一種布南色林的合成方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種布南色林的合成方法，包括以下步驟：1)以氟苯甲酸甲酯為原料，與乙腈縮合得到化合物3；2)將多聚磷酸升溫后，加入化合物3、環(huán)辛酮環(huán)和離子液體，一步反應(yīng)得到化合物4；3)化合物4經(jīng)苯膦酰二氯化物氯化后得到化合物5；4)將化合物5與碘化鉀、N?乙基哌嗪混合后，再加入離子液體，升溫發(fā)生親和取代反應(yīng)得布南色林。其中，步驟2)和步驟3)中所述的離子液體為1?乙基?3?甲基咪唑四氟硼酸鹽，步驟2)中離子液體的加入量為化合物3的質(zhì)量的30％；步驟3)中離子液體的加入量與化合物5的質(zhì)量的30％；相對(duì)于現(xiàn)有的布南色林的合成方法，反應(yīng)時(shí)間大大縮短，產(chǎn)率增大，降低生產(chǎn)成本低，適用于工業(yè)生產(chǎn)。
【專利說明】
一種布南色林的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明具體的說是一種布南色林的合成方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 布南色林的化學(xué)名稱為:2-(4-乙基-1-哌嗪基)-4-(4-氟苯基)-5，6，7，8，9，10-六 氫環(huán)辛烷并[b]吡啶
[0003] 布南色林的結(jié)構(gòu)式I如下：
[0005] 2-(4-Ethyl-piperazin-1-yl)-4-(4-fluor〇-phenyl)-5,6,7,8,9,10-hexahydr〇-cycloocta[b]pyridine
[0006] 布南色林是第二代抗精神藥又稱為新型抗精神病藥、非典型抗精神藥。它是日本 住友制藥株式會(huì)社研發(fā)的，2008年4月首次在日本上市。本品為高度選擇性的5-HT2受體和 D2受體拮抗劑，對(duì)D1和腎上腺素 α?、H1組胺受體和Ml膽堿受體親和力較小，該藥對(duì)精神分裂 癥療效明顯、不良反應(yīng)小，能有效改善精神分裂者的陰性癥狀、陽(yáng)性癥狀和認(rèn)知功能。
[0007] 目前文獻(xiàn)中報(bào)道的布南色林的合成有以下幾種方法：
[0008] 王俊芳、王小妹等人專利是利用對(duì)氟苯甲酸甲酯與乙腈縮合得對(duì)氟苯甲酰乙腈， 在多聚磷酸中反應(yīng)制得3-(4-氟苯基)-3-氧代丙酰胺，與環(huán)辛酮環(huán)合得到的4-(4-氟苯基)_ 5,6,7,8,9，10-六氫環(huán)辛烷并[13]吡啶-2(1!〇-酮，再用苯膦酰二氯化物氯化、與^乙基哌嗪 親核取代得到布南色林，總收率約42 %。
[0009] 孟慶秘，孟祥君等人期刊是對(duì)布王俊芳等人的布南色林原料合成工藝進(jìn)行了篩選 優(yōu)化，主要是利用增壓縮合反應(yīng)法，利用對(duì)氟苯甲酰乙腈和環(huán)辛酮在多聚磷酸和加壓TCL檢 測(cè)反應(yīng)得到直接得到4-(4-氟苯基)-5，6，7，8，9，10-六氫環(huán)辛烷并[b]吡啶-2 (1H)-酮，再 用苯膦酰二氯化物氯化、與N-乙基哌嗪在高壓反應(yīng)中得到布南色林，縮短了反應(yīng)時(shí)間，產(chǎn)品 純度提高。
[0010] 以上存在的問題:王軍芳合成反應(yīng)步驟復(fù)雜，反應(yīng)時(shí)間較長(zhǎng)，孟慶秘等合成時(shí)間雖 然縮短，但反應(yīng)條件苛刻，生產(chǎn)成本增高。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0011] 本發(fā)明提供一種布南色林的合成方法步驟簡(jiǎn)單、反應(yīng)條件溫和，反應(yīng)時(shí)間較短的 布南色林合成方法。
[0012]為了解決上述問題，本發(fā)明所采用的技術(shù)方案是這樣的，一種布南色林的合成方 法，包括以下步驟：
[0013] 1)以氟苯甲酸甲酯為原料，與乙腈縮合得到化合物3;
[0014] 2)將多聚磷酸升溫后，加入化合物3、環(huán)辛酮環(huán)和離子液體，一步反應(yīng)得到化合物 4；
[0015] 3)化合物4經(jīng)苯膦酰二氯化物氯化后得到化合物5;
[0016] 4)將化合物5與碘化鉀、N-乙基哌嗪混合后，再加入離子液體，升溫發(fā)生親和取代 反應(yīng)得布南色林。
[0017] 其中，步驟2)和步驟3)中所述的離子液體為1-乙基-3-甲基咪唑四氟硼酸鹽，步驟 2)中離子液體的加入量為化合物3的質(zhì)量的30% ;步驟3)中離子液體的加入量與化合物5的 質(zhì)量的30%。
[0020] 優(yōu)選地，步驟1)中氟苯甲酸甲酯與乙腈摩爾比為1:4.1。
[0021 ] 步驟2)中化合物3和環(huán)辛酮物質(zhì)量比1:1.6。
[0022] 因離子液體的加入，使得反應(yīng)時(shí)間縮短，步驟2)中反應(yīng)溫度為120Γ，反應(yīng)時(shí)間為 lh〇
[0023] 優(yōu)選地，步驟3)中化合物4和苯膦酰二氯化物物質(zhì)的質(zhì)量比為1:2。
[0024] 優(yōu)選地，步驟4)中化合物5、碘化鉀和N-乙基哌嗪的摩爾比為1:1:3。
[0025] 步驟4)中反應(yīng)溫度為160°C，反應(yīng)時(shí)間為6h。
[0026] 有益效果:相比現(xiàn)有制備布南色林的方法，本發(fā)明步驟2)與步驟4)加入1-乙基-3-甲基咪唑四氟硼酸鹽的離子液體，使體系的黏度降低，表面張力擴(kuò)大，同時(shí)步驟2)因離子液 體的加入，路易斯堿部分作用于化合物3的α氫部分，加快成環(huán)效率，使得步驟2)和步驟4)的 反應(yīng)時(shí)間大大縮短，產(chǎn)率增大，降低生產(chǎn)成本低，適用于工業(yè)生產(chǎn)。
【具體實(shí)施方式】
[0027] 為了加深對(duì)本發(fā)明的理解，下面將結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步詳述，該實(shí)施例 僅用于解釋本發(fā)明，并不構(gòu)成對(duì)本發(fā)明保護(hù)范圍的限定。
[0028]實(shí)施例1化合物3(對(duì)氟苯甲酰乙腈)的制備
[0029] 向2L三口圓底燒瓶中加入甲苯（105011^)、60%恥!1(78.2(^，1.95111〇1^)和乙腈 (79.85g，1.95moL)，攪拌，滴加氟苯甲酸甲酯（150.15g，0.96moL)的甲苯溶液（150mL)，加 熱至90°C，2h后補(bǔ)加乙腈（79.85g，1.95m 〇L)，6.5h后停止加熱，冷卻后抽濾，濾餅加至水 (1650mL)，攪拌至溶，加3molVL的鹽酸調(diào)pH至6，用二氯甲烷(750mL*4)萃取，合并二氯甲烷 層，用無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液濃縮至干，得黃色固體3(141.08g，93.14% )。
[0030] 具體的反應(yīng)式如下：
[0032] 實(shí)施例2化合物4(4-(4-氟苯基)-5,6,7,8,9，10-六氫環(huán)辛烷并[b]吡啶-2(lH)-酮)的制備
[0033] 將聚磷酸300g加入1L反應(yīng)瓶中加熱至120°C，加入化合物3(100g，0.61moL)、環(huán)辛 酮（161.78，1.28111〇〇，再加入1-乙基-3-甲基咪唑四氟硼酸鹽（3(^，0.15111〇1^)反應(yīng)111，反應(yīng) 結(jié)束后，加入300mL冰水，1000mL乙酸乙酯，攪拌30min，再加入NaOH中和至中性，分離有機(jī) 層，有機(jī)層加硫酸鎂干燥、過濾、濾液濃縮至干，加入異丙醇(300mL)回流30min并攪拌冷卻 至0°C后，攪拌lh，過濾干燥得白色固體4(120g，99.8 % )、
[0035] 實(shí)施例3:化合物5 (2-氯-4-( 4-氟苯基)-5，6，7，8，9，10-六氫環(huán)辛烷并[b ]吡啶）的 制備
[0036]向500mL三口圓底燒瓶中加入化合物4(94.28,0.35111〇1^和苯膦酰二氯化合物 (98.2mL，0.70moL)加熱至170°C反應(yīng)1.5h，冷卻后加入二氯甲烷（750mL)，緩慢滴至冰水 300mL，加25 %的氨水（120mL)調(diào)至PH8.5，用二氯甲烷(90mL*2)提取，合并二氯甲烷層，經(jīng)無 水硫酸鈉干燥、過濾、濾液濃縮至蒸干，剩余物用無水乙醇重結(jié)晶，得白色固體5 (100.5， 99.65%)〇
[0038]實(shí)例4:化合物1(布南色林)的制備
[0039] 向1L圓底燒瓶中加入化合物5(74.2g，255.6moL)、碘化鉀（40.8，245.7moL)、N-乙 基哌嗪（102mL，778.8moL)，再加入1-乙基-3-甲基咪唑四氟硼酸鹽22g，攪拌加熱至160°C， 反應(yīng)6h后冷卻，倒入乙酸乙酯（1.5L)和水(300mL)的混合液中，分區(qū)水層，有機(jī)層用水洗至 中性，用5m 〇L/L的鹽酸（750mL*2)提取，合并鹽酸層，再加入飽和碳酸鉀溶液（55mL)調(diào)制 PH8.8-9，用乙酸乙酯(300mL*3)提取，合并乙酸乙酯，用水洗至中性，用無水硫酸鈉干燥，過 濾，濾液濃縮至干，剩余物將無水乙醇重結(jié)晶，得白色固體1 (69.2，74.2 % )。
[0041]以上所述僅為本發(fā)明的較佳實(shí)施例而已，并不用以限制本發(fā)明，凡在本發(fā)明的精 神和原則之內(nèi)，所作的任何修改、等同替換、改進(jìn)等，均應(yīng)包含在本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種布南色林的合成方法，其特征在于，包括以下步驟： 1) 以氟苯甲酸甲酯為原料，與乙腈縮合得到化合物3; 2) 將多聚磷酸升溫后，加入化合物3、環(huán)辛酮環(huán)和離子液體，一步反應(yīng)得到化合物4; 3) 化合物4經(jīng)苯膦酰二氯化物氯化后得到化合物5; 4) 將化合物5與碘化鉀、N-乙基哌嗪混合后，再加入離子液體，升溫發(fā)生親和取代反應(yīng) 得布南色林。 其中，步驟2)和步驟3)中所述的離子液體為1-乙基-3-甲基咪唑四氟硼酸鹽，步驟2)中 離子液體的加入量為化合物3的質(zhì)量的30%;步驟3)中離子液體的加入量與化合物5的質(zhì)量 的 30 %。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種布南色林的合成方法，其特征在于，步驟1)中氟苯甲酸甲 酯與乙腈摩爾比為1:4.1。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種布南色林的合成方法，其特征在于，步驟2)中化合物3和 環(huán)辛酮物質(zhì)量比1.2:1。4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種布南色林的合成方法，其特征在于，步驟2)中反應(yīng)溫度為 120°C，反應(yīng)時(shí)間為lh。5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種布南色林的合成方法，其特征在于，步驟3)中化合物4和 苯膦酰二氯化物物質(zhì)的質(zhì)量比為1: 2。6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種布南色林的合成方法，其特征在于，步驟4)中化合物5、碘 化鉀和N-乙基哌嗪的摩爾比為1:1: 3。7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種布南色林的合成方法，其特征在于，步驟4)中反應(yīng)溫度 為160°C，反應(yīng)時(shí)間為6h。
【文檔編號(hào)】C07D221/04GK106045909SQ201610402702
【公開日】2016年10月26日
【申請(qǐng)日】2016年6月8日
【發(fā)明人】金國(guó)范, 金峰, 王凱, 鄭兵, 傅燕, 金載善, 柳炯喆
【申請(qǐng)人】南京遠(yuǎn)淑醫(yī)藥科技有限公司