泰拉霉素新晶型及其制備
【專利摘要】本發(fā)明涉及泰拉霉素新晶型;泰拉霉素新晶型的XRPD圖譜在5.27o、7.45o、8.32o、10.55o、11.19o、16.68o以及17.93o處有特征布拉格角。
【專利說明】
泰拉霉素新晶型及其制備
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明涉及泰拉霉素新晶型及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 泰拉霉素（tulathromycin)，又稱土拉霉素、托拉菌素，商品名為瑞可新 (Draxxin )，是由美國輝瑞動(dòng)物保健公司開發(fā)的動(dòng)物專用的大環(huán)內(nèi)酯類半合成抗生素。美國 輝瑞公司在1998年到2003年期間分別對泰拉霉素化合物、合成工藝及其制劑進(jìn)行了專利保 護(hù)；2004年歐盟和美國批準(zhǔn)泰拉霉素上市，用于牛和豬的由敏感菌引起的呼吸以及由牛莫 拉菌引起牛傳染性角膜結(jié)膜炎的的防治。泰拉霉素單次給藥可提供全程的治療。豬一般采 用肌肉注射給藥，牛米用頸部皮下注射。泰拉霉素的分子式為C41H79N3O12，分子量為806.08， 密度為1.17,是由15元氮雜內(nèi)酯環(huán)和13元氮雜內(nèi)酯環(huán)2種同分異構(gòu)體以9:1的比例組成的混 合物，其溶液因結(jié)構(gòu)中含3個(gè)的氨基基團(tuán)而呈堿性，兩種同分異構(gòu)體可通過Cn和C 13之間酯 鍵的形成和斷裂進(jìn)行轉(zhuǎn)換。泰拉霉素的兩種同分異構(gòu)體的化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下：
[0003] 專利US6583274描述了泰拉霉素的三種晶型。其中無水晶型的XRPD表征的布拉格 角（2Θ)為6.0,8.6,9.7,15.4,15.9,17.5,18.2,18.8,21.0; -水晶型的 XRPD表征的布拉格 角（2Θ)為6.2,7.6,9.2,9.5，12.3，12.9，14.2，14.6，17.8，19.5;倍半水（568911讓7(^^6)晶 型的XRPD 表征的布拉格角（2Θ)為5.2,7.4,11.2,11.7,12.3,12.9,14.9,15.4,16.7,17.9。 [0004] 專利W02013013834同樣描述了泰拉霉素的三種晶型。其中晶型I的XRPD表征的布 拉格角（2Θ)為5 ·9,6.7，8· 2,13.4,14.5,14.7,16.4,19.3;晶型II的XRH)表征的布拉格角（2 Θ)為6 ·4,8.0,9.2,13.0,14.9,16.0,18.9;晶型III的XRPD表征的布拉格角（2Θ)為5.9,6.4， 6.7,8.0,8.2,13.0,13.4,16.0,16.4,18.9〇
[0005] 本領(lǐng)域技術(shù)人員已知道，藥物的多晶型已經(jīng)成為眾多藥物研究過程和藥品生產(chǎn)質(zhì) 量控制以及檢測過程中必不可少的重要組成部分。對藥物的多晶型研究很大程度上有助 于藥物生物活性的選擇，提高生物利用度和增進(jìn)臨床療效，還有助于藥物給藥途徑的選擇 與設(shè)計(jì)以及加快藥物制劑工藝參數(shù)的確定，從而提高藥品生產(chǎn)質(zhì)量。同一藥物晶型不同，其 生物利用度可能差別顯著，某些晶型可能比其他晶型具有更高的穩(wěn)定性和更高的生物活 性。
[0006] 我們經(jīng)過不斷的研究，發(fā)明了一種泰拉霉素的新晶型及其制備方法。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 本發(fā)明的關(guān)鍵在新發(fā)現(xiàn)了泰拉霉素的新晶型，用于藥物生物活性、生物利用度等 的研究。
[0008] 本發(fā)明所述的泰拉霉素的新晶型的XRPD數(shù)據(jù)，測定儀器為PANalyltical公司的 EMPYREAN型X射線衍生儀，相關(guān)測試參數(shù)如下:45KV，40mA，射線波長CuKa丨.54443A，掃描范圍 3-40。，Step Size = 0.0167[°2Th]，Scan Step Time = 17.85(s)〇
[0009] 本發(fā)明泰拉霉素新晶型的XRro圖譜顯示，該晶型在5.27°、7.45°、8.32°、10.55°、 11.19°、16.68°以及17.93°處有特征布拉格角，相關(guān)圖譜信號(hào)如下：
[0010] 本發(fā)明泰拉霉素新晶型的紅外吸收（IR)光譜顯示在3447、2936、2369、1720、1685、 1508、1381、1174、1108、1054和999cm-1 處有明顯的特征信號(hào)。
[0011]本發(fā)明泰拉霉素新晶型的差熱分析(DSC)顯示在188-196Γ區(qū)間有吸熱峰。
【附圖說明】
[0012] 附圖1泰拉霉素新晶型XRPD圖譜。
【具體實(shí)施方式】
[0013] 通過下面的實(shí)施例可以更具體的理解本發(fā)明，但其是舉例說明而不是限制本發(fā)明 的范圍。 實(shí)施例 1. 制備泰拉霉素新晶型
[0014] 泰拉霉素粗品（4.0g)溶于20mL乙醇中，緩慢升溫至體系完全溶清。體系緩慢降溫 至0 °C后攪拌2小時(shí)。布氏漏斗抽濾后產(chǎn)品40 °C真空干燥得白色固體2.2克。該固體XRPD晶型 表征數(shù)據(jù)表明在5.27°、7.45°、8.32°、10.55°、11.19°、16.68°以及17.93°處有特征布拉格 角（如附圖1所示）；該固體紅外吸收（IR)光譜顯示在3447、2936、2369、1720、1685、1508、 1381、1174、1108、1054和999cm- 1出有明顯的特征信號(hào)；該固體差熱分析(DSC)顯示在188-196°C區(qū)間有吸熱峰。 2. 制備制備泰拉霉素新晶型
[0015] 泰拉霉素粗品（25.0g)溶于120mL乙醇和60mL水中，體系緩慢升溫至固體完全溶 清。體系緩慢降溫至〇°C后攪拌過夜。布氏漏斗抽濾后產(chǎn)品40°C真空干燥得白色固體13克。 該固體XRro晶型表征數(shù)據(jù)、紅外吸收(IR)光譜數(shù)據(jù)和差熱分析(DSC)和實(shí)施例1完全一致。
【主權(quán)項(xiàng)】
1 ·泰拉霉素新晶型，XRPD圖譜在5 · 27。、7 · 45。、8 · 32。、10 · 55。、11 · 19。、16 · 68。以及 17.93°處有特征布拉格角。2. 如權(quán)利要求書1的泰拉霉素新晶型，紅外吸收光譜在3447、2936、2369、1720、1685、 1508、1381、1174、1108、1054和999cm- 1 處有明顯的特征信號(hào)。3. 如權(quán)利要求書1的泰拉霉素新晶型，差熱分析(DSC)在188-196°C區(qū)間有吸熱峰。4. 如權(quán)利要求書1的泰拉霉素新晶型的制備，以乙醇或乙醇/水作為結(jié)晶溶劑。
【文檔編號(hào)】C07H1/06GK106008622SQ201610623366
【公開日】2016年10月12日
【申請日】2016年8月2日
【發(fā)明人】邱小龍, 張新剛, 鄒平, 符劍, 王東輝, 張義森, 鄧賢明, 游正偉, 江中興, 胡林, 曹雷, 陳俊
【申請人】海門慧聚藥業(yè)有限公司