取代吡啶并嘧啶類化合物的合成工藝的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明提供了一類取代吡啶并嘧啶類化合物的合成工藝，具體地，本發(fā)明提供了一種通過式II'化合物制備式III化合物的方法，其中，各基團(tuán)的定義如說明書中所述。本發(fā)明的路線與其他路線相比，具有產(chǎn)率高、產(chǎn)物易分離等特點(diǎn)。
【專利說明】
取代吡啶并嘧啶類化合物的合成工藝
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明屬于藥物合成領(lǐng)域，具體地，本發(fā)明涉及一類取代吡啶并嘧啶類化合物的 合成工藝。
【背景技術(shù)】
[0002] 哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白（mTOR)是調(diào)節(jié)細(xì)胞生長(zhǎng)和增殖的重要信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子，也 是一種蛋白激酶。它主要通過激活核糖體40s小亞基S6K蛋白激酶和抑制真核起始因子4E (eIF-4E)結(jié)合蛋白1來發(fā)揮重要作用。該通路將從營(yíng)養(yǎng)、能量及生長(zhǎng)因子傳來的信號(hào)整合在 一起，調(diào)控大量生命過程。mTOR信號(hào)通路的異常激活與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展及轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。
[0003] 雷帕霉素及其衍生物是mTOR信號(hào)特異性抑制劑。目前，第一代mTOR變構(gòu)抑制劑雷 帕霉素 （Rapamyc in)、坦羅莫司（Temsirolimus/Torisel)、依維莫司（Everolimus/ Afinitor)已用于治療免疫、心血管、惡性腫瘤等重大疾病，并且mTOR相關(guān)的臨床試驗(yàn)已累 計(jì)超過1600余項(xiàng)(〇1；[11；[0311：1^318.80￥)，體現(xiàn)了醫(yī)學(xué)界和藥物研發(fā)界對(duì)1111'01?通路的高度關(guān) 注。然而，近期研究發(fā)現(xiàn)人體mTOR至少存在兩種功能性蛋白復(fù)合體mTORCl和mT0RC2，介導(dǎo)既 關(guān)聯(lián)又獨(dú)立的生理和病理機(jī)制。研究表明雷帕霉素類藥物作為變構(gòu)抑制劑不直接針對(duì) mT0RC2，也不完全阻斷mTORCl，因此不能完全發(fā)揮mTOR靶向藥物的治療潛力。
[0004] 如下式A和式B所示的一類取代吡啶并嘧啶類化合物(化合物A與化合物B)作為ATP 競(jìng)爭(zhēng)的選擇性mTOR抑制劑體現(xiàn)出非常好的體內(nèi)抗腫瘤活性，良好的藥代性質(zhì)以及較好的安 全性，藥效學(xué)研究結(jié)果見中國(guó)專利（201310068888.8)、PCT國(guó)際專利(PCT/CN2014/072678)、 Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters 23(2013)1212-1216：
[0005]
[0006] 然而，現(xiàn)有技術(shù)中制備式A化合物和式B化合物的方法都存在反應(yīng)產(chǎn)率低，產(chǎn)物雜 質(zhì)多，不適合工業(yè)化生產(chǎn)等問題。綜上所述，本領(lǐng)域迫切需要一種成本低，產(chǎn)物純度高，適合 工業(yè)化生產(chǎn)的取代吡啶并嘧啶類化合物的合成工藝。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 本發(fā)明的目的是提供一種成本低，產(chǎn)物純度高，適合工業(yè)化生產(chǎn)的取代吡啶并嘧 啶類化合物的合成工藝。
[0008] 本發(fā)明的第一方面，提供了一種式III化合物的制備方法：
[0009]
[0010] (7)用式II'化合物與甲胺或其鹽反應(yīng)，得到式III化合物；
[0011] 其中，1^、1?2、1?3、1?4各自獨(dú)立地選自下組:取代或未取代的(：卜04的烷基、取代或未 取代的C1-C4的酯基；
[0012] 或心、1?2以及相鄰的-N-共同構(gòu)成取代或未取代的3-10元雜環(huán)，且所述的雜環(huán)上可 含有1-3個(gè)選自下組的雜原子:N、0或S;所述的3-10元雜環(huán)為單環(huán)、二環(huán)、螺環(huán)或橋環(huán)。
[0013] 或R3、R4以及相鄰的-N-共同構(gòu)成取代或未取代的3-10元雜環(huán)，且所述的雜環(huán)上可 含有1-3個(gè)選自下組的雜原子:N、0或S;所述的3-10元雜環(huán)為單環(huán)、二環(huán)、螺環(huán)或橋環(huán)；
[0014]他選自下組:C1_C4烷氧基（優(yōu)選甲氧基或乙氧基）、氯原子、溴原子、羥基、或活性 酯基 ，_r
9
[0015] 所述的取代指基團(tuán)上的一個(gè)或多個(gè)氫原子被選自下組的取代基取代：鹵素、C1-C4 的烷基。
[0016] 所述甲胺或其鹽可選自甲胺甲醇溶液、甲胺乙醇溶液、甲胺水溶液、甲胺四氫呋喃 溶液、甲胺鹽酸鹽，或者甲胺硫酸鹽等。
[0017] 在另一優(yōu)選例中，在所述步驟(7)中，當(dāng)也為氯原子、溴原子或活性酯基
時(shí)，所述的反應(yīng)在堿存在下進(jìn)行;較佳地，所述的堿選自下組:二異丙基乙胺、三乙胺、吡啶； 優(yōu)選為三乙胺或二異丙基乙胺。
[0018] 在另一優(yōu)選例中，在所述步驟(7)中，當(dāng)抱為羥基時(shí)，所述的反應(yīng)在堿存在下進(jìn)行； 較佳地，所述的堿選自下組：二異丙基乙胺、三乙胺、4-二甲氨基吡啶；優(yōu)選為二異丙基乙 胺。
[0019] 在另一優(yōu)選例中，在所述步驟(7)中，當(dāng)抱為羥基時(shí)，所述的反應(yīng)在縮合劑和/或活 化劑的存在下進(jìn)行；更佳地，所述的縮合劑選自下組:EDCI、DIC、DCC、PyB0P或HATU，優(yōu)選 EDCI;和/或所述的活化劑選自下組:!《?1'、0嫩？、4^^￥、!1(^1'或順?1，優(yōu)選!1081'。
[0020] 在另一優(yōu)選例中，在所述步驟(7)中，當(dāng)抱為羥基時(shí)，所述的反應(yīng)溫度為20-60°C。
[0021] 在另一優(yōu)選例中，在所述步驟(7)中，當(dāng)抱為羥基時(shí)，所述的甲胺或其鹽選自下組： 甲胺水溶液、甲胺四氫呋喃溶液，或者為甲胺鹽酸鹽。
[0022] 在另一優(yōu)選例中，在所述步驟(7)中，所述的反應(yīng)在惰性溶劑中進(jìn)行，較佳地，所述 的惰性溶劑選自苯、二甲苯、甲苯、二氯甲烷、氯仿、四氫呋喃、1，4_二氧六環(huán)、N，N_二甲基甲 酰胺、N，N_二乙基甲酰胺、N，N_二甲基乙酰胺、乙腈、或其組合，更優(yōu)選為乙腈、二氯甲烷或 N，N-二甲基甲酰胺。
[0023]在另一優(yōu)選例中，在所述步驟(7)中，當(dāng)R5*C1-C4烷氧基時(shí)，所述的反應(yīng)可在有或 無堿存在下進(jìn)行;較佳地，所述的堿選自下組:碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉，或其組合;優(yōu)選為 碳酸鉀。
[0024]在另一優(yōu)選例中，在所述步驟（7)中，當(dāng)R5*C1-C4烷氧基時(shí)，所述的反應(yīng)溫度為 20-90。。。
[0025] 在另一優(yōu)選例中，在所述步驟（7)中，當(dāng)R5*C1-C4烷氧基時(shí)，所述的反應(yīng)時(shí)間為 12-48h〇
[0026] 在另一優(yōu)選例中，在所述步驟(7)中，當(dāng)R5*C1-C4烷氧基時(shí)，所述的反應(yīng)也可在選 自下組的溶劑中進(jìn)行：甲胺甲醇溶液、甲胺乙醇溶液、甲胺水溶液，或其組合。
[0027]在另一優(yōu)選例中，在所述步驟(7)中，當(dāng)R5*C1-C4烷氧基時(shí)，所述的式I?；衔?與甲胺的投料質(zhì)量比為1/10~1/500。
[0028] 在另一優(yōu)選例中，所述的方法還任選地包括步驟：
[0029]
[0030]用式II化合物進(jìn)行反應(yīng)，得到式II'化合物；
[0031]式中，所述的R選自下組:C1-C4的烷基，優(yōu)選甲基或乙基；其余各基團(tuán)的定義如上 所述；
[0032] 且R0-與R5_是不同的基團(tuán)。
[0033]在另一優(yōu)選例中，當(dāng)抱為羥基時(shí)，所述的反應(yīng)為水解反應(yīng)，且所述的水解反應(yīng)在選 自下組的堿性催化劑催化下進(jìn)行:氫氧化鈉、氫氧化鋰、氫氧化鉀，或其組合。
[0034]在另一優(yōu)選例中，所述的水解反應(yīng)的反應(yīng)溫度為20_80°C。
[0035] 在另一優(yōu)選例中，所述的水解反應(yīng)的時(shí)間為0.5_12h。
[0036] 在另一優(yōu)選例中，所述的水解反應(yīng)的溶劑應(yīng)為甲醇、乙醇、水、四氫呋喃或其組合。
[0037] 在另一優(yōu)選例中，當(dāng)R5為氯原子或溴原子時(shí)，所述的反應(yīng)為先水解后，與?；噭?形成酰氯或酰溴。
[0038]在另一優(yōu)選例中，所述的?；噭┻x自下組:草酰氯、二氯亞砜、三氯氧磷、三氯化 磷、五氯化磷、三溴化磷、五溴化磷、特戊酰氯、草酰溴，或其組合;優(yōu)選草酰氯。
[0039] 在另一優(yōu)選例中，所述的?；磻?yīng)可以在有或無反應(yīng)溶劑存在下進(jìn)行，所述的反 應(yīng)溶劑沒有特殊限制，只要其不干擾反應(yīng)即可，例如可以為選自二氯甲烷、二甲亞砜、四氫 呋喃、苯、甲苯、氯仿、二甲苯、N，N_二甲基甲酰胺、N，N_二甲基乙酰胺等中的一種或多種。
[0040] 在另一優(yōu)選例中，當(dāng)R5為活性酯基
?，所述的反應(yīng)為先水解后，與N-羥基 丁二酰亞胺反應(yīng)形成活性酯;優(yōu)選地，所述活性酯的制備在縮合劑和/或活化劑的存在下進(jìn) 行；更佳地，所述的縮合劑選自下組:H)CI、DIC、DCC、PyBOP或HATU，優(yōu)選EDCI;和/或所述的 活化劑選自下組:HOBT、DMAP、4-PPY、HOAT或NHPI，優(yōu)選HOBT。
[0041] 在另一優(yōu)選例中，所述方法中，所述的式II化合物是通過以下步驟(6)制備的：
[0042]
[0043] (6)在惰性溶劑中，用式I化合物與式Ila化合物或其鹽反應(yīng)，得到式II化合物；
[0044] 其中，X選自C1或Br;
[0045] 仏、1?2、1?3、1?4各自獨(dú)立地選自下組:取代或未取代的(：1-(：4的烷基、取代或未取代的 C1-C4的酯基；
[0046] 或心、1?2以及相鄰的-N-共同構(gòu)成取代或未取代的3-10元雜環(huán)，且所述的雜環(huán)上可 含有1-3個(gè)選自下組的雜原子:N、0或S;所述的3-10元雜環(huán)為單環(huán)、二環(huán)、螺環(huán)或橋環(huán)；
[0047] 或R3、R4以及相鄰的-N-共同構(gòu)成取代或未取代的3-10元雜環(huán)，且所述的雜環(huán)上可 含有1-3個(gè)選自下組的雜原子:N、0或S;所述的3-10元雜環(huán)為單環(huán)、二環(huán)、螺環(huán)或橋環(huán)；
[0048]所述的取代指基團(tuán)上的一個(gè)或多個(gè)氫原子被選自下組的取代基取代：鹵素、C1-C4 的烷基。
[0049] 在另一優(yōu)選例中，在所述步驟(6)中，所述的反應(yīng)在堿催化劑存在下進(jìn)行;較佳地， 所述的堿催化劑選自有機(jī)堿;最佳地，所述的有機(jī)堿催化劑選自下組:二異丙基乙胺、N，N_ 二甲基苯胺，或其組合;優(yōu)選為二異丙基乙胺。
[0050] 在另一優(yōu)選例中，在所述步驟(6)中，所述的反應(yīng)溫度為80-180°C。
[00511在另一優(yōu)選例中，在所述步驟(6)中，所述的反應(yīng)時(shí)間為12-40h。
[0052]在另一優(yōu)選例中，在所述步驟（6)中，所述的反應(yīng)的溶劑選自下組:匪P、乙腈、甲 苯、1，4_二氧六環(huán)、DMF、二甲苯，或其組合。
[0053]在另一優(yōu)選例中，在所述步驟(6)中，所述的式I化合物與式Ila化合物的投料摩爾 比為1/1~1/1.5。
[0054] 在另一優(yōu)選例中，在所述步驟(6)中，所述的式Ila化合物選自下組:3-(S)_3-甲基 嗎啉。
[0055] 在另一優(yōu)選例中，所述的式Ila化合物的鹽為鹽酸鹽。
[0056] 在另一優(yōu)選例中，所述方法中，所述的式I化合物是通過以下步驟(5)制備的：
[0057]
[0058] (5)在惰性溶劑中，用式4化合物與式la化合物或其鹽反應(yīng)，得到式I化合物；
[0059] 其中，X選自C1或Br;
[0060] Ri、R2各自獨(dú)立地選自下組:取代或未取代的C1-C4的烷基、取代或未取代的C1-C4 的酯基;或Ri、R2以及相鄰的-N-共同構(gòu)成取代或未取代的3-10元雜環(huán)，且所述的雜環(huán)上可含 有1-3個(gè)選自下組的雜原子:N、0或S;
[0061] 所述的取代指基團(tuán)上的一個(gè)或多個(gè)氫原子被選自下組的取代基取代：鹵素、C1-C4 的烷基。
[0062] 在另一優(yōu)選例中，所述的3-10元雜環(huán)為單環(huán)、二環(huán)、螺環(huán)或橋環(huán)。
[0063] 在另一優(yōu)選例中，所述的式la化合物的鹽為鹽酸鹽。
[0064] 在另一優(yōu)選例中，在所述步驟(5)中，所述的反應(yīng)在堿催化劑存在下進(jìn)行;較佳地， 所述的堿催化劑選自有機(jī)堿;最佳地，所述有機(jī)堿催化劑選自下組:二異丙基乙胺、N，N_二 甲基苯胺，或其組合;優(yōu)選為二異丙基乙胺。
[0065] 在另一優(yōu)選例中，在所述步驟(5)中，所述的反應(yīng)溫度為0_80°C，優(yōu)選為10_50°C。
[0066] 在另一優(yōu)選例中，在所述步驟(5)中，所述的反應(yīng)時(shí)間為0.25_20h。
[0067] 在另一優(yōu)選例中，在所述步驟(5)中，所述的反應(yīng)的溶劑選自下組：四氫呋喃、二氯 甲烷、乙酸乙酯、丙酮，或其組合。
[0068]在另一優(yōu)選例中，在所述步驟(5)中，所述的式4化合物與式la化合物的投料摩爾 比為1/0.8~1/2。
[0069]在另一優(yōu)選例中，所述方法中，所述的式4化合物是通過以下步驟(4)制備的：
[0070；
[0071] (4)用式3化合物與鹵代試劑反應(yīng)，得到式4化合物；
[0072] 上述各式中，R的定義如上所述;X選自C1或Br。
[0073] 所述鹵代試劑選自三氯氧磷、二氯亞砜、三氯化磷、五氯化磷、三溴氧磷、三溴化 磷、五溴化磷、或其組合;優(yōu)選為三氯氧磷。
[0074] 在另一優(yōu)選例中，在所述步驟(4)中，所述的反應(yīng)在加熱條件下進(jìn)行;優(yōu)選地，所述 的反應(yīng)溫度為50_200°C。
[0075] 在另一優(yōu)選例中，在所述步驟(4)中，所述反應(yīng)可以在有或無反應(yīng)溶劑存在下進(jìn) 行，所述反應(yīng)溶劑沒有特殊限制，只要其不干擾反應(yīng)即可，例如可以為選自二氯甲烷、二甲 亞砜、四氫呋喃、苯、甲苯、氯仿、二甲苯、N，N_二甲基甲酰胺、N，N_二甲基乙酰胺等中的一種 或幾種。
[0076] 在另一優(yōu)選例中，在所述步驟(4)中，所述的反應(yīng)可在堿催化下進(jìn)行，所述堿選自 下組:N-乙基二異丙胺(DIPEA)、三乙胺(Et 3N)、N，N-二甲基苯胺、N，N-二乙基苯胺，或其組 合;優(yōu)選為DIPEA。
[0077] 在另一優(yōu)選例中，在所述步驟(4)中，所述的式3化合物與鹵代試劑的重量比為1: 2-1:10〇
[0078] 在另一優(yōu)選例中，所述方法中，所述的式3化合物是通過以下步驟(3)制備的：
[0079]
[0080] (3)用式2化合物與6-氨基尿嘧啶反應(yīng)，得到式3化合物；
[0081 ] 上述各式中，R的定義如上所述。
[0082]在另一優(yōu)選例中，在所述步驟(3)中，所述的反應(yīng)溫度為50_200°C。
[0083] 在另一優(yōu)選例中，在所述步驟(3)中，所述的反應(yīng)時(shí)間為2_48h。
[0084] 在另一優(yōu)選例中，在所述步驟(3)中，所述的反應(yīng)在選自下組的溶劑中進(jìn)行：乙酸、 水，或其組合，優(yōu)選為乙酸/水=1 /1~2/1的乙酸/水混合溶劑。
[0085]在另一優(yōu)選例中，在所述步驟(3)中，所述的式2化合物與6-氨基尿嘧啶的摩爾比 為1/1~1/1.5〇
[0086] 在另一優(yōu)選例中，所述方法中，所述的式2化合物是通過以下步驟(2)制備的：
[0087]
[0088] (2)在惰性溶劑中，用式1化合物與DMF-DMA反應(yīng)，得到式2化合物；
[0089] 上述各式中，R的定義如上所述。
[0090]在另一優(yōu)選例中，在所述步驟(2)中，所述的反應(yīng)溫度為50_150°C。
[0091] 在另一優(yōu)選例中，在所述步驟(2)中，所述的反應(yīng)時(shí)間為2_12h。
[0092] 在另一優(yōu)選例中，在所述步驟(2)中，所述的反應(yīng)的溶劑選自下組:DMF-DMA、DMF、 甲苯、二甲苯，或其組合;優(yōu)選為DMF-DMA。
[0093]在另一優(yōu)選例中，在所述步驟（2)中，所述的式1化合物與DMF-DMA的質(zhì)量比為1:1 ~1: 5〇
[0094]在另一優(yōu)選例中，所述的式1化合物是通過以下方法制備的：
[0095]
[0096] (1)用3-乙?；郊姿岷蚏-OH進(jìn)行反應(yīng)，得到式1化合物；
[0097] 上述各式中，R的定義如上所述。
[0098]在另一優(yōu)選例中，在所述步驟(1)中，所述的反應(yīng)在催化劑存在下進(jìn)行;較佳地，所 述的催化劑選自下組:濃硫酸、氯化亞砜，或其組合;優(yōu)選為濃硫酸。
[0099]在另一優(yōu)選例中，在所述步驟(1)中，所述的反應(yīng)溫度為50_120°C。
[0100] 在另一優(yōu)選例中，在所述步驟(1)中，所述的反應(yīng)時(shí)間為l_24h。
[0101] 在另一優(yōu)選例中，在所述步驟(1)中，所述的反應(yīng)在選自下組的溶劑中進(jìn)行：甲醇、 乙醇、丙醇、丁醇，或其組合;優(yōu)選為甲醇或乙醇。
[0102] 在另一優(yōu)選例中，在所述步驟（1)中，所述的式1化合物與R-OH的投料重量比為1/ 20~1/200。
[0103] 在另一優(yōu)選例中，所述的R-OH為甲醇或乙醇。
[0104] 本發(fā)明的第二方面，提供了一種如下式A化合物的制備方法：
[0105]
[0106] 其特征在于，包括步驟：
[0107]
[0108] (7a)用式6化合物與甲胺進(jìn)行胺化反應(yīng)，得到式A化合物；
[0109] 其中，R的定義如上所述。
[0110] Tic鉿昍的笛二古而_坦仳了一軸才以}各物制夂古、法_ 0?彳太古、法仞拓來藤：
[0111] 4 5
[0112] (5a)在惰性溶劑中，用式4化合物與3-氧雜-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1 ]辛烷鹽酸鹽反應(yīng)， 得到式5化合物；
[0113]
[0114] (6a)在惰性溶劑中，用式5化合物與3-(S)_3-甲基嗎啉反應(yīng)，得到式6化合物。
[0115] 在另一優(yōu)選例中，在所述步驟(5a)中，所述的反應(yīng)在有機(jī)堿催化劑存在下進(jìn)行;較 佳地，所述的有機(jī)堿催化劑選自下組:二異丙基乙胺、N，N-二甲基苯胺，或其組合;優(yōu)選為二 異丙基乙胺。
[0116] 在另一優(yōu)選例中，在所述步驟(5a)中，所述的反應(yīng)溫度為0_80°C，優(yōu)選為10_50°C。
[0117] 在另一優(yōu)選例中，在所述步驟(5a)中，所述的反應(yīng)時(shí)間為0.25_20h。
[0118] 在另一優(yōu)選例中，在所述步驟(5a)中，所述的反應(yīng)的溶劑選自下組：四氫呋喃、二 氯甲烷、乙酸乙酯、丙酮，或其組合。
[0119] 在另一優(yōu)選例中，在所述步驟（5a)中，所述的式4化合物與3-氧雜-8-氮雜雙環(huán)
[3.2.1]辛烷鹽酸鹽的投料摩爾比為1/0.8~1/2。
[0120] 在另一優(yōu)選例中，在所述步驟(6a)中，所述的反應(yīng)在有機(jī)堿催化劑存在下進(jìn)行;較 佳地，所述的有機(jī)堿催化劑選自下組:二異丙基乙胺、N，N_二甲基苯胺，或其組合;優(yōu)選為二 異丙基乙胺。
[0121] 在另一優(yōu)選例中，在所述步驟(6a)中，所述的反應(yīng)溫度為80_180°C。
[0122] 在另一優(yōu)選例中，在所述步驟(6a)中，所述的反應(yīng)時(shí)間為12_40h。
[0123] 在另一優(yōu)選例中，在所述步驟(6a)中，所述的反應(yīng)的溶劑選自下組:匪P、乙腈、甲 苯、1，4_二氧六環(huán)、DMF、二甲苯，或其組合。
[0124] 在另一優(yōu)選例中，在所述步驟(6a)中，所述的式I化合物與3-(S)_3-甲基嗎啉的投 料摩爾比為1/1~1/1.5。
[0125] 本發(fā)明的第四方面，提供了 一種式B化合物的制備方法：
[0126]
[0127] 所述方法包括步驟：
[0128]
[0129] (7b)用式8化合物與甲胺進(jìn)行胺化反應(yīng)，得到式B化合物；
[0130] 其中，R的定義如上文中所述。
[0131]應(yīng)理解，在本發(fā)明范圍內(nèi)中，本發(fā)明的上述各技術(shù)特征和在下文(如實(shí)施例）中具 體描述的各技術(shù)特征之間都可以互相組合，從而構(gòu)成新的或優(yōu)選的技術(shù)方案。限于篇幅，在 此不再一一累述。
【具體實(shí)施方式】
[0132] 本發(fā)明人經(jīng)過長(zhǎng)期而深入的研究，并通過對(duì)比三種合成路線，最終確定了從3-乙 ?；郊姿釣槠鹗荚苽渲虚g體式4化合物，得到了一種新的取代吡啶并嘧啶類化合物的 合成方法。所述的合成方法具有產(chǎn)率高、產(chǎn)物純凈，適合工業(yè)化生產(chǎn)等優(yōu)點(diǎn)，因此非常適合 用于生產(chǎn)取代吡啶并嘧啶類化合物如中國(guó)專利201310068888.8中所公開的一類化合物?；?于上述發(fā)現(xiàn)，發(fā)明人完成了本發(fā)明。
[0133] 術(shù)語
[0134] 如本文所用，術(shù)語"式4化合物"與"中間體(4)"可互換使用，均指如本發(fā)明所述的 具有如下結(jié)構(gòu)的化合物：
[0135]
[0136] 式中，所述的R選自下組:Cl -C4的烷基，優(yōu)選甲基或乙基。
[0137] 術(shù)語"C1-C4烷基"指主鏈上具有1至4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，代表性的例子 例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基等。
[0138] 術(shù)語"C1-C4烷氧基"指主鏈上具有1至4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基，代表性的 例子例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基等。
[0139] 術(shù)語"C1-C4的酯基"指具有⑶0-C1-C4烷基"結(jié)構(gòu)，或"-0C(0)-C1-C4烷基"結(jié)構(gòu) 的基團(tuán)。
[0140] 在本發(fā)明中，術(shù)語"雜環(huán)"包括3-10個(gè)碳原子的脂肪雜環(huán)或芳雜環(huán)，也可以是稠合 或非稠合的多環(huán)，例如單環(huán)、二環(huán)、螺環(huán)或橋環(huán)等，環(huán)上含有1-3個(gè)雜環(huán)子作為環(huán)成員，雜原 子是指氮、氧或硫。
[0141] 本發(fā)明中，術(shù)語"取代"是指基團(tuán)上的一個(gè)或多個(gè)取代基被選自下組的取代基取 代:鹵素，C1-C6的烷基，C1-C4的烷氧基，羥基，氨基，羧基，硝基，氰基。
[0142] 在已經(jīng)公開的文獻(xiàn)中中國(guó)專利（201310068888.8)、Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters 23(2013)1212-1216,化合物A與化合物B的合成不適合用于工業(yè)化生 產(chǎn)，本發(fā)明公開一種簡(jiǎn)單易行的合成方法用于該類化合物的合成制備。
[0143] 通過對(duì)比分析化合物A和化合物B的結(jié)構(gòu)可以發(fā)現(xiàn)，兩個(gè)化合物均含有共同的苯甲 酰甲胺的結(jié)構(gòu)片段，該片段可從起始原料引入或通過潛在基團(tuán)轉(zhuǎn)化成酰胺，從而設(shè)計(jì)出三 條路線，具體路線如下：
[0144] 合成路線一，從起始原料引入甲酰胺基團(tuán)：
[0145] η
[0146] 合成路線二，從氰基轉(zhuǎn)化成酰胺：
[0147]
[0148] 合成路線三、從羧基轉(zhuǎn)化為酰胺：
[0149] Η
"
[0150] 通過對(duì)比反應(yīng)條件、副產(chǎn)物、生成產(chǎn)物性狀、收率等多方面因素，最后選擇合成路 線三。
[0151] 中間體式4化合物（中間體(4))的制備
[0152] 化合物Α與化合物Β的共同中間體為中間體(4):
[0153] 丫..
? 5
[0154] 式中，所述的R選自下組:Cl -C4的烷基，優(yōu)選甲基或乙基。
[0155] 優(yōu)選的所述的中間體式4化合物的制備方法包括步驟：
[0156] 原料3-乙酰基苯甲酸和甲醇或乙醇混合，向得到的溶液中加入硫酸或氯化亞砜， 將混合物升溫回流，得中間體1;中間體1后與DMF-DMA，加熱反應(yīng)，反應(yīng)溶劑可為DMF-DMA本 身、DMF、甲苯、二甲苯的一種，得中間體2;中間體2與6-氨基尿嘧啶加熱反應(yīng)，反應(yīng)溶劑為乙 酸和水的混合溶劑，得中間體3;中間體3與三氯氧磷加熱回流反應(yīng)，促進(jìn)氯代反應(yīng)所用有機(jī) 堿為二異丙基乙胺(DIPEA)，N，N-二甲基苯胺的一種，得中間體4。
[0157] 化合物A的合成步驟：
[0158]
[0159] 本發(fā)明提供的化合物A的制備方法，從中間體4出發(fā)，首先與3-氧雜-8-氮雜雙環(huán)
[3.2.1]辛烷反應(yīng)得中間體5,該步驟中反應(yīng)溶劑為四氫呋喃、二氯甲烷、乙酸乙酯、和丙酮 的一種，堿為DIPEA或三乙胺；中間體5再與3-(S)-3-甲基嗎啉反應(yīng)，溶劑為乙腈，甲苯，1，4-二氧六環(huán)，DMF，二甲苯中的一種，可獲得中間體6;中間體6、甲胺醇溶液和堿加熱反應(yīng)，得化 合物A。
[0160] 化合物B的合成步驟：
[0161]
[0162 ]本發(fā)明提供的化合物B的制備方法，從中間體4出發(fā)，首先與3- (S) -3-甲基嗎啉反 應(yīng)得中間體7,該步驟中反應(yīng)溶劑為四氫呋喃、二氯甲烷、乙酸乙酯、和丙酮的一種，堿為 DIPEA或三乙胺；中間體7再與3-(S)-3-甲基嗎啉反應(yīng)，溶劑為乙腈，甲苯，1，4_二氧六環(huán)， DMF，二甲苯中的一種，可獲得中間體8;中間體8、甲胺醇溶液和堿加熱反應(yīng)，得化合物B。
[0163] 本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)
[0164] (1)與現(xiàn)有技術(shù)的路線相比，本發(fā)明具有反應(yīng)易于操作、條件溫和、環(huán)境污染小、合 成工藝簡(jiǎn)單，原材料獲取方便，收率高以及適合工業(yè)化生產(chǎn)的優(yōu)點(diǎn)。
[0165] (2)與用胺化的中間體進(jìn)行反應(yīng)，然后制備式III化合物相比，本發(fā)明的方法所得 的產(chǎn)物較純，可以方便地分離，因此更適合工業(yè)化生產(chǎn)。
[0166] 本方法所得的各化合物，均由1H_NMR、MS鑒定，與理論值一致。
[0167] 下面結(jié)合具體實(shí)施例，進(jìn)一步闡述本發(fā)明。應(yīng)理解，這些實(shí)施例僅用于說明本發(fā)明 而不用于限制本發(fā)明的范圍。下列實(shí)施例中未注明具體條件的實(shí)驗(yàn)方法，通常按照常規(guī)條 件，或按照制造廠商所建議的條件。除非另外說明，否則百分比和份數(shù)按重量計(jì)算。
[0168] 實(shí)施例1化合物A的合成
[0169] 步驟(1)酯化反應(yīng)
[0170] 將3-乙?；郊姿幔?00g)溶于2L甲醇（或乙醇、丙醇），室溫緩慢加入128ml濃硫 酸。將混合物升溫回流，反應(yīng)過夜。檢測(cè)反應(yīng)完全后，減壓濃縮除去甲醇。將剩余油狀物溶于 2L乙酸乙酯，分別用1L水洗1次、1L飽和碳酸氫鈉洗滌2次、0.5L飽和鹽水洗滌1次。將有機(jī)相 用無水硫酸鈉干燥后，將乙酸乙酯減壓濃縮除去，得到紅色油狀物，冷卻至室溫析出黃色固 體189 8，收率87%1!1匪1?(40冊(cè)!^，〇11(^(^〇^11-(1)58.62-8.58111，1!1)，8.30-8.01(111，2!1)， 7·60-7·54(m，1H)，3·96(s，3H)，2·66(s，3H)。
[0171] 步驟(2)縮合反應(yīng)
[0172] 將中間體（l)(195g)溶于甲苯（1L)中，加入DMF-DMA(195ml)，將溶液加熱回流。反 應(yīng)6小時(shí)。檢測(cè)反應(yīng)完全后減壓濃縮除去溶劑得到棕色油狀物。加入400ml甲基叔丁基醚，過 濾，減壓干燥得到 191 g黃色固體。收率:75 % 咕 NMR(400MHz，Chlorof orm-d) δ8 · 54-8 · 51 (m， 1Η) ,8.15-8.10(m,2H) ,7.84(d,J=12.3Hz,lH) ,7.53-7.47(m,lH) ,5.75(d,J=12.3Hz, lH),3.94(s,3H),3.17(s,3H),2.96(s,3H).LRMS calcd for Ci3Hi6N03( [M+H] + ):234.11, found:234.08〇
[0173] 步驟(3)環(huán)合反應(yīng)
[0174] 將6-氨基尿嘧啶（109g)溶解在2.5L乙酸中，將中間體(2)(167g)分批加入體系中， 攪拌加熱至l〇〇°C。反應(yīng)12小時(shí)。檢測(cè)反應(yīng)完全，減壓除去混合溶劑。用2N氫氧化鉀水溶液調(diào) 節(jié)pH= 7，過濾。將固體在400ml飽和檸檬酸水溶液（1.5L)中攪拌1小時(shí)，過濾，濾餅用水洗至 中性，得到204g黃色粉末。收率：95 · 8 % 咕 MMR(400MHz，DMS0-d6) δ 11 · 79 (s，1H)，11 · 49 (s， 1Η),8.75-8.72(m，lH),8.43-8.37(m，lH)，8.35(d，J=8.1Hz，1Η),8.12-8.07(m，lH),7.89 (d，J = 8.1Hz，lH)，7.71(t，J = 7.8Hz，lH)，3.91(s，3H).LRMS calcd for Ci5Hi2N3〇4([M+H ]+):298.08，found:298.11。
[0175] 步驟(4)氯代反應(yīng)
[0176] 將中間體(3)(200g)溶于3L三氯氧磷，升溫至120°C回流18小時(shí)。檢測(cè)反應(yīng)完全后 蒸干溶劑，加入乙酸乙酯（2L)打漿，抽濾，減壓除去殘留溶劑，得到絮狀固體202g。收率： 90·9% ,Η NMR(400MHz，Chloroform-d)S8.92-8·90(ι?，lH)，8.68(d，J = 8.7Hz，2H) ,8.62-8.57(m,lH),8.26(d,J=8.7Hz,lH),7.70-7.65(m,lH),3.99(s,3H).LRMS calcd for C15H10C12N3O2 ([M+H]+): 334.01, found: 334.13 〇
[0177] 步驟(5)取代反應(yīng)1
[0178] 將中間體（4)(100g)溶于四氫呋喃（4L)，加入橋環(huán)嗎啉鹽酸鹽（53.7g)，和DIEA (152ml)，室溫?cái)嚢?小時(shí)。待檢測(cè)反應(yīng)完全，蒸干反應(yīng)液，得到紅色固體，加入乙酸乙酯(2L) 打漿，抽濾，用減壓除去殘留溶劑得到微紅色固體113g。收率:91.5%。
[0179] 將中間體(4)、橋環(huán)嗎啉鹽酸鹽、溶劑、溫度以及時(shí)間做以下改變，其他條件不變， 結(jié)果如下：
[0180] _|_|_| 葉 |_^_[_
[0182] 以下為中間體(5)的圖譜數(shù)據(jù)
[0183] 4 MMR(400MHz，Chloroform-d)S8.87-8·85(ι?，1H) ,8.56-8·53(ι?，1H)，8.30((1, J = 8.7Ηζ,1Η) ,8.20-8.17(m,lH) ,7.91 (d,J = 8.7Hz,lH) ,7.62(t,J = 7.8Hz,lH) ,4.87(s, 2H),4.01(d,J=11.0Hz,2H),3.97(s,3H),3.86-3.79(m,2H),2.26-1.97(m,4H).LRMS calcd for C2iH2〇ClN4〇3([M+H] + ) :411.12,found:411.22
[0184] 步驟(6)取代反應(yīng)2
[0185] 將中間體（5)(50g)溶于1 .5L DMF，依次加入DIEA(31 .5g)和3-S-甲基嗎啉 (18.5g)，加熱140°C至回流24小時(shí)。冷卻至室溫。減壓濃縮除去溶劑，加入3L乙酸乙酯溶解， 用2000ml水洗2次，1000ml飽和鹽水洗1次，使用無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮得到黃色固體粗 產(chǎn)品。將粗產(chǎn)品加入300ml乙酸乙酯打漿，抽濾，減壓干燥得到41 g黃色。收率:70.7 %。
[0186] 將中間體(5)、橋環(huán)嗎啉鹽酸鹽、溶劑、溫度以及時(shí)間做以下改變，其他條件不變， 結(jié)果如下：
[0187]
[0188]
[0189] 以下為中間體(6)的圖譜數(shù)據(jù)
[0190] ΧΗ NMR(400MHz,Chloroform-d)58.77-8.75(m,lH),8.47-8.43(m,1H),8.13(d,J =8.2Hz,2H),7.64-7.49(m,2H),4.93(s,lH),4.73-4.45(m,3H),4.09-3.97(m,3H),3.96 (s,3H),3.83-3.69(m,4H) ,3.56(td,J=l 1.8,2.8Hz,lH) ,3.38( td,J= 13.0,3.7Hz,lH), 2.22-1.90(m，4H)，1.36(d，J = 6.8Hz，3H).LRMS calcd for C26H3〇N5〇4([M+H] + ):476.23， found:476.33
[0191] 步驟(7)胺解反應(yīng)
[0192] 步驟(7 · 1)酰胺化反應(yīng)(胺解法）
[0193] 將中間體(6)(40g)溶于30%甲胺醇溶液（1100ml)，升溫40-45°C反應(yīng)22小時(shí)。檢測(cè) 反應(yīng)完全后減壓濃縮除去溶劑，將剩余物加入2L二氯甲烷，用500ml水洗3次，500ml飽和鹽 水洗1次，有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥。減壓濃縮。將固體用400ml乙酸乙酯打漿，過濾干燥。得 化合物A 36g。收率90.1%，純度:99.7%。
[0194] 步驟(7.2)酰胺化反應(yīng)(酰氯法）
[0195] 將中間體(6) (40g)溶于1L甲醇中，加入2N氫氧化鈉溶液（17g)，常溫?cái)嚢?小時(shí)。檢 測(cè)反應(yīng)完全后減壓濃縮除去溶劑，用2L二氯甲烷溶解，用1N鹽酸中和，有機(jī)相用500ml飽和 鹽水洗1次，有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥。減壓濃縮得38g黃色固體。將此中間體溶于2L無水二 氯甲烷中，加入N，N二甲基甲酰胺(0.5ml)，加入二異丙基乙胺(21.5ml)，在冰浴下緩慢滴加 草酰氯(10.6ml)，將體系移至常溫，反應(yīng)8小時(shí)。檢測(cè)反應(yīng)完畢以后蒸干溶劑。將此中間體溶 于1L無水二氯甲烷中，加入二異丙基乙胺(43ml)，加入甲胺鹽酸鹽(8.3g)。常溫?cái)嚢?小時(shí)。 檢測(cè)反應(yīng)完全后減壓濃縮除去溶劑，將剩余物加入2L二氯甲烷，用500ml水洗3次，500ml飽 和鹽水洗1次，有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥。減壓濃縮。將固體用400ml乙酸乙酯打漿，過濾干 燥，得化合物A 34g，收率85.2%。
[0196] 步驟(7.3)酰胺化反應(yīng)(活性酯法）
[0197] 將中間體(6)(40g)溶于500mL甲醇中，加入2N氫氧化鈉溶液（17g)，常溫?cái)嚢?小 時(shí)。檢測(cè)反應(yīng)完全后減壓濃縮除去溶劑，用2L二氯甲烷溶解，用1N鹽酸中和，有機(jī)相用500ml 飽和鹽水洗1次，有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥。減壓濃縮得38g黃色固體。將此中間體溶于2L無 水二氯甲烷中，依次加入N，N二甲基甲酰胺（0.5ml )，加入二異丙基乙胺（43ml)，EDCI (18.9g)，H0BT(13.4g)，N-羥基丁二酰亞胺（14.2g)，常溫反應(yīng)8小時(shí)。檢測(cè)反應(yīng)完畢以后蒸 干溶劑，溶于2L二氯甲烷，用500ml水洗3次，500ml飽和碳酸氫鈉溶液洗1次，500ml飽和食鹽 水洗1次，無水硫酸鈉干燥，蒸干。將此中間體溶于1L無水二氯甲烷中，加入二異丙基乙胺 (43ml)，加入甲胺鹽酸鹽(8.3g)。常溫?cái)嚢?小時(shí)。檢測(cè)反應(yīng)完全后減壓濃縮除去溶劑，將剩 余物加入2L二氯甲燒，用500ml水洗3次，500ml飽和鹽水洗1次，有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥。 減壓濃縮。將固體用400ml乙酸乙酯打漿，過濾干燥，得化合物A 33g，收率82.6%。
[0198] 步驟(7.4)酰胺化反應(yīng)(直接縮合法）
[0199] 將中間體(6)(40g)溶于500mL甲醇中，加入2N氫氧化鈉溶液（17g)，常溫?cái)嚢?小 時(shí)。檢測(cè)反應(yīng)完全后減壓濃縮除去溶劑，用2L二氯甲烷溶解，用1N鹽酸中和，有機(jī)相用500ml 飽和鹽水洗1次，有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥。減壓濃縮得38g黃色固體。將此中間體溶于2L無 水二氯甲烷中，依次加入二異丙基乙胺（721111)40(：1(18.98)，!108了（13.38)，甲胺鹽酸鹽 (8.3g )，常溫?cái)嚢?小時(shí)，檢測(cè)反應(yīng)完全后減壓濃縮除去溶劑，將剩余物加入2L二氯甲烷，用 500ml水洗3次，500ml飽和碳酸氫鈉溶液洗1次，500ml飽和鹽水洗1次，有機(jī)層用無水硫酸鈉 干燥。減壓濃縮。將固體用400ml乙酸乙酯打漿，過濾干燥，得化合物A 33.5g，收率83.9%。
[0200] 化合物A數(shù)據(jù)表征：
[0201] ΧΗ NMR(400MHz,Chloroform-d)58.61(s,lH),8.25-8.18(m,lH),8.12(d,J= 8.4Hz,lH),8.00-7.92(m,lH),7.65-7.46(m,2H),6.55(brs,1H),4.91(s,1H),4.70-4.47 (m,3H),4.14-3.94(m,3H),3.83-3.65(m,4H),3.56(m,lH),3.38(td,J=12.9,3.7Hz,lH), 3.05(d,J = 4.8Hz,3H) ,2.20-1,92(m,4H) ,1.35(d,J = 6.8Hz,3H) .LRMS calcd for C26H3iN6〇3 ([M+H] +): 475 · 25，found: 475 · 37。
[0202] 實(shí)施例2化合物B的合成
[0203] 化合B的合成自起始原料到步驟(4)與化合物A合成完全相同，并且與化合物A共用 中間體(4)。
[0204] 步驟(5)取代反應(yīng)1
[0205] 將實(shí)施例一中的中間體(4)(100g)溶于四氫呋喃（2L)，加入3-S-甲基嗎啉鹽酸鹽 (42.7ml)，和DIEA(109ml)，室溫?cái)嚢?小時(shí)。待檢測(cè)反應(yīng)完全，蒸干反應(yīng)液，得到棕紅色固 體，加入乙酸乙酯（1L)打漿，抽濾，用減壓除去殘留溶劑得到微紅色固體109g。收率： 90.6% .LRMS calcd for C2qH2〇C1N4〇3([M+H] + ) :399.12，found:399.22〇
[0206] 步驟(6)取代反應(yīng)2
[0207] 將中間體（7)(50g)溶于1 .5L DMF，依次加入DIEA(31 .5g)和3-S-甲基嗎啉 (15.3g)，加熱140°C至回流24小時(shí)。冷卻至室溫。減壓濃縮除去溶劑，加入3L乙酸乙酯溶解， 用2000ml水洗2次，1000ml飽和鹽水洗1次，使用無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮得到黃色固體粗 產(chǎn)品。將粗產(chǎn)品加入300ml乙酸乙酯打漿，抽濾，減壓干燥得到40g黃色固體，收率：70.6 % ? LRMS calcd for C25H3〇N5〇4([M+H] + ) :464.23,found:464.33。
[0208] 步驟(7)胺解反應(yīng)
[0209] 步驟(7.1)酰胺化反應(yīng)(胺解法）
[0210] 將中間體⑶（40g)溶于30%甲胺醇溶液（1100ml)，升溫40-45°C反應(yīng)22小時(shí)。檢測(cè) 反應(yīng)完全后減壓濃縮除去溶劑，將剩余物加入2L二氯甲烷，用500ml水洗3次，500ml飽和鹽 水洗1次，有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥。減壓濃縮。將固體用400ml乙酸乙酯打漿，過濾干燥。得 到化合物B 37.2g。收率90.2 %，純度:99.7 %。
[0211] 步驟(7.2)酰胺化反應(yīng)(酰氯法）
[0212] 將中間體⑶（40g)溶于500mL甲醇中，加入2N氫氧化鈉溶液（17 · 3g)，常溫?cái)嚢?小 時(shí)。檢測(cè)反應(yīng)完全后減壓濃縮除去溶劑，用2L二氯甲烷溶解，用1N鹽酸中和，有機(jī)相用500ml 飽和鹽水洗1次，有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥。減壓濃縮得36g黃色固體。將此中間體溶于2L無 水二氯甲烷中，加入N，N二甲基甲酰胺(0.5ml)，加入二異丙基乙胺(20.9ml)，在冰浴下緩慢 滴加草酰氯（10.6ml)，將體系移至常溫，反應(yīng)8小時(shí)。檢測(cè)反應(yīng)完畢以后蒸干溶劑。將此中間 體溶于1L無水二氯甲烷中，加入二異丙基乙胺(43ml)，加入甲胺鹽酸鹽(8. lg)。常溫?cái)嚢? 小時(shí)。檢測(cè)反應(yīng)完全后減壓濃縮除去溶劑，將剩余物加入2L二氯甲烷，用500ml水洗3次， 500ml飽和鹽水洗1次，有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥。減壓濃縮。將固體用400ml乙酸乙酯打漿， 過濾干燥，得化合物B35g，收率87.6 %。
[0213]步驟(7.3)酰胺化反應(yīng)(活性酯法）
[0214] 將中間體⑶（40g)溶于500mL甲醇中，加入2N氫氧化鈉溶液（17.3g)，常溫?cái)嚢?小 時(shí)。檢測(cè)反應(yīng)完全后減壓濃縮除去溶劑，用2L二氯甲烷溶解，用1N鹽酸中和，有機(jī)相用500ml 飽和鹽水洗1次，有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥。減壓濃縮得36g黃色固體。將此中間體溶于2L無 水二氯甲烷中，依次加入N，N二甲基甲酰胺（0.5ml )，加入二異丙基乙胺（42ml)，EDCI (18.4g)，H0BT(13g)，N-羥基丁二酰亞胺（13.8g)，常溫反應(yīng)8小時(shí)。檢測(cè)反應(yīng)完畢以后蒸干 溶劑，溶于2L二氯甲燒，用500ml水洗3次，500ml飽和碳酸氫鈉溶液洗1次，500ml飽和食鹽水 洗1次，無水硫酸鈉干燥，蒸干。將此中間體溶于1L無水二氯甲烷中，加入二異丙基乙胺 (43ml)，加入甲胺鹽酸鹽(8. lg)。常溫?cái)嚢?小時(shí)。檢測(cè)反應(yīng)完全后減壓濃縮除去溶劑，將剩 余物加入2L二氯甲燒，用500ml水洗3次，500ml飽和鹽水洗1次，有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥。 減壓濃縮。將固體用400ml乙酸乙酯打漿，過濾干燥，得化合物B 34.7g，收率86.9%。
[0215]步驟(7.4)酰胺化反應(yīng)(直接縮合法）
[0210] 將中間體⑶（40g)溶于1L甲醇中，加入2N氫氧化鈉溶液（17.3g)，常溫?cái)嚢?小時(shí)。 檢測(cè)反應(yīng)完全后減壓濃縮除去溶劑，用2L二氯甲烷溶解，用IN鹽酸中和，有機(jī)相用500ml飽 和鹽水洗1次，有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥。減壓濃縮得36g黃色固體。將此中間體溶于2L無水 二氯甲烷中，依次加入二異丙基乙胺（701111)40(：1(18.48)!108了（138)，甲胺鹽酸鹽(8.1 8)， 常溫?cái)嚢?小時(shí)，檢測(cè)反應(yīng)完全后減壓濃縮除去溶劑，將剩余物加入2L二氯甲烷，用500ml水 洗3次，500ml飽和碳酸氫鈉溶液洗1次，500ml飽和鹽水洗1次，有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥。減 壓濃縮。將固體用400ml乙酸乙酯打漿，過濾干燥，得化合物B 34.3g，收率85.9%。
[0217] 化合物B數(shù)據(jù)表征：
[0218] 1H NMR(400MHz，Chloroform-d)S8.64(s，lH)，8.23((1, J = 7.8Hz，lH)，8.06((1, J = 8.4Hz,lH),7.98(d ,J = 7.8Hz,lH),7.57(t ,J = 7.7Hz,lH),7.52(d ,J = 8.4Hz,lH),6.57(s, lH),4.93(s,lH),4.62(d,J=13.7Hz,lH),4.46-4.37(m,lH),4.05-3.98(m,2H),3.96-3.68 (m,8H),3.63-3.54(m,lH) ,3.47-3.35(m,lH) ,3.07(d,J = 4.8Hz,3H),1.51(d,J = 6.8Hz, 3H),1.38(d,J = 6.8Hz,3H).LRMS calcd for C25H31N603([M+H] + ):463.25,found: 463.36〇
[0219] 在本發(fā)明提及的所有文獻(xiàn)都在本申請(qǐng)中引用作為參考，就如同每一篇文獻(xiàn)被單獨(dú) 引用作為參考那樣。此外應(yīng)理解，在閱讀了本發(fā)明的上述講授內(nèi)容之后，本領(lǐng)域技術(shù)人員可 以對(duì)本發(fā)明作各種改動(dòng)或修改，這些等價(jià)形式同樣落于本申請(qǐng)所附權(quán)利要求書所限定的范 圍。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種式III化合物的制備方法：(7)用式II'化合物與甲胺或其鹽反應(yīng)，得到式III化合物； 其中，R1、R2、R3、R4各自獨(dú)立地選自下組:取代或未取代的C1-C4的烷基、取代或未取代的 C1-C4的酯基； 或心、1?2以及相鄰的-N-共同構(gòu)成取代或未取代的3-10元雜環(huán)，且所述的雜環(huán)上可含有 1-3個(gè)選自下組的雜原子:N、0或S;所述的3-10元雜環(huán)為單環(huán)、二環(huán)、螺環(huán)或橋環(huán)； 或R3、R4以及相鄰的-N-共同構(gòu)成取代或未取代的3-10元雜環(huán)，且所述的雜環(huán)上可含有 1-3個(gè)選自下組的雜原子:N、0或S;所述的3-10元雜環(huán)為單環(huán)、二環(huán)、螺環(huán)或橋環(huán)； 他選自下組：C1-C4烷氧基（優(yōu)選甲氧基或乙氧基）、氯原子、溴原子、羥基、或活性酯基所述的取代指基團(tuán)上的一個(gè)或多個(gè)氫原子被選自下組的取代基取代：鹵素、C1-C4的烷 基。2. 如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述的方法還任選地包括步驟：用式II化合物進(jìn)行反應(yīng)，得到式I?；衔?； 式中，所述的R選自下組:C1-C4的烷基，優(yōu)選甲基或乙基;其余各基團(tuán)的定義如權(quán)利要 求1中所述； 且RO-與R5-為不同的基團(tuán)。3. 如權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于，所述方法中，所述的式II化合物是通過以下 步驟(6)制備的：(6)在惰性溶劑中，用式I化合物與式IIa化合物或其鹽反應(yīng)，得到式II化合物； 其中，X選自Cl或Br; 尺1、1?2、1?3、1?4各自獨(dú)立地選自下組:取代或未取代的(：卜04的烷基、取代或未取代的(：1-〇4 的酯基； 或心、1?2以及相鄰的-NH-共同構(gòu)成取代或未取代的3-10元雜環(huán)，且所述的雜環(huán)上可含有 1-3個(gè)選自下組的雜原子:N、0或S;所述的3-10元雜環(huán)為單環(huán)、二環(huán)、螺環(huán)或橋環(huán)； 或R3、R4以及相鄰的-NH-共同構(gòu)成取代或未取代的3-10元雜環(huán)，且所述的雜環(huán)上可含有 1-3個(gè)選自下組的雜原子:N、0或S;所述的3-10元雜環(huán)為單環(huán)、二環(huán)、螺環(huán)或橋環(huán)； 所述的取代指基團(tuán)上的一個(gè)或多個(gè)氫原子被選自下組的取代基取代：鹵素、C1-C4的烷 基。4. 如權(quán)利要求3所述的方法，其特征在于，所述方法中，所述的式I化合物是通過以下步 驟(5)制備的：(5)在惰性溶劑中，用式4化合物與式Ia化合物或其鹽反應(yīng)，得到式I化合物； 其中，X選自Cl或Br; R^R2各自獨(dú)立地選自下組:取代或未取代的C1-C4的烷基、取代或未取代的C1-C4的酯 基;或辦、1?2以及相鄰的-N-共同構(gòu)成取代或未取代的3-10元雜環(huán)，且所述的雜環(huán)上可含有1-3個(gè)選自下組的雜原子:N、0或S;所述的3-10元雜環(huán)為單環(huán)、二環(huán)、螺環(huán)或橋環(huán)； 所述的取代指基團(tuán)上的一個(gè)或多個(gè)氫原子被選自下組的取代基取代：鹵素、C1-C4的烷 基。5. 如權(quán)利要求4所述的方法，其特征在于，所述方法中，所述的式4化合物是通過以下步 驟(4)制〃~(4)用式3化合物與囟代試刑進(jìn)仃反應(yīng)，得到式4化合物； 上述各式中，R的定義如權(quán)利要求2中所述，X選自Cl或Br。6. 如權(quán)利要求5所述的方法，其特征在于，所述方法中，所述的式3化合物是通過以下步 驟(3)制備的：(3)用式2化合物與6-氨基尿嘧啶反應(yīng)，得到式3化合物； 上述各式中，R的定義如權(quán)利要求2中所述。7. 如權(quán)利要求6所述的方法，其特征在于，所述方法中，所述的式2化合物是通過以下步 驟(2)制備的：(2)在惰性溶劑中，用式1化合物與DMF-DM反應(yīng)，得到式2化合物； 上述各式中，R的定義如權(quán)利要求2中所述。8. -種如下式A化合物的制備方法：其特征在于，包括步驟：(7a)用式6化合物與甲胺進(jìn)行胺化反應(yīng)，得到式A化合物； 其中，R的定義如權(quán)利要求2中所述。9. 一種式6化合物的制備方法，其特征在于，包括步驟：(5a)在情性浴刑中，用式4化合物與3-氧滎-8-氮滎雙壞L 3.2.1」辛烷鹽酸鹽反應(yīng)，得到 式5化合物；(6a)在惰性溶劑中，用式5化合物與3-(S)-3-甲基嗎啉反應(yīng)，得到式6化合物； 其中，R的定義如權(quán)利要求2中所述。10. -種式B化合物的制備方法：(7b)用式8化合物與甲胺進(jìn)行胺化反應(yīng)，得到式B化合物； 其中，R的定義如權(quán)利要求2中所述。
【文檔編號(hào)】C07D471/04GK106008559SQ201610050642
【公開日】2016年10月12日
【申請(qǐng)日】2016年1月25日
【發(fā)明人】沈競(jìng)康, 孟韜, 于霆, 馬蘭萍, 王昕 , 陳驎
【申請(qǐng)人】中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所