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      加加米寧衍生物及其制備方法及其制備方法及應(yīng)用

      文檔序號(hào):10642841閱讀:356來(lái)源:國(guó)知局
      加加米寧衍生物及其制備方法及其制備方法及應(yīng)用
      【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明公開(kāi)了一種加加米寧衍生物及其制備方法及其制備方法及應(yīng)用。本發(fā)明發(fā)現(xiàn)了加加米寧衍生物對(duì)腫瘤細(xì)胞及耐藥腫瘤具有較強(qiáng)細(xì)胞毒活性,能為抗腫瘤藥物的開(kāi)發(fā)提供新的途徑和思路,并提供了一套可行的制備方法。本發(fā)明材料來(lái)源廣泛,成本低廉,使用效果理想。
      【專(zhuān)利說(shuō)明】
      加加米寧衍生物及其制備方法及其制備方法及應(yīng)用
      技術(shù)領(lǐng)域
      [0001] 本發(fā)明涉及藥學(xué)領(lǐng)域,尤其是一種加加米寧衍生物及其制備方法及其制備方法及 應(yīng)用。
      【背景技術(shù)】
      [0002] 隔山消在中國(guó)具有廣泛分布,其干燥根長(zhǎng)期被用來(lái)預(yù)防和治療多種疾病,如心血 管疾病、糖尿病、局部缺血誘導(dǎo)性疾病、早衰、陽(yáng)痿、神經(jīng)衰弱、腰肌勞損傷及膿腫。
      [0003] 近年來(lái),C21-固醇類(lèi)皂苷具有廣泛的生化活性,引起了廣泛的關(guān)注,如加加米寧類(lèi) 化合物對(duì)醛氧化酶及脂質(zhì)過(guò)氧化具有調(diào)節(jié)作用從而顯示出生物學(xué)活性。

      【發(fā)明內(nèi)容】

      [0004] 本發(fā)明發(fā)現(xiàn)了一種加加米寧衍生物。
      [0005] 本發(fā)明還提供該加加米寧衍生物的制備方法。
      [0006] 本發(fā)明還發(fā)現(xiàn)了該加加米寧衍生物在制備抗腫瘤藥物或抗耐藥腫瘤藥物中的應(yīng) 用。
      [0007] 本發(fā)明是這樣實(shí)現(xiàn)的:加加米寧衍生物,該衍生物的化學(xué)名稱(chēng)為3-0-氯乙?;?加 加米寧,其結(jié)構(gòu)式如式(1)所示:
      [0008]
      [0009]加加米寧衍生物的制備方法,將加加米寧、二環(huán)己基碳二亞胺及催化劑混合后,加 入溶劑充分溶解;滴加吡啶后再加入反應(yīng)試劑,常溫反應(yīng),直到反應(yīng)原料反應(yīng)完全,第二次 加入溶劑后,分別用飽和酒石酸水溶液及飽和碳酸氫鈉水溶液萃取,合并萃取液后經(jīng)濃縮 得粗品,通過(guò)硅膠柱層析,洗脫得白色無(wú)定形粉末樣品3-0-氯乙?;?加加米寧。
      [0010] 加加米寧與二環(huán)己基碳二亞胺的摩爾比為。
      [0011] 第一次加入的溶劑是摩爾比為1:2的二氯甲烷與告達(dá)亭,第一次加入的溶劑與加 加米寧的摩爾比為1.5:1;第二次加入的溶劑是摩爾比為5-6:1的二氯甲烷與告達(dá)亭
      [0012] 滴加的吡啶的量為加加米寧質(zhì)量的0.1-10%。
      [0013 ]加入的反應(yīng)試劑與加加米寧的摩爾比為1 -2:1,反應(yīng)試劑為氯乙酰溴、氯乙酰碘或 氯乙酸。
      [0014] 所述的催化劑為DCC、DMAP、吡啶、無(wú)機(jī)堿如碳酸鉀、碳酸鈉、氫氧化鈉或氫氧化鉀, 催化劑的用量為為加加米寧質(zhì)量的〇. 1-10%。
      [0015] 所述的洗脫劑為石油醚與丙酮,石油醚與丙酮的體積比為8:1。
      [0016] 加加米寧衍生物在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。
      [0017] 加加米寧衍生物在制備抗耐藥腫瘤藥物中的應(yīng)用。
      [0018] 發(fā)明人結(jié)合前期研究工作,發(fā)現(xiàn)20-0-salicyl-kidjoranin顯示出了對(duì)白血病細(xì) 胞HL-60(IC50 6·72μΜ)及乳腺癌細(xì)胞MCF-7(IC50 2·89μΜ)的較強(qiáng)細(xì)胞毒活性,青陽(yáng)參苷元 及rostratamin也顯示出了對(duì)白血病細(xì)胞K-562(IC50 6·72μΜ)及乳腺癌細(xì)胞MCF-7(IC50 2.49μΜ)的較強(qiáng)細(xì)胞毒活性。因此,發(fā)明人選擇加加米寧化合物為原料,設(shè)計(jì)合成衍生物3-0-氯乙?;?加加米寧,并評(píng)價(jià)其抗腫瘤活性,其結(jié)構(gòu)通過(guò)核磁共振譜、質(zhì)譜等數(shù)據(jù)解析及 化學(xué)方法進(jìn)行分析鑒定。
      [0019] 由于采用了上述技術(shù)方案,與現(xiàn)有技術(shù)相比,本發(fā)明發(fā)現(xiàn)了一種加加米寧衍生物, 其對(duì)腫瘤細(xì)胞及耐藥腫瘤具有較強(qiáng)細(xì)胞毒活性,能為抗腫瘤藥物的開(kāi)發(fā)提供新的途徑和思 路,并提供了一套可行的制備方法。本發(fā)明材料來(lái)源廣泛,成本低廉,使用效果理想。
      【附圖說(shuō)明】
      [0020] 圖1為3-0-氯乙酰基-加加米寧(1)(編號(hào)Α611)對(duì)Τ細(xì)胞淋巴瘤細(xì)胞EL-4白血病細(xì) 胞CB7及黑色素瘤細(xì)胞WM9的誘導(dǎo)凋亡檢測(cè);
      [0021] 圖2為3-0-氯乙酰基-加加米寧(1)能抑制Friend病毒誘導(dǎo)BALB/c小鼠發(fā)生紅白血 ??;
      [0022]圖3為3-0-氯乙酰基-加加米寧(1)能延緩人T細(xì)胞淋巴瘤細(xì)胞致免疫缺陷小鼠死 亡。 【具體實(shí)施方式】
      [0023] 本發(fā)明的實(shí)施例1:3-0-氯乙?;?加加米寧(3-0-(:111〇1'〇3〇6七71-8383111;[116)的制 備方法·
      [0024]
      [0025] 在25毫升反應(yīng)瓶中取100毫克加加米寧(100毫克,0.162毫摩爾),加入10毫升無(wú)水 二氯甲烷(DCM),攪拌,加入吡啶(0.1毫克),然后加入氯代乙酰氯(1.13當(dāng)量,0.183毫摩 爾)。室溫下攪拌24小時(shí),TLC檢測(cè),原料消失后,加入30毫升水,20毫升二氯甲烷萃取,然后 再用二氯甲烷分兩次萃取(2 X 30毫升)。有機(jī)相依次經(jīng)飽和酒石酸(3 X 30毫升)、碳酸氫鈉 (3X30毫升)、飽和氯化鈉(2X10毫升)洗滌后,加入無(wú)水硫酸鎂干燥。過(guò)濾,減壓蒸去有機(jī) 溶劑,殘留物置于硅膠層析柱,以石油醚:丙酮混合溶劑(8:1)洗脫,分離得到90毫克3-0-chloroacetyl-gagamine(收率 8〇 · 1 % ) 〇
      [0026] 3-0-氯乙?;?加加米寧(3-〇-chloroacetyl-gagamine)的制備方法:
      [0027]
      [0028] 本發(fā)明的實(shí)施例2:3-0-氯乙?;?加加米寧(3-0-(:111〇1'〇3〇6七71-8383111;[116)的制 備方法:在25毫升反應(yīng)瓶中取100毫克加加米寧(100毫克,0.162毫摩爾)、二環(huán)己基碳二亞 胺(DCC,0.324毫摩爾)、4_二甲氨基吡啶(DMAP,0.06毫摩爾),加入10毫升無(wú)水二氯甲烷 (DCM),攪拌,然后加入氯代乙酰氯(1.13當(dāng)量,0.183毫摩爾)。室溫下攪拌24小時(shí),TLC檢測(cè), 原料消失后,將反應(yīng)混合物過(guò)濾,殘?jiān)枚燃淄榍逑?2X10毫升),濾液加入30毫升水,再 用二氯甲烷分三次萃取(3 X 30毫升)。有機(jī)相依次經(jīng)飽和酒石酸(3 X 30毫升)、碳酸氫鈉(3 X30毫升)、飽和氯化鈉(2X10毫升)洗滌后,加入無(wú)水硫酸鎂干燥。過(guò)濾,減壓蒸去有機(jī)溶 劑,殘留物置于硅膠層析柱,以石油醚:丙酮混合溶劑(8:1)洗脫,分離得到70毫克3-0-chloroacetyl-gagamine(收率 62 ·3% ) 0
      [0029] 3-0-chloroacetyl-gagamine:1H NMR(500MHz,CDC13)S:9.19(s,1H,H-3〃),8.74 (d,J = 3.7Hz,lH,H-5〃),8.n-8.09(t,J = 7.8Hz,lH,H-7〃),7.41-7.38((1, J= 16.4Hz,1H, H-37),7.36-7.32(m,3H,Ar-H),7.25-7.24(m,2H,Ar-H),7.21-7.19(dd,J=7.8,4.9Hz,lH, ^6^),6.10-6.07((1 ,J= 16.0Hz, ΙΗ,Η-27 ),5.44(br.s,lH,H-6),4.93-4.89(q,J = 5.95Hz, 2H,H-20),4.85-4.82(ddJ=11.25,4.1Hz,lH,H-12),4.76-4.69(m,lH,H-3),4.55(s,H,-OH),4.04(s,2H,-C0CH2Cl),3.90(s,H,-OH),1.64(s,3H,18-CH3),1.38-1.37(d,J=6.15Hz, 3H,21-CH 3), 1.16(s,3H,19-CH3).
      [0030] 13C 匪R( 100MHz,CDC13)S : 166 · 7(-g)CH2Cl),166 · 3(017 ),163 · 6(C-1〃),153 · 3 (05^,150.6(03^,144.3(030,138.4(05),137.4((:-7^,134.0((:-40,130.3((:-1' ),128.7(0-67 ,8^,128.0(0-57 ,90,126.1(0-2^),123.3(0-6^),119.6(0-6),118.6(0-2' ),87.8(C-14),87.4(C-17),75.8(C-20),75.7(C-3),74.1(C-8),73.3(C-12),56.4(C-13),43.1(C-9),41.1(C-4),38.2(C-1),37.6(-C0CH 2C1),36.8(C-10),34.3(C-7),32.8(C-16),32.7(C-15),26.9(C-2),24.8(C-11),18.1(C-19),14.9(C-21),10.5(C-18).
      [0031] ESI-MS m/z:694.2[M+H]+,716.0[M+Na]+,1409.3[2M+Na]+。
      [0032] 本發(fā)明的實(shí)施例3:3-0-氯乙酰基-加加米寧(1)的生物學(xué)實(shí)驗(yàn)結(jié)果:
      [0033] 1、3-0_氯乙酰基-加加米寧(1)對(duì)腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的抑制
      [0034]運(yùn)用MTT實(shí)驗(yàn)檢測(cè)了3-0-氯乙?;?加加米寧(1)對(duì)多種細(xì)胞生長(zhǎng)的抑制作用(表 1),結(jié)果發(fā)現(xiàn)3-0-氯乙?;?加加米寧對(duì)T細(xì)胞淋巴瘤細(xì)胞293T、EL-4、CEM-C7H2、M0LT4、 BW-5147、B細(xì)胞淋巴瘤細(xì)胞TK6、白血病細(xì)胞K562、DP17-17、CB7及黑色素瘤細(xì)胞麗9的生長(zhǎng) 具有顯著的抑制作用,說(shuō)明3-0-氯乙?;?加加米寧(1)對(duì)腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的抑制作用具有選 擇性。其中對(duì)293T、EL-4、CEM-C7H2、BW-5147、CB7、ffM9細(xì)胞生長(zhǎng)的抑制作用與陽(yáng)性對(duì)照藥阿 霉素的效果接近。
      [0035]表1:3-0-氯乙?;?加加米寧對(duì)腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的抑制效果
      [0036]
      [0037] 2、3-0-氯乙?;?加加米寧(1)(編號(hào)A611)能顯著誘導(dǎo)白血病細(xì)胞凋亡
      [0038] 流式細(xì)胞儀檢測(cè)細(xì)胞凋亡的結(jié)果如圖1所示:5ymol/L的3-0-氯乙?;?加加米寧 (1)處理人T細(xì)胞淋巴瘤細(xì)胞EL-4、白血病細(xì)胞CB7及黑色素瘤細(xì)胞WM9,24小時(shí)后有41.1 % 的EL-4細(xì)胞發(fā)生凋亡,11.6 %的CB7細(xì)胞發(fā)生凋亡,14.7 %的麗9細(xì)胞發(fā)生凋亡,表明.3-0-氯乙?;?加加米寧(1)能顯著誘導(dǎo)白血病細(xì)胞凋亡。
      [0039] 3、3-0-氯乙?;?加加米寧(1)能抑制Friend病毒誘導(dǎo)BALB/c小鼠發(fā)生紅白血病
      [0040]給BALB/c小鼠注射Friend病毒會(huì)誘導(dǎo)其產(chǎn)生紅白血病,最后導(dǎo)致小鼠死亡。注射 Friend病毒的同時(shí)注射3-0-氯乙?;?加加米寧(1)(編號(hào)A611),會(huì)延長(zhǎng)小鼠的存活時(shí)間, 會(huì)抑制Fri end病毒誘導(dǎo)的BALB/c小鼠紅白血病的發(fā)生,如圖2所示。
      [0041 ] 4、3-0-氯乙?;?加加米寧能延緩人T細(xì)胞淋巴瘤細(xì)胞致免疫缺陷小鼠死亡
      [0042]在體外培養(yǎng)人T細(xì)胞淋巴瘤EL-4細(xì)胞,收集3X106細(xì)胞,注射到免疫缺陷的SCID小 鼠,然后直接注射DMSO(對(duì)照組)和A611。結(jié)果表明對(duì)照組的小鼠會(huì)迅速的死亡,而注射了 3-0-氯乙?;?加加米寧(1)(編號(hào)A611)的小鼠則延緩死亡,表明3-0-氯乙?;?加加米寧(1) 能延緩人T細(xì)胞淋巴瘤細(xì)胞致免疫缺陷小鼠死亡,如圖3所示。
      [0043]本發(fā)明的實(shí)施例4:將本發(fā)明的加加米寧衍生物制備藥物時(shí),將其與藥物學(xué)上可接 受的、對(duì)人和動(dòng)物無(wú)毒和惰性的可藥用載體和/或賦形劑制備成各種劑型。
      [0044] 所述的藥用載體或賦形劑是一種或多種固體、半固體和液體稀釋劑、填料以及藥 物制品輔劑。將本發(fā)明的藥物組合物以單位體重服用量的形式使用。將3-0-氯乙?;?加加 米寧采用制藥和食品領(lǐng)域公認(rèn)的方法制備成各種劑型,如液體制劑(注射劑、混懸劑、乳 劑、溶液劑、糖漿劑等)、固體制劑(片劑、膠囊劑、顆粒劑、沖劑等)、噴劑、氣霧劑等。本發(fā)明 的藥物可經(jīng)注射(靜脈注射、靜脈滴注、肌肉注射、腹腔注射、皮下注射)和口服、舌下給藥、 粘膜透析等給藥途徑進(jìn)行抑郁癥的治療。
      [0045] 按實(shí)施例1的方法制得的3-0-氯乙?;?加加米寧(1 ),按常規(guī)加注射用水,精濾, 灌封滅菌職稱(chēng)注射液。
      [0046] 按實(shí)施例1的方法先制得3-0-氯乙?;?加加米寧,將其溶于無(wú)菌注射用水中,攪 拌使其充分溶解,用無(wú)菌抽濾漏斗過(guò)濾,再無(wú)菌精濾,分裝,低溫冷凍干燥后無(wú)菌熔封獲得 粉針劑。
      [0047]按實(shí)施例1的方法制得的3-0-氯乙?;?加加米寧(1),與賦形劑重量比為9:1的比 例加入賦形劑,支持粉劑。
      [0048]按實(shí)施例1的方法制得的3-0-氯乙酰基-加加米寧(1),按其與賦形劑重量比為1: 5-1:10的比例加入賦形劑,制成粒壓片。
      [0049] 按實(shí)施例1的方法制得的3-0-氯乙?;?加加米寧(1 ),按常規(guī)口服液制法制成口 服液。
      [0050] 按實(shí)施例1的方法制得的3-0-氯乙?;?加加米寧(1),按其與賦形劑重量比為5:1 的比例加入賦形劑,制成膠囊或顆粒劑或沖劑。
      [0051] 按實(shí)施例1的方法制得的3-0-氯乙酰基-加加米寧(1),按其與賦形劑重量比為3:1 的比例加入賦形劑,制成膠囊或顆粒劑或沖劑。
      【主權(quán)項(xiàng)】
      1. 一種加加米寧衍生物,其特征在于:該衍生物的化學(xué)名稱(chēng)為3-f氯乙?;?加加米 寧,其結(jié)構(gòu)式如式(1)所不:2. -種如權(quán)利要求1所述的加加米寧衍生物的制備方法,其特征在于:將加加米寧、二 環(huán)己基碳二亞胺及催化劑混合后,加入溶劑充分溶解;滴加吡啶后再加入反應(yīng)試劑,常溫反 應(yīng),直到反應(yīng)原料反應(yīng)完全,第二次加入溶劑后,分別用飽和酒石酸水溶液及飽和碳酸氫鈉 水溶液萃取,合并萃取液后經(jīng)濃縮得粗品,通過(guò)硅膠柱層析,洗脫得白色無(wú)定形粉末樣品3-O-氯乙?;?加加米寧。3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法,其特征在于:加加米寧與二環(huán)己基碳二亞胺的摩爾 比為。4. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法,其特征在于:第一次加入的溶劑是摩爾比為1:2的 二氯甲烷與加加米寧,第一次加入的溶劑與加加米寧的摩爾比為1.5:1;第二次加入的溶劑 是摩爾比為5-6:1的二氯甲烷與告達(dá)亭。5. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法,其特征在于:滴加的吡啶的質(zhì)量為加加米寧質(zhì)量的 0·Η0%〇6. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法,其特征在于:加入的反應(yīng)試劑與加加米寧的摩爾比 為1-2:1,反應(yīng)試劑為氯乙酰溴、氯乙酰碘或氯乙酸。7. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法,其特征在于:所述的催化劑為DCC、DMAP、啦啶、無(wú)機(jī) 堿如碳酸鉀、碳酸鈉、氫氧化鈉或氫氧化鉀,催化劑的用量為為加加米寧質(zhì)量的0.1-10%。8. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法,其特征在于:所述的洗脫劑為石油醚與丙酮,石油 醚與丙酮的體積比為8:1。9. 一種如權(quán)利要求1所述的加加米寧衍生物在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。10. -種如權(quán)利要求1所述的加加米寧衍生物在制備抗耐藥腫瘤藥物中的應(yīng)用。
      【文檔編號(hào)】A61K31/58GK106008648SQ201610345321
      【公開(kāi)日】2016年10月12日
      【申請(qǐng)日】2016年5月24日
      【發(fā)明人】本大衛(wèi)·雅科夫, 郝小江, 黃烈軍, 駱衡
      【申請(qǐng)人】貴州省中國(guó)科學(xué)院天然產(chǎn)物化學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室
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