一種替米沙坦的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明提供了一種改進(jìn)替米沙坦制備方法，包括：由2?正丙基?4?甲基?6?(1'?甲基苯并咪唑?2?基)苯并咪唑和4’?溴甲基聯(lián)苯?2?羧酸酯在堿性條件下進(jìn)行縮合反應(yīng)和酸性條件下水解得到替米沙坦。本發(fā)明在縮合反應(yīng)結(jié)束后取消有機(jī)溶劑萃取水洗過程；并且水解后，通過在含水的有機(jī)溶劑中加堿直接調(diào)節(jié)pH使替米沙坦析出，簡化了操作同時(shí)提高了收率，減少了有機(jī)溶劑和酸堿的使用及廢水的排放。
【專利說明】
一種替米沙坦的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域
[0001 ]本發(fā)明涉及一種降血壓藥物替米沙坦的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 替米沙坦是一種新型的降血壓藥物，用于治療原發(fā)性高血壓，其化學(xué)名為4'_{[1， 4'-二甲基-2'-丙基(2,6'_聯(lián)-1氫-苯并咪唑)-1'_基]甲基聯(lián)苯]-2-羧酸，結(jié)構(gòu)式 如式I所示：
[0003]
[0004] 替米沙坦可以由2-正丙基-4-甲基-6-( Γ-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑(化合物 II)和4'-溴甲基聯(lián)苯-2-羧酸烷基酯(化合物III)為原料，在堿的作用下，通過縮合反應(yīng)得 到中間體替米沙坦酯(化合物IV);化合物IV在強(qiáng)酸性或強(qiáng)堿性條件下酯基發(fā)生水解得到替 米沙坦。
[0005] 合成路線如下所示：
[0006]
[0007]化合物 III 和 IV 中，R=Me，Et或 t-Bu
[0008] CN1344712A報(bào)道在縮合反應(yīng)完成后，先加入一種與水不互溶的有機(jī)溶劑和大量水 進(jìn)行萃取水洗除去副產(chǎn)物無機(jī)鹽。該操作會(huì)產(chǎn)生較多含有機(jī)溶劑的廢水。在酯基水解這一 步，若使用酸水解，水解完成后，一般需先加大量堿調(diào)至堿性，再調(diào)回至弱酸性，析晶得到產(chǎn) 品。堿用量大，也會(huì)產(chǎn)生較多高鹽廢水。整個(gè)工藝的收率是75%~85%。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0009] 本發(fā)明的目的在于提供一種較為簡潔、環(huán)保、成本較低的替米沙坦制備方法，包括 以下步驟：
[001 0] (1) 2-正丙基-4-甲基-6-( Γ -甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑和4 溴甲基聯(lián)苯-2-羧酸酯在第一種有機(jī)溶劑中在堿存在下進(jìn)行縮合反應(yīng)；
[0011] 所述堿選自：碳酸鹽，堿金屬氫氧化物，醇鹽和磷酸鹽；
[0012] 所述4 溴甲基聯(lián)苯-2-羧酸酯選自：4 溴甲基聯(lián)苯-2-羧酸甲酯，4 溴甲基聯(lián) 苯-2-羧酸乙酯和4 溴甲基聯(lián)苯-2-羧酸叔丁酯；
[0013] (2)縮合反應(yīng)完成后，蒸餾除去第一種有機(jī)溶劑；
[0014] (3)在步驟(2)的蒸餾底物中，加入第二種有機(jī)溶劑和鹽酸，進(jìn)行水解反應(yīng)；
[0015] (4)水解反應(yīng)完成后，蒸餾除去第二種有機(jī)溶劑；
[0016] (5)加入第三種有機(jī)溶劑和一定量水，升溫至回流，緩慢滴入堿，調(diào)節(jié)PH5~6,析 晶;其中所需加入的水量為第三種有機(jī)溶劑用量的1/5~1/50,優(yōu)選為1/10;
[0017] (6)抽濾，洗滌，干燥。
[0018]作為優(yōu)選的方案：
[0019 ] 所述第一種有機(jī)溶劑為極性溶劑，優(yōu)選DMF、THF、丙酮，優(yōu)選DMF 〇
[0020] 步驟（1)所述堿優(yōu)選Na2C03、K2C〇3、Cs2 ⑶3、恥0!1、1(0!1、1^0!1、83(0!1)2、甲醇鈉、叔丁 醇鉀、Na 3P〇4、Na2HP〇4、K3P〇4 或 K2HPO4，進(jìn)一步優(yōu)選 NaOH。
[0021] 所述第二種有機(jī)溶劑優(yōu)選為乙酸;所述水解反應(yīng)條件優(yōu)選為100~110°c反應(yīng)6h。
[0022] 第三種有機(jī)溶劑優(yōu)選甲醇、乙醇或異丙醇，進(jìn)一步優(yōu)選為乙醇。
[0023] 步驟(5)所述堿優(yōu)選為17 % (w· t % )氨水。
[0024]本發(fā)明的工藝改進(jìn)之處包括：
[0025] 1.取消有機(jī)溶劑萃取水洗：
[0026] 縮合反應(yīng)完成后，物料不經(jīng)過萃取水洗，直接使用鹽酸進(jìn)行酯基水解;完成后蒸餾 酸液，使用與水互溶的有機(jī)溶劑，加入少量水，再調(diào)節(jié)pH;縮合反應(yīng)產(chǎn)生的無機(jī)鹽溶解在水 中進(jìn)入母液。
[0027] 2.由于替米沙坦不溶于水，加入適量的水還可以起到提高收率的作用。
[0028] 3. pH值直接調(diào)節(jié)到位：
[0029] pH調(diào)節(jié)開始時(shí)，體系pH值約為0~2,物料為固體。當(dāng)pH調(diào)節(jié)至3.8~4.4區(qū)間時(shí)，物 料會(huì)溶清。繼續(xù)加入堿，隨著pH上升，物料又析出。pH調(diào)節(jié)至5~6，析晶得到產(chǎn)品。
[0030]本發(fā)明通過取消萃取水洗操作，簡化pH調(diào)節(jié)過程，減少了有機(jī)溶劑和酸堿的使用， 同時(shí)減少了廢水的排放，所有用到的有機(jī)溶劑均可回收套用，且本發(fā)明收率高，具有顯著的 經(jīng)濟(jì)效益和環(huán)保效益。
【具體實(shí)施方式】
[0031] 實(shí)施例1
[0032] 向250mL四口瓶中加入 100mL DMF、化合物II(16.25g，0.05mol)和Na0H(2.56g， 0.06mol)，降溫至0~10°C，再慢慢加入4' -溴甲基聯(lián)苯-2-羧酸甲酯（16.23g，0.05mol)。投 料完成后，保溫〇~l〇°C反應(yīng)5小時(shí)。取反應(yīng)液進(jìn)行檢測，替米沙坦甲酯純度（HPLC): 98.42%，化合物II殘留（HPLC) :0.15%，其它最大單雜(HPLC) :0.34%?？販?0~80°C，真空 度彡0.08Mpa減壓蒸餾除去DMF。
[0033] 加入32.5g乙酸和12.2g精制鹽酸，升溫至100~110°C反應(yīng)6h?？販?0~100°C，真 空度彡0.08Mpa減壓蒸餾除去乙酸。
[0034] 加入162.5g乙醇和16.3g水(有機(jī)溶劑用量的1/10)，升溫至回流，緩慢加入17% (w. t % )氨水，調(diào)節(jié)pH至5.5，保溫回流2h，降溫至25°C，析晶2h，抽濾，少量乙醇洗滌，控溫70 ~90°C，真空度彡0.06Mpa烘干20~22小時(shí)。得替米沙坦26.55g，收率96.7%，純度(HPLC): 99.95%，化合物II殘留（HPLC) :N.D;替米沙坦甲酯殘留（HPLC) :N.D，其它最大單雜(HPLC): 0.02%〇
[0035] 實(shí)施例2
[0036]按實(shí)施例1完成水解反應(yīng)并蒸餾除去乙酸。
[0037] 加入162.5g甲醇和32.5g水（有機(jī)溶劑用量的1/5)，升溫至回流，緩慢加入17 % (w.t%)氨水，調(diào)節(jié)pH至5,保溫回流2h，降溫至25°C，析晶2h，抽濾，少量甲醇洗滌，控溫70~ 90°C，真空度彡0.06Mpa烘干20~22小時(shí)。得替米沙坦21.69g，收率79.0%，純度（HPLC): 99.13%，化合物II殘留（HPLC):N.D，替米沙坦甲酯殘留（耶1^〇:0.24%，其它最大單雜 (HPLC) :0.33%。
[0038] 實(shí)施例3
[0039]按實(shí)施例1完成水解反應(yīng)并蒸餾除去乙酸。
[0040] 加入162.5g乙醇和32.5g水（有機(jī)溶劑用量的1/5)，升溫至回流，緩慢加入17 % (w.t%)氨水，調(diào)節(jié)pH至5,保溫回流2h，降溫至25°C，析晶2h，抽濾，少量乙醇洗滌，控溫70~ 90°C，真空度彡0.06Mpa烘干20~22小時(shí)。得替米沙坦26.02g，收率94.8%，純度（HPLC): 99.79%，化合物11殘留（耶1^〇4.0替米沙坦甲酯殘留（耶1^〇 :0.13%，其它最大單雜 (HPLC) :0.05% 〇 [0041 ] 實(shí)施例4
[0042]按實(shí)施例1完成水解反應(yīng)并蒸餾除去乙酸。
[0043] 加入162.5g異丙醇和32.5g水(有機(jī)溶劑用量的1/5)，升溫至回流，緩慢加入17% (w.t%)氨水，調(diào)節(jié)pH至5,保溫回流2h，降溫至25°C，析晶2h，抽濾，少量異丙醇洗滌，控溫70 ~90°C，真空度彡0 · 06Mpa烘干20~22小時(shí)。得替米沙坦26 · 16g，收率95 · 3%，純度(HPLC): 95.95%，化合物11殘留（冊1^〇4.0，替米沙坦甲酯殘留（耶1^〇:1.42%，其它最大單雜 (HPLC):1.02%。
[0044] 實(shí)施例5
[0045] 按實(shí)施例1完成水解反應(yīng)并蒸餾除去乙酸。
[0046] 加入162.5g乙醇和8. lg水（有機(jī)溶劑用量的1/20)，升溫至回流，緩慢加入17% (w.t%)氨水，調(diào)節(jié)pH至5,保溫回流2h，降溫至25°C，析晶2h，抽濾，少量乙醇洗滌，控溫70~ 90°C，真空度彡0.06Mpa烘干20~22小時(shí)。得替米沙坦24.79g，收率90.3%，純度（HPLC): 99.85%，化合物11殘留（冊1^〇4.0，替米沙坦甲酯殘留（耶1^〇:0.07%，其它最大單雜 (HPLC) :0.03%。
[0047] 實(shí)施例6
[0048]按實(shí)施例1完成水解反應(yīng)并蒸餾除去乙酸。
[0049] 加入162.5g乙醇和3.3g水（有機(jī)溶劑用量的1/50)，升溫至回流，緩慢加入17 % (w.t%)氨水，調(diào)節(jié)pH至5,保溫回流2h，降溫至25°C，析晶2h，抽濾，少量乙醇洗滌，控溫70~ 90°(：，真空度彡0.061^ &烘干20~22小時(shí)。得替米沙坦23.758，收率86.5%，純度（冊1^〇: 99.90%，化合物II殘留（HPLC):N.D，替米沙坦甲酯殘留（耶1^〇:0.02%，其它最大單雜 (HPLC) :0.05% 〇 [0050] 實(shí)施例7
[0051]按實(shí)施例1完成水解反應(yīng)并蒸餾除去乙酸。
[0052] 加入162.5g乙醇和16.3g水(有機(jī)溶劑用量的1/10)，升溫至回流，緩慢加入17% (w. t % )氨水，調(diào)節(jié)pH至6.0，保溫回流2h，降溫至25°C，析晶2h，抽濾，少量乙醇洗滌，控溫70 ~90°C，真空度彡0.06Mpa烘干20~22小時(shí)。得替米沙坦25.67g，收率93.5%，純度(HPLC): 99.65%，化合物11殘留（冊1^〇4.0，替米沙坦甲酯殘留（耶1^〇:0.13%，其它最大單雜 (HPLC):0.10%〇
[0053] 實(shí)施例8
[0054] 向250mL四口瓶中加入100mL DMF、化合物II (16 · 25g，0 · 05mol)和NaOH(2 · 56g， 0.06mo 1)，降溫至0~10°C，再慢慢加入4'-溴甲基聯(lián)苯-2-羧酸乙酯（16.98g，0.05mo 1)。投 料完成后，保溫〇~1 〇°C反應(yīng)5小時(shí)?？販?0~80°C，真空度彡0.08Mpa減壓蒸餾除去DMF。 [0055] 加入32.5g乙酸和12.2g精制鹽酸，升溫至100~110°C反應(yīng)6h?？販?0~100°C，真 空度彡0.08Mpa減壓蒸餾除去乙酸。
[0056] 加入162.5g乙醇和16.3g水，升溫至回流，緩慢加入17% (w.t% )氨水，調(diào)節(jié)pH至 5.5，保溫回流2h，降溫至25°C，析晶2h，抽濾，少量乙醇洗滌，70~90°C，真空度彡0.06Mpa烘 干20~22小時(shí)。得替米沙坦25.09g，收率91.4%，純度（HPLC) :99.80%，化合物II殘留 (HPLC) :0.02%，替米沙坦乙酯殘留（HPLC):N.D，其它最大單雜(HPLC) :0.04%。
[0057] 實(shí)施例9
[0058] 向250mL四口瓶中加入100mL DMF、化合物II (16 · 25g，0 · 05mol)和NaOH(2 · 56g， 0.06mol)，降溫至0~10°C，再慢慢加入4' -溴甲基聯(lián)苯-2-羧酸叔丁酯（18.47g，0.05mol)。 投料完成后，保溫〇~l〇°C反應(yīng)5小時(shí)。控溫50~80°C，真空度>0.08Mpa減壓蒸餾除去DMF。 [0059] 加入32.5g乙酸和12.2g精制鹽酸，升溫至100~110°C反應(yīng)6h?？販?0~100°C，真 空度彡0.08Mpa減壓蒸餾除去乙酸。
[0060] 加入162.5g乙醇和16.3g水(有機(jī)溶劑用量的1/10)，升溫至回流，緩慢加入17% (w. t % )氨水，調(diào)節(jié)pH至5.5，保溫回流2h，降溫至25°C，析晶2h，抽濾，少量乙醇洗滌，70~90 °C，真空度彡0.06Mpa烘干20~22小時(shí)。得替米沙坦26.16g，收率95.3 %，純度（HPLC): 99.97%，化合物11殘留（冊1^〇:10，替米沙坦叔丁酯殘留（冊1^〇:0.01%，其它最大單雜 (HPLC) :0.01%。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種替米沙坦的制備方法，其特征在于包括以下步驟： (1) 2-正丙基-4-甲基-6-0--甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑和4'-溴甲基聯(lián)苯-2-羧酸 酯在第一種有機(jī)溶劑中在堿存在下進(jìn)行縮合反應(yīng)； 所述堿選自：碳酸鹽，堿金屬氫氧化物，醇鹽和磷酸鹽； 所述4'-溴甲基聯(lián)苯-2-羧酸酯選自：4'_溴甲基聯(lián)苯-2-羧酸甲酯，4'-溴甲基聯(lián)苯-2-羧酸乙酯和4'-溴甲基聯(lián)苯-2-羧酸叔丁酯； (2) 縮合反應(yīng)完成后，蒸餾除去第一種有機(jī)溶劑； (3) 在步驟(2)的蒸餾底物中，加入第二種有機(jī)溶劑和鹽酸，進(jìn)行水解反應(yīng)； (4) 水解反應(yīng)完成后，蒸餾除去第二種有機(jī)溶劑； (5) 加入第三種有機(jī)溶劑和一定量水，升溫至回流，緩慢滴入堿，調(diào)節(jié)ρΗ5~6,析晶；其 中所需加入的水量為第三種有機(jī)溶劑用量的1/5~1/50; (6) 抽濾，洗滌，干燥。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，所述第一種有機(jī)溶劑為極性溶劑。3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，所述極性溶劑選自DMF、THF、丙酮。4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，步驟（1)所述堿選自Na2C03、K2C0 3、Cs2⑶3、NaOH、KOH、 LiOH、Ba(OH)2、甲醇鈉、叔丁醇鉀、Na3P〇4、Na2HP〇4、K 3P〇4、K2HP〇4。5. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，所述堿為NaOH。6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于第二種有機(jī)溶劑為乙酸。7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于第三種有機(jī)溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇。8. 根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，其特征在于第三種有機(jī)溶劑為乙醇。9. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，步驟(5)所述堿為17%(w.t%)氨水。10. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于步驟(5)需加入的水量為第三種有機(jī)溶劑 用量1/10。
【文檔編號(hào)】C07D235/18GK106008356SQ201610400485
【公開日】2016年10月12日
【申請日】2016年6月7日
【發(fā)明人】金從陽, 周燕寶, 高雨, 張文靈, 王鵬
【申請人】浙江華海藥業(yè)股份有限公司