一種手性2-氯-1-(2,4-二氯苯基)乙醇的工業(yè)化生產(chǎn)方法
【專利摘要】本發(fā)明提供了一種手性2?氯?1?(2,4?二氯苯基)乙醇的工業(yè)化生產(chǎn)方法，其包括步驟：1)將硼烷絡(luò)合物與手性二苯基脯氨醇在有機(jī)溶劑中反應(yīng)以提供一種用于手性催化還原的混合溶液；2)將含2,2’,4’?三氯苯乙酮和有機(jī)溶劑的溶液滴加至步驟1)的混合溶液中進(jìn)行手性還原反應(yīng)；3)將步驟2)的還原反應(yīng)液用酸性溶液淬滅，經(jīng)萃取和濃縮后得到手性2?氯?1?(2,4?二氯苯基)乙醇粗品；4)將步驟3)得到的粗品經(jīng)碳?xì)淙軇┫礈斓玫绞中??氯?1?(2,4?二氯苯基)乙醇純品。本發(fā)明適用于工業(yè)化生產(chǎn)手性2?氯?1?(2,4?二氯苯基)乙醇，具有收率高、成本低，工藝穩(wěn)定、重現(xiàn)性好，產(chǎn)物光學(xué)純度高、化學(xué)純度高等優(yōu)點(diǎn)，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
【專利說(shuō)明】
一種手性2-氯-1-(2,4-二氯苯基)乙醇的工業(yè)化生產(chǎn)方法
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明涉及一種手性化合物的制備方法，具體地說(shuō)涉及手性2-氯-1-(2,4-二氯苯 基）乙醇的工業(yè)化生產(chǎn)方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 芳基手性醇是手性藥物合成中重要的手性中間體。外消旋藥物的兩個(gè)對(duì)映體在體 內(nèi)以不同的途徑吸收、活化或降解，不同構(gòu)型的立體異構(gòu)體往往表現(xiàn)出極不相同的生理效 能，甚至是起到相反的作用。例如，人們熟知的藥物反應(yīng)停(Thalidomide)造成大量嬰兒致 畸的悲劇。隨著人們對(duì)手性分子的認(rèn)識(shí)不斷的深入，人們對(duì)手性物質(zhì)的需求量越來(lái)越大，對(duì) 其光學(xué)純度的要求也越來(lái)越高。
[0003]
[0004] 盧立康唑（Iuliconazole)，式（I)所示，最初是由日本農(nóng)藥(Nihon Nohyaku)株式 會(huì)社研發(fā)的新型咪唑類外用抗真菌藥物，于2005年7月20在日本上市，商品名為L(zhǎng)ulicon，用 于治療皮膚真菌感染。2010年1月和2012年6月又分別在印度和中國(guó)上市。2013年11月14日 美國(guó)Π )Α批準(zhǔn)Medicis制藥公司研制的盧立康唑乳膏上市，用于治療足癬、股癬和體癬等皮 膚真菌感染，商品名為L(zhǎng)uzuk。
[0005] 日本農(nóng)藥株式會(huì)社公開(kāi)了盧立康唑作為抗真菌制劑的世界專利(W01997002821)， 對(duì)其制備方法和應(yīng)用進(jìn)行了保護(hù)；此后，還申請(qǐng)了歐洲專利（ΕΡ0839035)、中國(guó)專利（CN 1194582)和美國(guó)專利（US5900488)。另外，W0200710224UUS8058303等多個(gè)專利對(duì)該藥的藥 用組合物和劑型等也申請(qǐng)了保護(hù)。
[0006]
[0007]式（II)所示的（S)-2-氯-1-(2,4-二氯苯基）乙醇是合成盧利康唑的關(guān)鍵中間體。 可以使用催化劑催化還原2,2'，4'_三氯苯乙酮（IV)制備（S)-2-氯-1-(2,4-二氯苯基）乙 醇。催化還原常用的催化還原方法有= Corey還原、二異松蒎基氯硼烷還原、手性金屬絡(luò)合物 催化不對(duì)稱還原、生物酶催化等。
[0008]
[0009] 日本農(nóng)藥株式會(huì)社在專利(US5900488)中報(bào)道了三種盧立康唑的合成路線，其中 一種方法是采用硼烷四氫呋喃和一種手性催化劑立體選擇性地還原起始物(V)得到中間體 (VI)，中間體(VI)在甲磺酰氯和三乙胺作用下生成相應(yīng)的甲磺酸酯(VII)，（VII)與中間體 (VIII)在氫氧化鉀、二甲亞砜條件下進(jìn)行環(huán)合得到盧立康唑（I)。具體合成路線如下所示。
[0010]
[0011] 專利中采用(S)-2-甲基-CBS-惡唑硼烷作為催化劑，硼烷四氫呋喃作為還原劑，以 四氫呋喃做溶劑，在-20°c下，將2-溴_2'，4'_二氯苯乙酮還原制備(S)-2-溴-1-(2,4-二氯 苯基）乙醇，ee值僅有80 %。
[0012] 2005年，S·N.Bisaha等（Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters，2005，15， 2749-2751)米用（+/-)-二異松薇基氯硼燒還原制備（S)/(R)_2_溴-1_( 2，4-二氯苯基）乙 醇，該方案二異松蒎基氯硼烷的用量較大，產(chǎn)品收率低(手性還原劑使用1.0當(dāng)量以上，成本 尚昂）。
[0013] 2006年，Tsuneo Imamoto等（Tetrahedron:Asymmetry 17(2006)560-565)，使用重 金屬釕的配合物催化還原2，2 '，4 三氯苯乙酮，最優(yōu)結(jié)果為82 %收率，得到ee值99 %的 (S)-2-氯-1-(2,4-二氯苯基）乙醇。中國(guó)專利0附03044192中，也報(bào)道了使用重金屬釕配合 物做催化劑，在表面活性劑和相轉(zhuǎn)移催化劑下，使用甲酸鈉或甲酸銨做氫源，催化還原制備 (S)_2_氣_1_(2，4_二氣苯基）乙醇，以多90.0%的收率，得到ee值多99.0%的（S)_2_氣-ΙΟ ， 4_ 二氯苯基） 乙醇。 該方案是實(shí)驗(yàn)室方法 ，未經(jīng)工業(yè)化驗(yàn)證; 采用重金屬 ，不但價(jià)格高 ，而 且也容易有重金屬殘留。
[0014] 2011 年，Juan Mangas-Sanchez等（J_0rg.Chem.2011,76,2115-2122)報(bào)道了用不 對(duì)稱化學(xué)酶法制備（S)_2_氣_1_( 2，4_二氣苯基）乙醇。該法最優(yōu)的還原方法也只得到了 53%的收率和90%ee值的（S)-2-氯-1-(2，4_二氯苯基）乙醇；2015年，Guo-Chao Xu等（RSC Adv ·，2015，5，22703-22711)使用羰基還原酶合成了99%ee 值的（S)-2-氯-1-(2，4_ 二氯苯 基）乙醇。該方法缺陷是酶的用量較大，成本極高，且停留在實(shí)驗(yàn)室水平，同時(shí)對(duì)底物要求反 應(yīng)液濃度比較低，難以量產(chǎn)，工業(yè)應(yīng)用性不理想。
[0015] 廖永衛(wèi)等（Yaoxue Xuebao，28(I)，22-27; 1993)在催化量的（S)-2-甲基-CBS-惡唑 硼烷存在下，用0.7當(dāng)量的硼烷四氫呋喃，四氫呋喃做溶劑，在20°C的條件下，還原2-氯-ΙΟ ,4-二氣苯基） 乙酬， 經(jīng)過(guò)石 油釀兩次結(jié)晶 ，得到（S)-2-氣-1-( 2,4-二氣苯基） 乙醇 ，廣率 71%，光學(xué)純度多95%。
[0016] 中國(guó)專利CN101747211公開(kāi)了使用Corey還原制備手性2-氯-1-(2，4_二氯苯基）乙 醇。在該方法中，首先將乙硼烷與四氫呋喃制成硼烷四氫呋喃絡(luò)合物，再加入手性甲基惡唑 硼烷，然后緩慢滴加2,2'，4'_三氯苯乙酮，反應(yīng)結(jié)束后，使用甲醇淬滅，經(jīng)過(guò)酸水洗、飽和碳 酸氫鉀洗、鹽水洗，濃縮得到產(chǎn)品，產(chǎn)率90%，光學(xué)純度達(dá)到98.6%。乙硼烷氣體易燃，極不 穩(wěn)定，經(jīng)工藝確認(rèn)，這種方法難以重復(fù)ee值，工業(yè)上難以應(yīng)用。
[0017] 由此可知，現(xiàn)有的合成手性2-氯-1-(2,4-二氯苯基）乙醇的方法有如下缺點(diǎn):①僅 限于實(shí)驗(yàn)室規(guī)模，沒(méi)有經(jīng)過(guò)工業(yè)大生產(chǎn)的驗(yàn)證，缺乏實(shí)用性;②成本較高，如采用金屬釕催 化還原、酶催化還原、二異松蒎基氯硼烷還原時(shí)，由于催化劑或還原劑的成本較高，從成本 方面推高了制劑產(chǎn)品的銷售價(jià)格，給患者增加了經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。③光學(xué)純度達(dá)不到藥物合成要 求，ee值不穩(wěn)定，工藝難以重復(fù)。
[0018] 在現(xiàn)有的文獻(xiàn)報(bào)道中，使用Corey還原制備手性2-氯-1-(2,4-二氯苯基）乙醇的方 案都還停留在實(shí)驗(yàn)室階段，現(xiàn)有技術(shù)使用硼烷四氫呋喃為還原劑，惡唑硼烷類化合物作為 催化劑，硼烷四氫呋喃還原活性高，與惡唑硼烷類化合物使用時(shí)手性選擇性差，手性2-氯-1-(2,4_二氯苯基）乙醇的的ee值不穩(wěn)定，得到產(chǎn)品的ee值均未達(dá)到99%，難以工業(yè)化應(yīng)用。
[0019] 隨著盧利康唑的需求量越來(lái)越大，（S)-2-氯-1-(2,4-二氯苯基）乙醇的需求量快 速增加，迫切需要開(kāi)發(fā)出低成本、高光學(xué)純度，特別是ee值達(dá)到99.0%以上的適合工業(yè)化大 生產(chǎn)的工藝。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0020] 針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)的上述缺點(diǎn)，本發(fā)明所要解決的技術(shù)問(wèn)題是提供一種手性2-氯-1-(2,4_二氯苯基）乙醇的工業(yè)化生產(chǎn)方法。該方法使用還原活性更加溫和的硼烷絡(luò)合物為還 原劑，在手性二苯基脯氨醇的催化作用下，不對(duì)稱催化還原2,2'，4'_三氯苯乙酮(IV)，得到 化學(xué)純度大于99.0%和光學(xué)純度不小于99.0%的手性2-氯-1-(2,4-二氯苯基）乙醇，包括 (S )_2_氣_1_(2，4_二氣苯基）乙醇和(R) _2_氣_1_(2，4_二氣苯基）乙醇。該工業(yè)化生廣方法 包括如下步驟：
[0021] 1)將硼烷絡(luò)合物與手性二苯基脯氨醇在有機(jī)溶劑中反應(yīng)以提供一種用于手性催 化還原的混合溶液；
[0022] 2)將含2，2 '，4' -三氯苯乙酮和有機(jī)溶劑的溶液滴加至步驟1)的混合溶液中以進(jìn) 行手性還原反應(yīng)；
[0023] 3)將步驟2)的還原反應(yīng)液用酸性溶液淬滅，經(jīng)萃取和濃縮后得到手性2-氯_1-(2， 4-二氣苯基）乙醇粗品；
[0024] 4)將步驟3)得到的粗品經(jīng)碳?xì)淙軇┫礈斓玫绞中?-氯-1-(2,4-二氯苯基）乙醇純 品。
[0025]其中，當(dāng)合成的手性2-氯-1-(2,4-二氯苯基）乙醇為(S)-2-氯-1-(2,4-二氯苯基） 乙醇時(shí)，所述手性二苯基脯氨醇是(S)-(-)-a，a-二苯基脯氨醇；當(dāng)合成的手性2-氯_1-(2， 4-二氯苯基）乙醇是(R)-2-氯-1-( 2，4-二氯苯基）乙醇時(shí)，所述二苯基腫氨醇是(R)-( + )-a， a-二苯基腫氨醇。
[0026]在一優(yōu)選例中，所述硼烷絡(luò)合物是硼烷N，N_二乙基苯胺或硼烷二甲硫醚或兩種硼 烷絡(luò)合物的混合物。
[0027]在另一優(yōu)選例中，2,2'，4'_三氯苯乙酮、硼烷絡(luò)合物和手性二苯基脯氨醇的摩爾 比為 1:(〇· 7~1.2) :(0.01 ~0.2)。
[0028]在另一更優(yōu)選例中，2,2'，4'_三氯苯乙酮、硼烷絡(luò)合物和手性二苯基脯氨醇的摩 爾比為 1:0.95:0.1。
[0029] 在另一優(yōu)選例中，步驟1)和2)中所述有機(jī)溶劑是醚類有機(jī)溶劑，其中步驟1)中有 機(jī)溶劑和硼烷絡(luò)合物的用量比為〇. 2~0.3L有機(jī)溶劑：Imol硼烷絡(luò)合物，步驟2)中有機(jī)溶劑 和2,2'，4'_三氯苯乙酮的用量比為0.5~0.7L有機(jī)溶劑：lmol 2,2'，4'_三氯苯乙酮。
[0030] 在另一更優(yōu)選例中，所述的醚類有機(jī)溶劑是甲基叔丁基醚或四氫呋喃或其混合 物。
[0031] 在另一優(yōu)選例中，步驟1)的反應(yīng)溫度為10~35 °C，反應(yīng)時(shí)間為0.5~1.0小時(shí)。
[0032]在另一優(yōu)選例中，步驟2)中，含2，2 '，4 三氯苯乙酮和有機(jī)溶劑的溶液滴加至步 驟1)的還原混合溶液時(shí)，滴加時(shí)間為8~30小時(shí)，滴加過(guò)程中還原反應(yīng)的溫度維持在(TC~ 40°C，滴加完畢后，反應(yīng)在(TC~40°C攪拌0.5~3.0小時(shí)；進(jìn)一步優(yōu)選的反應(yīng)條件是滴加時(shí) 間為12~20小時(shí)，滴加過(guò)程中維持反應(yīng)混合液溫度25~35°C，滴加完畢后，反應(yīng)在30°C~40 °C攪拌0.5~1.5小時(shí)。
[0033]在另一優(yōu)選例中，步驟3)中淬滅所用酸性溶液選自鹽酸、硫酸和磷酸中的一種或 多種混合物的水溶液，或者選自一種上述酸或多種上述酸與N，N-二甲基甲酰胺的混合物， 淬滅過(guò)程中反應(yīng)液的溫度維持在〇°C~40 °C，所述酸性溶液滴加完畢繼續(xù)攪拌10~60分鐘。 [0034]在另一優(yōu)選例中，步驟4)中所用碳?xì)淙軇┦荂5~C 9碳?xì)淙軇?，?yōu)選的是石油醚、己 烷或庚烷。洗滌的溫度優(yōu)選0°C~40°C，洗滌時(shí)間優(yōu)選1~6小時(shí)。
[0035]在另一優(yōu)選例中，所得手性2-氯-1-(2,4-二氯苯基）乙醇的化學(xué)純度大于99%，光 學(xué)純度不小于99%。
【附圖說(shuō)明】
[0036]圖1是實(shí)施例1制備的（S)_2_氯_1_(2，4_二氯苯基）乙醇的色譜圖，該廣品的ee值 為 99.4%。
[0037]圖2是實(shí)施例2制備的（S)-2_氯-1-(2，4_二氯苯基）乙醇的色譜圖，該產(chǎn)品的ee值 為 99.2%。
[0038]圖3是實(shí)施例5制備的（S)-2_氯-1-(2，4_二氯苯基）乙醇的色譜圖，該產(chǎn)品的ee值 為 85.8%。
【具體實(shí)施方式】
[0039]針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)中合成手性2-氯-1-(2，4_二氯苯基）乙醇中存在的缺陷，本發(fā)明人 經(jīng)過(guò)深入的研究，對(duì)現(xiàn)有的合成工藝進(jìn)行改進(jìn)，如：
[0040] (1)硼烷絡(luò)合物采用硼烷N，N-二乙基苯胺或硼烷二甲硫醚，而非現(xiàn)有文獻(xiàn)報(bào)道的 硼烷四氫呋喃，經(jīng)過(guò)驗(yàn)證，采用硼烷N，N-二乙基苯胺或硼烷二甲硫醚要比硼烷四氫呋喃效 果好；
[0041] (2)催化劑采用更加廉價(jià)的手性二苯基脯氨醇，經(jīng)過(guò)驗(yàn)證，手性二苯基脯氨醇與硼 烷N，N_二乙基苯胺或硼烷二甲硫醚搭配使用，ee值有明顯提升。
[0042]使用發(fā)明人改進(jìn)后的工藝方案，可以工業(yè)化大批量生產(chǎn)化學(xué)純度大于99%，ee值 不小于99%的手性2-氯-1-(2,4-二氯苯基）乙醇。本發(fā)明公開(kāi)的方法成本低，工藝可靠，合 成的最終產(chǎn)品的收率高（例如使用N，N-二乙基苯胺作為還原劑時(shí)，收率可達(dá)93 % )。在此基 礎(chǔ)上完成了本發(fā)明。因此，本發(fā)明提供了一種手性2-氯-1-(2,4-二氯苯基）乙醇的工業(yè)化生 產(chǎn)方法，其包括如下步驟：
[0043] 1)將硼烷絡(luò)合物與手性二苯基脯氨醇在有機(jī)溶劑中反應(yīng)以提供一種用于手性催 化還原的混合溶液；
[0044] 2)將含2，2 '，4' -三氯苯乙酮溶液和有機(jī)溶劑的溶液滴加至步驟1)的混合溶液中 進(jìn)行手性還原反應(yīng)；
[0045] 3)將步驟2)的還原反應(yīng)液用酸性溶液淬滅，經(jīng)萃取和濃縮后得到手性2-氯_1-(2， 4-二氣苯基）乙醇粗品；
[0046] 4)將步驟3)得到的粗品經(jīng)碳?xì)淙軇┫礈斓玫绞中?-氯-1-(2,4-二氯苯基）乙醇純 品。
[0047]使用本發(fā)明的方法得到的手性-2-氯-1-(2,4-二氯苯基）乙醇包括(S)-2-氯-ΙΟ ,4-二氣苯基） 乙醇（ Π )和(R )-2-氣-1-(2,4-二氣苯基） 乙醇（III) ，化學(xué)純度大于 99% ， 光學(xué)純度不小于99%，收率較高。例如在使用硼烷N，N-二乙基苯胺作為還原劑時(shí)，產(chǎn)率可達(dá) 93.2%，化學(xué)純度可達(dá)99.5%，光學(xué)純度可達(dá)99.4%。
[0048]作為本發(fā)明的優(yōu)選方式，步驟1)優(yōu)選將硼烷絡(luò)合物加入到手性二苯基脯氨醇和有 機(jī)溶劑的混合物中進(jìn)行絡(luò)合反應(yīng)以提供一種用于手性催化還原的混合溶液，加入過(guò)程中體 系保持溫度為10°C~35 °C，加完之后繼續(xù)在該溫度下攪拌0.5~1.0小時(shí)。該步驟優(yōu)選在惰 性氣體氛圍下進(jìn)行，所述惰性氣體優(yōu)選氮?dú)狻Ｔ摬襟E中當(dāng)合成的手性2-氯-1-(2,4-二氯苯 基）乙醇為(S)-2_氯-1-(2,4-二氯苯基）乙醇時(shí)，催化劑手性二苯基脯氨醇是(S)-(-)-a，a-二苯基腫氨醇；當(dāng)合成的手性氯 -1-(2，4_二氯苯基）乙醇為(R)-2-氯_1_(2，4_二氯苯基） 乙醇時(shí)，催化劑手性二苯基脯氨醇是(R)-( + )_a，a-二苯基脯氨醇，該催化劑的用量?jī)?yōu)選為 其與原料2，2'，4'_三氯苯乙酮的摩爾比為(0.01~0.2):1，更優(yōu)選地摩爾比為0.1:1。還原 劑硼烷絡(luò)合物的用量?jī)?yōu)選為其與原料2,2'，4'_三氯苯乙酮的摩爾比為(0.7~1.2): 1，更優(yōu) 選地摩爾比為0.95:1。該步驟所用有機(jī)溶劑優(yōu)選任何基本上不干擾所希望的反應(yīng)的有機(jī)溶 劑，優(yōu)選醚類有機(jī)溶劑。所述醚類有機(jī)溶劑優(yōu)選為甲基叔丁基醚或四氫呋喃。該步驟中有機(jī) 溶劑的用量為Imol硼烷絡(luò)合物使用0.2~0.3升有機(jī)溶劑。
[0049]作為本發(fā)明的優(yōu)選方式，步驟2)中將2，2 '，4 三氯苯乙酮與有機(jī)溶劑的混合物滴 加到步驟1)的還原混合溶液中，滴加過(guò)程中反應(yīng)液溫度優(yōu)選維持在0°C~40°C，更優(yōu)選地， 25~35°C。滴加時(shí)間優(yōu)選為8~30小時(shí)，更優(yōu)選地12~20小時(shí)。滴加完畢后，繼續(xù)攪拌反應(yīng) 液，反應(yīng)溫度優(yōu)選為30°C~40°C，反應(yīng)時(shí)間優(yōu)選為0.5~3.0小時(shí)，更優(yōu)選地0.5~1.5小時(shí)。 該步驟優(yōu)選在惰性氣體氛圍下進(jìn)行，所述惰性氣體優(yōu)選氮?dú)?。該步驟所用有機(jī)溶劑同步驟 1) 一致，優(yōu)選任何基本上不干擾所希望的反應(yīng)的有機(jī)溶劑，優(yōu)選醚類有機(jī)溶劑。所述醚類有 機(jī)溶劑優(yōu)選為甲基叔丁基醚或四氫呋喃。該步驟中優(yōu)選Imol 2,2'，4'_三氯苯乙酮使用0.5 ~0.7升有機(jī)溶劑。
[0050] 作為本發(fā)明的優(yōu)選方式，步驟3)中將酸性溶液加入到反應(yīng)液中將反應(yīng)淬滅，淬滅 過(guò)程中反應(yīng)混合液溫度維持在0°C~40°C ;酸性溶液加完后，繼續(xù)攪拌10~60分鐘以充分淬 滅。該步驟優(yōu)選在惰性氣體氛圍下進(jìn)行，所述惰性氣體優(yōu)選氮?dú)?。將充分淬滅的反?yīng)液靜 置，待有機(jī)相和水相充分分層后，分液，水相用常規(guī)方法萃取。例如，用有機(jī)溶劑，優(yōu)選甲基 叔丁基醚萃取提取2~3次，合并有機(jī)相，依次用水和鹽水洗滌之后用無(wú)水硫酸鈉干燥，濃縮 除去溶劑即得到手性2-氯_1_( 2，4_二氯苯基)乙醇粗品。
[0051] 作為本發(fā)明的優(yōu)選方式，步驟3)中所用酸性溶液選自鹽酸、硫酸和磷酸中的一種 或多種混合物的水溶液，或者選自一種上述酸或多種上述酸與N，N_二甲基甲酰胺的混合 物，更優(yōu)選地，酸性溶液是鹽酸（Imo I /L)與N，N-二甲基甲酰胺的混合溶液，其中鹽酸與N，N-二甲基甲酰胺的體積比為1:1。該酸性溶液的用量為其中的H+與2,2'，4'_三氯苯乙酮的摩 爾比為(0.2~0.6):1，更優(yōu)選地(0.5~0.6): 1。
[0052]作為本發(fā)明的優(yōu)選方式，步驟4)中所用碳?xì)淙軇┦荂5~C9碳?xì)淙軇?，?yōu)選的是石油 醚、己烷或庚烷。洗滌的溫度優(yōu)選0°C~40°C，洗滌時(shí)間優(yōu)選1~6小時(shí)。碳?xì)淙軇﹥?yōu)選為粗品 1~2彳首重量。晶體經(jīng)過(guò)濾、干燥，即得到手性2-氯_1_(2，4_二氯苯基）乙醇。優(yōu)選地，洗滌的 溫度為〇°C~40°C，先攪拌3~4小時(shí)，再靜置0.5~1.5小時(shí)。更優(yōu)選地，在0°C~20°C下先攪 拌4小時(shí)，再靜置1小時(shí)。攪拌速度優(yōu)選為30~180轉(zhuǎn)/分鐘。過(guò)濾優(yōu)選通過(guò)壓濾裝置或抽濾裝 置或離心裝置使固液分離。
[0053]術(shù)語(yǔ)"高光學(xué)純度"意指一對(duì)對(duì)映體之比至少為99.0:1.0,其中，比例大者為所需 要的對(duì)映體，優(yōu)選為至少99.5:0.5，比例大者為所需要的對(duì)映體。
[0054]術(shù)語(yǔ)"高化學(xué)純度"意指，如生產(chǎn)手性2-氯-1-( 2，4-二氯苯基）乙醇，則產(chǎn)品中包括 2,2'，4'_三氯苯乙酮、手性二苯基脯氨醇在內(nèi)的化學(xué)雜質(zhì)含量少于1.0%。2,2'，4'_三氯苯 乙酮是非手性的酮類物質(zhì)，在反應(yīng)階段監(jiān)控，剩余量已小于0.5%;手性二苯基脯氨醇是作 為催化劑參與反應(yīng)，本發(fā)明公開(kāi)的方法，因?yàn)榻?jīng)過(guò)萃取、水洗、碳?xì)淙軇┫礈?，手性二苯基?氨醇含量小于0.5%。
[0055]本發(fā)明采用更加溫和的硼烷絡(luò)合物為還原劑，將其與2,2'，4'_三氯苯乙酮在手性 二苯基脯氨醇類催化劑的催化下反應(yīng)，得到高光學(xué)純度的手性-2-氯-1-(2,4-二氯苯基）乙 醇。本發(fā)明的有益之處有以下五點(diǎn)：
[0056] 1、合成的手性-2_氯_1_(2，4_二氯苯基）乙醇光學(xué)純度尚、化學(xué)純度尚，不需要進(jìn) 一步純化，可直接用于藥物合成反應(yīng)，特別是光學(xué)純度要求極高的原料藥，例如康唑類的抗 真菌藥；
[0057] 2、合成獲得的手性2-氯-1-(2,4-二氯苯基）乙醇無(wú)重金屬殘留，可直接作為藥物 的原輔料使用；
[0058] 3、制備兩個(gè)不同構(gòu)型的手性2-氯-1-(2,4-二氯苯基）乙醇光學(xué)純度基本一致，本 方法所采用的反應(yīng)條件溫和符合綠色化學(xué)的要求，工藝穩(wěn)定，重現(xiàn)性好，適用于工業(yè)化生 產(chǎn)；
[0059] 4、具備規(guī)模化生產(chǎn)的能力，具有良好的市場(chǎng)效益，適用于工業(yè)大生產(chǎn)。如當(dāng)選取 300升的搪玻璃反應(yīng)釜，手性2-氯-1-(2，4-二氯苯基)乙醇單批次產(chǎn)量不少于50公斤；
[0060] 5、所采用的工藝收率高，催化劑廉價(jià)，成本低，適用于工業(yè)化生產(chǎn)。
[0061] 下面結(jié)合具體實(shí)施例，進(jìn)一步闡述本發(fā)明。應(yīng)理解，這些實(shí)施例僅用于說(shuō)明本發(fā)明 而不用于限制本發(fā)明的范圍。下列實(shí)施例中未注明具體條件的實(shí)驗(yàn)方法，通常按照常規(guī)條 件中所述的條件，或按照制造廠商所建議的條件。另外，以下實(shí)施例中涉及的試劑如未特別 說(shuō)明，則為商業(yè)化產(chǎn)品，如硼烷N，N-二乙基苯胺為5.0~5.5mol/L的硼烷N，N-二乙基苯胺溶 液，硼燒四氫呋喃為I. 〇mol/L的硼燒四氫呋喃溶液，硼燒二甲硫醚為9.8~10.2m〇VL的硼 烷二甲硫醚溶液，（S)-(-)-a，a-二苯基脯氨醇/(R)-( + )-a，a-二苯基脯氨醇為光學(xué)純度大 于99.5%的固體。
[0062]以下實(shí)施例中測(cè)定手性2-氯-1-(2,4-二氯苯基）乙醇ee值的儀器為高效液相色譜 色譜儀，色譜柱為：CHIRALCEL 0J-H(0.46cm I.D.*25cm L*5um)，流動(dòng)相為正己烷和異丙 醇。
[0063] 實(shí)施例1 (S) -2-氯-1 - (2，4-二氯苯基）乙醇的工業(yè)化生產(chǎn)
[0064]用硼烷N，N_二乙基苯胺、（S)-(-)_a，a-二苯基脯氨醇和2,2'，4'_三氯苯乙酮為原 料，使用甲基叔丁基醚做溶劑，在300L反應(yīng)釜內(nèi)進(jìn)行工業(yè)化生產(chǎn)（S) -2-氯-1-( 2，4-二氯苯 基）乙醇，步驟如下：
[0065] 1、潔凈無(wú)水的300L搪玻璃反應(yīng)釜，配備100L搪玻璃滴加罐、6平方米的石墨冷凝 器、減壓蒸餾溶劑儲(chǔ)罐。
[0066] 2、上述300L反應(yīng)釜氮?dú)庵脫Q兩次，并抽真空至0.0 SMpa以下，然后氮?dú)獗Ｗo(hù)下向反 應(yīng)釜內(nèi)抽入甲基叔丁基醚50kg。
[0067] 3、打開(kāi)反應(yīng)釜攪拌，轉(zhuǎn)速為160轉(zhuǎn)/分鐘。
[0068] 4、向反應(yīng)釜內(nèi)加入（S)-(_)-a，a-二苯基脯氨醇6.21^，加畢10~35°(：下攪拌30~ 60分鐘。
[0069] 5、通過(guò)加料管向反應(yīng)釜內(nèi)氮?dú)鈮喝肱鹜镹，N-二乙基苯胺43.8kg，壓入過(guò)程中有少 量氣體放出，若為正壓，需要泄壓。加畢，氮?dú)獗Ｗo(hù)下降溫至10~35°C。
[0070] 6、氮?dú)獗Ｗo(hù)下，反應(yīng)釜內(nèi)溫25~35°C向反應(yīng)釜內(nèi)滴加55.9kg 2,2'，4'_三氯苯乙 酮與112.5kg甲基叔丁基醚的溶液，12~20小時(shí)滴畢。
[0071] 7、滴加完畢，維持30 °C~40 °C繼續(xù)攪拌反應(yīng)1小時(shí)。
[0072] 8、另一500L搪玻璃反應(yīng)釜，氮?dú)庵脫Q2次，加入IN鹽酸水溶液80kg和N，N-二甲基甲 酰胺80kg，氮?dú)獗Ｗo(hù)下降溫至0~30°C。
[0073] 9、300L反應(yīng)釜反應(yīng)完畢，控溫0~30°C將反應(yīng)液通過(guò)500L反應(yīng)釜配套滴加罐滴加 至500L反應(yīng)釜內(nèi)，滴加過(guò)程中有氣體放出，注意排空。滴加完畢，攪拌30分鐘，靜置15~30分 鐘。
[0074] 10、分出下層水相，水相用20kg甲基叔丁基醚萃取，合并至500L反應(yīng)釜內(nèi)。
[0075] 11、向500L反應(yīng)釜內(nèi)加入水80kg，攪拌15分鐘，靜置15~30分鐘。
[0076] 12、分出下層水相，水相用15kg甲基叔丁基醚萃取，合并至500L反應(yīng)釜內(nèi)。
[0077] 13、向500L反應(yīng)釜內(nèi)加入飽和鹽水80kg，攪拌15分鐘，靜置15~30分鐘。
[0078] 14、分出下層水相。
[0079] 15、向500L反應(yīng)釜內(nèi)加入20kg無(wú)水硫酸鈉，攪拌干燥3~5小時(shí)。
[0080] 16、采用離心機(jī)濾除硫酸鈉，有機(jī)相轉(zhuǎn)至已清潔干燥的300L搪玻璃反應(yīng)釜內(nèi)減壓 濃縮。
[0081 ] 17、濃縮至內(nèi)溫35°C，真空度0.093MPa，出餾速度小于IL/小時(shí)，停止蒸餾，得到產(chǎn) 物粗品。
[0082] 18、向反應(yīng)釜內(nèi)加入130kg正己烷。
[0083] 19、將反應(yīng)釜夾套熱水壓空，改為冷凍鹽水降溫至0~20°C。繼續(xù)攪拌4小時(shí)，然后 靜置1小時(shí)。
[0084] 20、將反應(yīng)液放至離心機(jī)離心，固體用正庚烷淋洗，得白色固體濕重57.5kg。
[0085] 21、將濕品轉(zhuǎn)移至真空干燥箱內(nèi)35°C真空干燥4~6小時(shí)。得白色固體(S)-2-氯-ΙΟ, 4-二氯苯基） 乙醇 52.6kg，產(chǎn)率為 93.2%。
[0086] 22、取少量樣品，檢測(cè)熔點(diǎn)62-64°(：，6(：純度99.5%，66值99.4%。
[0087] (S) -2-氯-1-( 2，4-二氯苯基）乙醇的核磁數(shù)據(jù)如下:1!1匪1?(4001^，〇)(：13)67.59-7.30(m，3H)，5.26(m，lH)，3.87(dd，J=11.3,2.8Hz，lH)，3.52(dd，J=11.3,8.5Hz，lH)， 2.78(d ,J = 3.5Hz,lH)〇
[0088] 實(shí)施例2(S)-2_氯-1-(2,4-二氯苯基）乙醇的工業(yè)化生產(chǎn)
[0089]用硼烷N，N-二乙基苯胺、（S)-(_)-a，a-二苯基脯氨醇和2,2'，4'_三氯苯乙酮為原 料，使用四氫咲喃做溶劑，在300L反應(yīng)爸內(nèi)進(jìn)行工業(yè)化生廣(S) _2_氯_1_( 2，4-二氯苯基）乙 醇，步驟如下：
[0090] 1、潔凈無(wú)水的300L搪玻璃反應(yīng)釜，配備100L搪玻璃滴加罐、6平方米的石墨冷凝 器、減壓蒸餾溶劑儲(chǔ)罐。
[0091] 2、上述300L反應(yīng)釜氮?dú)庵脫Q兩次，并抽真空至0.OSMpa以下，然后氮?dú)獗Ｗo(hù)下，向 反應(yīng)釜內(nèi)抽入四氫呋喃50kg。
[0092] 3、打開(kāi)反應(yīng)釜攪拌，轉(zhuǎn)速為160轉(zhuǎn)/分鐘。
[0093] 4、向反應(yīng)釜內(nèi)加入（S)-(_)-a，a-二苯基脯氨醇6.21^，加畢10~35°(：下攪拌30~ 60分鐘。
[0094] 5、通過(guò)加料管向反應(yīng)釜內(nèi)氮?dú)鈮喝肱鹜镹，N-二乙基苯胺43.8kg，壓入過(guò)程中有少 量氣體放出，若為正壓，需要泄壓。加畢，氮?dú)獗Ｗo(hù)下降溫至10~35°C。
[0095] 6、氮?dú)獗Ｗo(hù)下，反應(yīng)釜內(nèi)溫25~35°C向反應(yīng)釜內(nèi)滴加55.9kg 2,2'，4'_三氯苯乙 酮與112.5kg四氫呋喃的溶液，12~20小時(shí)滴畢。
[0096] 7、滴加完畢，維持30 °C~40 °C繼續(xù)攪拌反應(yīng)1小時(shí)。
[0097] 8、另一500L搪玻璃反應(yīng)釜，氮?dú)庵脫Q2次，加入IN鹽酸水溶液80kg和N，N-二甲基甲 酰胺80kg，氮?dú)獗Ｗo(hù)下降溫至0~30°C。
[0098] 9、300L反應(yīng)釜反應(yīng)完畢，控溫0~30°C將反應(yīng)液通過(guò)500L反應(yīng)釜配套滴加罐滴加 至500L反應(yīng)釜內(nèi)，滴加過(guò)程中有氣體放出，注意排空。滴加完畢，攪拌30分鐘，靜置15~30分 鐘。
[0099] 10、分出下層水相，水相用20kg甲基叔丁基醚萃取，合并至500L反應(yīng)釜內(nèi)。
[0100] 11、向500L反應(yīng)釜內(nèi)加入水80L，攪拌15分鐘，靜置15~30分鐘。
[0101] 12、分出下層水相，水相用15kg甲基叔丁基醚萃取，合并至500L反應(yīng)釜內(nèi)。
[0102] 13、向500L反應(yīng)釜內(nèi)加入飽和鹽水80L，攪拌15分鐘，靜置15~30分鐘。
[0103] 14、分出下層水相。
[0104] 15、向500L反應(yīng)釜內(nèi)加入20kg無(wú)水硫酸鈉，攪拌干燥3~5小時(shí)。
[0105] 16、采用離心機(jī)濾除硫酸鈉，有機(jī)相轉(zhuǎn)至已清潔干燥的300L搪玻璃反應(yīng)釜內(nèi)減壓 濃縮。
[0106] 17、濃縮至內(nèi)溫35°C，真空度0.093MPa，出餾速度小于IL/小時(shí)，停止蒸餾，得到產(chǎn) 物粗品。
[0107] 18、向反應(yīng)釜內(nèi)加入130kg正庚烷。
[0108] 19、將反應(yīng)釜夾套熱水壓空，改為冷凍鹽水降溫至0~20°C。繼續(xù)攪拌4小時(shí)，然后 靜置1小時(shí)。
[0109] 20、攪拌下將反應(yīng)液放至離心機(jī)離心，得白色固體58.2kg。
[0110] 21、將濕品轉(zhuǎn)移至真空干燥箱內(nèi)35°C真空干燥4~6小時(shí)。得白色固體(S)-2-氯-ΙΟ ， 4-二氯苯基） 乙醇 52 · 5kg ， 產(chǎn)率為 93 · 1 % 。
[0111] 22、取少量樣品，檢測(cè)熔點(diǎn)62-64°(：，6(：純度99.4%，66值99.2%。
[0112] 實(shí)施例3(R)-2_氯-1-(2,4-二氯苯基)乙醇的工業(yè)化生產(chǎn)
[0113]用硼烷N，N_二乙基苯胺、（R)-( + )-a，a-二苯基脯氨醇和2,2'，4'_三氯苯乙酮為原 料，使用甲基叔丁基醚做溶劑，在300L反應(yīng)釜內(nèi)進(jìn)行工業(yè)化生產(chǎn)(R) -2-氯-1-( 2，4-二氯苯 基）乙醇，步驟如下：
[0114] 1、潔凈無(wú)水的300L搪玻璃反應(yīng)釜，配備100L搪玻璃滴加罐、6平方米的石墨冷凝 器、減壓蒸餾溶劑儲(chǔ)罐。
[0115] 2、上述300L反應(yīng)釜氮?dú)庵脫Q兩次，并抽真空至0.0 SMpa以下，然后氮?dú)獗Ｗo(hù)下向反 應(yīng)釜內(nèi)抽入甲基叔丁基醚50kg。
[0116] 3、打開(kāi)反應(yīng)釜攪拌，轉(zhuǎn)速為160轉(zhuǎn)/分鐘。
[0117] 4、向反應(yīng)釜內(nèi)加入(R)-( + )_a，a-二苯基脯氨醇6.21^，加畢10~35°(：下攪拌30~ 60分鐘。
[0118] 5、通過(guò)加料管向反應(yīng)釜內(nèi)氮?dú)鈮喝肱鹜镹，N-二乙基苯胺43.8kg，壓入過(guò)程中有少 量氣體放出，若為正壓，需要泄壓。加畢，氮?dú)獗Ｗo(hù)下降溫至10~35°C。
[0119] 6、氮?dú)獗Ｗo(hù)下，反應(yīng)釜內(nèi)溫25~35°C向反應(yīng)釜內(nèi)滴加55.9kg 2,2'，4'_三氯苯乙 酮與112.5kg甲基叔丁基醚的溶液，12~20小時(shí)滴畢。
[0120] 7、滴加完畢，維持30 °C~40 °C繼續(xù)攪拌反應(yīng)1小時(shí)。
[0121] 8、另一500L搪玻璃反應(yīng)釜，氮?dú)庵脫Q2次，加入IN鹽酸水溶液80kg和N，N-二甲基甲 酰胺80kg，氮?dú)獗Ｗo(hù)下降溫至0~30°C。
[0122] 9、300L反應(yīng)釜反應(yīng)完畢，控溫0~30°C將反應(yīng)液通過(guò)500L反應(yīng)釜配套滴加罐滴加 至500L反應(yīng)釜內(nèi)，滴加過(guò)程中有氣體放出，注意排空。滴加完畢，攪拌30分鐘，靜置15~30分 鐘。
[0123] 10、分出下層水相，水相用20kg甲基叔丁基醚萃取，合并至500L反應(yīng)釜內(nèi)。
[0124] 11、向500L反應(yīng)釜內(nèi)加入水80kg，攪拌15分鐘，靜置15~30分鐘。
[0125] 12、分出下層水相，水相用15kg甲基叔丁基醚萃取，合并至500L反應(yīng)釜內(nèi)。
[0126] 13、向500L反應(yīng)釜內(nèi)加入飽和鹽水80kg，攪拌15分鐘，靜置15~30分鐘。
[0127] 14、分出下層水相。
[0128] 15、向500L反應(yīng)釜內(nèi)加入20kg無(wú)水硫酸鈉，攪拌干燥3~5小時(shí)。
[0129] 16、采用離心機(jī)濾除硫酸鈉，有機(jī)相轉(zhuǎn)至已清潔干燥的300L搪玻璃反應(yīng)釜內(nèi)減壓 濃縮。
[0130] 17、濃縮至內(nèi)溫35°C，真空度0.093MPa，出餾速度小于IL/小時(shí)，停止蒸餾，得到產(chǎn) 物粗品。
[0131] 18、向反應(yīng)釜內(nèi)加入130kg正己烷。
[0132] 19、將反應(yīng)釜夾套熱水壓空，改為冷凍鹽水降溫至0~20°C。繼續(xù)攪拌4小時(shí)，然后 靜置1小時(shí)。
[0133] 20、將反應(yīng)液放至離心機(jī)離心，固體用正庚烷淋洗，得白色固體濕重57.5kg。
[0134] 21、將濕品轉(zhuǎn)移至真空干燥箱內(nèi)35°C真空干燥4~6小時(shí)。得白色固體(R)-2-氯-ΙΟ, 4-二氯苯基） 乙醇 52. lkg，產(chǎn)率 92.4%。
[0135] 22、取少量樣品，檢測(cè)熔點(diǎn)61-63°(：，6(：純度99.3%，66值99.3%。
[0136] 實(shí)施例4硼烷二甲硫醚作為還原劑制備（S)-2_氯-1-(2,4-二氯苯基）乙醇方法驗(yàn) 證
[0137] 干凈、干燥的1000 mL反應(yīng)瓶A，配套恒壓滴液漏斗，氮?dú)庵脫Q兩次，加入甲基叔丁基 醚、ll.lg(S)-(-)-a，a-二苯基脯氨醇，攪拌降溫至10~35°C，加入36.0g硼烷二甲硫醚。加 入完畢，在室溫下反應(yīng)30~60分鐘。氮?dú)獗Ｗo(hù)下，控溫25~35°C向反應(yīng)瓶?jī)?nèi)滴加100.6g2， 2'，4'_三氯苯乙酮與202.5g甲基叔丁基醚的溶液，5~8小時(shí)滴畢。滴加完畢，維持30°C~40 °C繼續(xù)攪拌反應(yīng)1小時(shí)。
[0138] 另一干凈、干燥的1000 mL反應(yīng)瓶A，配套恒壓滴液漏斗，氮?dú)庵脫Q2次，加入IN鹽酸 水溶液144g和N，N-二甲基甲酰胺144g，氮?dú)獗Ｗo(hù)下降溫至0~30°C j瓶反應(yīng)完畢，控溫0~ 30°C將A瓶反應(yīng)液通過(guò)恒壓滴液漏斗滴加至反應(yīng)瓶B內(nèi)，滴加過(guò)程中有氣體放出，注意排空。 滴加完畢，分液，水相用甲基叔丁基醚萃取，有機(jī)相用水洗(水相萃?。?，飽和鹽水洗，無(wú)水硫 酸鈉干燥，減壓旋干，得粗品。向粗品內(nèi)加入石油醚25~40°C洗滌，得白色固體81.7g，GC純 度99.1 %，產(chǎn)率80.5%，ee值99.0%。
[0139] 實(shí)施例5硼烷四氫呋喃作為還原劑制備（S)-2_氯-1-(2,4-二氯苯基）乙醇方法驗(yàn) 證
[0140] 干凈、干燥的1000 mL反應(yīng)瓶A，配套恒壓滴液漏斗，氮?dú)庵脫Q兩次，加入甲基叔丁基 醚、ll.lg(S)-(-)-a，a-二苯基脯氨醇，攪拌降溫至10~35°C，加入400g硼烷四氫呋喃絡(luò)合 物。滴加完畢，在室溫下反應(yīng)30~60分鐘。氮?dú)獗Ｗo(hù)下，控溫25~35 °C向反應(yīng)瓶?jī)?nèi)滴加 100.6g 2，2'，4三氯苯乙酮與202.5g甲基叔丁基醚的混合液，5~8小時(shí)滴畢。滴加完畢， 維持30 °C~40 °C繼續(xù)攪拌反應(yīng)1小時(shí)。
[0141] 另一干凈、干燥的1000 mL反應(yīng)瓶A，配套恒壓滴液漏斗，氮?dú)庵脫Q2次，加入IN鹽酸 水溶液144g和N，N-二甲基甲酰胺144g，氮?dú)獗Ｗo(hù)下降溫至0~30°C j瓶反應(yīng)完畢，控溫0~ 30°C將A瓶反應(yīng)液通過(guò)恒壓滴液漏斗滴加至反應(yīng)瓶B內(nèi)，滴加過(guò)程中有氣體放出，注意排空。 滴加完畢，分液，水相用甲基叔丁基醚萃取，有機(jī)相用水洗(水相萃?。?，飽和鹽水洗，無(wú)水硫 酸鈉干燥，減壓旋干，得粗品。向粗品內(nèi)加入正己烷洗滌，得白色固體81.3g，產(chǎn)率80 %，GC純 度99.0%，ee值85.8%。
[0142] 實(shí)施例6(S)-2_氯-1-(2,4-二氯苯基）乙醇合成盧立康唑的應(yīng)用
[0143] 干凈、干燥的2000mL反應(yīng)瓶A，配套恒壓滴液漏斗，氮?dú)庵脫Q兩次，加入127g實(shí)施例 1生產(chǎn)的（S)-2-氯-1-(2,4-二氯苯基）乙醇、650g二氯甲烷和63g三乙胺，攪拌降溫至-5~5 °(：。_5~5°C下滴加71g甲磺酰氯的300g二氯甲烷溶液。滴加完畢，在室溫下反應(yīng)1~2h。加入 水600g，攪拌15~20分鐘，分出水層，有機(jī)相經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥，濃縮后加入DMSO 400g。
[0144] 另一干凈、干燥的1000 mL反應(yīng)瓶B，加入DMSO 500g和氫氧化鉀79g，15~25°C下分 別滴加54g 1-氰甲基咪唑和38g二硫化碳，室溫下攪拌得到二硫醇鹽溶液。將二硫醇鹽溶液 滴加到反應(yīng)瓶A中，室溫下攪拌直至反應(yīng)完全，15~25°C將反應(yīng)液滴加至600mL水中，乙酸乙 酯萃取，有機(jī)相用水洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，濃縮后，得粗產(chǎn)品179g。再精制，得到盧立康唑 72.2g，ee值99.9 %，化學(xué)純度99 % (高效液相色譜法測(cè)定）。
[0145] 經(jīng)過(guò)驗(yàn)證，本發(fā)明公開(kāi)的方法生產(chǎn)的（S )-2_氯-1-( 2，4-二氯苯基）乙醇，適用于合 成符合手性藥物質(zhì)量要求的高化學(xué)和光學(xué)純度的盧立康唑。
[0146] 在本發(fā)明提及的所有文獻(xiàn)都在本申請(qǐng)中引用作為參考。此外應(yīng)該理解，在閱讀了 本發(fā)明的上述講授內(nèi)容之后，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以對(duì)本發(fā)明作各種改動(dòng)或修改，這些等價(jià) 形式同樣落于本申請(qǐng)所附權(quán)利要求書(shū)所限定的范圍。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種手性2-氯-1-(2，4-二氯苯基）乙醇的工業(yè)化生產(chǎn)方法，其包括如下步驟： 1) 將硼烷絡(luò)合物與手性二苯基脯氨醇在有機(jī)溶劑中反應(yīng)以提供一種用于手性催化還 原的混合溶液； 2) 將含2,2'，4'_三氯苯乙酮和有機(jī)溶劑的溶液滴加至步驟1)的混合溶液中進(jìn)行手性 還原反應(yīng)； 3) 將步驟2)的還原反應(yīng)液用酸性溶液淬滅，經(jīng)萃取和濃縮后得到手性2-氯-1-(2,4-二 氯苯基）乙醇粗品； 4) 將步驟3)得到的粗品經(jīng)碳?xì)淙軇┫礈斓玫绞中?-氯-1-(2,4-二氯苯基）乙醇純品。 其中，當(dāng)合成的手性2-氯_1_(2，4_二氯苯基）乙醇為(S)_2_氯_1_(2，4_二氯苯基）乙醇 時(shí)，所述手性二苯基脯氨醇是(S)-(-)-a，a-二苯基脯氨醇；當(dāng)合成的手性2-氯-1-(2,4-二 氯苯基）乙醇是(1〇_2-氯-1-(2,4-二氯苯基）乙醇時(shí)，所述手性二苯基腫氨醇是(1〇-( + )-€[， α-二苯基腫氨醇。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的工業(yè)化生產(chǎn)方法，所述硼烷絡(luò)合物是硼烷N，N-二乙基苯胺或 硼烷二甲硫醚或兩種硼烷絡(luò)合物的混合物。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的工業(yè)化生產(chǎn)方法，其中2,2'，4'_三氯苯乙酮、硼烷絡(luò)合物和手 性二苯基脯氨醇的摩爾比為1:(0.7~1.2) :(0.01~0.2)。4. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的工業(yè)化生產(chǎn)方法，其中優(yōu)選的2,2'，4'_三氯苯乙酮、硼烷絡(luò)合 物和手性二苯基脯氨醇的摩爾比為1:0.95:0.1。5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的工業(yè)化生產(chǎn)方法，其中步驟1)和2)中所述有機(jī)溶劑是醚類有 機(jī)溶劑，其中步驟1)中有機(jī)溶劑和硼烷絡(luò)合物的用量比為〇. 2~0.3L有機(jī)溶劑：lmol硼烷絡(luò) 合物，步驟2)中有機(jī)溶劑和2，2 '，4 ' -三氯苯乙酮的用量比為0.5~0.7L有機(jī)溶劑：lm〇12， 2'，4'_二氣苯乙酬。6. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的工業(yè)化生產(chǎn)方法，其中所述的醚類有機(jī)溶劑是甲基叔丁基醚 或四氫呋喃或其混合物。7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的工業(yè)化生產(chǎn)方法，其中步驟1)的反應(yīng)溫度為10~35°C，反應(yīng)時(shí) 間為0.5~1.0小時(shí)。8. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的工業(yè)化生產(chǎn)方法，其中步驟2)中，含2,2'，4'_三氯苯乙酮和有 機(jī)溶劑的溶液滴加至步驟1)的還原混合溶液時(shí)，滴加時(shí)間為8~30小時(shí)，滴加過(guò)程中還原反 應(yīng)的溫度維持在〇°C~40°C，滴加完畢后，反應(yīng)在0°C~40°C攪拌0.5~3.0小時(shí);進(jìn)一步優(yōu)選 的反應(yīng)條件是滴加時(shí)間為12~20小時(shí)，滴加過(guò)程中維持反應(yīng)混合液溫度25~35°C，滴加完 畢后，反應(yīng)在30 °C~40 °C攪拌0.5~1.5小時(shí)。9. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的工業(yè)化生產(chǎn)方法，其中步驟3)中淬滅所用酸性溶液選自鹽酸、 硫酸和磷酸中的一種或多種混合物的水溶液，或者選自一種上述酸或多種上述酸與N，N-二 甲基甲酰胺的混合物，淬滅過(guò)程中反應(yīng)液的溫度維持在〇°C~40°C，所述酸性溶液滴加完畢 繼續(xù)攪拌10~60分鐘。10. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的工業(yè)化生產(chǎn)方法，其中步驟4)中所用碳?xì)淙軇┦荂5~C9碳?xì)?溶劑，優(yōu)選的是石油醚、己烷或庚烷。洗滌的溫度優(yōu)選〇 °C~40 °C，洗滌時(shí)間優(yōu)選1~6小時(shí)。11. 根據(jù)權(quán)利要求1-10任一項(xiàng)所述的工業(yè)化生產(chǎn)方法，其中所得手性2-氯-1-(2,4-二 氯苯基）乙醇的化學(xué)純度大于99%，光學(xué)純度不小于99%。
【文檔編號(hào)】C07C29/143GK106008166SQ201610328973
【公開(kāi)日】2016年10月12日
【申請(qǐng)日】2016年5月17日
【發(fā)明人】張續(xù)
【申請(qǐng)人】上海福樂(lè)醫(yī)藥科技有限公司