一種綠色環(huán)保的合成酰胺鍵的方法
【專利摘要】一種綠色環(huán)保的合成酰胺鍵的方法,是用芳基肼類化合物在O2的氧化下，以Pd(OAc)2為催化劑，PPh3為配體，先形成C?Pd鍵，而后CO氣體作為羰基源插入到碳鈀鍵之間形成酰基鈀物種，胺作為親核試劑進(jìn)攻羰基鈀后，再進(jìn)行一次還原消除得到最后的產(chǎn)物酰胺。本發(fā)明實(shí)現(xiàn)了用肼類化合物通過(guò)插羰基的方法，以CO為羰基源，合成酰胺，并且副產(chǎn)物沒(méi)有過(guò)量的氫鹵酸等污染物，這樣能更好地實(shí)現(xiàn)其潛在應(yīng)用價(jià)值。
【專利說(shuō)明】
一種綠色環(huán)保的合成酰胺鍵的方法
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明涉及有機(jī)化學(xué)、生物化學(xué)領(lǐng)域，尤其涉及一種綠色環(huán)保的合成酰胺鍵的方 法。
【背景技術(shù)】
[0002] 酰胺鍵是蛋白質(zhì)的基本化學(xué)鍵，蛋白質(zhì)的合成過(guò)程就是反復(fù)形成酰胺鍵的過(guò)程。 酰胺鍵也是有機(jī)化學(xué)中最基本的化學(xué)鍵之一，除了蛋白質(zhì)之外，它還廣泛存在于有機(jī)小分 子、多肽、藥物及聚合物高分子材料中，與人們的生命活動(dòng)和日常生活息息相關(guān)。酰胺可由 羧酸和胺發(fā)生脫水縮合而成，但這一看似簡(jiǎn)單的反應(yīng)在常溫下卻很難發(fā)生，通常要加強(qiáng)熱 至高溫或者借助于偶聯(lián)試劑的幫助才能形成酰胺。傳統(tǒng)的酰胺化學(xué)合成方法一般是采用偶 聯(lián)試劑將羧酸活化，通過(guò)活化的羧酸和胺發(fā)生縮合反應(yīng)而完成的，或者是把羧酸轉(zhuǎn)化成反 應(yīng)活性較高的酰氯或者酸酐后再與胺縮合反應(yīng)(反應(yīng)1、2)。另外，通過(guò)鹵代芳烴在過(guò)渡金屬 的催化下，插羰基形成酰胺也是一種行之有效的方法(反應(yīng)3)。在生物體中，酰胺鍵則是由 復(fù)雜的核糖體在酶的催化下于溫和的條件下形成。
[0003]
[0004] 雖然依靠偶聯(lián)試劑的化學(xué)合成酰胺的傳統(tǒng)方法和用鹵代苯插羰基的方法很有效 也很有用，但是化學(xué)計(jì)量甚至是過(guò)量使用有毒的偶聯(lián)試劑，反應(yīng)的副產(chǎn)物（當(dāng)量的氫鹵酸） 對(duì)環(huán)境保護(hù)帶來(lái)了很大的壓力，同時(shí)也造成了很大的浪費(fèi)，從"原子經(jīng)濟(jì)性"、"綠色合成"戰(zhàn) 略方向來(lái)看，這些不利將會(huì)影響它們的廣泛應(yīng)用。所以尋求一種高效、低毒、條件溫和合成 酰胺的方法成了目前基礎(chǔ)有機(jī)合成中的一大挑戰(zhàn)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明的目的在于提供一種綠色環(huán)保的合成酰胺鍵的方法，相比現(xiàn)有的制備方 法，本發(fā)明可以不需要活化的羧酸類衍生物，當(dāng)量甚至過(guò)量的偶聯(lián)試劑以及副產(chǎn)物中沒(méi)有 當(dāng)量的氫鹵酸。
[0006] 本發(fā)明是用芳基肼類化合物在O2的氧化下，以Pd(OAc)2為催化劑，PPh3為配體，先 形成C-Pd鍵，而后CO氣體作為羰基源插入到碳鈀鍵之間形成酰基鈀物種，胺作為親核試劑 進(jìn)攻羰基鈀后，再進(jìn)行一次還原消除得到最后的產(chǎn)物酰胺。其可能的機(jī)理如下：
[0007]
[0008] 本發(fā)明是這樣實(shí)現(xiàn)的，因芳基肼類不易保存，所以用芳基肼鹽酸鹽與碳酸鈉組合 取代芳基肼參與反應(yīng);反應(yīng)通式如下：苯基肼類化合物與胺在常壓O 2: C0( 1: 3)氛圍下，Pd (0Ac)2作為催化劑，PPh3做配體，溶劑為dmso:dioxane(0.1:0.9mL)，在100°C的溫度下得到 苯甲酰胺類產(chǎn)物。
[0009] 反應(yīng)式為：
[0010]
[0011] 其中：式中1表示苯肼類鹽酸鹽，式中2表示胺，式中3表示產(chǎn)物酰胺;R為吸電子基 或推電子基，如-]^、-〇16、4，-(：1等 ;1?1、1?2為烷基或!1(1?1 = !1，1?2乒!〇，如-]^、^-811等。
[0012] 本發(fā)明所述制備方法具體步驟為：
[0013] (A)在干凈的反應(yīng)管中加入0.2mmol胺和0.4mmol的苯肼類鹽酸鹽，Pd(0Ac )3 (1.3mg，3mol%)，PPh3(10.5mg，20mol%)，Na2C03(21.2mg，0.2mmol)，在CO:〇2 = 3:l的氛圍 下注入胺及溶劑dmso和dioxane，加溫反應(yīng)，TLC點(diǎn)板檢測(cè)；
[0014] (B)反應(yīng)結(jié)束后，反應(yīng)液通過(guò)3-5次萃取，有機(jī)層濃縮并經(jīng)過(guò)柱層析得到純的酰胺 類產(chǎn)物3。
[0015] 上述制備方法中，所用的溶劑dmso:dioxane = 0· 1:0.9mL。
[0016] 上述制備方法中，反應(yīng)溫度100°C，反應(yīng)時(shí)間為12-84小時(shí)。
[0017] 本發(fā)明的有益效果:本發(fā)明實(shí)現(xiàn)了用肼類化合物通過(guò)插羰基的方法，以CO為羰基 源，合成酰胺，并且副產(chǎn)物沒(méi)有過(guò)量的氫齒酸等污染物，這樣能更好地實(shí)現(xiàn)其潛在應(yīng)用價(jià) 值。
【具體實(shí)施方式】
[0018] 實(shí)例 1
[0019]
[0020] 1)在干凈的251111^3(3]116111<:管中加入0.41]1111〇1的鹽酸苯餅和？(1(04(3)3(1.311^， 3111〇1%)，？？113(10.511^，20111〇1%)，恥2〇)3(21.211^，0.2111111〇1)，在(：0:02 = 3:1的氛圍下注入嗎 啡啉（17 · 4mg，0 · 2mmol)及混合溶齊丨」（dmso: dioxane = 0 · 1:0 · 9mL)，在100°C下反應(yīng) 12h，TLC 點(diǎn)板檢測(cè)。
[0021 ] 2)反應(yīng)結(jié)束后，反應(yīng)液加2mL水，再用EA萃取3-5次，有機(jī)層濃縮并經(jīng)過(guò)柱層析得到 純的酰胺類化合物，黃色液體，收率76 %。
[0022] 1H NMR(400MHz，CDCl3)S7.45-7.36(m，5H)，3.77-3.46(m，8H).13C 匪R(100MHz, CDC13)S170.5，135.3，129.9，128.6，127.1，66.9(2C)，48.1，42.5.
[0023] 實(shí)例2，
[0024]
[0025] 1)在干凈的25mL Schlenk管中加入0.4mmol的間甲基苯肼鹽酸鹽和Pd(0Ac)3 (1.3mg，3mol%)，PPh3(10.5mg，20mol%)，Na2C0 3(21.2mg，0.2mmol)，在CO:〇2 = 3:l的氛圍 下注入嗎啡啉（17 ·4mg，0· 2mmol)及混合溶劑(dmso:dioxane = 0 · 1:0· 9mL)，在100°C下反應(yīng) 12h，TLC點(diǎn)板檢測(cè)；。
[0026] 2)反應(yīng)結(jié)束后，反應(yīng)液加2mL水，再用EA萃取3-5次，有機(jī)層濃縮并經(jīng)過(guò)柱層析得到 純的酰胺類化合物，黃色液體，收率79 %。
[0027] 1H 匪R(400MHz，CDC13)S7.31-7 ·16(ι?，4H) ,3.73-3.45(m，8H)，2· 37(s，3H) .13C 匪R(100MHz，CDC13)S170.6,138.5,135.5,130.6,128.4,127.7,124.0,66.9(2C)，48·2， 42.4,21.4.
[0028] 實(shí)例3，
[0029]
[0030] I)在干凈的25mL SchIenk管中加入0.4mmo 1的4-叔丁基苯肼鹽酸鹽和Pd (OAc) 3 (1.3mg，3mol%)，PPh3(10.5mg，20mol%)，Na2C03(21.2mg，0.2mmol)，在CO:〇2 = 3:l的氛圍 下注入嗎啡啉（17 ·4mg，0· 2mmol)及混合溶劑(dmso:dioxane = 0 · 1:0· 9mL)，在100°C下反應(yīng) 12h，TLC點(diǎn)板檢測(cè)；。
[0031] 2)反應(yīng)結(jié)束后，反應(yīng)液加2mL水，再用EA萃取3-5次，有機(jī)層濃縮并經(jīng)過(guò)柱層析得到 純的酰胺類化合物，黃色固體，收率90 %。
[0032] 1H NMR(400MHz，CDCl3)S7.42((1, J = 8.3Hz，2H)，7.34(d，J = 8.3Hz，2H) ,3.69-3.51 (m，8H)，1.32(s，9H).13C 匪R(100MHz，CDC13)S170.7,153.2,132.3,127.0,125.5,66.9 (20,48.4,42.4,34.8,31.2.
[0033] 實(shí)例4，
[0034]
[0035] 1)在干凈的251111^3(31116111<:管中加入0.41]11]1〇1的3,4-二甲基苯餅鹽酸鹽和?(1(0八(3)3 (1.3mg，3mol%)，PPh 3(10.5mg，20mol%)，Na2C03(21.2mg，0.2mmol)，在CO:〇2 = 3:l的氛圍 下注入嗎啡啉（17 ·4mg，0· 2mmol)及混合溶劑(dmso:dioxane = 0 · 1:0· 9mL)，在100°C下反應(yīng) 12h，TLC點(diǎn)板檢測(cè)；。
[0036] 2)反應(yīng)結(jié)束后，反應(yīng)液加2mL水，再用EA萃取3-5次，有機(jī)層濃縮并經(jīng)過(guò)柱層析得到 純的酰胺類化合物，黃色液體，收率91 %。
[0037] 4^^(40011^,0)(:13)37.12(8,110,7.09-7.03(111,210,3.6^3.42(111,810,2.2^ 2.18(m，6H).13C 匪R(100MHz，CDC13)S170.8，138.7，137.0，132.8，129.6，128.4，124.5， 66.9(20,48.3,42.6,19.7,19.7.
[0038] 實(shí)例5，
[0039]
[0040] I)在干凈的25mL Schlenk管中加入0.4mmol的2-萘肼鹽酸鹽和Pd(0Ac)3( 1.3mg, 3111〇1%)，？？113(10.511^，20111〇1%)，恥2〇)3(21.211^，0.2111111〇1)，在(：0:02 = 3:1的氛圍下注入嗎 啡啉（17 · 4mg，0 · 2mmol)及混合溶齊丨」（dmso: dioxane = 0 · 1:0 · 9mL)，在100°C下反應(yīng) 12h，TLC 點(diǎn)板檢測(cè)；。
[0041 ] 2)反應(yīng)結(jié)束后，反應(yīng)液加2mL水，再用EA萃取3-5次，有機(jī)層濃縮并經(jīng)過(guò)柱層析得到 純的酰胺類化合物，紅色固體，收率83 %。
[0042] Red SolidjielchSS^11H NMR(400MHz，CDCl3)S7.91-7.89(m，4H)，7.55-7.48(m， 3H)，3.93-3.44(s，8H). 13C NMR(100MHz，CDC13)S170.5,133.8,132.7,132.6,128.5,128.4， 127.8，127.2，127.1，126.8，124.2,67.0(2C),48.3,42.7.
[0043] 實(shí)例6，
[0044]
[0045] I)在干凈的25mL Schlenk管中加入0.4mmol的4-甲氧基苯餅鹽酸鹽和Pd(0Ac)3 (1.3mg，3mol%)，PPh3(10.5mg，20mol%)，Na2C0 3(21.2mg，0.2mmol)，在CO:〇2 = 3:l的氛圍 下注入正丁胺（14 · 6mg，0 · 2mmoI)及混合溶劑（dmso: dioxane = 0 · 1:0 · 9mL)，在100°C下反應(yīng) 12h，TLC點(diǎn)板檢測(cè)；。
[0046] 2)反應(yīng)結(jié)束后，反應(yīng)液加2mL水，再用EA萃取3-5次，有機(jī)層濃縮并經(jīng)過(guò)柱層析得到 純的酰胺類化合物，黃色液體，收率80 %。
[0047] 1H NMR(400MHz，CDCl3)S7.73(d，J = 8.5Hz，2H)，6.90(d，J = 8.5Hz，2H)，6.19(bs， 1H),3.84(s,3H),3.45-3.40(m,2H),1.62-1.55(m,2H),1.45-1,35(m,2H),0.95(t,J= 7·3Hz，3H)· 13C NMR(100MHz，CDCl3)δ 167 · I，162·0，128·6，127·I，113·7，55·4，39·8，31·8， 20.2,13.8.
[0048] 實(shí)例7，
[0049]
[0050] I)在干凈的25mL Schlenk管中加入0 · 4mmol的4-甲氧基苯餅鹽酸鹽和Pd(0Ac)3 (1.3mg，3mol%)，PPh3(10.5mg，20mol%)，Na2C0 3(21.2mg，0.2mmol)，在CO:〇2 = 3:l的氛圍 下注入對(duì)甲氧基節(jié)胺（27.4mg，0.2mmol)及混合溶劑(dmso:dioxane = 0.1:0.9mL)，在 100°C 下反應(yīng)12h，TLC點(diǎn)板檢測(cè)；。
[0051] 2)反應(yīng)結(jié)束后，反應(yīng)液加2mL水，再用EA萃取3-5次，有機(jī)層濃縮并經(jīng)過(guò)柱層析得到 純的酰胺類化合物，黃色固體，收率72 %。
[0052] 1H NMR(400MHz,CDCl3)57.74(d,J = 8.8Hz,2H),7.26(d,J = 8.5Hz,2H),6.90-6.85 (m,4H) ,6.45(bs,lH),4.53(d,J = 5.5Hz,2H) ,3.82(s,3H) ,3.78(s,3H) .13C NMR(100MHz, ΟΧη3)δ166.8,162.2,159.I,130.5,129.3,128.8,126.7,114.I,113.7,55.4,55.3,43.5.
[0053] 實(shí)例8
[0054]
[0055] I)在干凈的25mL Schlenk管中加入0.4mmol的4-甲氧基苯肼鹽酸鹽和Pd(0Ac)3 (1.3mg，3mol%)，PPh3(10.5mg，20mol%)，Na2C0 3(21.2mg，0.2mmol)，在CO:〇2 = 3:l的氛圍 下注入對(duì)氟節(jié)胺（25mg，0 · 2mmoI)及混合溶劑（dmso: dioxane = 0 · 1:0 · 9mL)，在100°C下反應(yīng) 12h，TLC點(diǎn)板檢測(cè)；。
[0056] 2)反應(yīng)結(jié)束后，反應(yīng)液加 2mL水，再用EA萃取3-5次，有機(jī)層濃縮并經(jīng)過(guò)柱層析得到 純的酰胺類化合物，黃色固體，收率89 %。
[0057] Yellowsolid，yield:89%，1HNMR(400MHz，CDCl 3)S7.75(d，J = 8.7Hz，2H)，7.32-7.49(m,2H) ,7.03-6.99(m,2H) ,6.90(d ,J = 8.7Hz ,2H) ,6.47(bs , 1H), 4.58(d ,J = 5.7Hz , 2H) ,3.84(s,3H). 13C NMR(100MHz, CDC13)S166.9,162.3,162.2(d,Jc-F = 245.0),134.3(d, Jc-F = 3.0),129.5(d ,Jc-F = 8.0),128.8,126.5,115.56(d ,Jc-f = 22.0),113.8,55.4,43.3.
[0058] 實(shí)例9，
[0059]
[0060] I)在干凈的25mL Schlenk管中加入0 · 4mmol的4-甲氧基苯餅鹽酸鹽和Pd(0Ac)3 (1.3mg，3mol%)，PPh3(10.5mg，20mol%)，Na2C0 3(21.2mg，0.2mmol)，在CO:〇2 = 3:l的氛圍 下注入四氫吡略（14 · 2mg，0 · 2mmoI)及混合溶劑（dmso: dioxane = 0 · 1:0 · 9mL)，在100°C下反 應(yīng)60h，TLC點(diǎn)板檢測(cè)；。
[0061 ] 2)反應(yīng)結(jié)束后，反應(yīng)液加 2mL水，再用EA萃取3-5次，有機(jī)層濃縮并經(jīng)過(guò)柱層析得到 純的酰胺類化合物，黃色固體，產(chǎn)率80 %。
[0062] 1H NMR(400MHz，CDCl3)S7.51(d，J = 8.8Hz，2H)，6.90(d，J = 8.7Hz，2H)，3.83(s， 3H)，3·65-3·62(m，2H)，3·49-3·46(m，2H)，I·98-1·93(m，2H)，I·88-1·85(m，2H)· 13C NMR (100MHz，CDCl3)Sl69.5，160.8，129.4，129.1，113.4,55.3,49.8,46.3,26.5,24.4.
[0063] 實(shí)例10，
[0064]
[0065] I)在干凈的25mL Schlenk管中加入0 · 4mmol的4-甲氧基苯餅鹽酸鹽和Pd(0Ac)3 (1.3mg，3mol%)，PPh3(10.5mg，20mol%)，Na2C0 3(21.2mg，0.2mmol)，在CO:〇2 = 3:l的氛圍 下注入四氫異喹啉（26·6mg，0 · 2mmol)及混合溶劑（dmso:dioxane = 0· 1:0 ·9mL)，在 100°C下 反應(yīng)12h，TLC點(diǎn)板檢測(cè)；。
[0066] 2)反應(yīng)結(jié)束后，反應(yīng)液加2mL水，再用EA萃取3-5次，有機(jī)層濃縮并經(jīng)過(guò)柱層析得到 純的酰胺類化合物，黃色液體，收率57 %。
[0067] 4^^(40010^,0)(:13)37.44((1,1 = 8.7^,211),7.19-7.15(111,411),6.93((1,1 = 8.7Hz，2H)，4.83-4.70(m，2H),3.89-3.71(m，5H)，2.98-2.93(m，2H).13C 匪R(H)OMHz, αχη3)δ170.8,160.9,133.2,129.I,128.9,128.8,128.2,126.7,126.5，113.8(2C)，55.4， 49.9,45.1,29.9.
[0068] 實(shí)例11，
[0069]
[0070] I)在干凈的25mL Schlenk管中加入0 · 4mmol的4-甲氧基苯餅鹽酸鹽和Pd(0Ac)3 (1.3mg，3mol%)，PPh3(10.5mg，20mol%)，Na2C03(21.2mg，0.2mmol)，在CO:〇2 = 3:l的氛圍 下注入硫代嗎啡啉（20·6mg，0 · 2mmol)及混合溶劑(dmso:dioxane = 0· 1:0 ·9mL)，在 100°C下 反應(yīng)12h，TLC點(diǎn)板檢測(cè)；。
[0071 ] 2)反應(yīng)結(jié)束后，反應(yīng)液加2mL水，再用EA萃取3-5次，有機(jī)層濃縮并經(jīng)過(guò)柱層析得到 純的酰胺類化合物，黃色液體，收率73 %。
[0072] 1H NMR(400MHz,CDCl3)57.35(d,J = 8.6Hz,2H),6.92(d,J = 8.6Hz,2H),3.86-3.81 (m，7H)，2.70-2.60(m，4H).13C 匪R(100MHz，CDC13)S170.8，160.8，128.9，127.8，113.9， 55.4,48.6,45.7,27.7.
[0073] 以上所述的實(shí)施例僅僅是對(duì)本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方式進(jìn)行描述，并非對(duì)本發(fā)明的范 圍進(jìn)行限定，在不脫離本發(fā)明設(shè)計(jì)精神的前提下，本領(lǐng)域普通技術(shù)人員對(duì)本發(fā)明的技術(shù)方 案作出的各種變形和改進(jìn)，均應(yīng)落入本發(fā)明權(quán)利要求書確定的保護(hù)范圍內(nèi)。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種合成酰胺鍵的方法，其特征在于： (1) 所述合成酰胺鍵的反應(yīng)式為：其中：式中1表示苯肼類鹽酸鹽，式中2表示胺，式中3表示產(chǎn)物酰胺;R為吸電子基或推 電子基;R2為烷基； (2) 所述合成酰胺鍵制備方法具體步驟為： (A) 在干凈的反應(yīng)管中加入O · 2mmol胺和O · 4mmol的苯肼類鹽酸鹽，1 · 3mg、3mol %的Pd (OAc) 3，IO · 5mg、20mo 1 % 的PPh3，21 · 2mg、O · 2mmo 1 的Na2CO3，在CO: O2 = 3:1 的氛圍下注入胺及 溶劑dmso和dioxane，加溫反應(yīng)，TLC點(diǎn)板檢測(cè)； (B) 反應(yīng)結(jié)束后，反應(yīng)液通過(guò)3-5次萃取，有機(jī)層濃縮并經(jīng)過(guò)柱層析得到純的酰胺類產(chǎn) 物3。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種合成酰胺鍵的方法，其特征在于:所述溶劑dmso: dioxane =0.1:0.9mL〇3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種合成酰胺鍵的方法，其特征在于:所述反應(yīng)溫度100°C，反 應(yīng)時(shí)間為12-84小時(shí)。
【文檔編號(hào)】C07D217/06GK106008125SQ201610343729
【公開(kāi)日】2016年10月12日
【申請(qǐng)日】2016年5月22日
【發(fā)明人】王濤, 黃陽(yáng)妃, 趙軍鋒, 袁淋, 范立文
【申請(qǐng)人】江西師范大學(xué)