一種新型化合物6,7?二溴?1,2,3,4?四氫異喹啉及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種新型化合物6,7?二溴?1,2,3,4?四氫異喹啉及其制備方法，將1,2,3,4?四氫異喹啉加入到二氯甲烷溶液中，加入三乙胺，然后加乙酰氯，在0~5℃的條件下反應(yīng)2~3h，得到N?乙?；?,2,3,4?四氫異喹啉；將N?乙?；?,2,3,4?四氫異喹啉懸浮于濃硫酸溶液中，加入N?溴代丁二酰亞胺，在60~80℃的條件下反應(yīng)1~2小時(shí)，得到N?乙酰基?6,7?溴?四氫異喹啉；將N?乙?；?6,7?溴?四氫異喹啉再溶解于甲醇中，加入碳酸鉀，在80~90℃的條件下反應(yīng)10~12小時(shí)，得到6,7?二溴?1,2,3,4?四氫異喹啉，該制備方法條件相對(duì)溫和，產(chǎn)物易處理純化，適合批量制備。
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001 ]本發(fā)明屬于有機(jī)合成技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種新型化合物6，7-二溴-1，2，3，4-四 氫異喹啉及其制備方法。 一種新型化合物6,7-二溴-1 ,2,3,4-四氫異喹啉及其制備 方法
【背景技術(shù)】
[0002] 四氫異喹啉類化合物具有非常多樣的藥理活性，如有較強(qiáng)的抗高血壓、抗心律失 常、抗血栓活性等，許多的藥物分子和天然產(chǎn)物中都含有四氫異喹啉結(jié)構(gòu)或片段，因而四氫 異喹啉衍生物是重要的藥物中間體。但是四氫異喹啉類化合物的合成大都是通過苯乙胺類 分子通過關(guān)環(huán)實(shí)現(xiàn)制備的，步驟較長，原料昂貴，不易操作且收率不高，這極大限制了鹵代 四氫異喹啉的高效制備和應(yīng)用需求。尤其對(duì)二鹵代四氫異喹啉的種類及合成方法報(bào)道甚 少，至今沒有發(fā)現(xiàn)二溴代四氫異喹啉的合成方法報(bào)道，對(duì)于本發(fā)明公開的化合物:6,7_二 溴-1，2,3,4-四氫異喹啉，迄今沒有公布CAS號(hào)碼，足見此物質(zhì)的新穎程度，而對(duì)于其合成的 研究則更無人問津了，本發(fā)明所公開的合成路線簡(jiǎn)短，共3步;所用的制備方法操作簡(jiǎn)便，是 一種適合大批量制備的廉價(jià)方法。由于此類化合物是有價(jià)值的藥物中間體，因此本發(fā)明公 開的內(nèi)容具有重要的研究和實(shí)用價(jià)值，同時(shí)也能大大促進(jìn)其他類似衍生物的制備產(chǎn)生。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003] 本發(fā)明的目的是提供一種新型化合物6，7-二溴-1，2，3，4-四氫異喹啉及其制備辦 法，制得的6，7-二溴-1，2，3，4-四氫異喹啉存在潛在的藥理活性，且反應(yīng)相對(duì)溫和，產(chǎn)物易 處理純化，適合批量制備。
[0004] 為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用以下技術(shù)方案： 一種新型化合物6，7-二溴-1，2，3，4-四氫異喹啉，所述6，7-二溴-1，2，3，4-四氫異喹啉 的結(jié)構(gòu)式為
[0005] 所述的新型化合物6,7_二溴-1，2,3,4-四氫異喹啉的制備方法，步驟如下： (1) 將1，2,3,4_四氫異喹啉加入到二氯甲烷溶液中，加入三乙胺，然后加乙酰氯，在0~5 °C的條件下反應(yīng)2~3h，然后經(jīng)萃取、水洗、干燥得到N-乙?；?，2,3,4_四氫異喹啉； (2) 將N-乙?；?，2，3，4-四氫異喹啉懸浮于濃硫酸溶液中，加入N-溴代丁二酰亞胺，在 60~80°C的條件下反應(yīng)1~2小時(shí)，然后經(jīng)萃取、水洗、干燥得到N-乙?；?6,7-溴-四氫異喹 啉； (3) 將N-乙?；?6，7-溴-四氫異喹啉再溶解于甲醇中，加入碳酸鉀，在80~90°C的條件 下反應(yīng)10~12小時(shí)，反應(yīng)完畢后減壓蒸除多余甲醇，然后經(jīng)萃取、干燥得到6,7_二溴_1，2,3， 4-四氫異喹啉； 具體反應(yīng)方程式如下：
所述步驟（1)中三乙胺、乙酰氯與1，2,3，4_四氫異喹啉的摩爾比為1.2~1.5:1.1~1.3: 1〇
[0006] 所述步驟(2)中N-溴代丁二酰亞胺與N-乙?；?，2,3,4_四氫異喹啉的摩爾比為 2.1:1~2.2:1〇
[0007] 所述步驟(3)中碳酸鉀與N-乙?；?6，7-溴-四氫異喹啉的摩爾比為2.0:1~2.5:1。
[0008] 本發(fā)明的有益效果:6，7-二溴-1，2，3，4-四氫異喹啉是一類新型化合物，目前未見 文獻(xiàn)報(bào)道，且有潛在的藥理活性。本發(fā)明提供的制備方法，反應(yīng)相對(duì)溫和，產(chǎn)物易處理純化， 適合批量制備，因此發(fā)明的6,7_二溴-1，2,3,4-四氫異喹啉的制備方法有著重要應(yīng)用價(jià)值。
【具體實(shí)施方式】
[0009] 下面結(jié)合具體實(shí)施例，對(duì)本發(fā)明做進(jìn)一步說明。應(yīng)理解，以下實(shí)施例僅用于說明本 發(fā)明而非用于限制本發(fā)明的范圍，該領(lǐng)域的技術(shù)熟練人員可以根據(jù)上述發(fā)明的內(nèi)容作出一 些非本質(zhì)的改進(jìn)和調(diào)整。
[0010] 實(shí)施例1 本實(shí)施例的6，7_二溴-1，2，3，4_四氫異喹啉的制備方法如下： (1) N-乙酰基1，2,3,4_四氫異喹啉的合成 取一個(gè)100ml單口瓶置于冰浴中，加入1，2,3,4_四氫異喹啉2.66g(0.02mol)，并加入二 氯甲烷100mL，攪拌溶解，然后再加入三乙胺3.03g(0.03mol)，攪拌均勻后稱量乙酰氯2.04g (0.026mol)緩慢滴加到反應(yīng)體系中，滴加完畢后冰浴下攪拌3小時(shí)，之后將反應(yīng)液倒入分液 漏斗中，向其中加入適量的水和二氯甲烷萃取3次，將二氯甲烷層用水洗滌1-2次，同洗滌水 層再用二氯甲烷萃取1次，合并有機(jī)層，無水硫酸鈉干燥萃取液后，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀除去溶劑，殘 余物用柱層析提純，石油醚/乙酸乙酯=1/1洗脫得淡黃色油狀物3.36g，收率96%; MS：m/z: [M+l]:176 ΧΗ NMR (400 MHz, CDC13)： 7.48 (d, 1H), 7.37 (m, 1H), 7.21 (m, 1H), 7.17 (d， 1H), 4.45 (s， 2H), 3.86 (t， 2H), 3.10 (t， 2H), 2.33 (s， 3H)。
[0011] 元素分析CnHi3N0理論值(％): C:75.40; Η:7·48; N:7.99;0:9.13 測(cè)量值：C:75.24;H:7.52; N:7.89 (2) N-乙?；?6,7-溴-四氫異喹啉的合成 稱N-乙?；?，2，3，4-四氫異喹啉1.75g(0.0 lmol)，加入濃硫酸15mL，攪拌溶解后，再稱 量NBS 3.92g(0.22mol)緩慢加入反應(yīng)體系，設(shè)置反應(yīng)溫度80°C加熱2h。反應(yīng)完畢后將反應(yīng) 液倒入分液漏斗中，向其中加入適量的水和乙酸乙酯萃取3次，將乙酸乙酯層用水洗滌1 -2 次，以洗去其中多余的濃硫酸，同時(shí)將所得的水層用乙酸乙酯也萃取1-2次，合并有機(jī)層，無 水硫酸鈉干燥萃取液后，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀除去溶劑，得到橘紅色油狀液體2.94g，收率89%; MS：m/z: [M+l]:335 4 Mffi (400 MHz, CDC13): 7.28 (s， 1H)， 7.27 (s， 1H)， 4.52 (s， 2H)， 3.84 (t， 2H), 3.14 (t， 2H), 2.34 (s， 3H)。
[0012] 元素分析CiiHiiBkNO理論值(％): C:39.67; H:3.33; N:4.21; 0:4.80; Br:47.99 測(cè)量值：C，39.45;H:3.12; N:4.13;Br:48.39 (3)6,7-溴-四氫異喹啉的合成 稱N-乙?；?6,7-二溴-1,2,3,4-四氫異喹啉1.67g(0.005mol)，加入無水甲醇15mL，再 稱量碳酸鉀1.73g(0.0125mol)加入反應(yīng)體系，設(shè)置反應(yīng)溫度90°C加熱12h，反應(yīng)完畢后先 減壓蒸除其中的甲醇，殘余加入適量的水和乙酸乙酯萃取3次，無水硫酸鈉干燥萃取液后， 旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀除去溶劑，得到棕色油狀液體1.32g，收率91 % MS：m/z: [M+l]:292 4 NMR (400 MHz, CDC13): 7.2 (s， 8 1H)， 7.27 (s， 1H)， 3.82 (s， 2H)， 3.34 (t， 2H), 3.04 (t， 2H), 2.30 (br， 1H)。
[0013] 元素分析C9H9Br2N理論值(％): C:37.15; H:3.12; N:4.81; Br:54.92 測(cè)量值：C:37.28; H:3.16; N:4.67; Br:54.89。
[0014] 實(shí)施例2 本實(shí)施例的6，7-二溴-1，2，3，4-四氫異喹啉的制備方法如下： (1) N-乙?；?，2,3,4-四氫異喹啉的合成 取一個(gè)100ml單口瓶置，加入1，2,3,4_四氫異喹啉2.66g(0.02mol)，并加入二氯甲烷 100mL，攪拌溶解，然后再加入三乙胺2.828(0.028111〇1)，攪拌均勻后稱量乙酰氯1.88 8 (0.024mol)緩慢滴加到反應(yīng)體系中。滴加完畢后室溫反應(yīng)3小時(shí)。之后將反應(yīng)液倒入分液漏 斗中，向其中加入適量的水和二氯甲烷萃取3次。將二氯甲烷層用水洗滌1次，同洗滌水層再 用二氯甲烷萃取1次，合并有機(jī)層，無水硫酸鈉干燥萃取液后，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀除去溶劑，殘余物 用柱層析提純，石油醚/乙酸乙酯=1/1洗脫得淡黃色油狀物3.29g，收率94%; (2) N-乙酰基-6,7-二溴-四氫異喹啉的合成 稱N-乙?；?，2，3，4-四氫異喹啉1.75g(0.0 lmol)，加入濃硫酸15mL，攪拌溶解后，再稱 量NBS 3.74g(0.021mol)緩慢加入反應(yīng)體系，設(shè)置反應(yīng)溫度80°C加熱2h。反應(yīng)完畢后將反應(yīng) 液倒入分液漏斗中，向其中加入適量的水和乙酸乙酯萃取3次。將乙酸乙酯層用水洗滌1 -2 次，以洗去其中多余的濃硫酸，同時(shí)將所得的水層用乙酸乙酯也萃取1-2次，合并有機(jī)層。無 水硫酸鈉干燥萃取液后，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀除去溶劑，得到橘紅色油狀液體2.83g，收率85%; (3) 6，7_二溴-四氫異喹啉的合成 稱N-乙?；?6,7-二溴-1,2,3,4-四氫異喹啉1.67g(0.005mol)，加入無水甲醇15mL，再 稱量碳酸鉀1.73g(0.0125mol)加入反應(yīng)體系，設(shè)置反應(yīng)溫度80°C加熱12h，反應(yīng)完畢后先減 壓蒸除其中的甲醇，殘余加入適量的水和乙酸乙酯萃取3次，無水硫酸鈉干燥萃取液后，旋 轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀除去溶劑，得到棕色油狀液體1.28g，收率88 % 實(shí)施例3 本實(shí)施例的6，7_二溴-1，2，3，4_四氫異喹啉的制備方法如下： (1)N-乙?；?，2,3,4_四氫異喹啉的合成 取一個(gè)100ml單口瓶置，加入1，2,3,4_四氫異喹啉2.66g(0.02mol)，并加入二氯甲烷 lOOmL，攪拌溶解，然后再加入三乙胺2.428(0.024111〇1)，攪拌均勻后稱量乙酰氯1.73 8 (0.022mol)緩慢滴加到反應(yīng)體系中。滴加完畢后室溫反應(yīng)3小時(shí)。之后將反應(yīng)液倒入分液漏 斗中，向其中加入適量的水和二氯甲烷萃取3次。將二氯甲烷層用水洗滌1次，同洗滌水層再 用二氯甲烷萃取1次，合并有機(jī)層，無水硫酸鈉干燥萃取液后，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀除去溶劑，殘余物 用柱層析提純，石油醚/乙酸乙酯=1/1洗脫得淡黃色油狀物3.12g，收率89%。
[0015] (2)N-乙?；?6,7-二溴-四氫異喹啉的合成 稱N-乙?；?，2，3，4-四氫異喹啉17.5g(0. lmo 1)，加入濃硫酸150mL，攪拌溶解后，再稱 量NBS 37.4g(0.21mol)緩慢加入反應(yīng)體系，設(shè)置反應(yīng)溫度60°C加熱2h。反應(yīng)完畢后將反應(yīng) 液倒入分液漏斗中，向其中加入適量的水和乙酸乙酯萃取3次。將乙酸乙酯層用水洗滌1 -2 次，以洗去其中多余的濃硫酸，同時(shí)將所得的水層用乙酸乙酯也萃取1-2次，合并有機(jī)層。無 水硫酸鈉干燥萃取液后，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀除去溶劑，得到橘紅色油狀液體27g，收率81%; (3)6，7_二溴-四氫異喹啉的合成 稱N-乙?；?6,7-二溴-1,2,3,4-四氫異喹啉1.67g(0.005mol)，加入無水甲醇15mL，再 稱量碳酸鉀1.52g(0.012mol)加入反應(yīng)體系，設(shè)置反應(yīng)溫度80°C加熱10h，反應(yīng)完畢后先減 壓蒸除其中的甲醇，殘余加入適量的水和乙酸乙酯萃取3次，無水硫酸鈉干燥萃取液后，旋 轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀除去溶劑，得到棕色油狀液體1.22g，收率84 % 實(shí)施例4 (1)N-乙?；?，2,3,4_四氫異喹啉的合成： 取一個(gè)100ml單口瓶置于冰浴中，加入1，2,3,4_四氫異喹啉2.66g(0.02mol)，并加入二 氯甲烷100mL，攪拌溶解，然后再加入三乙胺2.42g(0.024mol)，攪拌均勻后稱量乙酰氯 1.73g(0.022mol)緩慢滴加到反應(yīng)體系中，滴加完畢后冰浴下攪拌2小時(shí)，之后將反應(yīng)液倒 入分液漏斗中，向其中加入適量的水和二氯甲烷萃取3次，將二氯甲烷層用水洗滌1-2次，同 洗滌水層再用二氯甲烷萃取1次，合并有機(jī)層，無水硫酸鈉干燥萃取液后，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀除去 溶劑，殘余物用柱層析提純，石油醚/乙酸乙酯= 1/1洗脫得淡黃色油狀物2.98g，收率85%。
[0016] (2)N-乙?；?6,7-二溴-四氫異喹啉的合成 稱N-乙?；?，2，3，4-四氫異喹啉17.5g(0. lmo 1)，加入濃硫酸150mL，攪拌溶解后，再稱 量NBS 37.4g(0.21mol)緩慢加入反應(yīng)體系，設(shè)置反應(yīng)溫度60°C加熱lh。反應(yīng)完畢后將反應(yīng) 液倒入分液漏斗中，向其中加入適量的水和乙酸乙酯萃取3次。將乙酸乙酯層用水洗滌1 -2 次，以洗去其中多余的濃硫酸，同時(shí)將所得的水層用乙酸乙酯也萃取1-2次，合并有機(jī)層。無 水硫酸鈉干燥萃取液后，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀除去溶劑，得到橘紅色油狀液體26g，收率78%。
[0017] (3)6,7-二溴-四氫異喹啉的合成 稱N-乙酰基-6,7-二溴-1,2,3,4-四氫異喹啉1.67g(0.005mol)，加入無水甲醇15mL，再 稱量碳酸鉀1.38〖(0.011]1〇1)加入反應(yīng)體系，設(shè)置反應(yīng)溫度80°(：加熱1011，反應(yīng)完畢后先減壓 蒸除其中的甲醇，殘余加入適量的水和乙酸乙酯萃取3次，無水硫酸鈉干燥萃取液后，旋轉(zhuǎn) 蒸發(fā)儀除去溶劑，得到棕色油狀液體1.16g，收率80 %。
[0018]以上顯示和描述了本發(fā)明的基本原理和主要特征以及本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)。本行業(yè)的技 術(shù)人員應(yīng)該了解，本發(fā)明不受上述實(shí)施例的限制，上述實(shí)施例和說明書中描述的只是說明 本發(fā)明的原理，在不脫離本發(fā)明精神和范圍的前提下，本發(fā)明還會(huì)有各種變化和改進(jìn)，這些 變化和改進(jìn)都落入要求保護(hù)的本發(fā)明范圍內(nèi)。本發(fā)明要求保護(hù)范圍由所附的權(quán)利要求書及 其等效物界定。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種新型化合物6，7-二溴-1，2，3，4-四氫異喹啉，其特征在于:所述6，7-二溴-1，2， 3，4_四氫異喹啉的結(jié)構(gòu)式為2. 權(quán)利要求1所述的新型化合物6，7-二溴-1，2，3，4-四氫異喹啉的制備方法，其特征在 于步驟如下： (1) 將1，2,3,4_四氫異喹啉加入到二氯甲烷溶液中，加入三乙胺，然后加乙酰氯，在0~5 °C的條件下反應(yīng)2~3h，然后經(jīng)萃取、水洗、干燥得到N-乙酰基1，2,3,4_四氫異喹啉； (2) 將N-乙酰基1，2，3，4-四氫異喹啉懸浮于濃硫酸溶液中，加入N-溴代丁二酰亞胺，在 60~80°C的條件下反應(yīng)1~2小時(shí)，然后經(jīng)萃取、水洗、干燥得到N-乙?；鵢6,7_溴-四氫異喹 啉； (3) 將N-乙?；?6,7-溴-四氫異喹啉再溶解于甲醇中，加入碳酸鉀，在80~90°C的條件 下反應(yīng)10~12小時(shí)，反應(yīng)完畢后減壓蒸除多余甲醇，然后經(jīng)萃取、干燥得到6,7_二溴_1，2,3， 4_四氫異喹啉； 具體反應(yīng)方程式如下：3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的新型化合物6，7-二溴-1，2，3，4-四氫異喹啉的制備方法，其特 征在于：所述步驟（1)中三乙胺、乙酰氯與1，2,3,4_四氫異喹啉的摩爾比為1.2~1.5:1.1~ 1.3:1〇4. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的新型化合物6，7-二溴-1，2，3，4-四氫異喹啉的制備方法，其特 征在于:所述步驟（2)中N-溴代丁二酰亞胺與N-乙?；?，2,3,4_四氫異喹啉的摩爾比為 2.1:1~2.2:1〇5. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的新型化合物6，7-二溴-1，2，3，4-四氫異喹啉的制備方法，其特 征在于:所述步驟(3)中碳酸鉀與N-乙?；?6，7-溴-四氫異喹啉的摩爾比為2.0:1~2.5:1。
【文檔編號(hào)】C07D217/02GK106045908SQ201610419783
【公開日】2016年10月26日
【申請(qǐng)日】2016年6月14日
【發(fā)明人】靳清賢, 方少明, 李璐璐, 張悅凝, 丁瑞敏, 李恩洋, 孫全龍, 王文玲
【申請(qǐng)人】鄭州輕工業(yè)學(xué)院