一種纈沙坦的精制方法
【專利摘要】本發(fā)明提供了一種纈沙坦精制的方法，該方法包括以下步驟：(1)將纈沙坦粗品溶解在有機(jī)溶劑中，所述的有機(jī)溶劑選自：酯類溶劑，甲苯，二氯甲烷任意之一；(2)向步驟(1)中的溶清液中加入無機(jī)堿水溶液攪拌，分層，收集水層；(3)向步驟(2)中的水層中加入醇類溶劑，攪拌；加入鹽酸，降溫、析晶、過濾。本發(fā)明提供的方法操作簡便、成本相對經(jīng)濟(jì)、環(huán)境友好、且獲得的產(chǎn)品質(zhì)量好(收率≥80％，純度≥99.8％，光學(xué)異構(gòu)體≤1.0％)，能夠滿足制藥領(lǐng)域?qū)Ω哔|(zhì)量中間體的要求。
【專利說明】
一種纈沙坦的精制方法
技術(shù)領(lǐng)域
[0001 ]本發(fā)明屬于藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及一種纈沙坦工業(yè)化結(jié)晶方法。
[0002]發(fā)明背景
[0003]纈沙坦是由諾華開發(fā)的抗血壓藥，1996年首先在德國上市，纈沙坦是一種血管緊張素II受體拮抗劑，主要通過阻斷血管緊張素II與ATl受體結(jié)合，使血管平滑肌舒張而起到降壓作用，同時也抑制血管緊張素II引起的血管平滑肌增生、內(nèi)皮功能損害、水鈉潴留等作用，具有心、腎、血管保護(hù)作用。
[0004]現(xiàn)有公開技術(shù)中關(guān)于纈沙坦精制主流方式主要有三種:
[0005]方法一:單一溶劑結(jié)晶法，W02004026847、US7199144中公開以單一酯類溶劑溶解纈沙坦粗品，再降溫結(jié)晶、過濾、烘干得到纈沙坦。使用該方法提純效果差，需要多次重結(jié)晶，收率低、成本高不利于工業(yè)化放大生產(chǎn)；
[0006]方法二:混合溶劑結(jié)晶法，W02012016969A1中公開以正溶劑溶解纈沙坦粗品，再加入反溶劑，降溫結(jié)晶、過濾、烘干得到纈沙坦。使用該方法得到的纈沙坦質(zhì)量較好，但是使用到了混合溶劑，溶劑回收較難、成本高；
[0007]方法三:成鹽純化法，W02007069271中公開以酯類溶劑溶解纈沙坦，再加入無機(jī)堿成鹽純化、過濾、重新酸化、濃縮、析晶、過濾得到纈沙坦。使用該方法提純效果較好，但需要兩次結(jié)晶，且收率偏低、成本高不利于工業(yè)化放大生產(chǎn)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0008]本發(fā)明主要針對方法三做了進(jìn)一步的改進(jìn)，提供了一種成本相對較低，環(huán)境友好，操作簡便的纈沙坦結(jié)晶方法，生產(chǎn)的纈沙坦質(zhì)量符合藥典要求。
[0009]更具體而言，本發(fā)明提供了一種纈沙坦精制的方法，包括以下步驟:
[0010](I)將纈沙坦粗品溶解在有機(jī)溶劑中，所述的有機(jī)溶劑為酯類溶劑，甲苯，二氯甲烷任意之一；
[0011](2)向步驟(I)中的溶清液中加入無機(jī)堿水溶液攪拌，分層，收集水層；
[0012](3)向步驟(2)中的水層中加入醇類溶劑，攪拌。加入一定量的鹽酸，降溫、析晶、過濾;所述的降溫溫度為-5?10°C，優(yōu)選O?10°C。
[0013]步驟(I)所述酯類溶劑為甲酸乙酯、乙酸乙酯、醋酸丁酯、乙酸乙酯正丙酯中的一種或多種，優(yōu)選乙酸乙酯、醋酸丁酯。
[0014]步驟(I)所述有機(jī)溶劑的體積用量與繳沙坦粗品質(zhì)量比為2:1?8:1 (v/m)。
[0015]步驟(2)所述無機(jī)堿為氫氧化鉀、氫氧化鈉、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鉀、碳酸氫鈉、氫氧化鈣、氫氧化鎂、氫氧化鋇中的一種或多種，優(yōu)選氫氧化鉀、氫氧化鈣。
[0016]步驟(2)所述無機(jī)堿水溶液質(zhì)量分?jǐn)?shù)為1%?30%，優(yōu)選為2%?15%。
[0017]步驟(2)所述無機(jī)堿用量與纈沙坦粗品摩爾數(shù)比(η/η)為0.5:1?4:1，優(yōu)選為0.5:1 ?2:1。
[0018]步驟(3)所述醇類溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇、正丙醇、正丁醇、芐醇中的一種或多種，優(yōu)選甲醇、乙醇。
[0019]步驟(3)所述醇類溶劑體積用量與纈沙坦粗品質(zhì)量比為(v/m)為0.1:1?2:1，優(yōu)選為0.1:1?1:1。
[0020]步驟(3)所述鹽酸用量以pH為準(zhǔn)，pH調(diào)至0.5?3.5，優(yōu)選1.5?2.5。
[0021]步驟(3)所述降溫溫度為降至-5?10°C，優(yōu)選O?10°C
[0022]步驟(I)所述粗品制備方法包括步驟:將氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化1丐中的一種與纈沙坦甲酯混合與5?25°C反應(yīng)5?20小時，降溫至20°C以下，再滴加鹽酸調(diào)pH至0.5?2.5，加入酯溶劑提取，分層、干燥、濃縮、析晶得到纈沙坦粗品。
[0023]本發(fā)明提供合成方法操作簡便，相對成本較低，溶劑易于回收套用，產(chǎn)生廢水相對較少，產(chǎn)品質(zhì)量好，制得纈沙坦為外觀為白色或類白色，純度(HPLC)多99.8%，光學(xué)異構(gòu)體
能夠滿足工業(yè)化生產(chǎn)要求。
【具體實(shí)施方式】
[0024]以下對實(shí)施例對本發(fā)明技術(shù)作具體闡述，但本發(fā)明的內(nèi)容不限于此:
[0025]實(shí)施例1:纈沙坦粗品的制備
[0026]向2000ml四口瓶中加入300g纈沙坦甲酯，加入15%的氫氧化鈉水溶液1200ml，于20°C條件下保溫反應(yīng)12小時，反應(yīng)結(jié)束，降溫至10°C，滴加36%的鹽酸調(diào)節(jié)pH至1.0。水層用100ml乙酸乙酯提取兩次，分去水層。合并乙酸乙酯層，用無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮部分乙酸乙酯，降溫析晶、過濾、烘干得纈沙坦粗品。收率:86.3%，純度(HPLC):97.56%，D_纈沙坦(HPLC):2.8%。
[0027]實(shí)施例2:
[0028]向250ml四口瓶中加入依次加入20g纈沙坦粗品、160ml乙酸乙酯，攪拌溶清，向溶清液中加入15 %的氫氧化鉀(η/η = 4:1)水溶液70g攪拌I小時。攪拌結(jié)束，分層，分去有機(jī)層，收集水層。向水層中加入20ml乙醇，緩慢滴加鹽酸，調(diào)節(jié)pH至2.5。降溫至5°C、過濾，烘干得纈沙坦。收率:91%，純度(HPLC):99.82%，D-纈沙坦(HPLC):0.8%。
[0029]實(shí)施例3:
[0030]向250ml四口瓶中加入依次加入20g纈沙坦粗品、160ml醋酸丁酯，攪拌溶清，向溶清液中加入15 %的氫氧化鉀(η/η = 4:1)水溶液70g攪拌I小時。攪拌結(jié)束，分層，分去有機(jī)層，收集水層。向水層中加入20ml乙醇，緩慢滴加鹽酸，調(diào)節(jié)pH至2.5。降溫至5°C、過濾，烘干得纈沙坦。收率:88%，純度(HPLC):99.88%，D-纈沙坦(HPLC):0.6%。
[0031]實(shí)施例4:
[0032]向250ml四口瓶中加入依次加入20g纈沙坦粗品、160ml二氯甲烷，攪拌溶清，向溶清液中加入15 %的氫氧化鉀(η/η = 4:1)水溶液70g攪拌I小時。攪拌結(jié)束，分層，分去有機(jī)層，收集水層。向水層中加入20ml乙醇，緩慢滴加鹽酸，調(diào)節(jié)pH至2.5。降溫至5°C、過濾，烘干得纈沙坦。收率:86%，純度(HPLC):99.89%，D-纈沙坦(HPLC):0.4%。
[0033]實(shí)施例5:
[0034]向250ml四口瓶中加入依次加入20g纈沙坦粗品、160ml甲苯，攪拌溶清，向溶清液中加入15%的氫氧化鉀(n/n = 4:1)水溶液70g攪拌I小時。攪拌結(jié)束，分層，分去有機(jī)層，收集水層。向水層中加入20ml乙醇，緩慢滴加鹽酸，調(diào)節(jié)pH至2.5。降溫至5°C、過濾，烘干得纈沙坦 O 收率:93%,純度(HPLC):99.84%, D-纈沙坦(HPLC):0.7%o
[0035]實(shí)施例6:
[0036]向250ml四口瓶中加入依次加入20g纈沙坦粗品、80ml乙酸乙酯，攪拌溶清，向溶清液中加入15 %的氫氧化鉀(η/η = 4:1)水溶液70g攪拌I小時。攪拌結(jié)束，分層，分去有機(jī)層，收集水層。向水層中加入20ml乙醇，緩慢滴加鹽酸，調(diào)節(jié)pH至2.5。降溫至5°C、過濾，烘干得纈沙坦。收率:90.5 %，，純度(HPLC ):99.88%, D-纈沙坦(HPLC ):0.6%o
[0037]實(shí)施例7:
[0038]向250ml四口瓶中加入依次加入20g纈沙坦粗品、80ml乙酸乙酯，攪拌溶清，向溶清液中加入15%的氫氧化鉀(η/η= 1:1)水溶液17.5g攪拌I小時。攪拌結(jié)束，分層，分去有機(jī)層，收集水層。向水層中加入20ml乙醇，緩慢滴加鹽酸，調(diào)節(jié)pH至2.5。降溫至5°C、過濾，烘干得纈沙坦。收率:88.6 %，，純度(HPLC ):99.80%, D-纈沙坦(HPLC ):0.3%o
[0039]實(shí)施例8:
[0040]向250ml四口瓶中加入依次加入20g纈沙坦粗品、80ml乙酸乙酯，攪拌溶清，向溶清液中加入15 %的氫氧化鉀(η/η = 4:1)水溶液70g攪拌I小時。攪拌結(jié)束，分層，分去有機(jī)層，收集水層。向水層中加入1ml乙醇，緩慢滴加鹽酸，調(diào)節(jié)pH至2.5。降溫至5°C、過濾，烘干得纈沙坦。收率:91.0 %，，純度(HPLC ):99.81%, D-纈沙坦(HPLC ):0.6%o
[0041 ] 實(shí)施例9:
[0042]向250ml四口瓶中加入依次加入20g纈沙坦粗品、80ml乙酸乙酯，攪拌溶清，向溶清液中加入15 %的氫氧化鉀(η/η = 4:1)水溶液70g攪拌I小時。攪拌結(jié)束，分層，分去有機(jī)層，收集水層。向水層中加入20ml乙醇，緩慢滴加鹽酸，調(diào)節(jié)pH至2.0。降溫至5°C、過濾，烘干得纈沙坦。收率:89.5 %，純度(HPLC ):99.86%, D-纈沙坦(HPLC ):0.6%o
[0043]實(shí)施例10:
[0044]向250ml四口瓶中加入依次加入20g纈沙坦粗品、160ml乙酸乙酯，攪拌溶清，向溶清液中加入15%的氫氧化鈣(η/η = 0.5:1)水溶液25g攪拌I小時。攪拌結(jié)束，分層，分去有機(jī)層，收集水層。向水層中加入20ml乙醇，緩慢滴加鹽酸，調(diào)節(jié)pH至2.5。降溫、過濾，烘干得纈沙坦 ο 收率:90.5%,純度(HPLC):99.82%, D-纈沙坦(HPLC):0.7%o
[0045]實(shí)施例11:
[0046]向250ml四口瓶中加入依次加入20g纈沙坦粗品、160ml二氯甲烷，攪拌溶清，向溶清液中加入15 %的氫氧化鉀(η/η = 4:1)水溶液70g攪拌I小時。攪拌結(jié)束，分層，分去有機(jī)層，收集水層。向水層中加入2ml甲醇，緩慢滴加鹽酸，調(diào)節(jié)pH至2.5。降溫至5 °C、過濾，烘干得纈沙坦。收率:95%，純度(HPLC):99.81%，D-纈沙坦(HPLC):0.9%。
[0047]實(shí)施例12:
[0048]向250ml四口瓶中加入依次加入20g纈沙坦粗品、160ml二氯甲烷，攪拌溶清，向溶清液中加入15 %的氫氧化鉀(η/η = 4:1)水溶液70g攪拌I小時。攪拌結(jié)束，分層，分去有機(jī)層，收集水層。向水層中加入20ml甲醇，緩慢滴加鹽酸，調(diào)節(jié)pH至0.5。降溫至5°C、過濾，烘干得纈沙坦。收率:96.5 %，純度(HPLC ):99.80%, D-纈沙坦(HPLC ):0.9%o
[0049]實(shí)施例13:
[0050]向250ml四口瓶中加入依次加入20g纈沙坦粗品、160ml二氯甲烷，攪拌溶清，向溶清液中加入15 %的氫氧化鉀(η/η = 4:1)水溶液70g攪拌I小時。攪拌結(jié)束，分層，分去有機(jī)層，收集水層。向水層中加入20ml異丙醇，緩慢滴加鹽酸，調(diào)節(jié)pH至0.5。降溫至5°C、過濾，烘干得纈沙坦。收率:86%，純度(HPLC):99.89%，D-纈沙坦(HPLC):0.3%。
[0051]實(shí)施例14:
[0052]向250ml四口瓶中加入依次加入20g纈沙坦粗品、160ml二氯甲烷，攪拌溶清，向溶清液中加入15 %的氫氧化鉀(η/η = 4:1)水溶液70g攪拌I小時。攪拌結(jié)束，分層，分去有機(jī)層，收集水層。向水層中加入20ml異丙醇，緩慢滴加鹽酸，調(diào)節(jié)pH至0.5。降溫至O V、過濾，烘干得纈沙坦。收率:89%，純度(HPLC):99.84%，D-纈沙坦(HPLC):0.5%。
【主權(quán)項(xiàng)】
1.一種纈沙坦精制的方法，其特征在于包括以下步驟: (1)將纈沙坦粗品溶解在有機(jī)溶劑中，所述的有機(jī)溶劑選自:酯類溶劑，甲苯，二氯甲烷任意之一; (2)向步驟(I)中的溶清液中加入無機(jī)堿水溶液攪拌，分層，收集水層； (3)向步驟(2)中的水層中加入醇類溶劑，攪拌;加入鹽酸，降溫、析晶、過濾。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于步驟I)所述的酯類溶劑為甲酸乙酯、乙酸乙酯、醋酸丁酯、乙酸乙酯正丙酯中的一種或多種，優(yōu)選乙酸乙酯、醋酸丁酯。3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于步驟I)所述的有機(jī)溶劑的體積用量與纈沙坦粗品質(zhì)量比為2:1?8: l(v/m)。4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于步驟2)所述的無機(jī)堿為氫氧化鉀、氫氧化鈉、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鉀、碳酸氫鈉、氫氧化鈣、氫氧化鎂、氫氧化鋇中的一種或多種，優(yōu)選氫氧化鉀、氫氧化I丐。5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其特征在于無機(jī)堿水溶液質(zhì)量分?jǐn)?shù)為I%?30 %，優(yōu)選為2%?15%。6.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其特征在于無機(jī)堿用量與纈沙坦粗品摩爾數(shù)比(η/η)為0.5:1?4:1，優(yōu)選為0.5:1?2:1。7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于步驟3)所述的醇類溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇、正丙醇、正丁醇、芐醇中的一種或多種，優(yōu)選甲醇、乙醇。8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，其特征在于醇類溶劑體積用量與纈沙坦粗品質(zhì)量比為(v/m)為0.1:1?2:1，優(yōu)選為0.1:1?1:1。9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于步驟3)所述的鹽酸用量以pH為準(zhǔn)，調(diào)至pH為0.5 ?3.5，優(yōu)選 1.5 ?2.5。10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于步驟3)所述的降溫溫度為降至-5?10°C，優(yōu)選O?10°C。
【文檔編號】C07D257/04GK106008384SQ201610641010
【公開日】2016年10月12日
【申請日】2016年8月4日
【發(fā)明人】朱曉仁, 梁凱, 張文靈, 王鵬
【申請人】浙江華海藥業(yè)股份有限公司