一種美沙拉嗪藥物中間體5-氨基水楊酸的合成方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種美沙拉嗪藥物中間體5?氨基水楊酸的合成方法，該方法通過在亞硫酸鈉和2?羥基?5?甲基?3?硝基吡啶混合溶液中，將偶氮苯水楊酸和氯化鉬進行升溫回流反應，然后加入二甲苯溶液，降溫、析出固體、重結晶，用草酸溶液溶解后，分子篩脫色、過濾、降溫過濾，脫水，得5?氨基水楊酸。該方法相比【背景技術】中的合成方法，反應時間明顯縮短，反應收率大大提高，同時本發(fā)明提供了一種新的合成路線，為進一步提升反應收率打下了良好的基礎。
【專利說明】
一種美沙拉嗪藥物中間體5-氨基水楊酸的合成方法
技術領域
[0001] 本發(fā)明涉及一種醫(yī)藥中間體的制備方法，屬于有機合成領域，尤其涉及一種美沙 拉嗪藥物中間體5-氨基水楊酸的合成方法。
【背景技術】
[0002] 美沙拉嗪藥物可以抑制引起炎癥的前列腺素的合成和炎性介質(zhì)白三烯的形成，從 而對腸黏膜的炎癥起顯著抑制作用。美沙拉嗪可以劑量依賴方式抑制前列腺素的合成，減 少PGE2在人結腸黏膜的釋放。美沙拉秦還可以抑制中性粒細胞的脂肪氧化酶活性。加入美 沙拉秦培養(yǎng)人結腸黏膜細胞可對兩種重要的炎癥介質(zhì)-趨化性LTB4和白三烯產(chǎn)生劑量效應 抑制。高劑量時美沙拉秦能夠抑制人中性粒細胞的某些功能，如迀移，脫粒，吞噬及氧自由 基的合成。此外，美沙拉秦還可以抑制在炎癥發(fā)生中起重要作用的血小板活動因子(PAF)的 合成。對有炎癥的腸壁的結締組織效果更佳。用于潰瘍性結腸炎、潰瘍性直腸炎和克羅恩病 對腸壁的炎癥有顯著的抑制作用;美沙拉嗪可以抑制引起炎癥的前列腺素的合成和炎性介 質(zhì)白三烯的形成，從而對腸黏膜的炎癥起顯著抑制作用。5-氨基水楊酸作為美沙拉嗪藥物 中間體，其合成方法優(yōu)劣對于提高藥物合成產(chǎn)品質(zhì)量，減少副產(chǎn)物含量具有重要經(jīng)濟意義。
[0003] 何鑫(何鑫，劉秀杰，司紅強，馬博君.5-氨基水楊酸的合成研究[J].天津理工大學 學報，2009，03:64-66.)以水楊酸為原料，分別采用濃硝酸和稀硝酸作為硝化試劑，對硝化 后的反應液用水重結晶合成5-氨基水楊酸，但是這種合成方法過于復雜，反應中間環(huán)節(jié)多， 反應時間超過16小時，反應收率不足25%，因此，有必要提出一種新的合成方法。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 基于【背景技術】存在的技術問題，本發(fā)明提出了一種美沙拉嗪藥物中間體5-氨基水 楊酸的合成方法。
[0005] -種美沙拉嗪藥物中間體5-氨基水楊酸的合成方法，包括如下步驟：
[0006] A、在安裝有攪拌器、回流冷凝器的反應容器中，加入偶氮苯水楊酸（分子式2) 0.78mol，亞硫酸鈉溶液200-230ml，2-羥基-5-甲基-3-硝基吡啶溶液130-170ml，控制攪拌 速度在110-160rpm，緩慢加入氯化鉬粉末0.83mol，加入時間控制在2-3h，升高溶液溫度至 75-80 °C，反應 6-8h;
[0007] B、加入二甲苯溶液160-210ml，降低溶液溫度至10-16°C，析出固體，在600ml環(huán)己 酮溶液中重結晶，得針狀晶體，用500_560ml的草酸溶液溶解，分子篩脫色，過濾，濾液加入 200ml N-甲基甲酰胺溶液，降低溶液溫度至5-9°C，過濾，脫水劑脫水，得5-氨基水楊酸(分 子式1) 〇
[0008] 優(yōu)選的，所述的亞硫酸鈉溶液質(zhì)量分數(shù)為20-29%。
[0009] 優(yōu)選的，所述的2-羥基-5-甲基-3-硝基吡啶溶液質(zhì)量分數(shù)為31-43%。
[0010] 優(yōu)選的，所述的二甲苯溶液質(zhì)量分數(shù)為16-22%。
[0011] 優(yōu)選的，所述的環(huán)己酮溶液質(zhì)量分數(shù)為45-53%。
[0012] 優(yōu)選的，所述的草酸溶液質(zhì)量分數(shù)為21-28%。
[0013] 優(yōu)選的，所述的N-甲基甲酰胺溶液質(zhì)量分數(shù)為65-73%。
[0014] 優(yōu)選的，所述的脫水劑為硫酸鈣、活性氧化鋁中的任意一種；
[0015] 整個反應過程可用如下反應式表示：
[0016]
[0017]相比于【背景技術】公開的合成方法，本發(fā)明提供的美沙拉嗪藥物中間體5-氨基水楊 酸的合成方法，反應時間明顯縮短，反應收率大大提高，同時本發(fā)明提供了一種新的合成路 線，為進一步提升反應收率打下了良好的基礎。
【附圖說明】
[0018]圖1是亞硫酸鈉溶液的質(zhì)量分數(shù)對反應收率的影響的正態(tài)分布圖。其中，橫坐標為 亞硫酸鈉溶液的質(zhì)量分數(shù);縱坐標為反應收率；
[0019] 圖2是2-羥基-5-甲基-3-硝基吡啶溶液的質(zhì)量分數(shù)對反應收率的影響的正態(tài)分布 圖。其中，橫坐標為2-羥基-5-甲基-3-硝基吡啶溶液的質(zhì)量分數(shù);縱坐標為反應收率；
[0020] 圖3是二甲苯溶液的質(zhì)量分數(shù)對反應收率的影響的正態(tài)分布圖。其中，橫坐標為二 甲苯溶液的質(zhì)量分數(shù);縱坐標為反應收率；
[0021] 圖4是N-甲基甲酰胺溶液的質(zhì)量分數(shù)對反應收率的影響的正態(tài)分布圖。其中，橫坐 標為N-甲基甲酰胺溶液的質(zhì)量分數(shù);縱坐標為反應收率。
【具體實施方式】 [0022] 實施例1:
[0023] -種美沙拉嗪藥物中間體5-氨基水楊酸的合成方法，包括如下步驟：
[0024] A、在安裝有攪拌器、回流冷凝器的反應容器中，加入偶氮苯水楊0.78mol，質(zhì)量分 數(shù)為25 %的亞硫酸鈉溶液230ml，質(zhì)量分數(shù)為37 %的2-羥基-5-甲基-3-硝基吡啶溶液 170ml，控制攪拌速度在160rpm，緩慢加入氯化鉬粉末0.83mol，加入時間控制在3h，升高溶 液溫度至80°C，反應7.5h;
[0025] B、加入質(zhì)量分數(shù)為19 %的二甲苯溶液21Oml，降低溶液溫度至16°C，析出固體，在 600ml質(zhì)量分數(shù)為48 %的環(huán)己酮溶液中重結晶，得針狀晶體，用560ml質(zhì)量分數(shù)為24 %的草 酸溶液溶解，分子篩脫色，過濾，濾液加入200ml質(zhì)量分數(shù)為69 %的N-甲基甲酰胺溶液，降低 溶液溫度至9 °C，過濾，硫酸鈣脫水劑脫水，得5-氨基水楊酸108.60g，收率91 %。
[0026] 實施例2:
[0027] -種美沙拉嗪藥物中間體5-氨基水楊酸的合成方法，包括如下步驟：
[0028] A、在安裝有攪拌器、回流冷凝器的反應容器中，加入偶氮苯水楊酸0.78mol，質(zhì)量 分數(shù)為25 %亞硫酸鈉溶液220ml，質(zhì)量分數(shù)為36 %的2-羥基-5-甲基-3-硝基吡啶溶液 150ml，控制攪拌速度在130rpm，緩慢加入氯化鉬粉末0.83mo 1，加入時間控制在2h，升高溶 液溫度至79°C，反應7h;
[0029] B、加入質(zhì)量分數(shù)為19 %二甲苯溶液190ml，降低溶液溫度至13 °C，析出固體，在 6〇〇ml質(zhì)量分數(shù)為48%的環(huán)己酮溶液中重結晶，得針狀晶體，用530ml的草酸溶液溶解，分子 篩脫色，過濾，濾液加入200ml質(zhì)量分數(shù)為68%N-甲基甲酰胺溶液，降低溶液溫度至7°C，過 濾，活性氧化鋁脫水劑脫水，得5-氨基水楊酸102.63g，收率86 %。
[0030] 實施例3:
[0031 ] -種美沙拉嗪藥物中間體5-氨基水楊酸的合成方法，包括如下步驟：
[0032] A、在安裝有攪拌器、回流冷凝器的反應容器中，加入偶氮苯水楊酸0.78mol，質(zhì)量 分數(shù)為20%的亞硫酸鈉溶液200ml，質(zhì)量分數(shù)為31 %的2-羥基-5-甲基-3-硝基吡啶溶液 130ml，控制攪拌速度在I IOrpm，緩慢加入氯化鉬粉末0.83mo 1，加入時間控制在2h，升高溶 液溫度至75°C，反應6h;
[0033] B、加入質(zhì)量分數(shù)為162%的二甲苯溶液160ml，降低溶液溫度至10°C，析出固體，在 600ml質(zhì)量分數(shù)為45%的環(huán)己酮溶液中重結晶，得針狀晶體，用500ml質(zhì)量分數(shù)為21 %的草 酸溶液溶解，分子篩脫色，過濾，濾液加入200ml質(zhì)量分數(shù)為65 %的N-甲基甲酰胺溶液，降低 溶液溫度至5°C，過濾，硫酸鈣脫水劑脫水，得5-氨基水楊酸100.25g，收率84%。
[0036]所述的【背景技術】中的方法為何鑫(何鑫，劉秀杰，司紅強，馬博君.5-氨基水楊酸的 合成研究[J].天津理工大學學報，2009，03:64-66.)記載的合成5-氨基水楊酸的合成方法。 [0037]由實施例1-3可知，本發(fā)明提供的5-氨基水楊酸的合成方法，反應時間可以控制在 12h以內(nèi)，同時在優(yōu)選的條件下，反應收率可以控制在80%以上，相比于【背景技術】提供的合 成方法，該方法收率大大提高，反應時間明顯縮短。
[0038] 下面將實施例4-9與實施例1進行對比，研究反應中各溶液的質(zhì)量百分比對收率的 影響。
[0039] 實施例4:
[0040] 將實施例1中的亞硫酸鈉溶液的質(zhì)量分數(shù)進行調(diào)節(jié)，其余制備條件與原料配比與 實施例1相同，得到反應收率如下：
[0041 ]表一:亞硫酸鈉溶液的質(zhì)量分數(shù)對反應收率的影響
[0043]由實施例4可知，亞硫酸鈉溶液的質(zhì)量分數(shù)過高或過低均會影響反應收率，其與反 應收率成正態(tài)分布(圖I)，峰值出現(xiàn)在質(zhì)量分數(shù)為20-29%。
[0044] 實施例5:
[0045] 將實施例1中的2-羥基-5-甲基-3-硝基吡啶溶液的質(zhì)量分數(shù)進行調(diào)節(jié)，其余制備 條件與原料配比與實施例1相同，得到反應收率如下：
[0046] 表二:2-羥基-5-甲基-3-硝基吡啶溶液的質(zhì)量分數(shù)對反應收率的影響
[0048] 由實施例5可知，2-羥基-5-甲基-3-硝基吡啶溶液的質(zhì)量分數(shù)過高或過低均會影 響反應收率，其與反應收率成正態(tài)分布(圖2)，峰值出現(xiàn)在質(zhì)量分數(shù)為31-43%。
[0049] 實施例6:
[0050] 將實施例1中的二甲苯溶液的質(zhì)量分數(shù)進行調(diào)節(jié)，其余制備條件與原料配比與實 施例1相同，得到反應收率如下：
[0051 ] 表三:二甲苯溶液的質(zhì)量分數(shù)對反應收率的影響
[0053] 由實施例6可知，二甲苯溶液的質(zhì)量分數(shù)過高或過低均會影響反應收率，其與反應 收率成正態(tài)分布(圖3)，峰值出現(xiàn)在質(zhì)量分數(shù)為16-22%。
[0054] 實施例7:
[0055] 將實施例1中的環(huán)己酮溶液的質(zhì)量分數(shù)進行調(diào)節(jié)，其余制備條件與原料配比與實 施例1相同，得到反應收率如下：
[0056] 表四：環(huán)己酮溶液的質(zhì)量分數(shù)對反應收率的影響
[0058] 由實施例7可知，環(huán)己酮溶液的質(zhì)量分數(shù)過高或過低均對反應收率的影響不大，但 其對重結晶的時間影響較大，考慮成本，將質(zhì)量分數(shù)環(huán)己酮溶液的質(zhì)量分數(shù)優(yōu)選為45-53%〇
[0059] 實施例8:
[0060] 將實施例1中的草酸溶液的質(zhì)量分數(shù)進行調(diào)節(jié)，其余制備條件與原料配比與實施 例1相同，得到反應收率如下： 「00611 壽石，直酸滾液的席量分教 對f? 蜜的影口向
[0063]由實施例8可知，反應收率與草酸溶液的質(zhì)量分數(shù)成正比，亞硫酸鉀溶液的質(zhì)量分 數(shù)過低對反應收率的影響很大，考慮成本，將亞硫酸鉀溶液的質(zhì)量分數(shù)優(yōu)選為21-28%。
[0064] 實施例9:
[0065] 將實施例1中的N-甲基甲酰胺溶液的質(zhì)量分數(shù)進行調(diào)節(jié)，其余制備條件與原料配 比與實施例1相同，得到反應收率如下：
[0066] 表六:N-甲基甲酰胺溶液的質(zhì)量分數(shù)對反應收率的影響
[0068] 由實施例9可知，N-甲基甲酰胺溶液的質(zhì)量分數(shù)過高或過低均會影響反應收率，其 與反應收率成正態(tài)分布(圖4)，峰值出現(xiàn)在質(zhì)量分數(shù)為65-73%。
[0069] 以上實施例所述，僅為本發(fā)明較佳的【具體實施方式】，但本發(fā)明的保護范圍并不局 限于此，任何熟悉本技術領域的技術人員在本發(fā)明揭露的技術范圍內(nèi)，根據(jù)本發(fā)明的技術 方案及其發(fā)明構思加以等同替換或改變，都應涵蓋在本發(fā)明的保護范圍之內(nèi)。
【主權項】
1. 一種美沙拉嗪藥物中間體5-氨基水楊酸的合成方法，包括如下步驟： A、 在安裝有攪拌器、回流冷凝器的反應容器中，加入偶氮苯水楊酸0.78mol，亞硫酸鈉 溶液200-230ml，2-羥基-5-甲基-3-硝基吡啶溶液130-170ml，控制攪拌速度在110-160rpm， 緩慢加入氯化鉬粉末〇.83mol，加入時間控制在2-3h，升高溶液溫度至75-80°C，反應6-8h; B、 加入二甲苯溶液160-21 Oml，降低溶液溫度至10-16°C，析出固體，在600ml環(huán)己酮溶 液中重結晶，得針狀晶體，用500-560ml的草酸溶液溶解，分子篩脫色，過濾，濾液加入200ml N-甲基甲酰胺溶液，降低溶液溫度至5-9°C，過濾，脫水劑脫水，得5-氨基水楊酸。2. 如權利要求1所述的美沙拉嗪藥物中間體5-氨基水楊酸的合成方法，其特征在于，所 述的亞硫酸鈉溶液質(zhì)量分數(shù)為20-29%。3. 如權利要求1所述的美沙拉嗪藥物中間體5-氨基水楊酸的合成方法，其特征在于，所 述的2-羥基-5-甲基-3-硝基吡啶溶液質(zhì)量分數(shù)為31-43 %。4. 如權利要求1所述的美沙拉嗪藥物中間體5-氨基水楊酸的合成方法，其特征在于，所 述的二甲苯溶液質(zhì)量分數(shù)為16-22%。5. 如權利要求1所述的美沙拉嗪藥物中間體5-氨基水楊酸的合成方法，其特征在于，所 述的環(huán)己酮溶液質(zhì)量分數(shù)為45-53%。6. 如權利要求1所述的美沙拉嗪藥物中間體5-氨基水楊酸的合成方法，其特征在于，所 述的草酸溶液質(zhì)量分數(shù)為21-28%。7. 如權利要求1所述的美沙拉嗪藥物中間體5-氨基水楊酸的合成方法，其特征在于，所 述的N-甲基甲酰胺溶液質(zhì)量分數(shù)為65-73%。8. 如權利要求1所述的美沙拉嗪藥物中間體5-氨基水楊酸的合成方法，其特征在于，所 述的脫水劑為硫酸鈣、活性氧化鋁中的任意一種。
【文檔編號】C07C229/64GK106008249SQ201610380200
【公開日】2016年10月12日
【申請日】2016年5月31日
【發(fā)明人】廖如佴
【申請人】成都卡迪夫科技有限公司