一種呋喃衍生物的工業(yè)生產(chǎn)方法
【專利摘要】本發(fā)明提供一種呋喃衍生物的工業(yè)生產(chǎn)方法，其特征在于：由化合物A與氰化物發(fā)生加成反應后，經(jīng)氧化和水解反應獲得目標呋喃衍生物；該生產(chǎn)方法簡單，區(qū)別于現(xiàn)有技術中復雜的生產(chǎn)方式，苛刻的生產(chǎn)條件，本發(fā)明一步即可實現(xiàn)目標產(chǎn)物的合成。且由于本發(fā)明對生產(chǎn)工藝和合成路線進行了優(yōu)化，在本發(fā)明的生產(chǎn)過程中，副反應少，后處理方便，生產(chǎn)條件溫和，適合于工業(yè)化的生產(chǎn)模式。
【專利說明】
一種呋喃衍生物的工業(yè)生產(chǎn)方法
技術領域
[0001] 本發(fā)明涉及有機合成領域，具體地，涉及一種呋喃衍生物的工業(yè)生產(chǎn)方法。
【背景技術】
[0002] 呋喃衍生物被廣泛的應用于電子、生物、醫(yī)藥、材料等多種領域，特別如呋喃銨鹽 是用于制備抗生素的重要中間體。
[0003] 如、吡啶基呋喃衍生物是一類具有蛋白激酶抑制活性的化合物，這些化合物可用 于治療各種癌癥：如膀胱癌、乳腺癌、結腸癌、腎癌、肝癌、肺癌（包括小細胞肺癌）、食道 癌、膽囊癌、卵巢癌、胰腺癌、胃癌、子宮頸癌、甲狀腺癌、前列腺癌、和皮膚癌（包括鱗狀細 胞癌）；淋巴細胞系造血腫瘤，包括白血病、急性淋巴細胞性白血病、急性成淋巴細胞性白 血病、B-細胞淋巴瘤、T-細胞淋巴瘤、何杰金淋巴瘤、非何杰金淋巴瘤、多毛細胞白血病和 Burkitt淋巴瘤；骨髓系造血腫瘤，包括急性和慢性髓性白血病、脊髓發(fā)育不良綜合征和 早幼粒細胞性白血??；間質(zhì)起源的腫瘤（tumors of mesenchymal origin),包括纖維肉 瘤和橫紋肌肉瘤；中樞及外周神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤，包括星細胞瘤、成神經(jīng)細胞瘤、神經(jīng)膠質(zhì)瘤和 神經(jīng)鞘瘤；其它腫瘤，包括黑素瘤、精原細胞瘤、畸胎癌、骨肉瘤、著色性干皮病、角化黃瘤 (keratoxanthoma)、濾泡狀甲狀腺癌和卡波西肉瘤。
[0004] 因此，用于制備該類化合物的前體化合物極具發(fā)展前景。
[0005] 但是在現(xiàn)有的技術中，針對該化合物的合成往往存在合成路線冗長、步驟復雜、glj 產(chǎn)物復雜、分離不易、成本極高、原子不經(jīng)濟等問題。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明旨在克服上述缺陷，提供一種工藝簡單、便于操作的，適用于工業(yè)化生產(chǎn)的 用于合成呋喃衍生物的方法。
[0007] 本發(fā)明提供的呋喃衍生物的工業(yè)生產(chǎn)方法，其特征在于：由化合物A與氰化物發(fā) 生加成反應后，經(jīng)氧化和水解反應獲得目標呋喃衍生物；
[0008] 上述化合物A的結構式如下所示：
[0009]
[0010] 上述呋喃衍生物的結構式如下所示：
[0011]
[0012] 其中，R為設置于呋喃環(huán)上的，一位或多位取代的基團；
[0013] 上述取代的基團可選自氫、羥基、鹵素、烷基、取代烷基、芳基、取代芳基、雜芳基、 取代雜芳基中的一種或幾種。
[0014] 此外，本發(fā)明提供的呋喃衍生物的工業(yè)生產(chǎn)方法，還具有這樣的特點，g卩、上述氰 化物優(yōu)選自氫氰酸或氰化鹽，如、氰化鈉或氰化鉀。
[0015] 上述化合物A和氰化物的摩爾比為1 :1-2。
[0016] 上述呋喃衍生物，通過與甲氧胺反應，制備如下結構式的化合物：
[0017]
[0018] 其中，R為設置于呋喃環(huán)上的，一位或多位取代的基團；
[0019] 上述取代的基團可選自氫、羥基、鹵素、烷基、取代烷基、芳基、取代芳基、雜芳基、 取代雜芳基中的一種或幾種；
[0020] 化合物A與甲氧胺的摩爾比為1 :1-5。
[0021] 此外，本發(fā)明還提供了上述呋喃衍生物的工業(yè)生產(chǎn)方法，其特征在于，具體生產(chǎn)工 藝如下所示：
[0022] 步驟一、于反應釜內(nèi)投入化合物A和氰化物；
[0023] 步驟二、在-10-1KTC的溫度下，反應0? 5-8小時；
[0024] 步驟三、于上述反應體系中，加入催化劑，攪拌均勻后，通入空氣或氧氣；
[0025] 步驟四、加熱至10-160°C，反應2-12個小時；
[0026] 步驟五、于上述反應體系中，加入水，攪拌反應0. 5-2小時；
[0027] 步驟六、經(jīng)后處理獲得呋喃衍生物。
[0028] 上述步驟三中催化劑選自金屬及其配合物、堿催化劑、質(zhì)子酸、路易斯酸、相轉(zhuǎn)移 催化劑中的一種或幾種的組合；
[0029] 上述步驟三中催化劑的摩爾添加量為化合物A的0. 01-2倍。
[0030] 此外，本發(fā)明還提供了上述呋喃衍生物的另一種工業(yè)生產(chǎn)方法，其特征在于，上述 具體生產(chǎn)工藝還可以為：
[0031] 步驟一、于反應釜內(nèi)投入化合物A和氰化物；
[0032] 步驟二、在-10-1KTC的溫度下，反應0. 5-8小時；
[0033] 步驟三、于上述反應體系中，加入氧化劑；
[0034] 步驟四、在0_160°C的溫度下，反應2-12個小時；
[0035] 步驟五、于上述反應體系中，加入水，攪拌反應0. 5-2小時；
[0036] 步驟六、經(jīng)后處理獲得呋喃衍生物。
[0037] 上述步驟三中的氧化劑可選自過氧化物、三氧化鉻、重鉻酸鈉、鉻酸、硝酸、亞硝 酸、吡啶-三氧化鉻、氯鉻酸、高錳酸鉀、過硫酸銨、鹵素、次鹵酸或次鹵酸鹽、鹵酸或鹵酸鹽 中的一種。
[0038] 上述步驟三中氧化劑的摩爾添加量為化合物A的0. 01-2倍。
[0039] 在上述呋喃衍生物的工業(yè)生產(chǎn)方法中，氧化和水解的工序不分先后，可先進性水 解后進彳丁氧化的工序。
[0040] 上述反應過程中可選有溶劑（如：醇類、芳香類、雜芳類溶劑）參與的反應方式，也 可選無溶劑法反應。
[0041] 本發(fā)明的作用和效果
[0042] 本發(fā)明提供的生產(chǎn)方法簡單，區(qū)別于現(xiàn)有技術中復雜的生產(chǎn)方式，苛刻的生產(chǎn)條 件，本發(fā)明采用一鍋法即可實現(xiàn)目標產(chǎn)物的合成。且產(chǎn)率相對于現(xiàn)有技術的多步合成來說， 能提高至少50%。且由于本發(fā)明對生產(chǎn)工藝和合成路線進行了優(yōu)化，在本發(fā)明的生產(chǎn)過程 中，副反應少、原子經(jīng)濟，后處理方便，生產(chǎn)條件溫和，為適合于工業(yè)化生產(chǎn)模式的、成本低 廉的綠色制造工藝。
[0043] 值得指出的是，在合成藥物中間體的優(yōu)選方案中，其選用的優(yōu)選原料成本低廉，從 物料關系來看，原子經(jīng)濟，且整個反應過程無需逐步純化，能通過一鍋法實現(xiàn)，后處理及其 簡單，通過簡單的重結晶方式提純即可實現(xiàn)，97%以上的純度。較現(xiàn)有技術中，原料成本低 廉，易于取得，基本能達到傳統(tǒng)工藝的1/5-1/100。且生產(chǎn)工藝綠色環(huán)保。
[0044] 由于傳統(tǒng)方案中的多步合成，且?guī)缀趺坎酵瓿珊蠖夹枰M行純化的過程，且工藝 條件苛刻，因此，其產(chǎn)率相對較低，成本提高的同時，也增加了生產(chǎn)上的操作困難，對制造工 人的操作要求相對較高，而本發(fā)明不但合成工藝簡單，工藝條件溫和，且其在產(chǎn)品產(chǎn)率可高 達75%及以上。
[0045] 因此，本發(fā)明是一種適合于大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)的制造方法。
【具體實施方式】
[0046] 實施例一、
[0047] 反應方程式如下所示：
[0049] 于反應釜內(nèi)投入9600g化合物A，加入2700gHCN，在室溫下，攪拌反應5小時后，加 入600g鎳，通入空氣（或氧氣），邊攪拌邊以2-4°C /min的速度，將體系加熱至60°C，反應 8個小時，停止反應。（與HCN的反應過程中還可采用催化劑參與的反應方式，如：金屬催化 劑、生物催化劑、路易斯等）
[0050] 冷卻至室溫，加入1L的水，攪拌1小時，調(diào)節(jié)PH至弱酸性，過濾，用丙酮：環(huán)己烷= 1 :1的溶劑重結晶兩次，獲得12999g的產(chǎn)物B。
[0051] 或，將在上述反應結束后，冷卻至室溫后，加入4700g甲氧胺，用鹽酸調(diào)節(jié)至適當 PH值，在室溫下，攪拌反應2小時，檢測HPLC原料〈5 %，通入1700g氨氣，室溫下反應2小 時，停止反應。過濾，用丙酮：環(huán)己烷=1 :1的溶劑重結晶兩次，獲得11801g的產(chǎn)物T.M。
[0052] 上述反應過程中，化合物A和HCN的摩爾比可選自1 :1或1 :1.2或1 :1.5或1 :2。 其反應時間還可以為2小時或3小時或5小時或8小時。
[0053] 此外，在上述反應過程中，水解和氧化的順序可以交換進行，即、先水解后氧化。具 體工藝為：于反應釜內(nèi)投入9600g化合物A，加入2700gHCN，在室溫下，攪拌反應5小時后， 冷卻至室溫，加入1L的水，攪拌1小時，調(diào)節(jié)PH至弱酸性，經(jīng)過濾、萃取、濃縮后，加入500g 鎳，通入空氣（或氧氣），邊攪拌邊以2-4°C /min的速度，將體系加熱至60°C，反應8個小 時，停止反應。
[0054] 冷卻至室溫，過濾，用丙酮：環(huán)己烷=1 :1的溶劑重結晶兩次，獲得12009g的產(chǎn)物 B〇
[0055] 此外，上述過程的氧化工序也可以采用氧化劑來完成，具體為：加入7400gl0%的 次氯酸鈉溶液（也可加入摩爾比為1 :〇. 1，1 :〇. 5或1 :1的相轉(zhuǎn)移催化劑等催化劑），室溫 反應8 (或10、12)個小時，停止反應。
[0056] 實施例二、
[0057] 反應方程式如下所示：
[0059] 于反應釜內(nèi)投入3000ml乙腈，9600g化合物A，加入4900gNaCN和100g離子交換 樹脂在25°C下，攪拌反應1. 5小時后，冷卻至室溫，濾去樹脂，蒸去溶劑，加入1L的水，攪拌 3小時，加入100g鎳，通入空氣（或氧氣），邊攪拌邊以2-4°C /min的速度，將體系加熱至 60 °C，反應6個小時，停止反應。
[0060] 冷卻至室溫，加入1L的水，攪拌1小時，調(diào)節(jié)PH至弱酸性，過濾，用丙酮：環(huán)己烷= 1 :1的溶劑重結晶兩次，獲得13132g的產(chǎn)物B。
[0061] 或，將在上述反應結束后，冷卻至室溫后，加入4700g甲氧胺，用鹽酸調(diào)節(jié)至適當 PH值，在室溫下，攪拌反應2小時，檢測HPLC原料〈5 %，通入1700g氨氣，室溫下反應2小 時，停止反應。過濾，用丙酮：環(huán)己烷=1 :1的溶劑重結晶兩次，獲得12100g的產(chǎn)物T.M。
[0062] 上述反應過程中，水解和氧化的順序可以交換進行，即、先水解后氧化。氧化過程 也可以采用如實施例一所涉及的氧化劑氧化的方法。
【主權項】
1. 一種巧喃衍生物的工業(yè)生產(chǎn)方法，其特征在于：由化合物A與氯化物發(fā)生加成反應 后，經(jīng)氧化和水解反應獲得目標巧喃衍生物； 所述化合物A的結構式如下所示： 所述巧喃衍生物的結構式如T其中，R為設置于巧喃環(huán)上的，一位或多位取代的基團； 所述取代的基團可選自氨、徑基、面素、烷基、取代烷基、芳基、取代芳基、雜芳基、取代 雜芳基中的一種或幾種。2. 如權利要求1所述的一種巧喃衍生物的工業(yè)生產(chǎn)方法，其特征在于： 所述氯化物可選自氨氯酸或氯化鹽。3. 如權利要求1所述的一種巧喃衍生物的工業(yè)生產(chǎn)方法，其特征在于： 所述化合物A和氯化物的摩爾比為1 :1-2。4. 如權利要求1所述的一種巧喃衍生物的工業(yè)生產(chǎn)方法，其特征在于： 所述巧喃衍生物，通過與甲氧胺反應，制備如下結構式的化合物：其中，R為設置于巧喃環(huán)上的，一位或多位取代的基團； 所述取代的基團可選自氨、徑基、面素、烷基、取代烷基、芳基、取代芳基、雜芳基、取代 雜芳基中的一種或幾種； 化合物A與甲氧胺的摩爾比為1 :1-5。5. 如權利要求1所述的一種巧喃衍生物的工業(yè)生產(chǎn)方法，其特征在于，具體生產(chǎn)工藝 如下所示： 步驟一、于反應蓋內(nèi)投入化合物A和氯化物； 步驟二、在-IO-Iicrc的溫度下，反應0. 5-8小時； 步驟=、于上述反應體系中，加入催化劑，攬拌均勻后，通入空氣或氧氣； 步驟四、加熱至10-160°c，反應2-12個小時； 步驟五、于上述反應體系中，加入水，攬拌反應0. 5-2小時； 步驟六、經(jīng)后處理獲得巧喃衍生物。6. 如權利要求1所述的一種巧喃衍生物的工業(yè)生產(chǎn)方法，其特征在于，所述具體生產(chǎn) 工藝還可W為： 步驟一、于反應蓋內(nèi)投入化合物A和氯化物； 步驟二、在-IO-Iicrc的溫度下，反應0. 5-8小時； 步驟=、于上述反應體系中，加入氧化劑； 步驟四、在0-160°C的溫度下，反應2-12個小時； 步驟五、于上述反應體系中，加入水，攬拌反應0. 5-2小時； 步驟六、經(jīng)后處理獲得巧喃衍生物。7. 如權利要求5所述的一種巧喃衍生物的工業(yè)生產(chǎn)方法，其特征在于： 所述步驟=中催化劑選自金屬及其配合物、堿催化劑、質(zhì)子酸、路易斯酸、相轉(zhuǎn)移催化 劑中的一種或幾種的組合； 所述步驟=中催化劑的摩爾添加量為化合物A的0. 01-2倍。8. 如權利要求6所述的一種巧喃衍生物的工業(yè)生產(chǎn)方法，其特征在于： 所述步驟=中的氧化劑可選自過氧化物、=氧化銘、重銘酸鋼、銘酸、硝酸、亞硝酸、化 晚-=氧化銘、氯銘酸、高儘酸鐘、過硫酸錠、面素、次面酸或次面酸鹽、面酸或面酸鹽中的 一種。9. 如權利要求6所述的一種巧喃衍生物的工業(yè)生產(chǎn)方法，其特征在于： 所述步驟=中氧化劑的摩爾添加量為化合物A的0. 01-2倍。10. 如權利要求1-9任一所述的一種巧喃衍生物的工業(yè)生產(chǎn)方法，其特征在于： 所述氧化和水解的工序不分先后。
【文檔編號】C07D307/54GK106032366SQ201510114657
【公開日】2016年10月19日
【申請日】2015年3月16日
【發(fā)明人】王志訓
【申請人】王志訓