一種2-苯基-1,1-二氧-1,2-苯并異噻唑-3（2h）-酮的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種2?苯基?1,1?二氧?1,2?苯并異噻唑?3(2H)?酮的制備方法，包括：(1)將苯胺、水和氟硼酸水溶液混合，然后在0～5℃攪拌下滴加亞硝酸鈉水溶液，滴加完畢升至室溫，繼續(xù)攪拌反應(yīng)1～2h，抽濾，得到苯基重氮四氟硼酸鹽；(2)在?5℃～5℃將1,1?二氧?1,2?苯并異噻唑?3(2H)?酮、堿、銅鹽催化劑和溶劑攪拌混合，然后分批加入苯基重氮四氟硼酸鹽，在?5℃～室溫攪拌下反應(yīng)6～8h，反應(yīng)完成后萃取、干燥、蒸去溶劑、重結(jié)晶，即得。本發(fā)明以銅鹽為催化劑，縮短了反應(yīng)時間，同時提高了收率；制備方法起始原料易得，成本低，反應(yīng)操作簡單，反應(yīng)路線短，易于工業(yè)化生產(chǎn)，具有良好的應(yīng)用前景。
【專利說明】
_種2_苯基-1 ,1-二氧-1 ,2-苯并異噻唑-3(2H)-酮的制備 方法
技術(shù)領(lǐng)域
[0001 ]本發(fā)明屬于藥物中間體領(lǐng)域，特別涉及一種2-苯基-1，1-二氧-1，2-苯并異噻唑-3 (2H)-酮的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 2-苯基-1，1-二氧-1，2-苯并異噻唑-3(2H)_酮（I)及其衍生物是重要的藥物合成 中間體，在有機(jī)藥物等的合成中發(fā)揮著重要的作用（Wright，S .W. ;Petraitis，J. J.; Abelman,M.M.；Bostrom,L.L.；Corbett,R.L.；Green,A.M.；Kindt,R.M.；Sherk,S.R.； Magolda,R.L.Inhibition of cartilage breakdown by isothiazolones，Bioorganic Medicinal Chemistry Letters,1993,3(12):2875-2878.；Ashe,B.M.；Clark,R.L.；Jones, H.；Zimmermann,M..Selective inhibition of human leukocyte elastase and bovine-chymotrypsin by novel heterocycles . Journal of Biological Chemistry，1981，256 (22):11603-11606.)。
[0003] 文獻(xiàn)報道2-苯基-1，1-二氧-1，2-苯并異噻唑-3(2H)_酮化合物（I)的合成方法主 要為1，1_二氧-1，2-苯并異噻唑-3(2H)_酮和苯等以二醋酸碘苯為氧化劑反應(yīng)得到2-苯基-1，1-二氧-1，2-苯并異噻唑-3(2!1)-酮（1)(1(1111，!1丄. ；1(1111，了.；(：11〇,5.!1.;(：11&叫， S..Intermolecular oxidative C-N bond formation under metal-free conditions: control of chemoselectivity between aryl sp2and benzylic sp3C_H bond formation.Journal of the American Chemical Society,2011，133(41):16382-16385)〇 Zhang等也報道了以氯化亞銅為催化劑，以Selectf luor為氧化劑，1，1-二氧-1，2-苯并異噻 唑-3(2H)_酮和苯制得2-苯基-1，1-二氧-1，2-苯并異噻唑-3(2H)_酮化合物（I)，收率達(dá) 90%(Sun,K.；Li,Y.；Zhang,Q..Copper-catalyzed arenes amination with saccharins.Science China:Chemistry,2015,58(8):1354-1358·)〇
[0004] 合成方法一：
[0005]
[0006] Mi等也報道了使用1，1-二氧-1，2-苯并異噻唑-3(2H)_酮與苯基硼酸在醋酸銅作 用下發(fā)生交叉偶聯(lián)反應(yīng)得到2-苯基-1，1-二氧-1，2-苯并異噻唑-3(2!1)-酮（1)(1^.8.; Liao,P.Q.；Tu,T.；Bi,X.H..Decarbonylative C~C bond formation reactions of saccarins by Nickel catalysis : homocoup1ing and cycloaddition,Chemistry, A European Journal,2015,21(14):5332-5336)〇
[0007] 合成方法二：
[0008]
[0009] 但上述合成方法都使用了昂貴的金屬催化劑或者起始原料較貴，生產(chǎn)成本高。因 此，開發(fā)新的合成方法具有重要意義。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0010] 本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是提供一種2-苯基-1，1-二氧-1，2_苯并異噻唑-3 (2H)-酮的制備方法，該方法以銅鹽為催化劑，縮短了反應(yīng)時間，同時提高了收率;制備方法 起始原料易得，成本低，反應(yīng)操作簡單，反應(yīng)路線短，易于工業(yè)化生產(chǎn)，具有良好的應(yīng)用前 景。
[0011] 本發(fā)明的一種2-苯基-1，1-二氧-1，2-苯并異噻唑-3(2H)_酮的制備方法，包括： [0012] ⑴將苯胺、水和氟硼酸水溶液混合，然后在〇~5°C攪拌下滴加亞硝酸鈉水溶液， 滴加完畢升至室溫，繼續(xù)攪拌反應(yīng)1~2h，抽濾，得到苯基重氮四氟硼酸鹽;其中，苯胺、氟硼 酸和亞硝酸鈉的添加量為0.5~lmol: 220~300g: 1.0~1.5mol;
[0013] (2)在-5°C~5°C將1,1-二氧-1,2-苯并異噻唑-3(2H)_酮、堿、銅鹽催化劑和溶劑 攪拌混合，然后分批加入苯基重氮四氟硼酸鹽，在-5 °C~室溫攪拌下反應(yīng)6~8h，反應(yīng)完成 后萃取、干燥、蒸去溶劑、重結(jié)晶，得到2-苯基-1，1-二氧-1，2-苯并異噻唑-3(2H)_酮;其中， 1，1_二氧-1，2-苯并異噻唑-3(2H)_酮、苯基重氮四氟硼酸鹽、銅鹽催化劑的摩爾比為1.0: 1 · 0~2 · 0:0 · 2~1 · 0〇
[0014] 所述步驟(1)中的水與苯胺的體積摩爾比為100~200ml: 0.1~0.2mol。
[0015] 所述步驟(2)中的堿為碳酸鉀或碳酸鈉，與1，1_二氧-1，2-苯并異噻唑-3(2H)_酮 的摩爾比為1.0~2.0:1.0。
[0016] 所述步驟(2)中的銅鹽催化劑為碘化亞銅、氯化亞銅或溴化亞銅。
[0017] 所述步驟(2)中的溶劑為二甲亞砜，與1,1-二氧-1,2-苯并異噻唑-3(2H)_酮的體 積摩爾比為1〇〇~200ml: 0 · 1~0 · 2mol。
[0018]所述步驟(2)中的分批加入為在2h內(nèi)分批加入。
[0019]所述步驟(2)中的萃取采用乙酸乙酯萃取。
[0020]所述步驟(2)中的干燥采用無水硫酸鈉干燥。
[0021]所述步驟(2)中的重結(jié)晶采用95%乙醇重結(jié)晶。
[0022]本發(fā)明以苯胺為原料與亞硝酸鈉反應(yīng)制得苯基重氮四氟硼酸鹽，而后以氯化亞銅 等銅鹽為催化劑，與1，1-二氧-1，2-苯并異噻唑-3 (2H)-酮反應(yīng)制得2-苯基-1，1-二氧-1，2-苯并異噻唑-3(2H)_酮(I)，收率可達(dá)78%。具體的制備反應(yīng)式如下：
[0023]
[0024] 2-苯基-1,1-二氧-1,2-苯并異噻唑-3(2H)_酮的結(jié)構(gòu)式為：
[0025]
[0026] 熔點：185~187Γ。
[0027] 性狀：白色固體。
[0028] 2-苯基-1，1-二氧-1，2-苯并異噻唑-3(2H)_酮的核磁氫譜數(shù)據(jù)如下：
[0029] 4 NMR(400MHz，DMS0-d6)S:7.58(s，5H)，7.90-7.95(m，2H)，8.02(d，lH)，8.18(d， 2H)〇
[0030] 2-苯基-1，1-二氧-1，2-苯并異噻唑-3(2H)_酮的核磁碳譜數(shù)據(jù)如下：
[0031] 13C NMR(101MHz,DMS0-d6)5:121.28,125.67,127.18,128.70,128.78,129.97, 130.17,134.52,135.15,137.57,158.43。
[0032] 有益效果
[0033] 本發(fā)明以銅鹽為催化劑，縮短了反應(yīng)時間，同時提高了收率;制備方法起始原料易 得，成本低，反應(yīng)操作簡單，反應(yīng)路線短，易于工業(yè)化生產(chǎn)，具有良好的應(yīng)用前景。
【附圖說明】
[0034] 圖1為本發(fā)明化合物的核磁共振氫譜；
[0035] 圖2為本發(fā)明化合物的核磁共振碳譜。
【具體實施方式】
[0036] 下面結(jié)合具體實施例，進(jìn)一步闡述本發(fā)明。應(yīng)理解，這些實施例僅用于說明本發(fā)明 而不用于限制本發(fā)明的范圍。此外應(yīng)理解，在閱讀了本發(fā)明講授的內(nèi)容之后，本領(lǐng)域技術(shù)人 員可以對本發(fā)明作各種改動或修改，這些等價形式同樣落于本申請所附權(quán)利要求書所限定 的范圍。
[0037] 實施例1
[0038]將苯胺9.3g(0. lmol)，水 100mL，40%氟硼酸水溶液44.0g(0.2mol)，于0°C攪拌下 滴加亞硝酸鈉13.8g(0.2mol)和50mL水的溶液，滴畢升至室溫繼續(xù)攪拌反應(yīng)2h，反應(yīng)完畢抽 濾，得到苯基重氮四氟硼酸鹽白色固體14.6g，收率76.0%，直接用于下步反應(yīng)。
[0039] 實施例2
[0040]將苯胺 18 · 6g (0 · 2mo 1)，水 150mL，40 % 氟硼酸水溶液44 · 0g (0 · 2mo 1)，于5 °C 攪拌下 滴加亞硝酸鈉15.2g(0.22mol)和50mL水的溶液，滴畢升至室溫繼續(xù)攪拌反應(yīng)2h，反應(yīng)完畢 抽濾，得到白色苯基重氮四氟硼酸鹽24. lg，收率62.5%，，直接用于下步反應(yīng)。
[0041 ] 實施例3
[0042] 取1,1-二氧-1,2-苯并異噻唑-3(2H)_ 酮 18.38(0.1!11〇1)、氯化亞銅3.(^(0.03111〇1) 和碳酸鉀13.8g(0.1mol)，加入二甲亞砜100mL，-5°C攪拌下分批加入苯基重氮四氟硼酸鹽 21. lg(0.1 lmol)，2h加完，加入完畢-5 °C攪拌lh，緩慢升至室溫攪拌4h。反應(yīng)完畢，加水 1 OOmL，攪拌10分鐘，用乙酸乙酯150mL X 3萃取，水洗，乙酸乙酯層用無水硫酸鈉干燥，蒸去 溶劑，95%乙醇重結(jié)晶得白色固體2-苯基-1，1-二氧-1，2_苯并異噻唑-3(2H)_酮21.0g，收 率約81.2%，mp:185~188Γ。
[0043] 實施例4
[0044] 取1 ,1-二氧-1 ,2-苯并異噻唑-3(2H)_酮35.0g(0.19mol)、溴化亞銅 18. lg (0.12mol)和碳酸鉀27.6g(0.2mol)，加入二甲亞砜200mL，_5°C攪拌下分批加入苯基重氮四 氟硼酸鹽38.4g(0.2mol)，2h加完，加入完畢-5°C攪拌lh，緩慢升至室溫攪拌6h。反應(yīng)完畢， 加水300mL，攪拌10分鐘，用乙酸乙酯250mL X 3萃取，水洗，乙酸乙酯層用無水硫酸鈉干燥， 蒸去溶劑，95%乙醇重結(jié)晶得白色固體2-苯基-1，1-二氧-1，2-苯并異噻唑-3(2H)_酮 36.2g，收率約73.5%，mp:185~187Γ。
[0045] 實施例5
[0046]取1，1-二氧-1 ,2-苯并異噻唑-3(2H)_酮20.0g(0. llmol)、氯化亞銅4.9g (0.05mol)和碳酸鉀16.6g(0.12mol)，加入二甲亞砜120mL，_5°C攪拌下分批加入苯基重氮 四氟硼酸鹽13.8 8(0.15111〇1)，211加完，加入完畢-5°(：攪拌111，緩慢升至室溫攪拌511。反應(yīng)完 畢，加入水150mL，攪拌10分鐘，用乙酸乙酯200mLX3萃取，水洗，乙酸乙酯層用無水硫酸鈉 干燥，蒸去溶劑，95%乙醇重結(jié)晶得白色固體2-苯基-1，1-二氧-1，2-苯并異噻唑-3(2H)_酮 19.6g，收率約68.8%，mp:184~186°C。
[0047] 實施例6
[0048] 取1 ,1-二氧-1 ,2-苯并異噻唑-3(2H)_酮 30.0g(0.16mol)、碘化亞銅 19.0g (0. lmol)和碳酸鈉17.0g(0.16mol)，加入二甲亞砜130mL，_5°C攪拌下分批加入苯基四氟硼 酸重氮鹽32.6 8(0.17111〇1)，211加完，加入完畢-5°(：攪拌111，緩慢升至室溫攪拌611。反應(yīng)完畢， 加入水200mL，攪拌10分鐘，用乙酸乙酯250mLX 3萃取，水洗，乙酸乙酯層用無水硫酸鈉干 燥，蒸去溶劑，95%乙醇重結(jié)晶得白色固體2-苯基-1，1-二氧-1，2-苯并異噻唑-3(2H)_酮 31.3 8，收率約75.5%，1^:185~187。(：。
[0049] 實施例7
[0050] 取1 ,1-二氧-1 ,2-苯并異噻唑-3(2H)_ 酮 30.0g((K 16mol)、氯化亞銅 32.7g (0 · 32mol)和碳酸鈉17.0g(0 · 16mol)，加入二甲亞砜130mL，_5°C攪拌下分批加入苯基四氟 硼酸重氮鹽32.68(0.17111〇1)，211加完，加入完畢-5°(：攪拌111，緩慢升至室溫攪拌611。反應(yīng)完 畢，加入水200mL，攪拌10分鐘，用乙酸乙酯250mLX3萃取，水洗，乙酸乙酯層用無水硫酸鈉 干燥，蒸去溶劑，95%乙醇重結(jié)晶得白色固體2-苯基-1，1-二氧-1，2-苯并異噻唑-3(2H)_酮 35.0g，收率約84.5%，mp:185~187Γ。
【主權(quán)項】
1. 一種2-苯基-1，1-二氧-1，2_苯并異噻唑-3(2H)_酮的制備方法，包括： (1) 將苯胺、水和氟硼酸水溶液混合，然后在〇~5°C攪拌下滴加亞硝酸鈉水溶液，滴加 完畢升至室溫，繼續(xù)攪拌反應(yīng)1~2h，抽濾，得到苯基重氮四氟硼酸鹽;其中，苯胺、氟硼酸和 亞硝酸鈉的添加量為〇 · 5~lmol: 220~300g: 1 · 0~1 · 5mol; (2) 在-5°C~5°C將1，1-二氧-1，2_苯并異噻唑-3(2H)_酮、堿、銅鹽催化劑和溶劑攪拌 混合，然后分批加入苯基重氮四氟硼酸鹽，在-5 °C~室溫攪拌下反應(yīng)6~8h，反應(yīng)完成后萃 取、干燥、蒸去溶劑、重結(jié)晶，得到2-苯基-1，1-二氧-1，2_苯并異噻唑-3(2H)_酮;其中，1，1-二氧-1，2-苯并異噻唑-3(2H)_酮、苯基重氮四氟硼酸鹽、銅鹽催化劑的摩爾比為1.0:1.0~ 2.0:0.2~1.0〇2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種2-苯基-1，1-二氧-1，2-苯并異噻唑-3(2H)_酮的制備方 法，其特征在于:所述步驟(1)中的水與苯胺的體積摩爾比為100~200ml: 0.1~0.2mol。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種2-苯基-1，1-二氧-1，2-苯并異噻唑-3(2H)_酮的制備方 法，其特征在于:所述步驟(2)中的堿為碳酸鉀或碳酸鈉，與1，1_二氧-1，2-苯并異噻唑-3 (2H)-酮的摩爾比為1.0~2.0:1.0。4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種2-苯基-1，1-二氧-1，2-苯并異噻唑-3(2H)_酮的制備方 法，其特征在于:所述步驟(2)中的銅鹽催化劑為碘化亞銅、氯化亞銅或溴化亞銅。5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種2-苯基-1，1-二氧-1，2-苯并異噻唑-3(2H)_酮的制備方 法，其特征在于:所述步驟(2)中的溶劑為二甲亞砜，與1，1_二氧-1，2-苯并異噻唑-3(2H)_ 酬的體積摩爾比為100~200ml: 0.1~0.2mol。6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種2-苯基-1，1-二氧-1，2-苯并異噻唑-3(2H)_酮的制備方 法，其特征在于:所述步驟(2)中的分批加入為在2h內(nèi)分批加入。7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種2-苯基-1，1-二氧-1，2-苯并異噻唑-3(2H)_酮的制備方 法，其特征在于:所述步驟(2)中的萃取采用乙酸乙酯萃取。8. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種2-苯基-1，1-二氧-1，2-苯并異噻唑-3(2H)_酮的制備方 法，其特征在于:所述步驟(2)中的干燥采用無水硫酸鈉干燥。9. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種2-苯基-1，1-二氧-1，2-苯并異噻唑-3(2H)_酮的制備方 法，其特征在于:所述步驟(2)中的重結(jié)晶采用95 %乙醇重結(jié)晶。
【文檔編號】C07D275/06GK106008391SQ201610361604
【公開日】2016年10月12日
【申請日】2016年5月26日
【發(fā)明人】趙圣印, 歐陽余慶
【申請人】東華大學(xué)