具有血小板生成素受體激動作用的光學(xué)活性的化合物及其中間體的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及：化學(xué)純度和/或光學(xué)純度高的中間體的制備方法；化學(xué)純度和/或光學(xué)純度高的中間體的結(jié)晶；將二個反應(yīng)連續(xù)、實質(zhì)上作為一個步驟進行的中間體的制備方法；以及具有血小板生成素受體激動作用的光學(xué)活性的1,3?噻唑衍生物的制備方法。
【專利說明】
具有血小板生成素受體激動作用的光學(xué)活性的化合物及其中 間體的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明涉及具有血小板生成素受體激動作用的光學(xué)活性的1，3_噻唑衍生物的制 備方法。更詳細而言，涉及作為制備中間體有用的化合物、該制備中間體化合物的結(jié)晶以及 它們的制備方法等。
【背景技術(shù)】
[0002] 血小板生成素是由332個氨基酸組成的多肽細胞因子，它經(jīng)由受體刺激巨核細胞 的分化、增殖來促進血小板的產(chǎn)生，因此期待作為針對伴有血小板減少癥等的血小板數(shù)目 異常的血液疾病的病態(tài)的藥物。編碼血小板生成素受體的基因的核苷酸序列記載于非專利 文獻1中。在專利文獻1和專利文獻2中對血小板生成素受體具有親和性的低分子肽也是已 知的，但這些肽衍生物通常不適合口服給藥。
[0003] 作為對血小板生成素受體具有親和性的低分子化合物，在專利文獻3和專利文獻4 中記載了 1,4-苯并硫氮雜草衍生物，在專利文獻5中記載了 1-偶氮萘衍生物，在專利文獻6 ~22中記載了 1，3_噻唑衍生物。在專利文獻23中記載了含有1，3_噻唑衍生物的藥物組合物 及其結(jié)晶。
[0004] 在非專利文獻1中記載了甲?；磻?yīng)，在非專利文獻2中記載了使用N-甲?；鶈徇?的甲酰化反應(yīng)。
[0005] 在非專利文獻3和4中記載了在一個步驟中實施甲酰化反應(yīng)和霍納爾-沃茲沃思-埃蒙斯反應(yīng)(Horner-Wadsworth-Emmons reaction)的合成方法，但底物和試劑不同。
[0006] 現(xiàn)有技術(shù)文獻 專利文獻 專利文獻1:特開平10-72492號公報 專利文獻2:國際公開第96/40750號小冊子 專利文獻3:特開平11-1477號公報 專利文獻4:特開平11-152276號公報 專利文獻5:國際公開第00/35446號小冊子 專利文獻6:特開平10-287634號公報 專利文獻7:國際公開第01/07423號小冊子 專利文獻8:國際公開第01/53267號小冊子 專利文獻9:國際公開第02/059099號小冊子 專利文獻10:國際公開第02/059100號小冊子 專利文獻11:國際公開第02/059100號小冊子 專利文獻12:國際公開第02/062775號小冊子 專利文獻13:國際公開第2003/062233號小冊子 專利文獻14:國際公開第2004/029049號小冊子 專利文獻15:國際公開第2005/007651號小冊子 專利文獻16:國際公開第2005/014561號小冊子 專利文獻17:特開2005-47905號公報 專利文獻18:特開2006-219480號公報 專利文獻19:特開2006-219481號公報 專利文獻20:國際公開第2007/004038號小冊子 專利文獻21:國際公開第2007/036709號小冊子 專利文獻22:國際公開第2007/054783號小冊子 專利文獻23:國際公開第2009/017098號小冊子 非專利文獻 非專利文南犬 1:Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America (Proc.Natl.Acad.Sci.USA), 1992年，第89卷，5640-5644頁 非專利文獻2:Journal of Organic Chemistry (J.Org.Chem·)，1984年，第49卷， 3856-3857頁 非專利文獻3:Journal of Organic Chemistry (J.Org.Chem·)，1992年，第57卷， 6667-6669頁 非專利文獻4: Synlett，2004年，第6卷，1092-1094頁。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 發(fā)明所要解決的課題 在專利文獻8、專利文獻16和專利文獻23中記載了1，3_噻唑衍生物的制備方法。
[0008] 在專利文獻8中記載了下式：
[化學(xué)式1]
所表示的1，3-噻唑衍生物作為對血小板生成素受體具有親和性的化合物有用。作為1， 3-噻唑衍生物的制備方法，例如，在實施例1中記載了以下的式：
[化學(xué)式2]
詳細而言，公開了下述的制備方法：通過霍納爾-沃茲沃思-埃蒙斯反應(yīng)（Horner-聽1(18￥01'1：114臟0118代3〇1：；[011)之后進行酰胺化反應(yīng)，來合成1，3-噻唑衍生物。
[0009] 在專利文獻16中記載了下式：
[化學(xué)式3]
所表示的1，3-噻唑衍生物作為對血小板生成素受體具有親和性的化合物有用。作為1， 3-噻唑衍生物的制備方法，例如，在實施例80中記載了以下的式：
[化學(xué)式4]
詳細而言，公開了下述的制備方法：通過霍納爾-沃茲沃思-埃蒙斯反應(yīng)（Horner-聽1(18￥01'1：114臟0118代3〇1：；[011)之后進行酰胺化反應(yīng)，來合成1，3-噻唑衍生物。
[0010]在專利文獻23中記載了含有下式：
[化學(xué)式5]
所表示的1，3-噻唑衍生物作為有效成分的藥物組合物和其結(jié)晶，其中，該衍生物對血 小板生成素受體顯示親和性。作為1，3_噻唑衍生物的制備方法，例如，在實施例4中記載了 以下的式：
[化學(xué)式6]
詳細而言，公開了下述的制備方法:通過形成1，3-噻唑環(huán)之后進行酰胺化反應(yīng)，來合成 3-噻唑衍生物。
[0011] 上述化合物13的制備方法中，作為實施例3的第A步驟，記載了下述式：
[化學(xué)式7]
詳細而言，通過霍納爾-沃茲沃思-埃蒙斯反應(yīng)（Horner-Wadsworth-Emmons reaction)，化合物13得以制備。
[0012] 進一步詳細而言，記載了 ：上述化合物20采用與實施例3的第4步驟同樣的方法而 獲得。在實施例3的第4步驟中，記載了對應(yīng)的胺化合物，通過硅膠色譜進行純化而獲得，因 此認為上述化合物20也同樣地通過硅膠色譜進行純化而獲得。
[0013] 記載了 ：上述化合物21通過上述化合物20和上述化合物13的酰胺化反應(yīng)進行制 備，沒有記載上述化合物21作為結(jié)晶而獲得。
[0014] 這些專利文獻中，雖然已經(jīng)公開了具有血小板生成素受體激動作用的光學(xué)活性的 1，3_噻唑衍生物的制備方法，但為了作為藥物使用或作為藥物進行工業(yè)生產(chǎn)，仍然期待著 更令人滿意的制備方法的建立。
[0015] 用于解決課題的手段 本發(fā)明涉及:化學(xué)純度和/或光學(xué)純度高的中間體的制備方法;化學(xué)純度和/或光學(xué)純 度高的中間體的結(jié)晶;將二個反應(yīng)連續(xù)、實質(zhì)上作為一個步驟進行的中間體的制備方法；以 及具有血小板生成素受體激動作用的光學(xué)活性的1，3_噻唑衍生物的制備方法。
[0016] 本發(fā)明涉及以下的項目（1)~(2?)。
[0017] (1)式(II)所表示的化合物的結(jié)晶的制備方法，其特征在于，使式(I)所表示的化 合物與硫脲進行反應(yīng)，獲得式（II)所表示的化合物，再將所獲得的上述式（II)所表示的化 合物進行結(jié)晶化，
[化學(xué)式8]
式(I)中，X1為離去基團;R1為C1-C3烷氧基或鹵素原子;R2和R 3各自獨立為C1-C8烷基， [化學(xué)式9]
式(II)中，R\R2和R3與上述同義。
[0018] (2)上述項目⑴所述的結(jié)晶的制備方法，其特征在于，利用非極性溶劑進行結(jié)晶 化。
[0019] (3)上述項目（1)或（2)所述的結(jié)晶的制備方法，其特征在于，利用選自甲苯、二甲 苯、庚烷和己烷的1種以上非極性溶劑進行結(jié)晶化。
[0020] (4)上述項目（1)~（3)的任一項中所述的結(jié)晶的制備方法，其特征在于，利用選 自甲苯或二甲苯的1種或2種溶劑和選自庚烷或己烷的1種或2種溶劑的混合溶劑進行結(jié)晶 化。
[0021] (5)上述項目（1)~(4)的任一項中所述的結(jié)晶的制備方法，其特征在于，利用甲 苯和庚烷的混合溶劑進行結(jié)晶化。
[0022] (6)上述項目（1)~（5)的任一項中所述的式（II)所表示的化合物的結(jié)晶的制備 方法，其中，R1為甲氧基;R2為甲基;且R3為正己基。
[0023] (7)上述項目（6)所述的結(jié)晶的制備方法，其特征在于，通過結(jié)晶化將式(XI)所表 示的化合物的結(jié)晶的有機雜質(zhì)除去至1.5重量％以下。
[0024] (8)上述項目（6)或(7)所述的結(jié)晶的制備方法，其中，式（II)所表示的化合物的 結(jié)晶的光學(xué)純度我97% e. e.以上。
[0025] (8A)化合物（ΙΓ)的結(jié)晶，其中，光學(xué)純度為97%e.e·以上，
[化學(xué)式10]
[0026] (8B) -種結(jié)晶，該結(jié)晶為：在化合物（II''）所表示的光學(xué)異構(gòu)體混合物的結(jié)晶 中，以97%e.e.以上的光學(xué)純度包含化合物（IΓ )的結(jié)晶，
[化學(xué)式11]
式(IΓ '）中，*表示不對稱碳原子，
[化學(xué)式12]
[0027] (8C)化合物(ΙΓ)的結(jié)晶，其中，有機雜質(zhì)的含量為1.5重量％以下，
[化學(xué)式13]
[0028] (8D)上述項目（6)或(7)所述的結(jié)晶的制備方法，其中，式(II)所表示的化合物的 結(jié)晶的光學(xué)純度為99%e. e.以上。
[0029] (8E)化合物（ΙΓ)的結(jié)晶，其中，光學(xué)純度為99%e.e.以上，
[化學(xué)式14]
[0030] (8F) -種結(jié)晶，該結(jié)晶為：在化合物（II''）所表示的光學(xué)異構(gòu)體混合物的結(jié)晶 中，以99%e.e.以上的光學(xué)純度包含化合物（IΓ )的結(jié)晶，
[化學(xué)式15]
式(IΓ '）中，*表示不對稱碳原子，
[化學(xué)式16]
[0031] (9)式(VII)所表示的化合物的制備方法，其特征在于，該制備方法包括下述步 驟： 1) 在堿的存在下，使式(V)所表示的化合物與作為甲?；噭┑腘-甲酰基嗎啉、N-甲 酰基哌啶或N，N-二甲基甲酰胺進行反應(yīng)的步驟;和 2) 使式(VI)所表示的化合物與上述步驟1)的產(chǎn)物進行反應(yīng)的步驟， 且使上述步驟1)和上述步驟2)實質(zhì)上作為一個步驟連續(xù)地進行，
[化學(xué)式17]
式(V)中，R4和R5各自獨立為鹵素原子，
[化學(xué)式18]
式(VI)中，R6和R7各自獨立為C1-C3烷基;R8各自獨立為C1-C3烷基，
[化學(xué)式19]
式(VII)中，R4、R5、R6和R7與上述同義。
[0032] (10)上述項目（9)所述的式(VII)所表示的化合物的制備方法，其中，堿為LDA、 KHMDS、LHMDS、正丁基鋰或苯基鋰。
[0033] (10A)上述項目（9)所述的式(VII)所表示的化合物的制備方法，其中，堿為LDA、 KHMDS或LHMDS〇
[0034] (10B)上述項目（9)所述的式(VII)所表示的化合物的制備方法，其中，堿為LDA。
[0035] (10C)上述項目（9)、（10)、（10A)或（10B)所述的式(VII)所表示的化合物的制備 方法，其中，甲酰化試劑為N-甲?；鶈徇騈-甲?；哙?。
[0036] (10D)上述項目（9)、（10)、（10A)或（10B)所述的式(VII)所表示的化合物的制備 方法，其中，甲?；噭镹-甲?；鶈徇?。
[0037] (10E)上述項目（9)、（10)和（10A)~（10D)的任一項中所述的式(VII)所表示的化 合物的制備方法，其中，用于反應(yīng)的溶劑為1，2-二甲氧基乙烷、四氫呋喃或甲基叔丁醚。 [0038] (10F)上述項目（9)、（10)和（10A)~（10D)的任一項中所述的式(VII)所表示的化 合物的制備方法，其中，用于反應(yīng)的溶劑為1，2-二甲氧基乙烷。
[0039] (11)上述項目（9)、（10)和（10A)~（10F)的任一項中所述的式(VII)所表示的化 合物的制備方法，其中，R4和R5同時為氯原子;R6為甲基;且R 7為乙基。
[0040] (12)式(VIII)所表示的化合物的結(jié)晶的制備方法，其特征在于，使式(II)所表示 的化合物與式(VII)所表示的化合物進行反應(yīng)，獲得式(VIII)所表示的化合物，再將所獲得 的上述式(VIII)所表示的化合物進行結(jié)晶化，
[化學(xué)式20]
式(Π )中，R1為Cl -C3烷氧基或鹵素原子;R2和R3各自獨立為C1-C8烷基，
[化學(xué)式21]
式(VII)中，R4和R5各自獨立為鹵素原子;R6和R7各自獨立為C1-C3烷基，
[化學(xué)式22]
式(VIII)中，#、1?2、1?3、1?4、1?5、1? 6和1?7與上述同義。
[0041] (13)上述項目（12)所述的式(VIII)所表示的化合物的結(jié)晶的制備方法，其中，R1 為甲氧基;R2為甲基;R3為正己基;R4和R5同時為氯原子;R 6為甲基;且R7為乙基。
[0042] (14)上述項目（13)所述的結(jié)晶的制備方法，其特征在于，通過結(jié)晶化將式(VIII) 所表示的化合物的結(jié)晶的有機雜質(zhì)除去至2.0重量％以下。
[0043] (14A)上述項目（13)或（14)所述的結(jié)晶的制備方法，其特征在于，利用二甲基亞 砜或丙酮進行結(jié)晶化。
[0044] (14B)上述項目（13)、（14)和（14A)的任一項中所述的結(jié)晶的制備方法，其特征在 于，利用二甲基亞砜進行結(jié)晶化。
[0045] (14C)上述項目（13)或（14)所述的結(jié)晶的制備方法，其特征在于，利用酸進行結(jié) 晶化。
[0046] (14D)上述項目（13 )、（14)和（14C)的任一項中所述的結(jié)晶的制備方法，其中，酸 為鹽酸、磷酸、硫酸、苯甲酸、龍膽酸、對甲基苯甲酸、3-氯苯甲酸或3，5-二氯苯甲酸。
[0047] (14E)上述項目（13)、（14)、（14C)和（14D)的任一項中所述的結(jié)晶的制備方法，其 中，酸為鹽酸、苯甲酸或?qū)谆郊姿帷?br>[0048] (15)化合物(VIII'）或其加合物的結(jié)晶，
[化學(xué)式23]
[0049] (15A)上述項目（15)所述的結(jié)晶，其中，有機雜質(zhì)的含量為2.0重量％以下。
[0050] (16)上述項目（15)所述的結(jié)晶，其中，該結(jié)晶為二甲基亞砜加合物的結(jié)晶。
[0051] (17)上述項目（16)所述的結(jié)晶，其中，該結(jié)晶在粉末X射線衍射光譜中，在衍射角 (2Θ)：
處具有峰。
[0052] (18)上述項目（16)所述的結(jié)晶，其中，該結(jié)晶在粉末X射線衍射光譜中，在衍射角 (2Θ、.
處具有峰。
[0053] (18A)上述項目（15)所述的結(jié)晶，其中，該結(jié)晶為苯甲酸加合物的結(jié)晶。
[0054] (18B)上述項目（18A)所述的結(jié)晶，其中，該結(jié)晶在粉末X射線衍射光譜中，在衍射 角(2Θ):
處具有峰。
[0055] (18C)上述項目（18A)所述的結(jié)晶，其中，該結(jié)晶在粉末X射線衍射光譜中，在衍射 角(2Θ):
處具有峰。
[0056] (18D)上述項目（15)所述的結(jié)晶，其中，該結(jié)晶為對甲基苯甲酸加合物。
[0057] (18E)上述項目（18D)所述的結(jié)晶，其中，該結(jié)晶在粉末X射線衍射光譜中，在衍射 角(2Θ):
處具有峰。
[0058] (18F) (18D)所述的結(jié)晶，其中，該結(jié)晶在粉末X射線衍射光譜中，在衍射角(2Θ):
處具有峰。
[0059] (18G)上述項目（15)所述的結(jié)晶，其中，該結(jié)晶為鹽酸加合物。
[0060] (18H)上述項目（18G)所述的結(jié)晶，其中，該結(jié)晶在粉末X射線衍射光譜中，在衍射 角(2Θ):
處具有峰。
[0061] (181)上述項目（18G)所述的結(jié)晶，其中，該結(jié)晶在粉末X射線衍射光譜中，在衍射 角(2Θ):
處具有峰。
[0062] (18J)上述項目（15)所述的結(jié)晶，其中，該結(jié)晶為丙酮加合物。
[0063] (18K)上述項目（18J)所述的結(jié)晶，其中，該結(jié)晶在粉末X射線衍射光譜中，在衍射 角(2Θ):
處具有峰。
[0064] (18L)上述項目（18J)所述的結(jié)晶，其中，該結(jié)晶在粉末X射線衍射光譜中，在衍射 角(2Θ):
處具有峰。
[0065] (19)式(VIII)所表示的化合物的結(jié)晶的制備方法，該制備方法包括:通過上述項 目（1)所述的制備方法制備式(II)所表示的化合物的結(jié)晶的步驟，
[化學(xué)式24]
式(Π )中，R1為Cl -C3烷氧基或鹵素原子;R2和R3各自獨立為C1-C8烷基，
[化學(xué)式25]
式(VIII)中，R1、R2和R3與上述同義;R4和R 5各自獨立為鹵素原子;R6和R7各自獨立為Cl - 基。
[0066] (20)式(VIII)所表示的化合物的結(jié)晶的制備方法，該制備方法包括:通過上述項 目（9)所述的制備方法制備式(VII)所表示的化合物的步驟，
[化學(xué)式26]
式(VII)中，R4和R5各自獨立為鹵素原子;R6和R7各自獨立為C1-C3烷基，
[化學(xué)式27]
式(VIII)中，R1為C1-C3烷氧基或鹵素原子;R2和R3各自獨立為C1-C8烷基;R 4、R5、R6和R7 與上述同義。
[0067] (21)式(VIII)所表示的化合物的結(jié)晶的制備方法，該制備方法包括:通過上述項 目（1)所述的制備方法制備式(II)所表示的化合物的結(jié)晶的步驟;和通過上述項目（9)所述 的制備方法制備式(VII)所表示的化合物的步驟，
[化學(xué)式28]
式(Π )中，R1為Cl -C3烷氧基或鹵素原子;R2和R3各自獨立為C1-C8烷基，
[化學(xué)式29]
式(VII)中，R4和R5各自獨立為鹵素原子;R6和R7各自獨立為C1-C3烷基，
[化學(xué)式30]
式(VIII)中，妒、妒、妒、1?4、1?5、1?6和1?7與上述同義。
[0068] (21A)上述項目（21)所述的制備方法，其特征在于，通過上述項目（1)所述的制備 方法制備式(II)所表示的化合物的結(jié)晶，和通過上述項目（9)所述的制備方法制備式(VII) 所表示的化合物，再將所獲得的式（II)所表示的結(jié)晶和式(VII)所表示的化合物進行酰胺 化反應(yīng)，
[化學(xué)式31]
式(Π )中，R1為Cl -C3烷氧基或鹵素原子;R2和R3各自獨立為C1-C8烷基，
[化學(xué)式32]
式(VII)中，R4和R5各自獨立為鹵素原子;R6和R7各自獨立為Cl -C3烷基。
[0069] (22)式（XI)所表示的化合物的結(jié)晶的制備方法，其特征在于，通過上述項目 (12)、（19)、（20)、（21)和(21A)的任一項中所述的方法獲得式(VIII)所表示的化合物的結(jié) 晶，再將所獲得的式(VIII)所表示的化合物的結(jié)晶進行水解，
[化學(xué)式33]
式(VIII)中，R1為C1-C3烷氧基或鹵素原子;R2和R3各自獨立為C1-C8烷基;R 4和R5各自 獨立為鹵素原子;R6和R7各自獨立為C1-C3烷基，
[化學(xué)式34]
式(XI)中，#、1?2、1?3、1?4、1?5和1? 6與上述同義。
[0070] (23)上述項目（22)所述的式(XI)所表示的化合物的結(jié)晶的制備方法，其中，R1為 甲氧基;R 2為甲基;R3為正己基;R4和R5同時為氯原子;R 6為甲基;且R7為乙基。
[0071] (24)上述項目（23)所述的結(jié)晶的制備方法，其中，式(XI)所表示的化合物的結(jié)晶 的有機雜質(zhì)的含量為1.0重量％以下。
[0072] (25)上述項目（23)或(24)所述的結(jié)晶的制備方法，其中，式(XI)所表示的化合物 的結(jié)晶的光學(xué)純度為95% e. e.以上。
[0073] (25A)化合物(ΧΓ)的結(jié)晶，其中，有機雜質(zhì)的含量為1.0重量％以下，
[化學(xué)式35]
[0074] (25B)化合物(ΧΓ)的結(jié)晶，其中，光學(xué)純度為95%e.e·以上，
[化學(xué)式36]
[0075] (25C)上述項目（23)或（24)所述的結(jié)晶的制備方法，其中，式(XI)所表示的化合 物的結(jié)晶的光學(xué)純度為99% e. e.以上。
[0076] (25D)化合物(ΧΓ)的結(jié)晶，其中，光學(xué)純度為99%e.e·以上，
[化學(xué)式37]
[0077] 以下，對各術(shù)語的含義進行說明。各術(shù)語在本說明書中以統(tǒng)一的含義使用，在單獨 使用時、或與其它術(shù)語組合使用時，均以相同的含義使用。
[0078] 本說明書中，"加合物"包含:鹽、共結(jié)晶、水合物、溶劑合物、籠形物、包合物、螯合 物、絡(luò)合物。而且，該加合物包含選自鹽、共結(jié)晶、水合物、溶劑合物、籠形物、包合物、螯合物 和絡(luò)合物的1種或2種以上的加合物。例如包含:鹽與溶劑合物的加合物、共結(jié)晶與水合物的 加合物等。
[0079] "離去基團"包含鹵素原子、對甲苯磺酰、三氟甲磺酰和甲磺酰。例如可以舉出：鹵 素原子。
[0080] 本說明書中，"鹵素原子"是指氟原子、氯原子、溴原子、碘原子。優(yōu)選氟原子、氯原 子和溴原子。
[0081]本說明書中，"烷基"包含碳原子數(shù)1~8的直鏈或支鏈的一價烴基。例如，可以舉 出：甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、新戊基、 正己基、異己基、正庚基、正辛基等。優(yōu)選可以舉出：C1-C6烷基。進一步優(yōu)選可以舉出：C1-C4 烷基。特別是，當指定碳數(shù)時，是指具有其數(shù)值范圍的碳數(shù)的"烷基"。
[0082]本說明書中，作為"烷氧基"，可以舉出：甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁 氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、異戊氧基、2-戊氧基、3-戊氧基、正己氧基、 異己氧基、2-己氧基、3-己氧基、正庚氧基、正辛氧基等。優(yōu)選可以舉出：C1-C6烷氧基。進一 步優(yōu)選可以舉出：C1-C4烷氧基。特別是，當指定碳數(shù)時，是指具有其數(shù)值范圍的碳數(shù)的"烷 氧基。
[0083] 本說明書中，"非極性溶劑"如下進行定義。某分子之中的電荷在該分子分布成不 具有永久偶極矩時，將該分子稱為非極性分子。將由這樣的分子組成的液體用作溶劑時，將 其稱為非極性溶劑。（參見生物化學(xué)詞典第3版)例如可以舉出：烴、芳香族烴，并且可以舉 出：己烷(例:環(huán)己烷、正己烷）、庚烷(例:正庚烷）、四氯甲烷、甲苯、二甲苯、苯、二氯甲烷、二 乙醚、二噁烷等。例如可以舉出：己烷(例:環(huán)己烷、正己烷）、庚烷、甲苯、二甲苯。
[0084] 本說明書中，"結(jié)晶化"包含：自反應(yīng)后的溶液中析出結(jié)晶的情形；以及將通過反應(yīng) 后的后處理而獲得的粗結(jié)晶溶解于適當?shù)娜軇┲校栽撊軇┲形龀鼋Y(jié)晶的情形。
[0085] 本說明書中，"有機雜質(zhì)"包含來源于制備步驟中的雜質(zhì)。是指，在制備步驟中副產(chǎn) 的雜質(zhì)和包含在制備步驟的起始物質(zhì)中的雜質(zhì)。
[0086] 本說明書中，"連續(xù)地進行"是指，使式(V)所表示的化合物與作為甲?；噭┑腘-甲?；鶈徇-甲?；哙せ騈，N_二甲基甲酰胺進行反應(yīng)，該步驟中獲得的產(chǎn)物不需要分 離，使其與式(VI)所表示的化合物進行反應(yīng)。
[0087] 本說明書中，"式（II)所表示的化合物"、"化合物（ΙΓ )"、"式(VII)所表示的化合 物"、"化合物(VII'）"、"式(VIII)所表示的化合物"、"化合物(VIII'"式(XI)所表示的化 合物"和"化合物(ΧΓ?？尚纬甥}。例如可以舉出：該化合物與堿金屬（例如，鋰、鈉、鉀等）、 堿土類金屬(例如，媽、鋇等）、鎂、過渡金屬(例如，鋅、鐵等）、銨、有機堿(例如，三甲胺、三乙 胺、二環(huán)己胺、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、葡甲胺、二乙醇胺、乙二胺、吡啶、甲基吡啶、喹 啉等）和氨基酸的鹽;或者，與無機酸（例如，鹽酸、硫酸、硝酸、碳酸、氫溴酸、磷酸、氫碘酸 等）、和有機酸(例如，甲酸、乙酸、丙酸、三氟乙酸、檸檬酸、乳酸、酒石酸、草酸、馬來酸、富馬 酸、扁桃酸、戊二酸、蘋果酸、苯甲酸、鄰苯二甲酸、抗壞血酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、甲磺酸、 乙磺酸等）的鹽。特別是，可以舉出：與鹽酸、硫酸、磷酸、酒石酸、甲磺酸的鹽等。這些鹽可通 過通常進行的方法來形成。
[0088] 而且，前述化合物可形成溶劑合物。例如，有形成溶劑合物(例如，水合物等)和/或 多晶形的情形，本發(fā)明也包含這樣的各種的溶劑合物和多晶形。就"溶劑合物"而言，對于該 化合物，可與任意數(shù)目的溶劑分子(例如，水分子等)進行配位。存在下述的情形:通過將該 化合物或其鹽放置在大氣中，吸收水分，而帶有吸附水的情形，或者，形成水合物的情形。而 且，存在通過將該化合物或其鹽進行重結(jié)晶而形成它們的多晶形的情形。
[0089] 式(I)所表示的化合物中，作為X1，可以舉出鹵素原子。例如可以舉出氯原子。
[0090] 作為R1，可以舉出C1-C3烷氧基。例如可以舉出C1烷氧基（甲氧基）。
[0091] 作為R2,可以舉出C1-C8烷基。例如可以舉出Cl烷基（甲基）。
[0092] 作為R3,可以舉出C1-C8烷基。例如可以舉出C6烷基（己基）。
[0093] 式（II)所表示的化合物中，作為R1，可以舉出C1-C3烷氧基。例如可以舉出C1烷氧 基（甲氧基）。
[0094] 作為R2,可以舉出C1-C8烷基。例如可以舉出C1烷基（甲基）。
[0095] 作為R3,可以舉出C1-C8烷基。例如可以舉出C6烷基(己基）。
[0096] 式(V)所表示的化合物中，作為R4,可以舉出鹵素原子。例如可以舉出氯原子。
[0097] 作為R5,可以舉出鹵素原子。例如可以舉出氯原子。
[0098] 式(VI)所表示的化合物中，作為R6,可以舉出C1-C3烷基。例如可以舉出C1烷基（甲 基)。
[0099] 作為R7,可以舉出C1-C3烷基。例如可以舉出C2烷基（乙基）。
[0100] 作為R8,可以舉出C1-C3烷基。例如可以舉出C2烷基（乙基）。
[0101] 式(VII)所表示的化合物中，作為R4,可以舉出鹵素原子。例如可以舉出氯原子。
[0102] 作為R5,可以舉出鹵素原子。例如可以舉出氯原子。
[0103] 作為R6,可以舉出C1-C3烷基。例如可以舉出C1烷基（甲基）。
[0104] 作為R7,可以舉出C1-C3烷基。例如可以舉出C2烷基（乙基）。
[0105] 式(VIII)所表示的化合物中，作為R1，可以舉出C1-C3烷氧基。例如可以舉出C1烷 氧基（甲氧基）。
[0106] 作為R2,可以舉出C1-C8烷基。例如可以舉出C1烷基（甲基）。
[0107] 作為R3,可以舉出C1-C8烷基。例如可以舉出C6烷基（己基）。
[0108] 作為R4,可以舉出鹵素原子。例如可以舉出氯原子。
[0109] 作為R5,可以舉出鹵素原子。例如可以舉出氯原子。
[0110] 作為R6,可以舉出C1-C3烷基。例如可以舉出C1烷基（甲基）。
[0111] 作為R7,可以舉出C1-C3烷基。例如可以舉出C2烷基（乙基）。
[0112] 式(XI)所表示的化合物中，作為R1，可以舉出C1-C3烷氧基。例如可以舉出C1烷氧 基（甲氧基）。
[0113] 作為R2,可以舉出C1-C8烷基。例如可以舉出C1烷基（甲基）。
[0114] 作為R3,可以舉出C1-C8烷基。例如可以舉出C6烷基（己基）。
[0115] 作為R4,可以舉出鹵素原子。例如可以舉出氯原子。
[0116] 作為R5,可以舉出鹵素原子。例如可以舉出氯原子。
[0117] 作為R6,可以舉出C1-C3烷基。例如可以舉出C1烷基（甲基）。
[0118] 發(fā)明效果 可以制備化學(xué)純度和/或光學(xué)純度高的式(II)所表示的化合物和式(VIII)所表示的化 合物的結(jié)晶。
[0119] 而且，可以將式（V)所表示的化合物的甲?；磻?yīng)的步驟和所獲得的產(chǎn)物與式 (VI)所表示的化合物的霍納爾-沃茲沃思-埃蒙斯反應(yīng)（Horner-Wadsworth-Emmons reaction)的步驟，作為實質(zhì)上的一個步驟連續(xù)地進行。
[0120] 并且，可以制備化合物(VIIΓ )和其加合物的結(jié)晶。
[0121] 根據(jù)上述，可以制備化學(xué)純度和/或光學(xué)純度高的式(XI)所表示的化合物或化合 物(ΧΓ)、和它們的結(jié)晶。
[0122] 附圖簡述 圖1:表示化合物(VIΓ )的結(jié)晶的粉末X射線衍射圖。
[0123]圖2:表示化合物(IΓ )的結(jié)晶的粉末X射線衍射圖。
[0124] 圖3:表示對化合物(ΙΓ )的粗結(jié)晶的光學(xué)純度進行測定的HPLC。
[0125] 圖4:表示對利用乙醇/水體系進行重結(jié)晶后的化合物（ΙΓ)的結(jié)晶的光學(xué)純度進 行測定的HPLC。
[0126] 圖5:表示對利用甲苯/庚烷體系進行重結(jié)晶后的化合物（ΙΓ)的結(jié)晶的光學(xué)純度 進行測定的HPLC。
[0127] 圖6:表示化合物（IΓ )的粗結(jié)晶的HPLC。
[0128] 圖7:表示利用乙醇/水體系進行重結(jié)晶后的化合物（ΙΓ)的結(jié)晶的HPLC。
[0129] 圖8:表示利用甲苯/庚烷體系進行重結(jié)晶后的化合物（ΙΓ)的結(jié)晶的HPLC。
[0130]圖9:表示化合物(VIII'）的DMS0加合物結(jié)晶的粉末X射線衍射圖。
[0131] 圖10:表示化合物(VIII'）的DMS0加合物結(jié)晶的TG/DTA分析結(jié)果。
[0132] 圖11:表示化合物(VIIΓ )的萃取液的HPLC圖表。
[0133] 圖12:表示化合物(VIIΓ )的萃取液的HPLC的峰表。
[0134] 圖13:表示化合物(VIIΓ )的DMS0加合物結(jié)晶的HPLC圖表。
[0135] 圖14:表示化合物(VIII'）的DMS0加合物結(jié)晶的HPLC的峰表。
[0136]圖15:表示化合物(ΧΓ )的結(jié)晶的粉末X射線衍射圖。
[0137] 圖16:表示化合物(VIII'）的丙酮加合物結(jié)晶的粉末X射線衍射圖。
[0138] 圖17:表示化合物(VIII'）的丙酮加合物結(jié)晶的TG/DTA分析結(jié)果。
[0139] 圖18:表示化合物(VIII'）的鹽酸加合物結(jié)晶的粉末X射線衍射圖。
[0140]圖19:表示化合物(VIII'）的鹽酸加合物結(jié)晶的TG/DTA分析結(jié)果。
[0141] 圖20:表示化合物(VIII'）的苯甲酸加合物結(jié)晶的粉末X射線衍射圖。
[0142] 圖21:表示化合物(VIIΓ )的苯甲酸加合物結(jié)晶的TG/DTA分析結(jié)果。
[0143] 圖22:表示化合物(VIII'）的對甲基苯甲酸加合物結(jié)晶的粉末X射線衍射圖。
[0144] 圖23:表示化合物(VIII'）的對甲基苯甲酸加合物結(jié)晶的TG/DTA分析結(jié)果。
[0145] 圖24:表示化合物(VIIΓ )的丙酮加合物結(jié)晶的HPLC圖表。
[0146] 圖25:表示化合物(VIIΓ )的丙酮加合物結(jié)晶的HPLC的峰表。
[0147] 圖26:表示化合物(VIIΓ )的鹽酸加合物結(jié)晶的HPLC圖表。
[0148] 圖27:表示化合物(VIII'）的鹽酸加合物結(jié)晶的HPLC的峰表。
[0149] 圖28:表示化合物(VIIΓ )的苯甲酸加合物結(jié)晶的HPLC圖表。
[0150] 圖29:表示化合物(VIII'）的苯甲酸加合物結(jié)晶的HPLC的峰值表。
[0151] 圖30:表示化合物(VIIΓ )的對甲基苯甲酸加合物結(jié)晶的HPLC圖表。
[0152] 圖31:表示化合物(VIIΓ )的對甲基苯甲酸加合物結(jié)晶的HPLC的峰表。
【具體實施方式】
[0153] 本發(fā)明包括使式(I)所表示的化合物與硫脲進行反應(yīng)獲得式(II)所表示的化合物 的步驟：
[化學(xué)式38]
(式中，X1為離去基團;R1為C1-C3烷氧基或鹵素原子;R2和R 3各自獨立為C1-C8烷基）
[化學(xué)式39]
(式中，R1、!?2和R3與上述同義）。
[0154] 起始化合物的式(I)所表示的化合物可以按照專利文獻23記載的方法進行制備。
[0155] 作為溶劑，只要不抑制反應(yīng)則沒有特別限定，可以舉出：甲醇、乙醇、異丙醇、甲苯、 二甲苯等。例如可以使用乙醇與甲苯的混合溶劑。
[0156] 反應(yīng)溫度通常在室溫~溶劑回流的溫度范圍下實施。例如，可在50°C~100°C的范 圍下進行。
[0157] 相對于式（I)所表示的化合物，硫脲的使用量通常為1.0~5.0當量，例如可使用 1.5~3.0當量。
[0158] 本發(fā)明包括將所獲得的上述式(II)所表示的化合物進行結(jié)晶化的步驟。
[0159] 作為用于結(jié)晶化的溶劑，可以使用非極性溶劑。例如可以舉出：甲苯、二甲苯、庚 烷、己烷等。該溶劑可以以單獨溶劑和混合溶劑的形式使用。例如可以使用:選自甲苯或二 甲苯的1種或2種溶劑和選自庚烷或己烷的1種或2種溶劑的混合溶劑。例如可以使用：甲苯 和庚烷的混合溶劑、甲苯和己烷的混合溶劑、二甲苯和庚烷的混合溶劑、以及二甲苯和己烷 的混合溶劑。優(yōu)選可以使用：甲苯和庚烷的混合溶劑。
[0160] 記載為A和B的混合溶劑時，只要不對結(jié)晶化產(chǎn)生影響，則可以少量包含A和B以外 的溶劑。
[0161]將混合溶劑用于結(jié)晶化時，對溶劑的添加順序沒有特別限定。例如，可以使所獲得 的粗結(jié)晶溶解于良溶劑之后，再添加不良溶劑，而使結(jié)晶析出。而且，例如，可以使所獲得的 粗結(jié)晶溶解于包含良溶劑和不良溶劑的混合溶劑之后，再添加不良溶劑，而使結(jié)晶析出。
[0162] 對用于結(jié)晶化的溶劑量的比例沒有特別限定。將選自甲苯或二甲苯的1種或2種溶 劑的體積設(shè)為v(mL)時，對于選自庚烷或己烷的1種或2種的溶劑量，例如可以舉出：約15v (mL)~lv(mL)、約llv(mL)~4v(mL)、約9v(mL)~4v(mL)、約7v(mL)~5v(mL)、約6v(mL)。甲 苯和庚烷的混合溶劑、甲苯和己烷的混合溶劑、二甲苯和庚烷的混合溶劑、以及二甲苯和己 烷的混合溶劑的比例也與前述同樣。
[0163] 結(jié)晶溫度只要不抑制結(jié)晶化則沒有特別限定，例如可在0°C~30°C的范圍下進行。 優(yōu)選可在15 °C~25 °C的范圍下進行，更優(yōu)選可在20 °C下進行。
[0164] 而且，本發(fā)明通過該結(jié)晶化步驟可以除去有機雜質(zhì)。作為該有機雜質(zhì)，包含作為起 始原料的式（I)所表示的化合物中存在的有機雜質(zhì)與硫脲進行反應(yīng)而生成的副產(chǎn)物。例如 可以舉出:有機雜質(zhì)A和有機雜質(zhì)B。
[0165] 并且，通過該結(jié)晶化步驟可以制備具有高的光學(xué)純度的化合物（ΙΓ)。例如，通過 該結(jié)晶化步驟可以使化合物（ΙΓ)中存在的有機雜質(zhì)除去至1.5重量％以下。而且，可以制 備光學(xué)純度為97%e.e.以上的化合物（ΙΓ )。例如，可以制備光學(xué)純度為99%e.e.以上的化 合物(ΙΓ)。
[0166] 其次，本發(fā)明包括:在堿的存在下，使式(V)所表示的化合物與作為甲酰化試劑的 N-甲?；鶈徇?、N-甲?；哙せ騈，N_二甲基甲酰胺進行反應(yīng)的步驟：
[化學(xué)式40]
(式中，R4和R5各自獨立為鹵素原子）。
[0167] 起始化合物的式(V)所表示的化合物可以使用市售品。
[0168] 作為溶劑，只要不抑制反應(yīng)則沒有特別限定，可以舉出：1，2_二甲氧基乙烷、四氫 呋喃、環(huán)戊基甲醚、二乙醚、甲基叔丁醚、二氯甲烷、甲苯、二甲苯。例如可以舉出1，2_二甲氧 基乙燒。
[0169] 反應(yīng)溫度，通常在-78 °C~室溫的范圍下實施。例如，可在-78 °C~5 °C的范圍、更優(yōu) 選在-78 °C~-30 °C的范圍下進行。
[0170] 作為堿，可以舉出：〇^、1(圓05、1^1?5、正丁基鋰或苯基鋰。例如可以舉出〇^。相對 于式(V)所表示的化合物，堿可以使用2.0~5.0當量、例如2.5~3.5當量。
[0171] 作為甲酰化試劑，可以舉出：N-甲?；鶈徇?、N-甲酰基哌啶或N，N_二甲基甲酰胺。 例如可以舉出:N-甲酰基嗎啉或N-甲?；哙?。例如可以舉出:N-甲?；鶈徇?。
[0172] 相對于式(V)所表示的化合物，N-甲?；鶈徇?、N-甲?；哙せ騈，N_二甲基甲酰胺 的使用量，通常為2.0~5.0當量，例如可以使用2.5~3.5當量。
[0173] 而且，本步驟包含式(VII)所表示的化合物的制備方法，其特征在于，使式(VI)所 表示的化合物與上述步驟的產(chǎn)物進行反應(yīng)的步驟作為實質(zhì)上的一個步驟連續(xù)地進行，
[化學(xué)式41]
式(VI)中，R6和R7各自獨立為C1-C3烷基;R8各自獨立為C1-C3烷基，
[化學(xué)式42]
式(VII)中，R4、R5、R6和R7與上述同義。
[0174] 式(VI)所表示的化合物可以使用市售品。
[0175] 反應(yīng)溫度，通常在-78°C~室溫的范圍下實施。例如，可在_10°C~10°C的范圍下進 行。
[0176] 相對于式(V)所表示的化合物，式(VI)所表示的化合物可以使用1.0~5.0當量、例 如1.2~2.0當量。
[0177] 通常，使式(V)所表示的化合物與N-甲酰基嗎啉反應(yīng)的步驟（甲?；磻?yīng)），如非專 利文獻2中所記載，在后處理中加入酸來制備甲?；衔?。但是，在本發(fā)明中，在甲?；磻?yīng) 之后，不添加酸，而與式(VI)所表示的化合物進行霍納爾-沃茲沃思-埃蒙斯反應(yīng)(Horner-Wadsworth-Emmons reaction)，可以作為實質(zhì)上的一個步驟連續(xù)地進行式(VII)所表示的 化合物的制備。
[0178] 在專利文獻23中記載了 ：在氫氧化鋰1水合物的存在下，通過化合物15與膦酰丙酸 三乙酯的霍納爾-沃茲沃思-埃蒙斯反應(yīng)(Horner-Wadsworth-Emmons reaction)，而獲得化 合物13。但是，在該反應(yīng)中明確了：通過反應(yīng)體系中的水使化合物13的羧酸酯水解，羧酸化 合物作為副產(chǎn)物而生成。
[0179] 在本發(fā)明中，不使用氫氧化鋰1水合物，進行霍納爾-沃茲沃思-埃蒙斯反應(yīng) (Horner-Wadsworth-Emmons reaction)，反應(yīng)體系中不存在水，因此有不會發(fā)生副反應(yīng)的 酯水解的優(yōu)點。而且，通常，通過甲?；突艏{爾-沃茲沃思-埃蒙斯反應(yīng)（Horner-Wadsworth-Emmons reaction)的2步驟反應(yīng)制備式(VII)所表示的化合物和化合物(VII '）， 但本發(fā)明中可以作為實質(zhì)上的一個步驟連續(xù)地進行制備，因此作為工業(yè)制備方法優(yōu)異。
[0180] 并且，本發(fā)明包括下述步驟:使式（II)所表示的化合物與式(VII)所表示的化合物 進行反應(yīng)，獲得式(VIII)所表示的化合物的步驟，
[化學(xué)式43]
式(Π )中，R1為Cl -C3烷氧基或鹵素原子;R2和R3各自獨立為C1-C8烷基，
[化學(xué)式44]
式(VII)中，R4和R5各自獨立為鹵素原子;R6和R7各自獨立為C1-C3烷基，
[化學(xué)式45]
式(VIII)中，妒、妒、妒、1?4、1?5、1?6和1?7與上述同義。
[0181] 作為溶劑，只要不抑制反應(yīng)則沒有特別限定，可以舉出：甲苯、二甲苯、乙酸乙酯、 乙酸異丙酯、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮等。例如可以使用乙酸乙酯。
[0182] 反應(yīng)溫度，通常在室溫~溶劑回流的溫度范圍下實施。例如，可在20°C~70°C的范 圍下進行。
[0183] 相對于式（II)所表示的化合物，式(VII)所表示的化合物的使用量通常為1.0~ 3.0當量，例如可以使用1.0~1.3當量。
[0184] 作為酰胺化的活性化劑(縮合劑），可以舉出：二苯氧基磷酰氯、亞硫酰氯、甲磺酰 氯、N，N'_二環(huán)己基碳二亞胺、1-(3-二甲氨基丙基)-3_乙基碳二亞胺鹽酸鹽等。例如可以舉 出二苯氧基磷酰氯。相對于式(II)所表示的化合物，活性化劑(縮合劑)的使用量通常為1.0 ~5.0當量，例如可以使用1.0~2.0當量。
[0185] 作為堿，可以舉出：三乙胺、二異丙基乙胺、N-甲基嗎啉、嗎啉、吡啶等。例如，可以 使用三乙胺。相對于式（II)所表示的化合物，堿的使用量通常為2.0~6.0當量，例如可以使 用2.0~3.0當量。
[0186] 本發(fā)明包括將所獲得的上述式(VIII)所表示的化合物進行結(jié)晶化的步驟。
[0187] 作為用于結(jié)晶化的溶劑，可以舉出：二甲基亞砜、丙酮。例如可以使用二甲基亞砜。
[0188] 而且，該結(jié)晶化中可以使用：鹽酸、磷酸、硫酸、苯甲酸、龍膽酸、對甲基苯甲酸、3-氯苯甲酸、3,5_二氯苯甲酸等的酸。例如可以使用:鹽酸、苯甲酸、對甲基苯甲酸。
[0189] 而且，本發(fā)明通過該結(jié)晶化步驟可以除去有機雜質(zhì)。作為該有機雜質(zhì)，包含將作為 起始原料的式(Π )所表示的化合物中存在的有機雜質(zhì)與式(VII)所表示的化合物進行反應(yīng) 而生成的副產(chǎn)物。例如可以舉出有機雜質(zhì)C。并且，包含將式(II)所表示的化合物與式(VII) 所表示的化合物中存在的有機雜質(zhì)進行反應(yīng)而生成的副產(chǎn)物。例如可以舉出有機雜質(zhì)D。 [0190] 此外，通過該結(jié)晶化步驟可以制備化合物(VIII'）的新結(jié)晶。而且，通過該結(jié)晶化 步驟可以將化合物(VIII'）中存在的有機雜質(zhì)除去至2.0重量％以下。
[0191] 以下，對確定本發(fā)明結(jié)晶的方法進行說明。
[0192] 如果沒有特別說明，本說明書中和權(quán)利要求書中記載的數(shù)值是大約的值。數(shù)值的 變化起因于設(shè)備的校準、設(shè)備的誤差、物質(zhì)的純度、結(jié)晶大小、樣本大小、其他因素。
[0193] 本說明書中使用的"結(jié)晶"是指，具有有秩序的長范圍的分子結(jié)構(gòu)的物質(zhì)。結(jié)晶形 態(tài)的結(jié)晶化度可以通過例如包括粉末X射線衍射、水分吸附、差示、熱量分析、溶液比色、溶 解特性在內(nèi)的多種技術(shù)進行測定。
[0194] 通常，結(jié)晶性有機化合物由在三維空間周期性排列的大量原子構(gòu)成。結(jié)構(gòu)周期性 通常表現(xiàn)為：通過大多數(shù)的分光學(xué)探測器（例如，X射線衍射、紅外光譜、拉曼光譜和固體 NMR)能夠明確區(qū)分的物理特性。
[0195] 其中，粉末X射線衍射(XRPD)是用于測定固體結(jié)晶性的最敏感的良好分析法中的 1種。若對結(jié)晶照射X射線，則通過晶格面進行反射，相互干擾，只有滿足通過布拉格定律預(yù) 測的條件的方向上的衍射射線的強度才會增大、其它的衍射射線被消除而無法觀測到。另 一方面，關(guān)于非晶固體，無法觀察到廣范圍的有秩序的衍射射線。非晶固體通常不存在反復(fù) 的晶格的廣范圍的秩序，因此顯示被稱為光暈圖的寬范圍的xRro圖。
[0196] 本申請中公開的化合物（Ir)的結(jié)晶、化合物(XI'）的結(jié)晶和化合物(VIIr)或其 加合物的結(jié)晶具有粉末X射線衍射分布圖。例如，為化合物(VIIΓ )的二甲基亞砜加合物時， 可以通過特征性的衍射峰的存在來確定結(jié)晶體。本說明書中使用的特征性的衍射峰是選自 所觀察到的衍射圖的峰。優(yōu)選特征性的峰選自衍射圖中的約20個、更優(yōu)選約10個、最優(yōu)選約 5個的峰。
[0197] 通常，粉末X射線衍射中的衍射角（2Θ)可以在±0.2°的范圍內(nèi)產(chǎn)生誤差，因此上述 衍射角的值有必要理解為還包含±0.2°左右的范圍內(nèi)的數(shù)值。因此，不僅粉末X射線衍射中 的峰的衍射角完全一致的結(jié)晶、峰的衍射角在±0.2°左右的誤差內(nèi)一致的結(jié)晶也包含在本 發(fā)明中。
[0198] 通常，對于后述的表和圖中所表示的峰的相對強度，已知可以根據(jù)多種因素、例如 對于X射線光束的結(jié)晶的取向效果、待分析的物質(zhì)純度或樣本的結(jié)晶化度而發(fā)生變化。而 且，關(guān)于峰位置，也可根據(jù)樣本高度的變化而發(fā)生位移。并且，若使用不同的波長進行測定， 則按照布拉格方程式(ηλ=2(1 sine)可獲得不同的位移，通過使用這樣的其它波長而獲得的 其它XRH)圖，也包含在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
[0199] 就在上述的制備方法中生成的化合物(ΙΓ)的結(jié)晶、化合物(ΧΓ)的結(jié)晶和化合物 (VIIΓ )或其加合物的結(jié)晶而言，穩(wěn)定，在進行上述的制備步驟方面或者在制備含有化合物 (ΧΓ)作為有效成分的藥物組合物方面容易操作，而且為高純度，因此對于制備藥物組合物 而目是有用的結(jié)晶。
[0200] 本發(fā)明的結(jié)晶體還可通過熱分析的方法進行確定。
[0201] 在此，TG/DTA(差示熱、熱重量同時測定)是熱分析的主要測定方法之一，是測定作 為原子、分子的集合體的物質(zhì)重量和熱性質(zhì)的方法。
[0202] TG/DTA是測定藥物活性成分的與溫度或時間有關(guān)的重量和熱量變化的方法，通過 將所獲得的數(shù)據(jù)相對于溫度或時間作圖，獲得TG(熱重量)和DTA(差示熱）曲線。利用TG/DTA 曲線，可以獲得涉及藥物活性成分的分解、脫水、氧化、還原、升華、蒸發(fā)的重量和熱量變化 的信息。
[0203] TG/DTA中，"恪點"是指初始溫度。
[0204]關(guān)于TG/DTA，已知所觀察的溫度、重量變化可依賴于溫度變化速度以及所使用的 試樣調(diào)制技術(shù)和特定的設(shè)備。在結(jié)晶同一性的認定中，總體圖是重要的，根據(jù)測定條件可略 有變化。
[0205]含有化合物(ΧΓ)的藥物組合物顯示優(yōu)異的血小板生成素受體激動活性，因而可 用作針對伴有血小板數(shù)目異常的血液病的病態(tài)的藥物(血小板生成調(diào)節(jié)劑），所述血液病例 如是血小板減少癥(造血干細胞移植(骨髓移植等)等后的血小板減少、化療后、再生障礙性 貧血、骨髓發(fā)育異常綜合癥、特發(fā)性血小板減少性紫癜等的獲得性血小板減少癥、血小板生 成素缺乏癥等的先天性血小板減少癥、病毒性肺炎(C型肝炎等）、其他的肝臟疾病(肝硬化 等））等?？捎米饔捎趯υ煅鞴倌[瘤、實體瘤等給予抗癌劑而導(dǎo)致的血小板數(shù)目異常的治 療和/或預(yù)防?？捎糜谛难芟到y(tǒng)（心血管等)等的外科手術(shù)時的血小板減少的治療和/或預(yù) 防。
[0206] 當對人給予本藥物組合物用以治療上述疾病時，可以以散劑、顆粒劑、片劑、膠囊 劑、丸劑、液劑等形式口服給藥，或者以注射劑、栓劑、透皮制劑、吸入劑等形式胃腸外給藥。 而且，根據(jù)需要，可以向有效量的本化合物中混合適合其劑型的賦形劑、粘合劑、濕潤劑、崩 解劑、潤滑劑等的藥物用添加劑，制成藥物制劑。注射劑的情形，可通過與適當載體一起進 行滅菌處理來制成制劑。
[0207] 給藥量根據(jù)疾病的狀態(tài)、給藥途徑、患者的年齡或體重而不同，對成人進行口服給 藥時，通常為0 · 01~l〇〇mg/kg/天，優(yōu)選為0 · 02~10mg/kg/天，最優(yōu)選為0 · 05~5mg/kg/天。 [0208]通過以下的實施例對本發(fā)明進行更詳細的說明。這些實施例不限定本發(fā)明。關(guān)于 數(shù)值(例如，量、溫度等），雖然努力確保準確性，但是應(yīng)該考慮若干的誤差和偏差。如果沒有 特別的顯示，則％是成分的重量％和組合物的總重量的重量％。壓力是大氣壓或接近于大 氣壓的壓力。
[0209]本說明書中使用的其它簡稱如下進行定義： g:克 L:升 mg:毫克 mL:毫升 LDA:二異丙基酰胺鋰 DMS0:二甲基亞砜 HPLC:高效液相色譜。
[0210](粉末X射線衍射圖的測定） 關(guān)于各實施例中所獲得的結(jié)晶的粉末X射線衍射測定，按照日本藥典的一般試驗法中 記載的粉末X射線衍射測定法，在以下的測定條件下進行。
[0211] 關(guān)于粉末X射線衍射圖，原始數(shù)據(jù)以圖的形式表示。并且，進行平滑化、除去背景和 除去Κα，所分析的數(shù)據(jù)以表的形式表示。
[0212] (設(shè)備） Rigaku 公司制造的 RINT-TTRIII (操作方法） 對于試樣，在以下的條件下進行了測定。
[0213]測定法:反射法 光源的種類:Cu管球 使用波長:Cu Κα射線 管電流:300mA 管電壓:50Kv 試樣板:鋁 X射線的入射角:4°。
[0214] (TG/DTA數(shù)據(jù)的測定） 量取約5mg的各實施例中所獲得的各結(jié)晶，放入鋁鍋內(nèi)，在開放體系中進行了測定。測 定條件如下所示。
[0215](測定條件） 設(shè)備：日立High-Tech Science公司制造 TG/DTA7200 測定溫度范圍：30°C-250°C 升溫速度:10 °C/分鐘。
[0216] (NMR 測定） 顯示NMR數(shù)據(jù)時，存在未記載所測定的所有峰的情形。
[0217] (HPLC 測定） (方法A) 柱：CHIRALCEL 0J-H，4 · 6mm X 250mm，5μπι(Daice 1 化學(xué)工業(yè)） 流速:1.0mL/分鐘 UV檢測波長：284nm 流動相:HPLC用乙腈/二乙胺混合液（1000:1) (方法B) 柱：Uni son UK-C18，<Μ·6 X 100mm，3ym(Imtakt) 流量:1.0mL/分鐘 UV檢測波長：265nm 流動相A:三氟乙酸試液/液相色譜用乙腈混合液（13:7) 流動相B:液相色譜用乙腈 面積測定范圍：試樣注入后約50分鐘 將梯度程序示于表1中。
[0218][表 1]
(方法C) 柱：Uni son UK-C18，<Μ·6 X 100mm，3ym(Imtakt) 流量:1.0mL/分鐘 UV檢測波長：248nm 流動相A:三氟乙酸試液 流動相B:液相色譜用乙腈 面積測定范圍：試樣注入后約50分鐘 將梯度程序示于表1中。

需要說明的是，HPLC的保留時間有必要理解為包含一些誤差。[0220][實施例1]
(步驟1)化合物(vir)的合成 在氮氣氛下，將化合物1 (2.00kg)溶解于1，2-二甲氧基乙烷(28.0kg)中。在-55 °C下用1 小時向其中滴加25% LDA四氫呋喃-庚烷-乙基苯溶液（13.20kg)，攪拌了30分鐘。在-55°C 下用40分鐘向其中滴加 N-甲?；鶈徇?3.74kg)的1，2-二甲氧基乙烷(3.0kg)溶液，攪拌了 1 小時。在0 °C下用45分鐘向其中滴加2-膦酰丙酸三乙脂（3.74kg)的1，2-二甲氧基乙烷 (3.0kg)溶液，攪拌了 2小時。用40分鐘向反應(yīng)液中滴加了 35 %硫酸水溶液（15.8kg)。加入水 (16.0kg)進行了萃取。將所獲得的有機層用水(8.0kg)洗滌，減壓餾去了溶劑。加入乙腈 (16.0kg)，在25°C下攪拌1小時，冷卻至0°C，攪拌了5小時30分鐘。濾取所析出的結(jié)晶，用5°C 的乙腈（3.2kg)進行了洗滌。將所獲得的結(jié)晶在75°C下溶解于乙腈（16.0kg)中。冷卻至60 °C，攪拌了 30分鐘。用1小時冷卻至30°C，攪拌了 45分鐘。用40分鐘冷卻至5°C，攪拌了 3小時。 濾取所析出的結(jié)晶，用5°C的乙腈(3.2kg)進行了洗滌。將所獲得的結(jié)晶在75°C下溶解于乙 腈（13.0kg)中。冷卻至60 °C，攪拌了 30分鐘。進一步用1小時冷卻至30 °C，攪拌了 70分鐘。用 30分鐘冷卻至5°C，攪拌了 4小時。濾取所析出的結(jié)晶。用5°C的乙腈(3.2kg)洗滌，進行干燥， 獲得了化合物(VIΓ ) (1.63kg、收率51.2 % )。
[0221 ]將粉末X射線衍射的結(jié)果示于圖1和表3中。
[0222][表 3]
在粉末X射線衍射光譜中、在衍射角(2Θ):
處確認到了峰。
[0223][實施例2] (化合物(ΧΓ)的合成）
(步驟2)化合物4的合成 在氮氣氛下、25°(：下，用1小時向1111〇1/1異丙基氯化鎂的四氫呋喃溶液（11.401^)中滴 加化合物3(3.00kg)，攪拌了2小時。在25°C下，加入lmol/L異丙基氯化鎂的四氫呋喃溶液 (0.56kg)，攪拌了 2小時。在25 °C下，用40分鐘向反應(yīng)液中滴加 N-甲氧基-N-甲基乙酰胺 (1.45kg)，攪拌了80分鐘。向反應(yīng)液中加入7%鹽酸(9.7kg)，用甲苯（11.0kg)進行了萃取。 將所獲得的有機層用水(各7.5kg)洗滌2次，減壓餾去溶劑，獲得了化合物4(2.63kg)。
[0224](步驟3)化合物5的合成 在氮氣氛下，向化合物4(2.631^)中加入了[(15,25)4-(對甲苯磺酰)-1，2-二苯基乙 二胺](對傘花烴)氯化釕（Π ) (28.6g)、四氫呋喃（1.3kg)和三乙胺(880.0g)。在40°C下，用6 小時滴加甲酸（570.0 g)，攪拌了 1小時。向反應(yīng)液中加入3.5%鹽酸（14.4kg)，用甲苯 (13.0kg)進行了萃取。將有機層用3.5 %鹽酸（14.4kg)和水(7.5kg)洗滌，減壓濃縮溶劑，獲 得了化合物5的甲苯溶液(4.44kg)。
[0225] (步驟4)化合物6的合成 在氮氣氛下，將氫氧化鉀(6.03kg)溶解于水(6.0kg)中。向溶液中加入了四丁基溴化銨 (182.0g)和化合物5的甲苯溶液(4.44kg)。在60 °C下，用1小時滴加1 -溴己烷(2.79kg)，攪拌 了 4小時。向反應(yīng)液中加入水(4.4kg)進行了萃取。將所獲得的有機層用粉末纖維素過濾，向 濾液中加入甲苯(3.0kg)和水(7.6kg)進行了萃取。從有機層中減壓餾去了溶劑。加入甲苯 (7.8kg)、減壓餾去溶劑，將該操作重復(fù)5次，獲得了化合物6的甲苯溶液(10.0kg)。
[0226] (步驟5)化合物7的合成 在氮氣氛下、30°C下，向鎂粉(301.0g)、四氫咲喃（1.3kg)、甲苯(6.41^)和1111〇1凡異丙 基氯化鎂的四氫呋喃溶液(432.0g)中加入化合物6的甲苯溶液(0.50kg)，攪拌了 2小時。在 50°C下，用3小時滴加化合物6的甲苯溶液(9.50kg)，攪拌了2小時。在50°C下，加入1-溴己烷 (746.0g)，攪拌了 1小時。在5 °C下，用1小時滴加2-氯-N-甲氧基-N-甲基乙酰胺（1.78kg)的 甲苯(5.3kg)溶液，攪拌了 1小時。向反應(yīng)液中加入3.7 %鹽酸（16.7kg)進行了萃取。將所獲 得的有機層用水(15.0kg)洗滌后，進行減壓濃縮，獲得了化合物7的甲苯溶液(8.25kg)。
[0227] (步驟6)化合物（ΙΓ)的合成 在氮氣氛下、65°C下，用3小時向硫脲（1.03kg)、乙醇（1.2kg)和甲苯(6.3kg)中加入化 合物7的甲苯溶液(8.25kg )，攪拌了 2小時。向反應(yīng)液中加入0.7 %鹽酸(30.6kg)進行萃取， 用水（30.0kg)洗滌了 2次。向有機層中加入乙醇（9.5kg)、庚烷（10.0kg)和3.5 %鹽酸 (5.9kg)進行了萃取。所獲得的水層、與用4%鹽酸（1.5kg)和乙醇（3.5kg)從有機層中萃取 的水層合并，用庚烷（10. 〇kg)洗滌，加入了乙醇(3.1 kg)。在5 °C下，用30分鐘滴加8 %氫氧化 鈉水溶液(6.0kg )，攪拌了 20分鐘。在5 °C下，用15分鐘滴加了 8 %氫氧化鈉水溶液(5.8kg)。 濾取所析出的結(jié)晶，用45%乙醇水溶液（10.9kg)和水（15.0kg)進行了洗滌(化合物（IΓ )的 粗結(jié)晶）。在50°C下，將所獲得的粗結(jié)晶溶解于乙醇(8. lkg)中，用1小時冷卻至10°C，攪拌了 30分鐘。用2小時滴加水（10.0kg)，攪拌了30分鐘。濾取所析出的結(jié)晶，用50%乙醇水溶液 (7.5kg)和水（10.0kg)進行了洗滌（利用乙醇/水體系進行重結(jié)晶后的化合物（ΙΓ)的結(jié) 晶）。在55°C下，將所獲得的結(jié)晶溶解于甲苯（1.6kg)和庚烷（1.3kg)中，用1小時冷卻至20 °C，攪拌了30分鐘。用30分鐘滴加庚烷(6.3kg)，攪拌了 15分鐘。濾取所析出的結(jié)晶，用甲苯 (0.3kg)和庚烷(2.3kg)的混合溶劑洗滌后，進行干燥，獲得了化合物（IΓ )(1.67kg、收率 44.5%)(利用甲苯/庚烷體系進行重結(jié)晶后的化合物（ΙΓ)的結(jié)晶）。
[0228] 將粉末X射線衍射的結(jié)果示于圖2和表4中。
[0229] [表 4]
在粉末X射線衍射光譜中、在衍射角(2Θ):
處確認到了峰。
[0230] 將上述化合物（ΙΓ)的粗結(jié)晶、利用乙醇/水體系進行重結(jié)晶后的化合物（ΙΓ)的 結(jié)晶和利用甲苯/庚烷體系進行重結(jié)晶后的化合物（ΙΓ)的結(jié)晶的光學(xué)純度的結(jié)果分別示 于圖3、圖4和圖5以及表5中。
[0231] [表 5]
如上述表的結(jié)果所示，與利用乙醇/水體系進行重結(jié)晶比較，利用甲苯/庚烷體系進行 重結(jié)晶可以制備具有高的光學(xué)純度的化合物(ΙΓ)的結(jié)晶。
[0232] 其次，將上述化合物（ΙΓ)的粗結(jié)晶、利用乙醇/水體系進行重結(jié)晶后的化合物 (ΙΓ)的結(jié)晶和利用甲苯/庚烷體系進行重結(jié)晶后的化合物(ΙΓ)的結(jié)晶的HPLC的結(jié)果分別 示于圖6、圖7和圖8以及表6中。
(單位表示峰面積（WhN.D.表示未檢出。HPLC利用上述方法B進行了測定。） 由上述表的結(jié)果可知，與利用乙醇/水體系進行重結(jié)晶比較，利用甲苯/庚烷體系進行 重結(jié)晶可以有效除去有機雜質(zhì)A和有機雜質(zhì)B。
[0234](步驟7)化合物(VIII'）的DMS0加合物的合成 在氮氣氛下，向化合物（ΙΓ )(1.50kg)和化合物(VII'）（1.43kg)中依次加入乙酸乙酯 (17.6kg)和三乙胺（1. 09kg)并進行了溶解。在50°C下，用1小時滴加氯磷酸二苯酯 (1.46kg)，攪拌了 3小時。將反應(yīng)液冷卻至25°C，加入2.6 %鹽酸(8. lkg)之后進行了萃取。向 所獲得的有機層中加入6.3 %氫氧化鈉水溶液(3.2kg)和14 %碳酸鈉水溶液(5.2kg )，攪拌 了 20分鐘。用8.3 %鹽酸調(diào)節(jié)至pH7.5,進行了萃取。將有機層用4.8 %氯化鈉水溶液 (11 .〇kg)進行了洗滌。加入DMS0 (16.5kg)，進行了減壓濃縮。加入DMS0( 5.8kg)，在40 °C下， 用30分鐘滴加水(0.9kg)，攪拌了 1小時。用30分鐘冷卻至25°C，攪拌了30分鐘。在25°C下，用 30分鐘滴加水（1.4kg)，濾取所析出的結(jié)晶。用90 % DMS0水溶液（10.0kg)和水(27.0kg)洗滌 后，進行干燥，獲得了化合物(VIIΓ )的DMS0加合物(2.98kg、收率95.2% )的結(jié)晶。
[0235]將粉末X射線衍射的結(jié)果示于圖9和表7中。
在粉末X射線衍射光譜中、在衍射角(2Θ):
處確認到了峰。
[0237] 將TG/DTA分析結(jié)果示于圖10中。
[0238] 其次，將下述參考例1中記載的濃縮干燥物和上述DMS0加合物結(jié)晶的HPLC的結(jié)果 分別示于圖11和圖12、圖13和圖14、以及表8中。
[0239] [表 8]
(單位表示峰面積（％ ) APLC利用上述方法C進行了測定。） 由上述表的結(jié)果可知，與萃取液比較，在化合物(VIIΓ )的DMS0加合物的結(jié)晶中，有機 雜質(zhì)D的殘存少，可以除去約56%。
[0240] (步驟 8) 在氮氣氛下，將化合物(VIII'）的DMS0加合物(2.50kg)溶解于乙醇（15.8kg)中。在45°C 下，用30分鐘向溶液中滴加24 %氫氧化鈉水溶液（1.97kg )，攪拌了 3小時。將反應(yīng)液冷卻至 25°C，加入了水(20.0kg)和乙醇（7.8kg)。在25°C下，用30分鐘滴加18%鹽酸（2.61kg)，加入 了按照專利文獻23中記載的方法制備的籽晶。攪拌3小時之后，靜置了一夜。然后，濾取所析 出的結(jié)晶，用50 %乙醇水溶液（14.2kg)洗滌后，進行干燥，獲得了化合物(ΧΓ ) (1.99kg、收 率 93.9%)。
[0241 ]將粉末X射線衍射的結(jié)果示于圖15中。
[0242] 與上述實施例2的步驟7同樣，可以制備以下所示化合物(VIII'）的各種加合物。
[0243] (參考例1) (化合物(VIIΓ )的丙酮加合物結(jié)晶的合成） (步驟1) 在氮氣氛下，向化合物（II'）（10.03g)和化合物（VII'）（9.60g)中依次加入甲苯 (43.3g)和三乙胺(6.67g)并進行了溶解。在45°C下，用1小時滴加氯磷酸二苯酯(8.85g)，攪 拌了3小時。將反應(yīng)液冷卻至25°C，加入甲苯(34.6g)和2.4%鹽酸(54.1 g)進行了萃取。向所 獲得的有機層中加入4.4%氫氧化鈉水溶液(22.3g)和3.3%碳酸鈉水溶液(31.6g)進行了 萃取。將所獲得的有機層用4.8 %氯化鈉水溶液(74.6g)洗滌，用無水硫酸鈉進行了干燥。減 壓餾去溶劑，獲得了（化合物(VIIΓ ) (19.53g)的濃縮干燥物。
[0244] (步驟 2) 在室溫下，將(化合物(Vin'）（300mg)溶解于丙酮(200yL)，在5°C下靜置2天后，濾取所 析出的結(jié)晶，用冰冷的9 0 %丙酮水溶液洗滌，獲得了化合物（V11 Γ )的丙酮加合物 (163.2mg)的結(jié)晶。
[0245] 將粉末X射線衍射的結(jié)果示于圖16和表9中。
在粉末X射線衍射光譜中、在衍射角(2Θ):
處確認到了峰。
[0247] 將TG/DTA分析結(jié)果示于圖17中。
[0248] (參考例2) (化合物(VIIΓ )的鹽酸加合物結(jié)晶的合成） 在室溫下，將按照上述參考例1的步驟1合成的化合物(VIIΓ )(500mg)溶解于lmo 1/L氯 化氫-異丙醇溶液(〇. 89mL)中，在5 °C下靜置了4天。濾取所析出的結(jié)晶，用冰冷的90 %乙腈 水溶液洗滌，獲得了化合物(VIIΓ )的鹽酸加合物(373.Omg)的結(jié)晶。
[0249] 將粉末X射線衍射的結(jié)果示于圖18和表10中。
在粉末X射線衍射光譜中、在衍射角(2Θ):
處確認到了峰。
[0251] 將TG/DTA分析結(jié)果示于圖19中。
[0252] (參考例3) (化合物(VIIΓ )的苯甲酸加合物結(jié)晶的合成） 在室溫下，將按照上述參考例1的步驟1合成的化合物（VIII '）（500mg)和苯甲酸 (220.9mg)溶解于乙腈(2.5mL)中，在5°C下靜置了4天。濾取所析出的結(jié)晶，用冰冷的90%乙 腈水溶液洗滌，獲得了化合物(VIIΓ )的苯甲酸加合物(521.6mg)的結(jié)晶。
[0253]將粉末X射線衍射的結(jié)果示于圖20和表11中。
在粉末X射線衍射光譜中、在衍射角(2Θ):
處確認到了峰。
[0255] 將TG/DTA分析結(jié)果示于圖21中。
[0256] (參考例4) (化合物(VIIΓ )的對甲基苯甲酸加合物結(jié)晶的合成） 在室溫下，將按照上述參考例1的步驟1合成的化合物(VIIΓ ) (500mg)和對甲苯酰苯甲 酸（243.6mg)溶解于乙腈(5. OmL)中，靜置了 4天。濾取所析出的結(jié)晶，用冰冷的90 %乙腈水 溶液洗滌，獲得了化合物(VIIΓ )的對甲基苯甲酸加合物(588.2mg)的結(jié)晶。
[0257] 將粉末X射線衍射的結(jié)果示于圖22和表12中。
在粉末X射線衍射光譜中、在衍射角(2Θ):
處確認到了峰。
[0259] 將TG/DTA分析結(jié)果示于圖23中。
[0260] 其次，將實施例2的步驟7記載的萃取液和上述丙酮加合物結(jié)晶、鹽酸加合物結(jié)晶、 苯甲酸加合物結(jié)晶和對甲基苯甲酸加合物結(jié)晶的HPLC的結(jié)果分別示于圖11和圖12、圖24和 圖25、圖26和圖27、圖28和圖29、圖30和圖31、以及表13中。
[0261] [表 13]
(單位表示峰面積（％ ) APLC利用上述方法C進行了測定。） 由上述表的結(jié)果可知，與萃取液比較，化合物(VIIΓ )的丙酮加合物的結(jié)晶中和鹽酸加 合物的結(jié)晶中，有機雜質(zhì)D的殘存少，可以分別除去約55%、約27 %。而且可知，化合物 (VIIΓ )的苯甲酸加合物的結(jié)晶中，有機雜質(zhì)C和有機雜質(zhì)D的殘存少，可以分別除去約 26%、約23%。并且可知，化合物(VIIΓ )的對甲基苯甲酸加合物的結(jié)晶中，有機雜質(zhì)C和D的 殘存少，可以分別除去約19%、約12%。
[0262] 產(chǎn)業(yè)實用性 本發(fā)明的制備方法對將具有血小板生成素受體激動作用的光學(xué)活性的1，3_噻唑衍生 物作為藥物進行工業(yè)制備有用。
【主權(quán)項】
1. 式（II)所表示的化合物的結(jié)晶的制備方法，其特征在于，使式（I)所表示的化合物 與硫脈進行反應(yīng)，獲得式（II)所表示的化合物，再使所獲得的上述式（II)所表示的化合物 進行結(jié)晶化， [化學(xué)式1]式(I)中，Xi為離去基團;Ri為C1-C3烷氧基或面素原子;R嘴R3各自獨立為C1-C8烷基， [化學(xué)式2]式(II)中，r1、R哺R3與上述同義。2. 權(quán)利要求1所述的結(jié)晶的制備方法，其特征在于，利用非極性溶劑進行結(jié)晶化。3. 權(quán)利要求1或2所述的結(jié)晶的制備方法，其特征在于，利用選自甲苯、二甲苯、庚燒和 己燒的1種W上非極性溶劑進行結(jié)晶化。4. 權(quán)利要求1~3的任一項中所述的結(jié)晶的制備方法，其特征在于，利用選自甲苯或二 甲苯的1種或巧巾溶劑和選自庚燒或己燒的1種或巧巾溶劑的混合溶劑進行結(jié)晶化。5. 權(quán)利要求1~4的任一項中所述的結(jié)晶的制備方法，其特征在于，利用甲苯和庚燒的 混合溶劑進行結(jié)晶化。6. 權(quán)利要求1~5的任一項中所述的式(II)所表示的化合物的結(jié)晶的制備方法，其中，Ri 為甲氧基;R2為甲基;且R3為正己基。7. 權(quán)利要求6所述的結(jié)晶的制備方法，其特征在于，通過結(jié)晶化將式（II)所表示的化合 物的結(jié)晶的有機雜質(zhì)除去至1.5重量％ W下。8. 權(quán)利要求6或7所述的結(jié)晶的制備方法，其中，式（II)所表示的化合物的結(jié)晶的光學(xué) 純度為97%e.e. W上。9. 式(VII)所表示的化合物的制備方法，其特征在于，包括下述步驟： 1) 在堿的存在下，使式(V)所表示的化合物與作為甲酯化試劑的N-甲酯基嗎嘟、N-甲 酷基贓晚或N，N-二甲基甲酯胺進行反應(yīng)的步驟;和 2) 使式(VI)所表示的化合物與上述步驟1)的產(chǎn)物進行反應(yīng)的步驟， 且實質(zhì)上使上述步驟1)和上述步驟2)作為一個步驟連續(xù)地進行， [化學(xué)式3]式(V)中，R4和護各自獨立為面素原子， [化學(xué)式4]式(VI)中，Rb和心各自獨立為C1-C3烷基;R8各自獨立為C1-C3烷基， 「化舉式51式(VII)中，R4、R5、R6和R7與上述同義。10. 權(quán)利要求9所述的式（VII)所表示的化合物的制備方法，其中，堿為LDA、K麗DS、 LHMDS、正下基裡或苯基裡。11. 權(quán)利要求9或10所述的式(VII)所表示的化合物的制備方法，其中，R4和R5同時為氯 原子;R6為甲基;且R7為乙基。12. 式(VIII)所表示的化合物的結(jié)晶的制備方法，其特征在于，使式（II)所表示的化 合物與式(VII)所表示的化合物進行反應(yīng)，獲得式(VIII)所表示的化合物，再將所獲得的上 述式(VIII)所表示的化合物進行結(jié)晶化， [化學(xué)式6]式(II)中，Ri為C1-C3烷氧基或面素原子;R2和R3各自獨立為C1-C8烷基， 「化堂古71￥11,1 式(VII)中，R4和R5各自獨立為面素原子;R6和R7各自獨立為C1-C3烷基， [化學(xué)式引 ) 式(VIII)中，1?1、護、護、於、護、護和護與上述同義。13. 權(quán)利要求12所述的式(VIII)所表示的化合物的結(jié)晶的制備方法，其中，Ri為甲氧基； R2為甲基;R3為正己基;R4和R5同時為氯原子;R 6為甲基;且R7為乙基。14. 權(quán)利要求13所述的結(jié)晶的制備方法，其特征在于，通過結(jié)晶化將式(VIII)所表示的 化合物的結(jié)晶的有機雜質(zhì)除去至2.0重量％ W下。15. 化合物(VIir)或其加合物的結(jié)晶， [化學(xué)式9](巧賞*)'。16. 權(quán)利要求15所述的結(jié)晶，其中，該結(jié)晶為二甲基亞諷加合物的結(jié)晶。17. 權(quán)利要求16所述的結(jié)晶，其中，該結(jié)晶在粉末X射線衍射光譜中，在衍射角（20): 5.2° ±0.2°、10.5° ±0.2°、15.8° ±0.2°、19.3° ±0.2°、24.1° ±0.2°處具有峰。18. 權(quán)利要求16所述的結(jié)晶，其中，該結(jié)晶在粉末X射線衍射光譜中，在衍射角（20): 5.2° ±0.2°、7.0° ±0.2°、8.7° ±0.2°、10.5° ±0.2°、12.3° ±0.2°、14.0° ±0.2°、15.8° ± 0.2°、19.3° ±0.2°、22.5° ±0.2°、24.1° ±0.2°處具有峰。19. 式(VIII)所表示的化合物的結(jié)晶的制備方法，該制備方法包括:通過權(quán)利要求1所 述的制備方法制備式(II)所表示的化合物的結(jié)晶的步驟， 「/ k …1式(II)中，Ri為C1-C3烷氧基或面素原子;R2和R3各自獨立為C1-C8烷基， 「化學(xué)式111式(VIII)中，Ri、R哺R3與上述同義;R哺R5各自獨立為面素原子;R嘴R7各自獨立為Cl- C3烷基。20. 式(VIII)所表示的化合物的結(jié)晶的制備方法，該制備方法包括:通過權(quán)利要求9所 述的制備方法制備式(VII)所表示的化合物的步驟， [化學(xué)式12]rv簡） 式(VII)中，R4和R5各自獨立為面素原子;R6和R7各自獨立為C1-C3烷基， [化學(xué)式13](截!' 式(VIII)中，Ri為C1-C3烷氧基或面素原子;R2和R3各自獨立為C1-C8烷基;R 4、R5、R6和R7與上述同義。21. 式(VIII)所表示的化合物的結(jié)晶的制備方法，該制備方法包括:通過權(quán)利要求1所 述的制備方法制備式（II)所表示的化合物的結(jié)晶的步驟;和通過權(quán)利要求9所述的制備方 法制備式(VII)所表示的化合物的步驟， [化學(xué)式14],2和r3各自獨立為C1-C8烷基， :6和R7各自獨立為C1-C3烷基， C Uiir) 式(VIII)中，1?1、護、護、於、護、護和護與上述同義。22. 式(XI)所表示的化合物的結(jié)晶的制備方法，其特征在于，通過權(quán)利要求12、19、20 和21的任一項中所述的方法獲得式(VIII)所表示的化合物的結(jié)晶，再將所獲得的式(VIII) 所表示的化合物的結(jié)晶進行水解， [化學(xué)式17]111 巧R3各自獨立為C1-C8烷基;R4和R5各自獨 立支 式(XI)中，1?1、護、護、於、護和護與上述同義。23. 權(quán)利要求22所述的式(XI)所表示的化合物的結(jié)晶的制備方法，其中，Ri為甲氧基;r2 為甲基;R3為正己基;R4和R5同時為氯原子;R6為甲基;且R 7為乙基。24. 權(quán)利要求23所述的結(jié)晶的制備方法，其中，式(XI)所表示的化合物的結(jié)晶的有機雜 質(zhì)的含量為1.0重量下。25. 權(quán)利要求23或24所述的結(jié)晶的制備方法，其中，式(XI)所表示的化合物的結(jié)晶的光 學(xué)純度為95%e.e. W上。
【文檔編號】C07C67/333GK105992761SQ201480075944
【公開日】2016年10月5日
【申請日】2014年12月19日
【發(fā)明人】福井雄樹, 前川雄亮, 松浦孝治, 栗田貴教
【申請人】鹽野義制藥株式會社