取代的異吲哚啉-1,3二酮衍生物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及新的取代的異吲哚啉?1,3?二酮衍生物及其藥學(xué)上可接受的鹽。更具體地說，本發(fā)明涉及作為apremilast類似物的新的取代的異吲哚啉?1,3?二酮衍生物。本發(fā)明還提供包含本發(fā)明的化合物和載體的組合物，以及所公開的化合物和組合物在治療通過施用apremilast有益地治療的疾病和狀態(tài)的方法中的用途。
【專利說明】取代的異吲哚啉-1 ,3二酮衍生物
[00011 本申請是申請日為2010年12月22日、申請?zhí)枮?01010620532.7、名稱為"取代的異 吲哚啉-1，3二酮衍生物"的專利申請的分案申請。
[0002]發(fā)明背景
[0003]許多現(xiàn)有藥物受限于不良的吸收、分布、代謝和/或排泄(ADME)性質(zhì)，這阻止了它 們更廣泛地使用或限制其于特定適應(yīng)癥中的用途。不良的ADME性質(zhì)也是候選藥物在臨床試 驗中失敗的主要原因。雖然制劑技術(shù)和前藥策略可以在某些情況下用于提高某些ADME性 質(zhì)，但這些方法經(jīng)常不能解決許多藥物和候選藥物存在的基本的ADME問題。一種這樣的問 題是導(dǎo)致許多藥物被從身體過快清除的快速代謝，否則該藥物在治療疾病方面是非常有效 的。對于快速藥物清除的可能解決方案是頻繁或高劑量給藥來達到足夠高的藥物血漿水 平。然而，這引入了許多潛在的治療問題，如患者對于給藥方案的依從性差、更高的劑量使 得副作用更加劇烈和治療費用增加?？焖俅x的藥物也可能使患者暴露于不需要的毒性的 或反應(yīng)性的代謝物。
[0004] 影響許多藥物的另一種ADME限制是有毒的或生物反應(yīng)性的代謝物的形成。因此， 一些接受該藥物的患者可能會經(jīng)歷毒性，或這類藥物的安全劑量可能會受到限制而使得患 者接受次優(yōu)量的活性劑。在某些情況下，改變給藥間隔或制劑方法可有助于減少臨床不良 反應(yīng)，但這些不需要的代謝物的形成通常是該化合物的代謝固有的。
[0005] 在某些選擇的情況下，代謝抑制劑將與被過快清除的藥物共同施用。這就是用于 治療HIV感染的蛋白酶抑制劑類藥物的情況。FDA建議，這些藥物與作為細胞色素 P450酶3A4 (CYP3A4)的抑制劑利托那韋(ritonavir)共同施用，這種酶通常負責(zé)這些藥物的代謝(參 見，Kempf ,D.J.等人，Antimicrobial agents and chemotherapy, 1997,41(3) :654_60)。然 而，利托那韋導(dǎo)致不良反應(yīng)，并增加 HIV患者(其早已必須服用不同藥物的組合)的服藥負擔(dān) (pill burden)。類似地，為了減少假性延髓情緒(pseudobulbar affect)治療中右美沙芬 的快速CYP2D6代謝的目的，CYP2D6抑制劑奎尼丁添加到右美沙芬。然而，奎尼丁具有有害的 副作用，這極大地限制其在潛在的聯(lián)合療法中的使用（參見Wang，L等人，Clinical Pharmacology and Therapeutics , 1994 , 56(6Pt I) :659-67;和在 www .accessdata. fda.gov上對于奎尼丁的FDA標(biāo)簽）。
[0006] 在一般情況下，將藥物與細胞色素 P450抑制劑組合不是令人滿意的減少藥物清除 的策略。CYP酶活性的抑制會影響由該同樣的酶代謝的其他藥物的代謝和清除。CYP抑制可 能導(dǎo)致其他藥物在體內(nèi)累積到毒性水平。
[0007] 用于提高藥物的代謝性質(zhì)的潛在有吸引力的策略是氘修飾。以這種方法，技術(shù)人 員試圖通過用氘原子替代一個或多個氫原子來減緩CYP介導(dǎo)的藥物代謝或減少不需要的代 謝產(chǎn)物的形成。氘是安全、穩(wěn)定、無放射性的氫同位素。相比于氫，氘與碳形成較強的鍵。在 選擇的情況下，氘賦予的鍵強度增強可以正向影響藥物的ADME性質(zhì)，從而產(chǎn)生提高的藥物 效力、安全性和/或耐受性的潛力。同時，由于氘的大小和形狀基本上與氫相同，因此與僅包 含氫的原有化學(xué)體相比，氘替代氫預(yù)期不會影響藥物的生物化學(xué)效力和選擇性。
[0008] 在過去35年中，對于非常小百分比的批準(zhǔn)藥物報告了氘替代對于代謝率的效應(yīng) (例如，參見，131&1^，]\0等人，了？11&1'1113(3；[，1975,64:367-91;卩08七61'，厶13，厶(1￥01'叫1?68 1985，14:1-40("卩08七61'"）；1(118111161'，0了等人，。&11了？115^;[01?11&1'1]1&。〇1 1999,79-88; Fisher,MB等人，Curr Opin Drug Discov Devel,2006,9:101-09("卩丨81161'"））。這些結(jié)果是 多變的和不可預(yù)測的。對于一些化合物，氘化造成體內(nèi)的代謝清除率下降。對于其他的化合 物，代謝沒有變化。再其他的一些化合物表現(xiàn)出代謝清除率提高。氘效應(yīng)的可變性也使得專 業(yè)人員質(zhì)疑或不再考慮氘修飾作為用于抑制藥物不良代謝的可行的藥物設(shè)計策略(參見， Foster文獻的第35頁和Fisher文獻的第101頁）。
[0009]即使是在氘原子在代謝的已知位點摻入時，氘修飾對于藥物代謝性質(zhì)的影響也不 是可預(yù)測的。只有通過實際制備和測試氘化的藥物，技術(shù)人員才能確定代謝的速度是否不 同于其非氘化的對應(yīng)物及如何不同。參見，例如，F(xiàn)ukuto等人(J.Med.Chem. 1991,34,2871-76)。許多藥物具有代謝可能發(fā)生的多個位點。需要進行氘取代的位點和觀察到對于代謝的 效應(yīng)(如果有的話)所必需的氘化程度對于各種藥物是不同的。
[0010] Apremilast，也被稱為（ + )-N-[2_[ I (S)-(3_乙氧基-4-甲氧基苯基）-2-(甲磺酰 基）乙基]-1，3-二氧代-2，3-二氫-IH-異吲哚-4-基]乙酰胺，是PDE4抑制劑，并發(fā)揮減少 TNF-α水平的作用。Apremi last是處于用于治療銀肩病、斑塊型銀肩病、頑固性銀肩病、皮膚 結(jié)節(jié)病、銀肩病關(guān)節(jié)炎、貝赫切特?。˙el^et'SDisease)、結(jié)節(jié)性癢疹、皮膚狼瘡和葡萄膜 炎等的臨床試驗中。
[0011]常見的與PDE4抑制劑相關(guān)的不良事件通常包括頭痛、惡心、嘔吐和胃腸道功能紊 亂。
[0012]理想的是提供一種化合物，其具有apremi last的有益活性和其他益處，例如降低 的不良副作用，具有降低的代謝傾向性以進一步擴大其藥理有效期，提高患者的依從性以 潛在地減少群體藥代動力學(xué)變異性和/或減少其危險的藥物-藥物相互作用的可能性。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0013]本發(fā)明涉及新的取代的異吲哚啉-1，3-二酮衍生物及其藥學(xué)上可接受的鹽。
[0014]更具體地說，本發(fā)明涉及作為apremi last類似物的新的取代的異π引噪啉-1,3-二 酮衍生物。本發(fā)明還提供包含本發(fā)明的化合物和載體的組合物，以及所公開的化合物和組 合物在治療通過施用apremi last有益地治療的疾病和狀態(tài)的方法中的用途。
【附圖說明】
[0015]圖1顯示用apremi last、化合物114(a)和化合物116 (a)共同給藥的5只大鼠中各只 大鼠的血漿濃度隨時間的曲線圖。
[0016] 圖2顯示作為圖1的5幅圖中對于apremi last、化合物114(a)和化合物116 (a)的血 漿濃度值的平均值±標(biāo)準(zhǔn)差的血漿濃度隨時間的曲線圖。
【具體實施方式】
[0017] 術(shù)語"治療"意味著降低、抑制、減弱、減少、阻止或者穩(wěn)定疾病(例如，本文描述的 疾病或障礙)的發(fā)展或進程，降低疾病的嚴重程度或改善與疾病有關(guān)的癥狀。
[0018] "疾病"是指任何損害或干擾細胞、組織或器官的正常功能的狀態(tài)或障礙。
[0019] 可以認識到：取決于在合成中所用的化學(xué)材料的來源，在合成的化合物中存在天 然同位素豐度的某些變化。因此，apremilast的制備固有地包含少量的氘化的同位素類似 物（isotopologue)。盡管存在這種變化，自然豐度的穩(wěn)定的氫和碳同位素的濃度與本發(fā)明 化合物的穩(wěn)定同位素取代的程度相比是小的和無關(guān)緊要的。參見，例如，Wada E等人， Seikagaku 1994,66:15 ；Ganes LZ等人，Comp Biochem Physiol Mol Integr Physiol 1998,119:725〇
[0020] 在本發(fā)明的化合物中，任何沒有明確指定為特定同位素的原子意味著表示該原子 的任何穩(wěn)定同位素。除非另有說明，當(dāng)一個位置明確指定為"Η"或"氫"時，該位置可以理解 具有按其天然豐度同位素組成的氫。此外，除非另有說明，當(dāng)一個位置明確指定為"D"或 "氘"時，該位置可以理解為具有按照氘的天然豐度(其為0.015%)至少3340倍的豐度的氘 (即，至少50.1 %的氘摻入）。
[0021] 如本文所用，術(shù)語"同位素富集因子"意思是所指定同位素的同位素豐度和天然豐 度的比例。
[0022] 在其他實施方式中，本發(fā)明的化合物對于各個指定的氘原子具有至少3500(在各 指定的氘原子處52.5%的氘摻入）、至少4000(60%的氘摻入）、至少4500(67.5%的氘摻 入）、至少5000(75%的氘摻入）、至少5500(82.5%的氘摻入）、至少6000(90%的氘摻入）、至 少6333.3(95%的氘摻入）、至少6466.7(97%的氘摻入）、至少6600(99%的氘摻入)或至少 6633.3(99.5%的氘摻入)的同位素富集因子。
[0023] 術(shù)語"同位素類似物"指其化學(xué)結(jié)構(gòu)僅在同位素組成上區(qū)別于本發(fā)明的特定化合 物的物質(zhì)。
[0024] 術(shù)語"化合物"，當(dāng)指本發(fā)明的化合物時，是指除了可能在分子的組成原子中存在 同位素變化外具有相同的化學(xué)結(jié)構(gòu)的分子的集合。因此，本領(lǐng)域的技術(shù)人員會清楚：由含有 標(biāo)明的氘原子的特定化學(xué)結(jié)構(gòu)代表的化合物也包含在該結(jié)構(gòu)中的一個或多個指定的氘位 置上具有氫原子的較少量的同位素類似物。本發(fā)明的化合物中這種同位素類似物的相對量 取決于許多因素，包括用于制備該化合物的氘化試劑的同位素純度和在用于制備該化合物 的各個合成步驟中氘的摻入效率。但是，如上文指出，這種同位素類似物全部（in toto)的 相對量低于化合物的49.9%。在其他實施方式中，這種同位素類似物全部的相對量低于化 合物的47.5%、低于40%、低于32.5%、低于25%、低于17.5%、低于10%、低于5%、低于 3%、低于1%、或低于0.5%。
[0025]本發(fā)明還提供了本發(fā)明化合物的鹽。
[0026] 在酸和所述化合物的堿性基團（如氨基官能團）之間或者在堿和所述化合物的酸 性基團（如羧基官能團）之間形成本發(fā)明化合物的鹽。根據(jù)另一種實施方式，該化合物是藥 學(xué)上可接受的酸加成鹽。
[0027] 如本文所用，術(shù)語"藥學(xué)上可接受的"指的是在合理的醫(yī)學(xué)判斷的范圍內(nèi)適用于與 人類和其他哺乳動物的組織接觸而沒有過度的毒性、刺激性、過敏性反應(yīng)等的成分，并與合 理的利益/風(fēng)險比相稱。"藥學(xué)上可接受的鹽"指任何在向接受者施用時能夠直接或間接地 提供本發(fā)明的化合物的非毒性鹽。"藥學(xué)上可接受的反離子"是在向接受者施用后從鹽釋放 出來時非毒性的鹽的離子部分。
[0028] 通常用于形成藥學(xué)上可接受的鹽的酸包括無機酸，如二硫化氫（hydrogen bisulfide)、鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸和磷酸，以及有機酸，如對甲苯磺酸、水楊酸、酒石 酸、酸式酒石酸、抗壞血酸、馬來酸、苯磺酸(besylic acid)、富馬酸、葡萄糖酸、葡萄糖醛 酸、甲酸、谷氨酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、乳酸、草酸、對溴苯磺酸、碳酸、琥珀酸、檸檬酸、 苯甲酸和醋酸，以及相關(guān)的無機和有機酸。這種藥學(xué)上可接受的鹽因此包括硫酸鹽、焦硫酸 鹽、硫酸氫鹽、亞硫酸鹽、亞硫酸氫鹽、磷酸鹽、磷酸一氫鹽、磷酸二氫鹽、偏磷酸鹽、焦磷酸 鹽、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸鹽、丙酸鹽、癸酸鹽、辛酸鹽、丙烯酸鹽、甲酸鹽、異丁酸鹽、 癸酸鹽、庚酸鹽、丙炔酸鹽(propiolate)、草酸鹽、丙二酸鹽、琥珀酸鹽、辛二酸鹽、癸二酸 鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、丁炔-M-二酸鹽、己炔-1，6-二酸鹽、苯甲酸鹽、氯苯甲酸鹽、甲基 苯甲酸鹽、二硝基苯甲酸鹽、羥基苯甲酸鹽、甲氧基苯甲酸鹽、鄰苯二甲酸鹽、對苯二酸鹽、 磺酸鹽、二甲苯磺酸鹽、苯基乙酸鹽、苯基丙酸鹽、苯基丁酸鹽、檸檬酸鹽、乳酸鹽、羥基丁 酸鹽、乙醇酸鹽、馬來酸鹽、酒石酸鹽、甲磺酸鹽、丙磺酸鹽、萘-1-磺酸鹽、萘-2-磺酸鹽、扁 桃酸鹽和其他鹽。在一種實施方式中，藥學(xué)上可接受的酸加成鹽包括與無機酸如鹽酸和氫 溴酸形成的酸加成鹽，尤其是那些與有機酸如馬來酸形成的酸加成鹽。
[0029] 藥學(xué)上可接受的鹽也可以是具有酸性官能團（如羧酸官能團）的本發(fā)明化合物與 堿的鹽。示例性的堿包括但不限于:堿金屬(包括鈉、鉀和鋰）的氫氧化物;堿土金屬(如鈣和 鎂)的氫氧化物;其他金屬(如鋁和鋅)的氫氧化物;氨、有機胺，如未取代或羥基取代的單_、 二- 或二-烷基胺、二環(huán)己胺;二丁基胺;吡啶;N-甲基，N-乙基胺;二乙胺;二乙胺;單-、雙-或 三- (2-0Η- (C1-C6)-烷基胺），如N，N-二甲基-N- (2-羥乙基)胺或三(2-羥乙基)胺;N-甲基-D-葡萄糖胺；嗎啉;硫代嗎啉（thiomorphol ine);哌啶；吡咯烷;及氨基酸，如精氨酸、賴氨酸 等。
[0030] 本發(fā)明的化合物(例如，式I化合物)可能包含不對稱碳原子，例如，由于氘取代或 其他原因?qū)е?。因此，本發(fā)明的化合物可作為單獨的對映體或兩個對映體的混合物存在。因 而，本發(fā)明的化合物可能作為外消旋混合物或非外消旋(scalemic)混合物(如主要含有一 種立體異構(gòu)體的混合物），或作為基本上不含另一種可能的立體異構(gòu)體的單獨的各個立體 異構(gòu)體存在）。如本文所用的術(shù)語"基本上不含其他立體異構(gòu)體"指存在小于25%的其他立 體異構(gòu)體、優(yōu)選小于10%的其他立體異構(gòu)體、更優(yōu)選小于5%的其他立體異構(gòu)體和最優(yōu)選小 于2%的其他立體異構(gòu)體。獲得或合成給定化合物的單個對映體的方法是本領(lǐng)域已知的，且 可以根據(jù)實際情況應(yīng)用于最終化合物或起始原料或中間體。
[0031 ]除非另有說明，當(dāng)公開的化合物命名或通過結(jié)構(gòu)描述而不指明其立體化學(xué)性質(zhì)， 且具有一個或多個手性中心時，其應(yīng)理解為代表該化合物的所有可能的立體異構(gòu)體。
[0032]如本文所用，術(shù)語"穩(wěn)定化合物"指具有足夠的穩(wěn)定性以允許其制備并在用于本文 詳述的目的（例如，配制成治療產(chǎn)品、用于生產(chǎn)治療化合物的中間體、可分離或可儲存的中 間體化合物、治療對治療藥物響應(yīng)的疾病或狀態(tài)）的足夠長的時間內(nèi)保持化合物的完整性 的化合物。
[0033] "D"和"d"都是指氘。"立體異構(gòu)體"指對映體和非對映體。"叔"和"t_"各指叔。"US" 指美國。
[0034] "氘取代"是指一個或多個氫原子被相應(yīng)數(shù)目的氘原子替代。
[0035]在整個說明書中，變量可以泛指(例如，"各個R"）或特指(例如，R\R2、R3等）。除非 另有說明，當(dāng)變量泛指時，它意思是包括該特定變量的所有特定實施方式。
[0036] 治療化合物
[0037] 本發(fā)明提供了式I的化合物：
[0038]
[0039]或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中：
[0040] R1 選自 CH3XH2D、CHD2 和 CD3;
[0041] R2選自甲基、異丙基、環(huán)戊基、環(huán)丙基、2-呋喃基、三氟甲基、甲氧基甲基、氨基甲 基、二甲氨基甲基、二甲基氨基 _1_乙基、1_二甲氨基-乙基和2-二甲氨基 -乙基，其中，R2任 選地被氖取代；
[0042] R3 選自 CH3、CH2D、CHD2、CD3、CF 3、CHF2、CH2F、CDF2 和 CD2F;
[0043] R4是被0至5個氘取代的乙基，或者是被0至9個氘取代的環(huán)戊基；
[0044] X選自 CH2、CHD、CD2 和C = O;
[0045] Yla、Ylb、Y2、Y 3、Y4、Y5、Y7 和 Y8各獨立地選自 H和D;和
[0046] Y6選自 CU^PD;
[0047]條件是如果R1是CH3，R2未被氘取代，R3是CH 3、CF3、CHF2或CH2F，R4是未被氘取代的乙 基或未被氘取代的環(huán)戊基，X為CH2或C = O和Y6為Cl或H，那么￥13、￥1|3、￥2、￥ 3、￥4、￥5、￥7和￥8的至 少一個是D。
[0048] 在一個實施方式中，式I的化合物是式II的化合物：
[0049]
[0050] 或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中：
[0051] R1 選自 CH3 和 CD3;
[0052] R2選自甲基、異丙基、環(huán)戊基、環(huán)丙基、2-呋喃基、三氟甲基、甲氧基甲基、氨基甲 基、二甲氨基甲基、二甲基氨基 _1_乙基、1_二甲氨基-乙基和2-二甲氨基 -乙基，其中，R2任 選地被氖取代；
[0053] R3 選自 CH3、CD3、CF3、CHF2、CH 2F、CDF2 和 CD2F;
[0054] R4 選自 CH2CH3、CD2CD3、CD2CH 3 矛卩 CH2CD3;矛口
[0055] 各個Y獨立地選自H和D;
[0056] 條件是如果R1是CH3, R2未被氘取代，R3是CH3、CF3、CHF 2或CH2F和R4是CH2CH3,那么至 少一個Y是D。
[0057] 在式I或II的一個實施方式中，R1是CH3或⑶3。
[0058] 在式I或II的一個實施方式中，R2是CH3或⑶3。
[0059] 在式I或II的一個實施方式中，R3是CH3或⑶3。
[0060] 在式I或II的一個實施方式中，Y6、Y7和Y8相同。一方面，Y 6、Y7和Y8各自為氫。
[0061] 在式I或II的一個實施方式中，Y1IPYlb相同。一方面，Y1IPY lb都是氫。另一方面， Y1Ipy11^P是氖。
[0062] 在式I或II的一個實施方式中，Y3、Y4和Y5相同。一方面，Y 3、Y4和Y5各自為氫。
[0063] 在式I或II的一個實施方式中，R4是⑶2CD3。在式I或II的一個實施方式中，R 2是CH3 或CD3; R3是CH3或CD3; Y6、Y7和Y8相同；Y1IPYlb相同；和Y 3、Y4 和 Y5相同。
[0064] 在式I或II的一個實施方式中，R1是CH3或⑶ 3;R2是CH3或⑶3;R3是CH 3或⑶3; R4是 CD2CD3; Y6、Y7和 Y8相同;Y1IPYlb相同；和Y3、Y 4和Y5相同。
[0065] 在一個實施方式中，式I的化合物是式Ia的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其連接 到Y(jié)2的碳主要具有(S)構(gòu)型：
[0066]
[0067] 其中剩余的變量如同對于式I的定義。
[0068] 在一個實施方式中，式Ia的化合物基本上不含其他立體異構(gòu)體。
[0069] 在一個實施方式中，式I的化合物是式Ib的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其連接 到Y(jié)2的碳主要具有(R)構(gòu)型：
[0070]
[0071] 其中剩余的變量如同對于式I的定義。
[0072]在一個實施方式中，式Ib的化合物基本上不含其他立體異構(gòu)體。
[0073] 在式Ia或Ib的一個實施方式中，R1是CH3或⑶3。
[0074] 在式Ia或Ib的一個實施方式中，R2是CH3或⑶3。
[0075] 在式Ia或Ib的一個實施方式中，R3是CH3或⑶3。
[0076] 在式Ia或Ib的一個實施方式中，Y6、Y7和Y8相同。一方面，Y 6、Y7和Y8各自為氫。
[0077]在式Ia或Ib的一個實施方式中，Yli^PYlb相同。一方面，Y 1IPYlb都是氫。另一方面， YiIPY11^P是氖。
[0078] 在式Ia或Ib的一個實施方式中，Y3、Y4和Y5相同。一方面，Y 3、Y4和Y5各自為氫。
[0079] 在式Ia或Ib的一個實施方式中，R4是⑶2⑶3。
[0080] 在式Ia或Ib的一個實施方式中，R1是CH3或⑶ 3;R2是CH3或⑶3;R3是CH 3或⑶3;R4是 CD2CD3; Y6、Y7和 Y8相同;Y1IPYlb相同；和Y3、Y 4和Y5相同。
[0081] 在一個實施方式中，式I的化合物選自：

[0087]
[0088] 或上述的任何一種化合物的藥學(xué)上可接受的鹽。
[0089] -個實施方式提供了 主要是化合物 100、101、102、103、104、105、106、107、108、 109、110、111或112的（S)對映體或上述的任何一種化合物的藥學(xué)上可接受的鹽的一種化合 物。
[0090] -個實施方式提供了主要是化合物113、114、115、116的（S)對映異構(gòu)體或上述的 任何一種化合物的藥學(xué)上可接受的鹽的一種化合物。
[0091] -個實施方式提供了 主要是化合物 100、101、102、103、104、105、106、107、108、 109、110、111或112的（R)對映體或上述的任何一種化合物的藥學(xué)上可接受的鹽的一種化合 物。
[0092] -個實施方式提供了主要是化合物113、114、115、116的（R)對映體或上述的任何 一種化合物的藥學(xué)上可接受的鹽的一種化合物。
[0093] 在另一組實施方式中，任何上文所列的實施方式中對于式I、I(a)或1(b)的化合物 的任何沒有指定為氘的原子以其天然同位素豐度存在。
[0094] 式I的化合物的合成可以很容易通過普通的合成化學(xué)專業(yè)人員實現(xiàn)。以下文獻公 開了相關(guān)的方法和中間體：例如，Man, H.W.等人，Journal of Medicinal Chemistry (2009) ,52(6)，1522-1524;Muller，G.W.等人Journal of Medicinal Chemistry(1996)，39 (17)，3238-3240;W02006/025991;AU2006/200033;W02001/034606;美國專利第6，020，358 號;和美國專利第6,667,316號。
[0095] 可以利用相應(yīng)的氘化試劑和任選的其他含同位素的試劑和/或中間體進行這種方 法以合成本文所述的化合物，或借助于本領(lǐng)域內(nèi)已知的標(biāo)準(zhǔn)合成方案以向化學(xué)結(jié)構(gòu)引入同 位素原子。某些中間體可以經(jīng)過或不經(jīng)純化(例如，過濾、蒸餾、升華、結(jié)晶、研磨、固相萃取 和色譜法)使用。
[0096] 示例性的合成 _7] 方案1.式I化合物的一般路線。
[0098]
[0099J 萬案 1 描還 J 根據(jù)Man,Hff;等人Journal of Medicinal Chemistry(2009),52(6)， 1522-1524的一般方法制備式I化合物的一般路線。因此，適當(dāng)取代的醛10用六甲基二硅基 胺基鋰（lithium hexamethyldisiIazide)處理，接著用二甲砜鋰和三氟化硼乙醚絡(luò)合物處 理，以產(chǎn)生外消旋的胺11，其在連接到Y(jié) 2的碳具有立體中心。如果需要，可以通過用甲醇中 的對映體純的（enantiopure)酸進行處理來拆分外消旋的胺11。例如，用N-乙?；?L-亮氨 酸處理外消旋的胺11產(chǎn)生作為S對映體的胺11，而用N-乙酰基-D-亮氨酸處理產(chǎn)生作為R對 映體的胺11。胺11可以作為外消旋物、S對映體或R對映體使用，以在用純凈的或在溶劑(如 醋酸）中的酸酐12處理時產(chǎn)生式I的化合物。本領(lǐng)域的技術(shù)人員可以理解:在方案1中使用適 當(dāng)氘化的中間體和試劑導(dǎo)致產(chǎn)生具有各種氘取代模式的式I的化合物。
[0100] 方案2:醛10的制備。
[0101]
[0102] 方案2描述了醛10的制備，它是方案1的有用的起始材料。正如Li, Juren等人 Hecheng Huaxue(1993) ,1(4) ,333-40-般描述的，在相轉(zhuǎn)移條件下用適當(dāng)氖化的溴乙燒14 處理適當(dāng)氖化的二醇13,以產(chǎn)生酸15。酸15與氯仿的Reimer-Tiemann反應(yīng)產(chǎn)生醛16。氖化的 試劑和溶劑可以用于這一步驟中以最大化同位素的摻入水平?？蛇x擇地，如Li，Ying-chun 等人，Yingyong Huagong(2004) ,33(1) ,26-27-般描述的四丁基溴化銨條件可以用來轉(zhuǎn)化 15為16。根據(jù)Kiehlmann,E.等人，Organic Preparations and Procedures International (1982)，14(5) ,337-42的一般方法，用適當(dāng)氘化的硫酸二甲酯17處理16產(chǎn)生所需的中間體 10。
[0103] 例如，市售的硫酸二甲酯-d6可以用作方案2中的試劑17,以最終產(chǎn)生出式I的化合 物，其中R3是CD 3。在另一個例子中，市售的溴乙烷-d5可以用作方案2中的試劑14,以最終產(chǎn) 生出式I的化合物，其中，R4為-⑶ 2⑶3。同樣，市售的溴乙烷_2，2，2-d3和溴乙烷-I，I-d2也可 以用于方案2以最終產(chǎn)生在R4上具有各種其他氘取代模式的式I的化合物。
[0104] 方案3:中間體12a和12b的制備。
[0105]
[0106] 方案3描述了中間體12a(其中X為C = O的中間體12的實例）和中間體12b(其中X為 CH2、CHD或CD2的中間體12的實例）的制備。酸酐骨架18的硝化是在文獻中公知的，例如，專利 申請WO 2005051870、CN 1740138和CN 1405143;及包括Chen,Zhi-min等人，Hecheng Huaxue(2004), 12(2) ,167-169,173;Zhu,Zhi-jia等人，Huaxue Shiji(2003) ,25(5) ,306， 308;Ma，S.L.等人，Polish Journal of Chemistry(2002),76(4) ,511-517;和Culhane， P.J.等人，Organic Syntheses( 1927)，7(未給出頁碼）的文獻文章。使用適當(dāng)氖化的起始原 料和試劑會產(chǎn)生化合物19的氘化形式。根據(jù)美國專利申請US 2008234359中描述的一般方 法，在鈀碳的存在下化合物19的氫化產(chǎn)生胺20,其然后用適當(dāng)氘化的乙酸酐21處理以提供 中間體 12a。根據(jù)Wamser，C.C.等人，J.Org.Chem. (1976) ,41(17) ,2929-31 的一般方法，可以 用鋅和酸還原中間體12a以提供中間體12b。市售的DCL、醋酸-d4和醋酸酐-d6可以被用于最 終步驟中以提供氘摻入的替代模式。
[0107] 例如，市售的3-氨基鄰苯二甲酸可以作為中間體20用于方案3中以最終產(chǎn)生其中 Y6、Y7和Y8都是氫的式I化合物。在另一個例子中，市售的乙酸酐-d6可以在方案3中用作試劑 21，以最終產(chǎn)生其中R 2是CD3的式I化合物。在又另一個例子中，市售的鄰苯二甲酸-d4酸酐可 以在方案3中用作酸酐18,以最終產(chǎn)生其中Y 6、Y7和Y8都是氘的式I化合物。
[0108] 本發(fā)明設(shè)想的取代基和變量的組合只是那些導(dǎo)致形成穩(wěn)定化合物的取代基和變 量的組合。
[0109] 組合物
[0110] 本發(fā)明還提供包含有效量的式1(例如，包括本文的任何化學(xué)式）的化合物或所述 化合物的藥學(xué)上可接受的鹽和可接受的載體的組合物。所述載體在與制劑的其他成分相容 及在藥學(xué)上可接受的載體的情況下以藥物中所用的量對于接受者無害的意義上講是"可接 受的"。
[0111] 可以用于本發(fā)明的藥物組合物中的藥學(xué)上可接受的載體、輔劑和溶劑包括但不限 于，離子交換劑、氧化鋁、硬脂酸鋁、卵磷脂、血清蛋白如人血清白蛋白、緩沖物質(zhì)如磷酸鹽、 甘氨酸、山梨酸、山梨酸鉀、飽和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物、水、鹽或電解質(zhì)如硫酸魚 精蛋白、磷酸氫二鈉、磷酸氫鉀、氯化鈉、鋅鹽、硅膠、三硅酸鎂、聚乙烯吡咯烷酮、纖維素基 的物質(zhì)、聚乙二醇、羧甲基纖維素鈉、聚丙烯酸酯、蠟、聚乙烯-聚氧丙烯嵌段聚合物、聚乙二 醇和羊毛脂。
[0112] 本發(fā)明的藥物組合物包括那些適于口腔、直腸、鼻腔、局部(包括頰部和舌下）、陰 道或胃腸外(包括皮下、肌肉內(nèi)、靜脈內(nèi)和皮內(nèi)）施用的藥物組合物。在某些實施方式中，本 文中化學(xué)式所示的化合物透皮施用（例如，使用透皮貼片或離子導(dǎo)入（iontophoretic)技 術(shù)）。其他制劑可以方便地以單位劑型（如片劑、緩釋膠囊)存在和以脂質(zhì)體存在，并可以通 過藥學(xué)領(lǐng)域中熟知的任何方法制備。參見，例如，Remington's Pharmaceutical Sciences， Mack Publishing Company ,Philadelphia,PA(第20版，2000)。
[0113] 這類制備方法包括使構(gòu)成一種或多種輔助成分的某些成分(如載體)與待施用的 分子結(jié)合的步驟。一般地，通過均勻且密切地使活性成分與液體載體、脂質(zhì)體或細分的固體 載體或與這兩者相結(jié)合，然后(如有必要)使產(chǎn)品成形而制備組合物。
[0114] 在某些實施方式中，化合物經(jīng)口施用。適合口服施用的本發(fā)明的組合物可以作為 離散單位存在，如各含有預(yù)定量的活性成分的膠囊、扁囊劑(sachets)或片劑;粉末或顆粒； 在水性液體或非水性液體中的溶液或懸浮液;水包油型液體乳劑;油包水型液體乳劑;封裝 于脂質(zhì)體中；或作為大丸劑(bolus)等。軟膠囊可以用于包含這種懸浮液，這可以有利地提 高化合物吸收率。
[0115] 在口服使用的片劑的情況中，通常使用的載體包括乳糖和玉米淀粉。通常也加入 潤滑劑，如硬脂酸鎂。對于以膠囊形式的口服施用，有用的稀釋劑包括乳糖和干燥的玉米淀 粉。當(dāng)經(jīng)口施用水性懸浮液時，活性成分與乳化劑和懸浮劑結(jié)合。如果需要，可以添加某些 甜味劑和/或調(diào)味劑和/或著色劑。
[0116] 適于口服施用的組合物包括在調(diào)味基質(zhì)（通常是蔗糖和阿拉伯膠或黃蓍膠）中含 有該成分的錠劑(lozenges)和在惰性基質(zhì)（如明膠和甘油，或蔗糖和阿拉伯膠）中含有活性 成分的軟錠劑(pastilles)。
[0117] 適于腸胃外給藥的組合物包括水性和非水性滅菌注射液，其可能含有抗氧化劑、 緩沖劑、抑菌劑和賦予制劑與預(yù)定接受者的血液等滲的溶質(zhì)；和包括水性和非水性滅菌懸 浮液，其可能包括助懸劑和增稠劑。該制劑可能以單位劑量形式存在或存在于多劑量的容 器中，例如，密封的安瓿和小瓶，并可以在冷凍干燥(凍干）的條件下保存，從而只需要在即 將使用前加入無菌液體載體(例如，注射用水）。可以由無菌粉末、顆粒和片劑制備即時的注 射溶液和懸浮液。
[0118] 這種注射液可以是例如，無菌的可注射水性或油性懸浮液的形式?？梢愿鶕?jù)本領(lǐng) 域已知的技術(shù)，使用適當(dāng)?shù)姆稚┗驖櫇駝?例如，吐溫80)和懸浮劑配制這種懸浮液。無菌 的可注射制劑也可以是在非毒性胃腸外可接受的稀釋劑或溶劑中的無菌可注射溶液或懸 浮液，例如，1，3_ 丁二醇中的溶液。可以使用的可接受的載體和溶劑有甘露醇、水、林格氏液 (Ringer's solution)和等滲氯化鈉溶液。此外，通常采用無菌的不揮發(fā)性油作為溶劑或懸 浮介質(zhì)。出于此目的，可以使用任何溫和的不揮發(fā)性油，包括合成的甘油單酯或甘油二酯。 脂肪酸，如油酸及其甘油酯衍生物，可用于制備注射劑，如同天然的藥學(xué)上可接受的油，如 橄欖油或蓖麻油，尤其是它們的聚氧乙烯化形式。這些油溶液或懸浮液還可以包含長鏈醇 稀釋劑或分散劑。
[0119] 本發(fā)明的藥物組合物可能以用于直腸給藥的栓劑形式施用?？梢酝ㄟ^將本發(fā)明的 化合物與合適的非刺激性賦形劑混合制備這些組合物，所述非刺激性賦形劑在室溫下是固 體，但在直腸溫度是液體，因此在直腸中熔化以釋放活性成分。這些材料包括但不限于，可 可脂、蜂蠟和聚乙二醇。
[0120] 本發(fā)明的藥物組合物可以通過鼻腔氣溶膠或吸入來施用。這樣的組合物根據(jù)藥物 制劑領(lǐng)域中公知的技術(shù)制備，且可以采用苯甲醇或其他合適的防腐劑、提高生物利用度的 吸收促進劑、碳氟化合物和/或其他本領(lǐng)域已知的增溶劑或分散劑制成鹽水溶液。參見，例 如：Rabinowitz JD和Zaffaroni AC,美國專利6,803,031，授予八1612&]\1〇16(3111已『 Delivery Corporation。
[0121] 當(dāng)需要的治療涉及局部應(yīng)用容易接近的區(qū)域或器官時，本發(fā)明的藥物組合物的局 部施用特別有利。對于局部地針對皮膚的局部應(yīng)用，藥物組合物應(yīng)該用含有懸浮或溶解于 載體中的活性成分的合適油膏配制。用于本發(fā)明化合物局部施用的載體包括但不限于礦物 油、液體石油、凡士林(white petroleum)、丙二醇、聚氧乙稀聚氧丙稀化合物、乳化錯和水。 可選擇地，藥物組合物可以用含有懸浮或溶解于載體中的活性化合物的合適洗液或乳膏配 制。合適的載體包括但不限于，礦物油、山梨聚糖單硬脂酸酯、聚山梨醇酯60、十六烷基酯 蠟、鯨蠟硬脂醇、2-辛基十二烷醇、苯甲醇和水。本發(fā)明的藥物組合物也可以通過直腸栓劑 或合適的灌腸制劑局部應(yīng)用于下腸道。局部透皮貼片和離子導(dǎo)入的施用也包括在本發(fā)明 中。
[0122] 患者治療藥物的應(yīng)用可以是局部的，以便施用在目標(biāo)位置。各種技術(shù)可用于在感 興趣的位置提供所述組合物，如注射、使用導(dǎo)管、套管針、拋射體、聚醚凝膠（Pluronic ge 1 )、支架、藥物緩釋聚合物或提供內(nèi)部接觸的其他裝置。
[0123] 因此，根據(jù)又一種實施方式，本發(fā)明的化合物可摻入用于涂覆可植入醫(yī)療裝置如 假體、人工瓣膜、人造血管、支架或?qū)Ч艿慕M合物。合適的涂層和涂覆的可植入裝置的一般 制備是本領(lǐng)域已知的，且在美國專利6,099,562、5,886,026和5,304，121中舉例說明。涂層 通常是生物相容性的聚合材料，如水凝膠聚合物、聚甲基二硅氧烷、聚己酸內(nèi)酯、聚乙二醇、 聚乳酸、乙烯醋酸乙烯酯及其混合物。涂層可以任選地由合適的氟硅氧烷、多糖、聚乙二醇、 磷脂或其組合的外涂層覆蓋，以賦予組合物控釋特征。侵入性裝置的涂層包括在如本文使 用的術(shù)語藥學(xué)上可接受的載體、輔劑或溶劑的定義之內(nèi)。
[0124] 根據(jù)另一種實施方式，本發(fā)明提供了涂覆可植入醫(yī)療裝置的方法，包括將所述裝 置與上文所述的涂層組合物接觸的步驟。裝置的涂覆發(fā)生在植入哺乳動物之前對于本領(lǐng)域 的技術(shù)人員是顯而易見的。
[0125] 根據(jù)另一種實施方式，本發(fā)明提供了浸漬可植入藥物釋放裝置的方法，包括將所 述藥物釋放裝置與本發(fā)明的化合物或組合物接觸的步驟?？芍踩氲乃幬镝尫叛b置包括但不 限于，可生物降解的聚合物膠囊或彈丸、非降解的擴散性聚合物膠囊和可生物降解的聚合 物膜片(wafer) 〇
[0126] 根據(jù)另一種實施方式，本發(fā)明提供了涂覆有本發(fā)明的化合物或包含本發(fā)明化合物 的組合物的可植入醫(yī)療裝置，以使得所述化合物具有治療活性。
[0127] 根據(jù)另一種實施方式，本發(fā)明提供了用本發(fā)明的化合物或包含本發(fā)明化合物的組 合物浸漬或含有本發(fā)明的化合物或包含本發(fā)明化合物的組合物的可植入藥物釋放裝置，以 使得所述化合物從所述裝置釋放并具有治療活性。
[0128] 在器官或組織由于從患者體內(nèi)移除而可接近的情況下，這樣的器官或組織可以浸 浴在含有本發(fā)明的組合物的介質(zhì)中，本發(fā)明的組合物可以涂布于該器官上，或本發(fā)明的組 合物可以以任何其他方便的方式應(yīng)用。
[0129] 在另一種實施方式中，本發(fā)明的組合物進一步包括第二治療藥物。
[0130]第二治療藥物可以選自已知在與具有與apremilast同樣的作用機制的化合物一 起施用時具有或顯示出有利特性的任何化合物或治療藥物。這樣的藥物包括那些表明有利 地與apremilast結(jié)合的藥物，包括但不限于那些用于治療以下疾病的藥物:銀肩病，包括斑 塊型銀肩病和頑固性銀肩病;結(jié)節(jié)病，包括皮膚結(jié)節(jié)病;銀肩病關(guān)節(jié)炎；貝赫切特病;結(jié)節(jié)性 癢疹;狼瘡，包括皮膚狼瘡;和葡萄膜炎等。
[0131] 在一種實施方式中，第二治療藥物是用于治療銀肩病或結(jié)節(jié)病的藥物。
[0132] 在另一種實施方式中，本發(fā)明提供了本發(fā)明化合物和一種或多種任何上述第二治 療藥物的分離劑型，其中，所述化合物和第二治療藥物彼此關(guān)聯(lián)。本文所用的術(shù)語"彼此關(guān) 聯(lián)"意思是分離的劑型包裝在一起或以其他方式彼此結(jié)合以使得所述分離的劑型很明顯是 意圖一起出售和施用的(彼此在24小時之內(nèi)連續(xù)或同時施用）。
[0133] 在本發(fā)明的藥物組合物中，本發(fā)明的化合物以有效量存在。如本文所用，術(shù)語"有 效量"指在以合適的用藥方案施用時足以治療(治療性地或預(yù)防性地）目標(biāo)疾病的量。例如， 減小待治療疾病的嚴重程度、持續(xù)時間或進展，防止待治療疾病的發(fā)展，導(dǎo)致待治療疾病的 逆轉(zhuǎn)，或者增強或改善另一種治療的預(yù)防或治療效果。
[0134] 在Freireich等人，Cancer Chemother .Rep，1966，50: 219中描述了動物和人類的 劑量(基于毫克/平方米體表面積）的相互關(guān)系。體表面積可以從患者的身高和體重近似地 確定。參見，例如，Scientific Tables，Geigy Pharmaceuticals，Ardsley，N.Y. ,1970,537。
[0135] 在一種實施方式中，本發(fā)明的化合物的有效量范圍可以是每次治療大約0.2至 2000mg。在更特別的實施方式中，該范圍是每次治療大約2至1000 mg或4至400mg，或者最特 別地是每次治療大約20至200mg。治療通常是以0.625至1.25ng/kg/分鐘的速率施用。前4周 輸注速率可以以每周不超過1.25ng/kg/分鐘的增量增加，然后對于剩余的輸注期間以每周 不超過2.5ng/kg/分鐘的增量增加。
[0136] 如本領(lǐng)域的技術(shù)人員可以認識到的，有效劑量也隨待治療的疾病、疾病的嚴重程 度、給藥途徑，患者的性別、年齡和一般健康狀況、賦形劑的使用、與其他治療性處理共同使 用（如使用其他藥物）的可能性和治療醫(yī)生的判斷而改變。例如，選擇有效劑量的指導(dǎo)可以 參照對于apremilast的處方信息確定。
[0137] 對于包含第二治療藥物的藥物組合物，第二治療藥物的有效量是在僅使用該藥物 的單一治療方案中正常使用劑量的大約20%至100%。優(yōu)選地，有效量是正常單治療劑量的 大約70%至100%。這些第二治療藥物的正常單治療劑量是在本領(lǐng)域公知的。例如，參見， Wel Is等人編著，Pharmacotherapy Handbook，第2版，Appleton and Lange , Stamford, Conn.(2000)；PDR Pharmacopoeia，Tarascon Pocket Pharmacopoeia 2000,Deluxe Edition ,Tarascon Publishing,Loma Linda ,Calif · (2000)，本文通過引用完整引入各個 文獻。
[0138] 可以預(yù)期，上面提到的某些第二治療藥物與本發(fā)明的化合物發(fā)揮協(xié)同作用。當(dāng)這 種情況發(fā)生時，允許第二治療藥物和/或本發(fā)明的化合物的有效劑量比單一治療所需的劑 量減小。這具有以使第二治療藥物或本發(fā)明化合物的毒副作用最小化、協(xié)同增效、提高施用 或使用的方便性和/或降低化合物制備或制劑的整體費用的優(yōu)勢。
[0139] 治療方法
[0140] 在另一種實施方式中，本發(fā)明提供了一種在受試者中抑制PDE4的方法，包括向受 試者施用本文的式I的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
[0141] 在另一種實施方式中，本發(fā)明提供了一種降低受試者中的TNF-α水平的方法，包括 向受試者施用本文的式I的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
[0142] 根據(jù)另一種實施方式，本發(fā)明提供了一種治療可有利地由apremilast治療的疾病 的方法，包括向需要治療的患者施用有效量的式I的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或本發(fā) 明的組合物的步驟。這樣的疾病是本領(lǐng)域中眾所周知的，且公開于(但不限于）以下專利和 公開的申請中：恥2006/025991、六1]2006/200033、￥02001/034606、美國專利第6,020,358號 和美國專利第6,667,316號。
[0143] 這些疾病包括但不限于:膿毒性休克、膿毒癥、內(nèi)毒素性休克、血流動力學(xué)休克和 膿毒癥綜合征、缺血后再灌注損傷、瘧疾、分枝桿菌感染、腦膜炎;銀肩病，包括斑塊型銀肩 病和頑固性銀肩病;結(jié)節(jié)?。╯arcoidosis)，包括皮膚結(jié)節(jié)病;銀肩病關(guān)節(jié)炎；貝赫切特??； 結(jié)節(jié)性癢疹;狼瘡，包括皮膚狼瘡;葡萄膜炎；充血性心力衰竭、纖維化病、惡病質(zhì)、移植排 斥、癌癥、自身免疫性疾病、AIDS機會性感染、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕脊椎炎、骨關(guān)節(jié)炎、其他 關(guān)節(jié)炎疾病、克羅恩病、潰瘍性結(jié)腸炎、多發(fā)性硬化癥、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、麻風(fēng)病的ENL、輻射 損傷、高氧肺泡損傷、不良的血管生成、炎性疾病、關(guān)節(jié)炎、炎性腸病、口腔潰瘍、哮喘、成人 呼吸窘迫綜合征和AIDS。
[0144] 在一個特別的實施方式中，本發(fā)明的方法用于治療銀肩病或結(jié)節(jié)病。
[0145] 本文所述的方法還包括其中患者確定為需要特別表明的治療的方法。確認需要這 種治療的患者可以由患者或健康護理專業(yè)人員進行判斷，且可以是主觀的（如意見)或客觀 的（如可通過檢驗或診斷方法測量的）。
[0146] 在另一種實施方式中，任何上述治療方法包括向所述患者共同施用一種或多種第 二治療藥物的另外的步驟。第二治療藥物可以從任何已知可用于與apremilast共同施用的 第二治療藥物中進行選擇。第二治療藥物的選擇也取決于待治療的特定疾病或狀態(tài)?？梢?用于本發(fā)明的方法中的第二治療藥物的例子是上文提出的用于包含本發(fā)明的化合物和第 二治療藥物的聯(lián)合組合物中的第二治療藥物。
[0147] 尤其是，本發(fā)明的聯(lián)合治療包括共同施用式I的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽和 用于治療以下疾病的第二治療藥物:銀肩病，包括斑塊型銀肩病和頑固性銀肩病;結(jié)節(jié)病， 包括皮膚結(jié)節(jié)病;銀肩病關(guān)節(jié)炎；貝赫切特病;結(jié)節(jié)性癢疹;狼瘡，包括皮膚狼瘡;和葡萄膜 炎。
[0148] 本文所用的術(shù)語"共同施用"意思是第二治療藥物可以與作為單一劑型（如包含本 發(fā)明的化合物和上述的第二治療藥物的本發(fā)明的組合物)的一部分或者作為分離的多劑型 與本發(fā)明的化合物一起施用。可選擇地，可以在本發(fā)明化合物施用之前、與本發(fā)明化合物施 用順序地或在本發(fā)明化合物施用之后施用另外的藥物。在這種聯(lián)合療法治療中，通過常規(guī) 方法施用本發(fā)明的化合物和第二治療藥物。向患者施用包含本發(fā)明的化合物和第二治療藥 物的本發(fā)明組合物不排除在療程中的另一時間向所述患者單獨施用同樣的治療藥物、任何 其他第二治療藥物或者任何本發(fā)明的化合物。
[0149]這些第二治療藥物的有效量是本領(lǐng)域的技術(shù)人員眾所周知的，且用于給藥的指導(dǎo) 可以在本文引用的專利和專利申請公開文獻中，以及在Wells等人編著,Pharmacotherapy Handbook,第2版，Appleton and Lange , Stamford,Conn.(2000)；PDR Pharmacopoeia, Tarascon Pocket Pharmacopoeia 2000,Deluxe Edition,Tarascon Publishing,Loma Linda，Calif.(2000)和其它醫(yī)學(xué)文獻中找到。然而，確定第二治療藥物的最佳有效量的范 圍是在熟練技術(shù)人員的能力范圍之內(nèi)。
[0150]在向受試者施用第二治療藥物的本發(fā)明的一種實施方式中，本發(fā)明的化合物的有 效量低于其在不施用第二治療藥物的情況中的有效量。在另一種實施方式中，第二治療藥 物的有效量低于其在不施用本發(fā)明的化合物的情況中的有效量。這樣，與任何一種藥物的 高劑量相關(guān)的不需要的副作用可以最小化。其他的潛在優(yōu)勢(包括但不限于給藥方案改善 和/或藥物費用降低)對于本領(lǐng)域的技術(shù)人員是顯而易見的。
[0151]在更另外的一方面，本發(fā)明提供了式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽單獨或與一 種或多種上述第二治療藥物一起在制造用于治療患者的上述疾病、障礙或癥狀的藥物(作 為單一組合物或者作為分離的劑型）中的用途。本發(fā)明的另一方面是用于治療患者的本文 所述疾病、障礙或癥狀的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
[0152] 實施例
[0153] 實施例1: (S)-N-(2-(l-d-2_(甲磺?；?-1-(3-(乙氧基-d5)-4_(甲氧基-d3)苯基) 乙基)-1,3-二氧代異吲哚啉-4-基）乙酰胺(化合物113a)的合成。
[0154] 方案4:化合物113a的制備。
[0155]
[0157] 步驟1:3-羥基-4-(甲氧基-d3)_苯甲酸乙酯(23)。
[0158] 將市售的酯22(IOg,55mmol)與在DMF中的CD3I(99原子％D,Cambridge Isotopes; 8.18,55111〇1)和1(2〇)3(7.598)混合，并在室溫下攪拌一個周末。^1^顯示出質(zhì)量與起始材料 (20 % )、所需的單烷基化的產(chǎn)物23 (55 % )和二烷基化的副產(chǎn)品（23 % )-致的3個峰。通過硅 藻土墊過濾該反應(yīng)物，用EtOAc洗滌，且濾液經(jīng)濃縮至幾乎干燥。殘留物溶于CH2Cl 2(300mL) 中，且用水(5x50mL)、鹽水洗滌該溶液，干燥(Na2SO4)和濃縮。通過硅膠上的色譜法純化粗產(chǎn) 物，用EtOAc/庚烷（1:9至1:6)洗脫，然后進一步用庚烷研磨以產(chǎn)生4. lg(36% )需要的化合 物23 〇
[0159] 步驟2:3-(乙氧基-d5) -4-(甲氧基-d3)-苯甲酸乙酯(24)。
[0160] 化合物 23(4.18,2〇111111〇1)溶于01^(1〇11^)中，并加入1(2〇)3(2.58)和0){〇281(99原 子％0,Cambridge Isotopes ;4· 7g,41mmol)。密封反應(yīng)瓶，并在室溫下攬摔24小時。LCMS顯 示反應(yīng)完成。通過硅藻土墊過濾該混合物，用MTBE洗滌。濾液經(jīng)濃縮以除去揮發(fā)物，并加入 水（IOOmL)。在真空狀態(tài)下收集固體，用水(50mL)洗滌。固體重新溶解于MTBE(200mL)中，且 用鹽水洗滌溶液，干燥(Na 2SO4)和濃縮，以產(chǎn)生大約3.8g(81%)的化合物24 (通過LCMS確定 大約90%的純度）。
[0161] 步驟 3:(3-(乙氧基-(15)-4-(甲氧基-(13)-苯基)-1，1-(12-甲醇(25)。
[0162] 化合物24(3 · 8g，16 · 3mmol)溶于MTBE(50mL)中，并加入LiAlD4(98原子 ， Cambridge Isotopes;0.7g, 17mmol)。在室溫下攪拌反應(yīng)混合物過夜。LCMS表明反應(yīng)完成。 小心地加入NH4Cl水溶液(20mL)以淬滅反應(yīng)，并通過硅藻土墊過濾該混合物。相發(fā)生分離， 并用Et0A C(2x20mL)萃取水相。干燥(Na2SO4)合并的有機相，并濃縮以產(chǎn)生2.8g的作為淡黃 色油的化合物25。這種物質(zhì)直接用于下一步驟。
[0163] 步驟4:3-(乙氧基-d5) -4-(甲氧基-d3)-苯甲醛-d (I Oa)。
[0164] 化合物 25(2·8g，16mmol)溶于Et0Ac(30mL)中。加入Mn02(14g，160mmol)，并在室溫 下攪拌黑色混合物過夜。LCMS顯示起始材料完全消耗。該混合物通過硅藻土墊，用EtOAc洗 滌，且濾液經(jīng)濃縮以產(chǎn)生黃色的油。該油通過色譜法在硅膠上進行純化，用20%Et0Ac/庚烷 洗脫，以產(chǎn)生2.05g(對于2個步驟為68% )的作為白色固體的化合物10a。
[0165] 步驟5:1-(3-(乙氧基-(15)-4-(甲氧基-(13)-苯基)-1-(1-2-(甲磺?；┮野罚?1 &)。
[0166] 甲基砜（Ig，10.7mmol)懸浮于THF(70mL)中，并在丙酮/干冰浴中冷卻至低于-70 °C。加入n_BuLi(2.5M于己燒中，4.6mL, 11.5mmol)，并攪拌混合物30分鐘。在單獨的燒瓶中， 將化合物l〇a( 1.9g，10 .Ommol)于THF(20mL)中的溶液冷卻到(TC。加入六甲基二硅基胺基鋰 (LHMDS) (1M于THF中，12mL)。15分鐘后，加入三氟化硼乙醚絡(luò)合物（2 · 8mL，22mmo 1)，并繼續(xù) 進行攪拌另外5分鐘。然后通過注射器向該溶液加入甲基砜/n-BuLi溶液，同時在丙酮/干冰 浴中冷卻至低于-70°C。觀察到放熱。使得該混合物升溫到室溫，并攪拌過夜。經(jīng)過在冰水浴 中冷卻后，加入K 2CO3(8g)，接著是水(50mL)。發(fā)生分層，并用EtOAc(2x20mL)萃取水相。干燥 (Na 2SO4)合并的有機溶液，并濃縮以產(chǎn)生粘性的油。加入Μ??Ε (30mL)和鹽酸水溶液（4N， 30mL)，并在室溫下攪拌混合物2小時以產(chǎn)生澄清的兩相溶液。進行相分離，并用鹽酸水溶液 (4N，25mL)萃取有機溶液。向合并的水相加入NaOH水溶液（24%)直至pH>12。用EtOAc (3x50mL)萃取水相。干燥（Na2SO4)有機相，并濃縮以產(chǎn)生黃色固體。該固體懸浮于MTBE (20mL)中，并攪拌1小時。真空下過濾產(chǎn)生1.2g(36%)的化合物11a。
[0167] 步驟6: (S)-1 -(3-(乙氧基-d5)-4-(甲氧基-d3)-苯基)-I-d-2-(甲磺?；?-乙胺N-乙?；涟彼猁}（（S)-Ila)。
[0168] 化合物I la( 1 · 2g，4 · 25mmol)與在MeOH( IOmL)中的N-乙?；?L-亮氨酸（0 · 44g， 2.55mmol)混合。在70 °C下加熱該混合物3小時，然后在室溫下攪拌過夜。通過真空過濾收集 固體，并懸浮于MeOH( 15mL)中。在70°C下攪拌該混合物2小時，然后在室溫下攪拌過夜。收集 固體，并重復(fù)甲醇研磨。以>99%的ee分離600-mg份(31 % )的化合物(S) -I I a。
[0169] 步驟 7:(5)4-(2-(1-(1-1-(3-(乙氧基-(15)-4-(甲氧基-(13)-苯基)-2-甲磺?；┮?基)-1,3-二氧代異吲哚啉-4-基）乙酰胺(化合物113a)。
[0170] 化合物（3)-11&(38〇11^，0.881]1111〇1)在乙酸（61111^)中與已知的化合物123(20〇11^， Immol;參見US 20080234359)混合，并回流加熱24小時以促進反應(yīng)完成。濃縮混合物，且無 色的油重新溶解于EtOAc (IOOmL)中。用飽和NaHCO3水溶液(20mL)洗滌該溶液，干燥(Na2SO 4) 并濃縮。通過柱色譜法在Analogix系統(tǒng)上純化粗產(chǎn)物，用0-3%Me0H/CH2Cl2洗脫，以產(chǎn)生 36〇11^(87%)的化合物113&。1!1-匪1?(30冊!^，0)(：13):31.58(8，1!1)，2.27(8,3!〇,2.87(8， 3H),3.72(d ,J=14.31H) ,4.55(d J= 14.5,1H) ,6.84(d ,J = 9.8,1H), 7.11 (d ,J = 9.2,2H), 7.49(d，J = 6.5,1H)，7.66(s, J = 7.7，1H)，8.77(d，J = 7.7,1H)，9.46(s，lH) .13C-匪R (75MHz,CDCl3):δ24·97,41.67,54.47,111.45,112.38,115.14,118.25,120.28,124.99， 129.18,131.07,136.14,137.66,148.70,167.51,169.16 .HPLC(方法：50mm 3ym Waters Atlantis T32.1柱-梯度法5-95%ACN+0.1 % 甲酸，14分鐘，4分鐘保持為95%ACN+0.1 % 甲 酸；波長：30511111):保留時間：5.96分鐘；99.5%的純度。13(1+!1) :470.3。元素分析 (C22H15D9N2O7S · H2O):計算值:C = 54.20，Η=5·38,Ν=5·75·實測值:C = 54.15，Η=4·98,N= 5.60〇
[0171] 實施例2:(S)-N-(2-(2-(_(甲磺?；?-1-(3-(乙氧基-d5)-4_(甲氧基_d3)苯基）乙 基)-1,3-二氧代異吲哚啉-4-基)乙酰胺(化合物107a)的合成。
[0172] 方案5:化合物107a的制備。
[0175] 步驟1:3-羥基-4-(甲氧基-d3)-苯甲醛(27)。
[0176] 將市售的 3,4-二羥基-苯甲醛26(1(^，80臟〇1)溶于01^(5011^)中。加入1(2〇)3(108)， 并在冰水浴冷卻該溶液。緩慢加入⑶3〗（99原子，Cambridge Isotopes; 12 · 4g，84mmol)， 并在室溫下攪拌反應(yīng)物過夜。用Et0Ac(200mL)稀釋反應(yīng)物，并通過娃藻土墊過濾。濾液經(jīng)濃 縮以產(chǎn)生黑色的油。加入EtOAc(150mL)和水(50mL)，并進行層分離。通過緩慢加入IN HCl調(diào) 整水相至pH 6,并用Et0AC(2x100 mL)萃取該混合物。干燥(Na2SO4)合并的有機溶液并濃縮。 通過色譜法在硅膠上純化粗物質(zhì)，用EtOAc/庚烷（1:6至1: 2)洗脫，以產(chǎn)生大約為90 %純度 的大于5g的化合物27。該物質(zhì)進一步在Analogix色譜系統(tǒng)上純化，用0-30%的EtOAc/庚烷 洗脫，以產(chǎn)生4.3g( 35 % )的化合物27。
[0177] 步驟2:3-(乙氧基-d5)-4_(甲氧基-d3)-苯甲醛（10b)。
[0178] 化合物27(4.38,27.7_31)與在丙酮中的〇82(1)3(158,46_31)混合，并在冰水浴中 冷卻。加入溴乙燒-d5(99原子，Cambridge Isotopes;3·8g，33·6mmol)，且攪拌反應(yīng)物過 夜。加入MTBE，并通過硅藻土墊過濾該混合物。經(jīng)過濃縮后，通過色譜法在硅膠上純化粗產(chǎn) 物，用1:4EtOAc/庚烷洗脫，以產(chǎn)生2g(38%)的需要的化合物IOb。
[0179] 步驟3:1 -(3-(乙氧基-d5)-4-(甲氧基-d3)-苯基)-2-(甲磺?；┮野罚?1b)。
[0180] 甲基砜（18，10.7111111〇1)懸浮于1'冊（701^)中，并在丙酮/干冰浴中冷卻至低于-70 。(：。加入n-BuLi (2.5M于己烷中，4.8mL，11.9mmol)，并攪拌混合物大約30分鐘。在獨立的燒 瓶中，將醛10b(2g，10.6mmo 1)于THF(2OmL)中的溶液冷卻至Ij0°C。加入LHMDS(IM于THF中， 12mL)。15分鐘后，加入三氟化硼乙醚絡(luò)合物（2.8mL，22mmo 1)，并繼續(xù)攪拌另外5分鐘。然后 通過注射器將該溶液加入甲基砜Ai-BuLi溶液中，同時在丙酮/干冰浴中冷卻至低于-70°C。 觀察到放熱。使得該混合物升溫到室溫，并攪拌過夜。經(jīng)過在冰水浴中冷卻后，加入K2CO3 (8g)，接著加入水（50mL)。層分離，并用Et0Ac(2x20mL)萃取水相。干燥(Na2SO4)合并的有機 溶液，并濃縮以產(chǎn)生粘性的油。加入MTBE(30mL)和鹽酸水溶液(4N，30mL)，并在室溫下攪拌 該混合物2小時以產(chǎn)生澄清的兩相溶液。相分離，并用鹽酸水溶液(4N，25mL)萃取有機相。向 合并的水相中加入NaOH水溶液（24%)以升高pH至>12。用Et0Ac(3x50mL)萃取溶液。干燥 (Na 2SO4)合并的有機溶液，并濃縮以產(chǎn)生黃色固體。固體懸浮于MTBE(20mL)，并攪拌1小時。 真空過濾產(chǎn)生1.2g(38%)的作為淡黃色固體的化合物lib。
[0181] 步驟4:(S)-1-(3-(乙氧基-d5)-4-(甲氧基-d3)_苯基)-2-(甲磺?；┮野種-乙酰 基 -L-殼氨酉愛鹽((S)-Ilb) 〇
[0182] 化合物I lb( 1 · 05g，3 · 73mmol)與在Me0H(6mL)中的N-乙?；?L-亮氨酸（0 · 39g， 2.24mmo 1)混合。在70°C下加熱該混合物3小時，然后在室溫下攪拌過夜。通過真空過濾收集 固體，并懸浮于MeOH( 15mL)中。在70°C下攪拌該懸浮液2小時，然后在室溫下攪拌過夜。收集 固體，并重復(fù)甲醇研磨。以>98%的ee獲得400-mg份(23%)的（S)-Ilb N-乙?；?L-亮氨酸 鹽。
[0183] 步驟5:(S)-N-(2-(l-(3-(乙氧基-d5)-4-(甲氧基-d3)-苯基)-2-甲磺?；┮一?-l，3-二氧代異吲哚啉-4-基）乙酰胺(化合物107a)。
[0184] (S)-Ilb N-乙酰基-L-亮氨酸鹽(220mg，0.5mmol)與在乙酸（5mL)中的已知的化合 物12a (123mg，0.6mmo 1)混合，并回流加熱24小時以促進反應(yīng)接近完成。濃縮該混合物，無色 的油溶于EtOAc(IOOmL)中，并用飽和NaHCO 3水溶液(20mL)洗滌該溶液。干燥(Na2SO4)有機相 并濃縮。通過柱色譜法在Analogix系統(tǒng)上純化粗產(chǎn)物，用0-70%EtOAc/庚烷洗脫，以產(chǎn)生 210mg(89%)的化合物 107&</Η-匪R(300MHz，CDC13) :Sl.59(s，lH)，2.27(s，3H)，2.87(s, 3H) ,3.72(dd ,J = 4.6,14.4,1H) ,3.85(s,3H) ,4.56(dd J= 10.8,14.4,1H), 5.87(dd J = 4.4,10.6) ,6.84(d,J = 8.8,lH) ,7.10(d ,J = 7.0,2H) ,7.49(d,J = 6.6,lH) ,7.65(t J = 7.3，1H)，8.76(d，J = 8.0，1H),9.46(s，lH) .13C-NMR(75MHz ,CDCl3) :δ24·97,41.66,48.60， 54.55,55.96,76.58,77.01,77.43,111.48,112.40,115.14,118.25,120.29，125.00， 129.26,131.07,136.14,137.66,148.70,149.79,167.51,169.17,169.53 .HPLC(方法：50mm 3ym Waters Atlantis T32.1 柱-梯度法5-95%ACN+0.1% 甲酸，14分鐘，4分鐘保持為95% ACN+0.1 %甲酸；波長：305nm):保留時間：6.02分鐘；>98.0 %的純度。手性HPLC(方法： Chiralpak AD 25cm柱-等度法78 %己烷/22 %異丙醇/0.01 %二乙胺，40分鐘，1.0 OmL/分 鐘;波長:254nm):保留時間：12 · 73分鐘（主要對映體）；>99%ee純度。MS(M+Na): 488 · 1。元素 分析（C22H21D3N2O7S):計算值 < =56.76，!1=5.20少=6.02,5 = 6.89.實測值：〇 = 56.74，!1 = 5.43，N=5.70，S = 6.51。
[0185] 實施例3:(S)-N-(2-(2-(_(甲磺酰基)-1-(3-乙氧基-4-(甲氧基_d3)苯基）乙基)-1，3_二氧代異剛哚啉-4-基)乙酰胺(化合物114a)的合成。
[0186] 方案6:化合物114a的制備。
[0189] 步驟1:3-乙氧基-4-(甲氧基-d3)-苯甲醛（10c)。
[0190] 在冰水浴中冷卻市售的化合物16&(58,3〇1111]1〇1)與于丙酮中的〇82(1)3(158,461111]1〇1) 的混合物。加入(CD3)2S〇4(99原子,Cambridge Isotopes;2·7mL，30mmol)，使得反應(yīng)物緩 慢升溫到室溫，并攪拌過夜。通過硅藻土墊過濾該混合物，并濃縮以產(chǎn)生5.7g(大約100%) 的化合物IOc 〇
[0191] 步驟2:1 -(3-乙氧基-4-(甲氧基-d3)-苯基)-2-(甲磺酰基)-乙胺（11c)。
[0192] 甲基砜（3g，32.1mmol)懸浮于THF(280mL)中，并在丙酮/干冰浴中冷卻至低于-70 °C。加入n-BuLi (2.5M于己烷中，13.6mL，35.7mmol)，并攪拌混合物大約30分鐘。在獨立的燒 瓶中，將化合物l〇c(5.7g，30.2mmol)于THF(60mL)中的溶液冷卻到(TC。加入LHMDS( IM于THF 中，34.4mL)。15分鐘后，加入三氟化硼乙醚絡(luò)合物(8mL，62.9mmol)，并攪拌該混合物5分鐘。 然后通過注射器將該溶液加入甲基砜A-BuLi溶液中，同時在丙酮/干冰浴中冷卻至低于-70°C。觀察到放熱。使得該混合物升溫到室溫，并攪拌過夜。經(jīng)過在冰水浴中冷卻后，加入 K2C03(24g)，接著加入水（150mL)。層分離，并用Et0Ac(3x60mL)萃取水相。干燥(Na 2SO4)合并 的有機溶液，并濃縮以產(chǎn)生粘性的油。向殘留物中加入MTBE (9OmL)和鹽酸水溶液（4N， 90mL)，并在室溫下攪拌該混合物2小時以產(chǎn)生澄清的兩相溶液。相分離，并用鹽酸水溶液 (4N，75mL)萃取有機相。向合并的水相中加入NaOH水溶液（24%)以提高pH至>12。用EtOAc (3x 150mL)萃取水層。干燥(Na2S〇4)合并的有機溶液，并濃縮以產(chǎn)生黃色固體。固體懸浮于 MTBE(60mL)中，并攪拌1小時。真空過濾以產(chǎn)生2.7g(31.4%)的作為淡黃色固體的化合物 Ilc0
[0193] 步驟3:(S)-1_(3-乙氧基-4-(甲氧基-d3)-苯基)-2-(甲磺?；?_乙胺N-乙?；?氨酉愛鹽((S)-Ilc) 〇
[0194] 化合物 11(3(2.38,8.17111111〇1)與在]\^0!1(1211^)中的1乙酰基-1^-亮氨酸（0.78 8， 4.48mmo 1)混合。在70 °C下加熱該混合物3小時，然后在室溫下攪拌過夜。通過真空過濾收集 固體，懸浮于Me0H(12mL)中，并在70°C下攪拌2小時，然后在室溫下攪拌過夜。收集固體，并 重復(fù)甲醇研磨。以>98 %的ee獲得Ι-g份(28.8 % )的⑶-I I c N-乙?；?L-亮氨酸鹽。
[0195] 步驟4:(S)-N-(2-(l-(3-乙氧基-4-(甲氧基-d3)-苯基)-2-(甲磺?；┮一?-1， 3_二氧代異吲哚啉-4-基）乙酰胺（114a)。
[0196] 化合物（5)-11(3(0.978,2.2111111〇1)與在乙酸（2〇11^)中的已知的化合物123(47〇11^， 2.5mmol)混合，并回流加熱24小時，以促進反應(yīng)接近完成。濃縮混合物，無色的油溶于EtOAc (200mL)中，并用飽和NaHCO3 (40mL)洗滌該溶液。干燥(Na2SO4)有機相并濃縮。通過柱色譜法 在Analogix系統(tǒng)上純化粗產(chǎn)物，用0-70%Et0Ac/庚烷洗脫，以產(chǎn)生0.7g(68%)的化合物 114a< 31H-NMR(300MHz，CDCl3):Sl.47(t，J = 7.0,3H)，1.61(s，lH)，2.26(s，3H)，2.87(s，3H)， 3.72(dd ,J = 4.6,14.4,1H) ,4. ll(q ,J = 6.9,14.0,2H) ,4.55(dd J= 10.5,14.4,1H), 5.87 (dd,J = 4.4,10.6,1H) ,6.84(d,J = 8.7,1H) ,7.10(d,J = 6.5,2H) ,7.49(d,J = 7.3,1H), 7.65(t，J = 7.7，lH)，8.76(d，J = 8.5，lH)，9.46(s，lH) .13C-匪R(75MHz，CDC13) :δ14·70, 24.96,41.65,48.59,54.54,64.55,111.46,112.44,115.14,118.25,120.32，125.00， 129.24,131.07,136.14,137.66,148.67,149.79,167.51,169.17,169.53 .HPLC(方法：50mm 3ym Waters Atlantis T32.1 柱-梯度法5-95%ACN+0.1% 甲酸，14分鐘，4分鐘保持在95% ACN+0.1 %甲酸；波長：305nm):保留時間：6.03分鐘；>97.4 %的純度。手性HPLC(方法： Chiralpak AD 25cm柱-等度法78 %己烷/22 %異丙醇/0.01 %二乙胺，40分鐘，1.0 OmL/分 鐘;波長:254nm):保留時間：12 · 69分鐘（主要對映體）；39 · 03分鐘（次要對映體）；>99%ee的 純度。MS(M+Na) :486.0.元素分析（C22H21D3N2O7S):計算值：C = 57.01，H=5.22，N=6.04，S = 6.92.實測值:0 = 57.68，!1=5.63少=5.52,5 = 6.33。
[0197] 實施例4:(S)-N-(2-(2_(甲磺?；?-1-(3-(乙氧基-d5)-4_(甲氧基)苯基）乙基)-1，3_二氧代異剛哚啉-4-基)乙酰胺(化合物IlOa)的合成。
[0198] 方案7:化合物IlOa的制備。
L·丨」 步馬衆(zhòng)丄：；ji乙氧中寧1?-本中臉(JUcU。
[0202] 市售的化合物29(5g，30mmol)與在丙酮中的Cs2C03(15g，46mmol)混合，并在冰水浴 中冷卻。加入溴乙燒-d5(99原子，Cambridge Isotopes;3·8g，33·6mmol)，使得反應(yīng)物緩 慢升溫到室溫，并攪拌過夜。用MTBE稀釋反應(yīng)物，通過硅藻土墊過濾，并濃縮以產(chǎn)生5.5g (大 約100%)的化合物10d。
[0203] 步驟2:1 -(3-(乙氧基-d5)-4-甲氧基-苯基)-2-(甲磺?；┮野罚?1d)。
[0204] 甲基諷（2 · 76g，29 · 5mmol)懸浮于THF(250mL)中，并在丙酮/干冰浴中冷去卩至低于- 70 °C。加入n-BuLi (2.5M于己烷中，12.5mL，3ImmoI)，并攪拌該混合物大約30分鐘。在獨立的 燒瓶中，將醛10(1(5.258,27.6111111〇1)于1'冊(5011^)中的溶液冷卻至丨」0°(：。加入1^]\?)5(謂于1'冊 中，31.7mL)。15分鐘后，加入三氟化硼乙醚絡(luò)合物(7.36mL，57.8mmo 1)，并攪拌該混合物另 外5分鐘。然后通過注射器將該溶液加入甲基砜/n-BuLi溶液，同時在丙酮/干冰浴中冷卻至 低于-70°C。觀察到放熱。使得該混合物升溫到室溫，并攪拌過夜。經(jīng)過在冰水浴中冷卻后， 加入K 2CO3 (24g)，接著加入水（150mL)。層分離，并用EtOAc (3x60mL)萃取水相。干燥(Na2SO4) 合并的有機溶液，并濃縮以產(chǎn)生粘性的油。加入MTBE(90mL)和鹽酸水溶液(4N，90mL)，并在 室溫下攪拌該混合物2小時以產(chǎn)生澄清的兩相溶液。相分離，并用鹽酸水溶液(4N，75mL)萃 取有機相。向合并的水相加入NaOH水溶液(24%)以提高pH至>12。用EtOAc (3x150mL)萃取混 合物。干燥(Na2SO4)合并的有機溶液，并濃縮以產(chǎn)生黃色固體。該固體懸浮于MTBE (60mL)中， 并攪拌1小時。真空過濾產(chǎn)生2.7g(34.2%)的作為淡黃色固體的化合物lid。
[0205] 步驟3:(S)-1-(3-(乙氧基-d5)-4-甲氧基-苯基)-2-(甲磺?；┮野種-乙酰基-L-亮氨酸鹽（（s)-lld)。
[0206] 化合物 11(1(2.68,9.33111111〇1)與在]\^0!1(1511^)中的1乙?；?1^-亮氨酸（0.98 8， 5.6mmol)混合。在70 °C下加熱該混合物3小時，然后在室溫下攪拌過夜。通過真空過濾收集 固體，并懸浮于MeOH( 15mL)中。在70°C下攪拌該懸浮液2小時，然后在室溫下攪拌過夜。收集 固體，并重復(fù)甲醇研磨。以>98%的ee獲得Ι-g份(23% )的（S)-lId N-乙?；?L-亮氨酸鹽。 [0207] 步驟4:(S)-N-(2-(l-(3-(乙氧基-d5)_4-甲氧基-苯基)-2-(甲磺?；┮一?_1， 3_二氧代異吲哚啉-4-基）乙酰胺（110a)。
[0208] 化合物（3)-11(1(1.48,3.2111111〇1)與在乙酸（2〇1^)中的已知的化合物123(0.778， 3.84mmol)混合，并回流加熱24小時，以促進反應(yīng)接近完成。濃縮混合物，無色的油溶于 EtOAc (200mL)中，并用飽和NaHCO3(40mL)洗滌該溶液。干燥(Na2SO4)有機層并濃縮。通過柱 色譜法在Analogix系統(tǒng)上純化粗產(chǎn)物，用0-70%Et0Ac/庚烷（1小時內(nèi)）洗脫，以產(chǎn)生1.2g (80%)的化合物110&。1!1-匪1?(3001抱，0)(：13):31.59(8，1!〇,2.27(8,3!〇,2.87(8,3!〇,3.72 (dd，J = 4.6，14.4，lH)，3.85(s，3H)，4.56(dd，J=10.8，14.4，lH)，5.87(dd，J = 4.4，10.6)， 6.84(d,J = 8.8,1H) ,7.10(d,J = 7.0,2H) ,7.49(d,J = 6.6,1H) ,7.65(t,J = 7.3,1H) ,8.76 (d，J = 8.0，lH)，9.46(s，lH).13C-NMR(75MHz，CDCl3):S24.97,41.66,48.60,54.55,55.96， 76.58,77.01,77.43,111.48,112.40,115.14,118.25,120.29,125.00,129.26,131.07, 136.14,137.66,148.70,149.79,167.51,169.17,169.53 .HPLC(方法：50mm 3ym Waters Atlantis T32.1柱-梯度法5-95%ACN+0.1 % 甲酸，14分鐘，4分鐘保持在95%ACN+0.1 % 甲 酸；波長：305nm):保留時間：6.02分鐘；>98.0 %的純度。手性HPLC(方法：Chiralpak AD 25cm柱-等度法78 %己烷/22 %異丙醇/0.01 %二乙胺，40分鐘，1.0 OmL/分鐘;波長:254nm): 保留時間：12.7 3分鐘（主要對映體）；>99%66純度。]\^(]\1 +如）：488.1。元素分析 (C22H21D3N2O7S):計算值：〇=56.76，!1 = 5.20，~ = 6.02,3 = 6.89.實測值：〇=56.74，!1 = 5.43，N=5.70，S = 6.51。
[0209] 實施例5:中間體12b的合成。
[0210] 方案8:12b的制備。
[0211]
[0212] N-( I，3-二氧代-I，3-二氫異苯并呋喃-4-基）乙酰胺-d3( 12b)。
[0213] 市售的4-氨基異苯并咲喃-1，3-二酮30(5g, 30.6mmol)懸浮于醋酸酐-d6(98原 子％0,Cambridge Isotopes; IOg)中，并回流加熱3小時，然后在室溫下攪拌過夜。將溶液冷 卻至0 °C并過濾，然后用MTBE洗滌固體并干燥以提供2.5g的化合物12b。
[0214] 實施例6:(S)-N-(2-1-(3_(乙氧基-d5)-4_(甲氧基-d3)-苯基)-2-(甲磺?；┮?基)-1,3-二氧代異吲哚啉-4-基)乙酰-d 3-胺(化合物115a)的合成。
[0215] 方案8:115a的制備。
[0216]
[0217] (S)-N-(2-1-(3_(乙氧基-d5)-4_(甲氧基-d3)苯基)-2-(甲磺酰基）乙基)-1,3-二 氧代異吲哚啉-4-基）乙酰-d 3-胺（115a)
[0218] 化合物（S)-Ilb N-乙?；?L-亮氨酸鹽（200mg，0.44mmol;參見方案5)與在乙酸 (5mL)中的化合物12b(130mg;參見方案8)混合，并在80°C下加熱該溶液20小時。濃縮混合 物，且無色的油再溶于EtOAc (IOOmL)中。用飽和NaHCO3水溶液（20mL)洗滌該溶液，干燥 (Na2SO 4)并濃縮。通過柱色譜法在Analogix系統(tǒng)上純化粗產(chǎn)物，用0-70%Et0Ac/庚烷洗脫， 以產(chǎn)生 174mg(73%)的化合物 115aC31H-NMR(SooMHz^DCl3)JljS(SjH)J-ST(SjH) ,3.72 (dd，J = 4.4，14.3，lH)，4.56(dd，J=10.5，14.4，lH)，5.87(dd，J = 4.4，10.5，lH)，6.84(d，J = 8.5,1H)，7.10(d，J = 7·0,2Η)，7.49(d，J = 7.3，lH) ,7.66(t，J = 7.5，lH)，8.76(d，J = 8·3，1Η)，9.46(s，lH) .13C-NMR(75MHz ,CDCl3) :δ41·66,48.61,54.56,76.58,77.00,77.21， 77.43,111.45,112.40,115.14,118.26,120.29,125.01,129.24,131.07,136.15,137.66， 148.70,167.52,169.54.HPLC(方法：50mm 3ym Waters Atlantis T32.1 柱-梯度法5-95% ACN+0.1 %甲酸，14分鐘，4分鐘保持在95 % ACN+0.1 %甲酸;波長:305nm):保留時間：5.96分 鐘；99 · 1 % 的純度。MS(M+H): 472 · 0。元素分析(C22Hi6D8N2O7S):計算值:C = 56 · 04，H=5 · 13，N =5.94.實測值:0 = 55.90，!1=5.23少=5.85。
[0219] 實施例7:(S)-N-(2-1-(3_(乙氧基-d5)-4_(甲氧基_d3)苯基)-2-((甲基_d 3)磺酰 基)-2,2-d2-乙基)-1,3-二氧代異吲哚啉-4-基）乙酰胺(化合物116a)的合成。
[0220] 方案9:化合物116a的制備。
[0221]
[0222] 步驟1:1-(3-(乙氧基-d5)-4_(甲氧基-d3)苯基)-2-((甲基-d3)磺?；?-2,2_d 2-乙胺（lie)
[0223] 甲基砜-d6(99原子％D, Isotec; lg, 10 .Ommol)懸浮于THF(70mL)中，并在丙酮/干 冰浴中冷卻至低于-70°C。加入n_BuLi(2.5M于己燒中，4.4mL, Ilmmol)，并攪拌混合物大約 30分鐘。在獨立的燒瓶中，將醛IOb (1.91 g，10.0 mmo 1;參見方案5)于THF(20mL)中的溶液冷 卻到0 °C。加入LHMDS( IM于THF中，I ImL)。15分鐘后，加入三氟化硼乙醚絡(luò)合物（2.8mL， 22mmol)，并持續(xù)進行攪拌另外5分鐘。然后通過注射器將該溶液加入甲基砜-d 6/n-BuLi溶 液中，同時在丙酮/干冰浴中冷卻至低于_70°C。觀察到放熱。使得該混合物升溫到室溫，并 攪拌過夜。經(jīng)過在冰水浴中冷卻后，加入K 2C03(8g)，接著加入水(50mL)。層分離，并用EtOAc (2x20mL)萃取水相。干燥（Na2SO4)合并的有機溶液，并濃縮以產(chǎn)生粘性的油。加入MTBE (30mL)和鹽酸水溶液(4N，30mL)，并在室溫下攪拌混合物2小時以產(chǎn)生澄清的兩相溶液。相 分離，并用鹽酸水溶液(4N，25mL)萃取有機相。向合并的水相中加入NaOH水溶液(24% )以提 高pH至>12。用Et0Ac(3x50mL)萃取溶液。干燥(Na2SO4)合并的有機溶液，并濃縮以產(chǎn)生黃色 固體。該固體懸浮于MTBE(20mL)中，并攪拌1小時。真空過濾產(chǎn)生1.2g(37 % )的作為淡黃色 固體的化合物lie。
[0224] 1H匪R和LCMS顯示砜的α位的某些同位素純度的損失。這種D-向-H的交換可能發(fā) 生在酸/堿萃取過程中。優(yōu)選在整個操作中使用氘化溶劑。
[0225] 較低同位素純度的材料溶于Me0D(99%原子D，Cambridge Isotopes;30mL)中，并 加入K2CO3(0.5g)。在70 °C下加熱該混合物6小時，然后濃縮至干燥。加入新的MeOD(30mL)，并 將混合物加熱到70 °C過夜。用EtOAc (IOOmL)稀釋冷卻的溶液，并過濾混合物。濾液經(jīng)濃縮， 并重新溶于EtOAc(IOOmL)中。用D2〇(99 · 9原子％D, Cambridge Isotopes; 20mL)洗滌該溶 液。有機相經(jīng)干燥(Na2S〇4)，并濃縮以產(chǎn)生具有恢復(fù)的高同位素純度的大約Ig的化合物lie。
[0226] 步驟2:(S)-1-(3_(乙氧基-d5)-4_(甲氧基_d3)苯基)-2-((甲基-d 3)_磺?；?_2, 2-d2-乙胺N-乙酰基-L-亮氨酸鹽（（S)-Ile)
[0227] 化合物116(63〇11^，2.21]11]1〇1)與在]\^00(99原子％0，〇&1]1131^(^6 18〇1：(^68;61111^)中 的N-乙?；?L-亮氨酸(0.23g，1.32mmo 1)混合。在70 °C下加熱該混合物3小時，然后在室溫 下攪拌過夜。通過真空過濾收集固體，并懸浮于MeOH(6mL)中。在70°C下攪拌該混合物2小 時，然后在室溫下攪拌過夜。收集固體，并重復(fù)甲醇研磨。以>99%的ee獲得300-mg份(29%) 的（S)-lie N-乙?；?L-亮氨酸鹽。
[0228] 步驟 3:(5)4-(2-(1-(3-(乙氧基-(15)-4-(乙氧基-(13)-苯基)-2-((甲基-(1 3)-磺酰 基)-2,2-d2-乙基)-1,3-二氧代異吲哚啉-4-基）乙酰胺（116a)。
[0229] 化合物（S)-Ile N-乙?；?L-亮氨酸鹽(280mg，0.62mmol)與在乙酸-d(99原子％ 0，八1(11'；[(311;51110中的已知的化合物123(14511^，0.71]11]1〇1)混合，并回流加熱24小時，以促進 反應(yīng)接近完成。濃縮該混合物，且無色的油溶于EtOAc(IOOmL)中。用NaHCO 3(20mL)洗滌該溶 液，干燥（Na2SO4)并濃縮。通過柱色譜法在Analogix系統(tǒng)上純化粗產(chǎn)物，用0-3 %MeOH/ CH2Cl2洗脫，以產(chǎn)生245mg(84%)的化合物 116a</H-NMR(300MHz ,CDCl3) Jl.57(s，1Η) ,2.26 (s，3H)，5.86(s，lH)，6.84(d，J = 6.8，lH)，7.10(d，J = 6.8,2H)，7.49(d，J = 6.4，lH)，7.65 (t，J = 7.9，lH)，8.76(d，J = 8.5，lH)，9.46(s，lH) .13C-NMR(75MHz ,CDCl3) :δ24·97,48·43， 111.45,112.40,115.14,118.25,120.28,125.00,129.22,131.07,136.14,137.66,148.70, 149.79,167.52,169.17,169.54 .HPLC(方法：50_ 3ym Waters Atlantis T32.1柱-梯度法 5-95 % ACN+0.1 %甲酸，14分鐘，4分鐘保持在95 % ACN+0.1 %甲酸;波長:305nm):保留時間： 5.97分鐘;99.7 % 的純度。MS(M+H): 474.3。元素分析(C22H11D13N2O 7S):計算值:C = 55.80，H= 5.11少=5.92.實測值:0 = 52.73，!1=4.73少=5.43。
[0230] 實施例.代謝穩(wěn)定性的評價
[0231 ] 微粒體分析:人肝微粒體(20mg/mL)從Xeno tech，LLC( Lenexa，KS)獲得。β-煙酰胺 腺嘌呤二核苷酸磷酸還原型（NADPH)、氯化鎂(MgCl2)和二甲亞砜（DMSO)均購自Sigma-Aldrich 0
[0232]代謝穩(wěn)定性的測定：在DMSO中制備7.5mM的測試化合物的原液。在乙腈(ACN)中稀 釋7.5mM的原液至12.5-50μΜ。在pH值7.4、含有3mM MgCl2的0 . IM磷酸鉀緩沖液中，稀釋 20mg/mL的人肝微粒體至0.625mg/mL。一式三份地將稀釋的微粒體加入96孔深孔聚丙稀板 的孔中。向微粒體添加 IOyL等分試樣的12.5-50μΜ測試化合物，并且預(yù)加熱混合物10分鐘。 通過加入預(yù)熱的NADPH溶液啟動反應(yīng)。最終反應(yīng)體積為0.5mL，并包含0.5mg/mL的人肝微粒 體、0.25-1. ΟμΜ的測試化合物和于0 . IM磷酸鉀緩沖液（pH 7.4)中的2mM NADPH及3mM的 MgCl2。在37 °C下溫孵反應(yīng)混合物，在0、5、10、20和30分鐘取出50yL的等分試樣，并添加到含 有帶內(nèi)標(biāo)的50yL冰冷的ACN的淺孔96孔板中以停止反應(yīng)。板在4 °C保存20分鐘，之后向板的 孔中加入IOOyL水，然后離心以使沉淀的蛋白質(zhì)成團。將上清液轉(zhuǎn)移到另一個96孔板，并使 用Applied Bio-systems API 4000質(zhì)譜儀通過LC-MS/MS分析殘留母體（parent remaining)的量。對于apremilast和陽性對照（7-乙氧基香豆素（ΙμΜ))，進行同樣的程序。 一式三份地進行測試。
[0233] 數(shù)據(jù)分析:從殘留母體％的線性回歸（In)相對于溫孵時間的斜率的關(guān)系計算測試 化合物的體外t1/2。
[0234] 體外 ti/2 = 0 · 693/k
[0235] k =-[殘留母體％的線性回歸（In)相對于溫孵時間的斜率]
[0236] 使用微軟Excel軟件進行數(shù)據(jù)分析。
[0237] 體內(nèi)代謝穩(wěn)定性:
[0238] 進行下面的研究以測試代表性化合物114a和化合物116a相對于apremi last在大 鼠中的代謝穩(wěn)定性。5只雄性大鼠（開始處理時的鼠齡：7-9周；開始處理時的體重：300g-350g)在給藥前禁食過夜。如下面表1所示的通過管飼法向大鼠口服共同施用3種化合物 apremi last、化合物114a和化合物116a。在給藥后通過大隱靜脈在以下時間收集血樣（~ 200yL): 15分鐘、30分鐘、1小時、1.5小時、2小時、4小時、6小時。
[0239] 實驗
[0240] 表1
LUMd 塒％說明：上還二柙化甘物加人坂堝小瓶中迠重的緝約萩體中，以犾得包谷2mg/ mL各化合物的給藥溶液。通過管飼法口服施用劑量?；诮o藥當(dāng)天各動物的體重確定各測 試動物的給藥體積。在上述時間點將大約250yL的血液收集到包含K2EDTA作為抗凝血劑的 管中。將血樣放置在冰上直到離心以獲得血漿。將血漿等分加入96孔板中，并在-80°C下保 存。通過LC-MS/MS分析血漿樣品。
[0243] 結(jié)果：圖1顯示用apremi last、化合物114a和化合物116a共同給藥的5只大鼠中各 只大鼠的血漿濃度隨時間的曲線圖。在每種情況下，很容易看出：化合物114a和化合物116a 都比apremi last明顯更穩(wěn)定。在每種情況下，化合物116a比化合物114a更穩(wěn)定。圖2顯示作 為圖1中5幅圖對于apremi last、化合物114a和化合物116a的血衆(zhòng)濃度值的平均值土標(biāo)準(zhǔn)差 的血漿濃度隨時間的曲線圖。
[0244] 表2顯示在各大鼠中各化合物的Cmax和AUCQ- 6值;對于各化合物的Cmax和AUCQ-6的平 均值;相對于apremi last，化合物114a和116a的Cmax和AUCQ-6平均值的增加值。如表2所示，對 于化合物114a和化合物116a，C max和AUCQ-6平均值的增加都是顯著的。
[0245] 表 2
[0248]不需要進一步的說明，相信本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員可以使用上述說明和說明性的 實施例制備和利用本發(fā)明的化合物，并實施所要求保護的方法。應(yīng)該認識到，前面的討論和 例子只是提出某些優(yōu)選實施方式的詳細描述。對于本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員顯而易見的是： 在不背離本發(fā)明的精神和范圍的情況下，可以做出各種修改和等同替換。
【主權(quán)項】
1. 式I的化合物：或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中： R1 選自 CH3、CH2D、CHD2 和 CD3; R2選自甲基、異丙基、環(huán)戊基、環(huán)丙基、2-呋喃基、三氟甲基、甲氧基甲基、氨基甲基、二甲 氨基甲基、二甲基氨基_1_乙基、1_二甲氨基-乙基和2-二甲氨基-乙基，其中，R 2任選地被氖 取代； R3 選自 CH3、CH2D、CHD2、CD3、CF 3、CHF2、CH2F、CDF2 和 CD2F; R4是被O至5個氘取代的乙基，或者是被O至9個氘取代的環(huán)戊基； X選自 CH2、CHD、CD2 和C=O; Yla、Ylb、Y2、Y3、Y4、Y 5、Y7和Y8各獨立地選自H和D;和 Y6 選自 Cl、 條件是如果R1是CH3，R2未被氘取代，R3是CH 3、CF3、CHF2或CH2F，R4是未被氘取代的乙基或 未被氘取代的環(huán)戊基，X為CH2或C = 0,和Y6為Cl或H，那么￥13、￥1|3、￥2、￥ 3、￥4、￥5、￥7和￥8的至少 一個是D。2. 根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中，R2是CH3或CD3; R3是CH3或CD3; Y6、Y7和Y8相同；Y1IPYlb 相同；和Y3、Y4和Y5相同。3. 根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中，所述式I的化合物是式II的化合物：或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中： R1選自CH3和CD3; R2選自甲基、異丙基、環(huán)戊基、環(huán)丙基、2-呋喃基、三氟甲基、甲氧基甲基、氨基甲基、二甲 氨基甲基、二甲基氨基_1_乙基、1_二甲氨基-乙基和2-二甲氨基-乙基，其中，R 2任選地被氖 取代； R3 選自 CH3、CD3、CF3、CHF2、CH 2F、CDF2 和 CD2F; R4 選自 CH2CH3、CD2CD3、CD2CH3 和 CH2CD3;和 各個Y獨立地選自H和D; 條件是如果R1是CH3，R2未被氘取代，R3是CH 3、CF3、CHF2或CH2F，和R4是CH 2CH3，那么至少一 個Y是D。4. 根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中，所述式I的化合物是式Ia的化合物或其藥學(xué)上可接 受的鹽，其連接到Y(jié)2上的碳主要具有(S)構(gòu)型：?5. 根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中，權(quán)利要求1所述的化合物是式Ib的化合物或其藥學(xué) 上可接受的鹽，其連接到Y(jié)2上的碳主要具有(R)構(gòu)型：6. 根據(jù)權(quán)利要求1或2的化合物，其中，R2是CH3或CD3。7. 根據(jù)權(quán)利要求1或2的化合物，其中，R3是CH3或CD3。8. 根據(jù)權(quán)利要求1或2化合物，其中，Y6、Y7和Y8相同。9. 根據(jù)權(quán)利要求1或2的化合物，其中，Y1IPYlb相同。10. 根據(jù)權(quán)利要求1或2的化合物，其中，Y3、Y4和Y5相同。11. 根據(jù)前述權(quán)利要求任一項的化合物，其中，R1是CH3或CD3。12. 根據(jù)前述權(quán)利要求任一項的化合物，其中，R4是CD2CD3。13. 選自以下的化合物：或上述的任何一種化合物的藥學(xué)上可接受的鹽。17. 根據(jù)前述權(quán)利要求的任一項的化合物，其中，任何沒有指定為氘的原子以其天然同 位素豐度存在。18. -種包含有效量的權(quán)利要求1所述的化合物或所述化合物的藥學(xué)上可接受的鹽和 可接受的載體的組合物。19. 一種包含有效量的權(quán)利要求1所述的化合物或所述化合物的藥學(xué)上可接受的鹽和 可接受的載體的藥物組合物，其中，所述組合物適于治療選自以下的疾病:膿毒性休克、膿 毒癥、內(nèi)毒素性休克、血流動力學(xué)休克和膿毒癥綜合征、缺血后再灌注損傷、瘧疾、分枝桿菌 感染、腦膜炎、銀肩病、結(jié)節(jié)病、銀肩病關(guān)節(jié)炎、貝赫切特病、結(jié)節(jié)性癢疹、狼瘡、葡萄膜炎、充 血性心臟衰竭、纖維化病、惡病質(zhì)、移植排斥、癌癥、自身免疫性疾病、AIDS機會性感染、類風(fēng) 濕關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕脊椎炎、骨關(guān)節(jié)炎、其他關(guān)節(jié)炎疾病、克羅恩病、潰瘍性結(jié)腸炎、多發(fā)性硬 化癥、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、麻風(fēng)病的ENL、輻射損傷、高氧肺泡損傷、不良的血管生成、炎性疾 病、關(guān)節(jié)炎、炎性腸病、口腔潰瘍、哮喘、成人呼吸窘迫綜合征和AIDS。20. -種在需要的受試者中抑制TOE4的方法，包括向受試者施用有效量的權(quán)利要求1所 述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。21. -種減少需要的受試者中的TNF-α水平的方法，包括向受試者施用有效量的權(quán)利要 求1所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。22. -種在需要治療的患者中治療選自以下的疾病的方法，包括向患者施用有效量的 權(quán)利要求1所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽:膿毒性休克、膿毒癥、內(nèi)毒素性休克、血流 動力學(xué)休克和膿毒癥綜合征、缺血后再灌注損傷、瘧疾、分枝桿菌感染、腦膜炎、銀肩病、結(jié) 節(jié)病、銀肩病關(guān)節(jié)炎、貝赫切特病、結(jié)節(jié)性癢疹、狼瘡、葡萄膜炎、充血性心力衰竭、纖維化 病、惡病質(zhì)、移植排斥、癌癥、自身免疫性疾病、AIDS機會性感染、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕脊椎 炎、骨關(guān)節(jié)炎、其他關(guān)節(jié)炎疾病、克羅恩病、潰瘍性結(jié)腸炎、多發(fā)性硬化癥、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、 麻風(fēng)病的ENL、輻射損傷、高氧肺泡損傷、不良的血管生成、炎性疾病、關(guān)節(jié)炎、炎性腸病、口 腔潰瘍、哮喘、成人呼吸窘迫綜合征和AIDS。23. 根據(jù)權(quán)利要求22的方法，其中，所述疾病是銀肩病或結(jié)節(jié)病。24. 根據(jù)權(quán)利要求23的方法，其中，所述銀肩病是斑塊型銀肩病或頑固性銀肩病。25. 根據(jù)權(quán)利要求23的方法，其中，所述結(jié)節(jié)病是皮膚結(jié)節(jié)病。26. 根據(jù)權(quán)利要求22的方法，其中，所述狼瘡是皮膚狼瘡。
【文檔編號】A61P9/04GK106008313SQ201610327209
【公開日】2016年10月12日
【申請日】2010年12月22日
【發(fā)明人】J·F·劉
【申請人】康塞特醫(yī)藥品有限公司