一種3?(二氟甲基)?1?甲基?1h?吡唑?4?羧酸的合成方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種3?(二氟甲基)?1?甲基?1H?吡唑?4?羧酸的制備方法。其包括如下步驟：((A)將下式IV所示二乙酯類化合物在胺、堿和羰基化試劑的作用下反應(yīng)生成如下式I所示的丙烯酸二酯類化合物，其中：(B)使上述式I化合物與氟代試劑、路易斯酸和甲基肼反應(yīng)，生成下式II所示含吡唑環(huán)的二酯化合物，(C)式(II)所示的含雜環(huán)的二酯類化合物與堿反應(yīng)，得到式III所示的3?(二氟甲基)?1?甲基?1H?吡唑?4?羧酸。本發(fā)明的優(yōu)點在于所需的原料易得，合成簡便并且工藝條件不苛刻，總收率可達(dá)80％以上，純度可達(dá)98％以上，適合于工業(yè)化生產(chǎn)。
【專利說明】
一種3-(二氟甲基)-1-甲基-1 Η-吡唑-4-羧酸的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明涉及一種3-(二氟甲基)-1-甲基-1Η-吡唑-4-羧酸的合成方法，另外涉及用 于合成該化合物的中間體丙烯酸二酯類化合物以及該中間體丙烯酸二酯類化合物的制備 方法，還涉及另一中間體含吡唑環(huán)的二酯化合物以及該中間體含吡唑環(huán)的二酯化合物的制 備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸，CAS: 17669-34-9,結(jié)構(gòu)式如式III所示：
[0004] TO92/12970描述了 3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸及其作為殺真菌劑的 用途。這些化合物由4,4一二氟乙酰乙酸酯開始制備，使后者依次與原甲酸三乙酯和甲基肼 反應(yīng)而得到3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸酯，然后將該羧酸酯水解成羧酸。
[0005] TO 2005/044804描述了包括3-(二氟甲基）-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯在內(nèi)的 氟甲基取代的雜環(huán)的羧酸酯以及通過在氯甲基取代的雜環(huán)的相應(yīng)的羧酸酯上的鹵素交換 而制備它們的方法。
[0006] W0 2008/152138描述了使用N，N-二甲基四氟乙基胺與乙氧基丙烯酸酯和甲基肼 反應(yīng)而得到3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸酯，然后將該羧酸酯水解成羧酸。
[0007] Org.Process Res .Dev. 2014,18,1002-1009描述了使用N，N-二甲基四氟乙基胺與 二甲胺基丙烯酸酯和甲基肼反應(yīng)而得到氟甲基取代的相應(yīng)的羧酸酯，然后將該羧酸酯水解 成相應(yīng)的羧酸。
[0008] 迄今為止的現(xiàn)有技術(shù)，制備3-二氟甲基取代的吡唑化合物的已知方法，或者收率 偏低，或者原料結(jié)構(gòu)復(fù)雜價格昂貴，或者使用基于氟化氫或氟化物的試劑來引入二氟甲基， 這些試劑中的一些在毒理上成問題或者由于其腐蝕性而使工業(yè)化實施復(fù)雜化。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0009] 本發(fā)明因此提供了一種簡單，高效的制備式III所示3_(二氟甲基)-1_甲基-1H-吡 唑-4-羧酸化合物的方法：
[0010]
[0011] 已經(jīng)發(fā)現(xiàn)該目的可以由這樣的方法實現(xiàn):其中通過使丙烯酸二酯化合物式I與氟 代試劑、甲基肼反應(yīng)，通過分子內(nèi)鄰基參與和空間作用的雙重作用，可以高收率的得到中間 體吡唑環(huán)二酯化合物式II，進(jìn)而式II通過水解得到化合物式III。
[0012] 因此，根據(jù)本發(fā)明的一個實施方案，本發(fā)明的目的是提供一種如下式III所示3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸的合成方法，
[0014] 所述方法包括以下步驟：
[0015] (A)將下式IV所示二乙酯類化合物在胺、堿和羰基化試劑的作用下反應(yīng)生成如下 式I所示的丙烯酸二酯類化合物，
[0021]其中Ri的定義同上；
[0022] (B)使上述式I化合物與氟代試劑、路易斯酸和甲基肼反應(yīng)，生成下式II所示含吡 唑環(huán)的二酯化合物，
[0024]其中Ri的定義同上；
[0025] (C)式II所示的含雜環(huán)的二酯類化合物與堿反應(yīng)，得到式III所示的3_(二氟甲 基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸。
[0026] 根據(jù)本發(fā)明的一個實施方案，其中Ri為.
[0027] 根據(jù)本發(fā)明的一個實施方案，其中步驟(C)中所述堿為有機堿或者無機堿，所述有 機堿為三甲胺、三乙胺、乙二胺、三異丙醇胺、三丙胺、咪唑、苯并咪唑、2-氟吡啶、4-二甲基 氨基吡啶、甲基吡啶、啦嗪、或N-甲基二苯乙胺，優(yōu)選三甲胺或三乙胺;所述無機堿為堿金屬 碳酸鹽或堿金屬氫氧化物，優(yōu)選碳酸鈉、碳酸鉀、氫氧化鈉或氫氧化鉀，更優(yōu)選氫氧化鈉。
[0028] 根據(jù)本發(fā)明的一個實施方案，其中步驟(C)在溶劑的存在下進(jìn)行，所述溶劑為水或 甲醇。
[0029]根據(jù)本發(fā)明的一個實施方案，其中步驟(C)中反應(yīng)溫度為40~80 °C，優(yōu)選60 °C ;反 應(yīng)時間為4~8小時，優(yōu)選4小時。
[0030] 根據(jù)本發(fā)明的一個實施方案，其中步驟(C)中式II所示的含雜環(huán)的二酯類化合物 與堿的摩爾比為1:1.0~1.2。
[0031] 因此，本發(fā)明此外的目的是提供一種丙烯酸二酯類化合物，該化合物可用于制備 3_二氟甲基取代的吡唑化合物，該方法避免使用腐蝕性氟試劑、與中間體的后處理和提純 相關(guān)的收率損失最小化，容易工業(yè)化生產(chǎn)。
[0032]根據(jù)本發(fā)明的一個實施方案，本申請?zhí)峁┝艘环N式I所示丙烯酸二酯類化合物，
[0034]其中：
[0037] 根據(jù)本發(fā)明的一個實施方案，本申請?zhí)峁┝艘环N式I所示丙烯酸二酯類化合物，其 中Ri為*
[0038] 根據(jù)本發(fā)明的一個實施方案，本申請?zhí)峁┝艘环N式I所示丙烯酸二酯類化合物，其 中R2為
' 〇
[0039] 根據(jù)本發(fā)明的一個實施方案，本申請?zhí)峁┝艘环N式I所示丙烯酸二酯類化合物，其 中Ri為
[0040] 根據(jù)本發(fā)明的一個實施方案，本申請?zhí)峁┝艘环N式I所示丙烯酸二酯類化合物，其 中1?1為_，
[0041] 根據(jù)本發(fā)明的一個實施方案，本申請?zhí)峁┝艘环N式I所示丙烯酸二酯類化合物的 制備方法，
[0046]所述方法包括將下式IV所示二乙酯類化合物在胺、堿和羰基化試劑的作用下反應(yīng) 生成式I所示的丙烯酸二酯類化合物，
[0049] 根據(jù)本發(fā)明的一個實施方案，本申請?zhí)峁┝艘环N式I所示丙烯酸二酯類化合物的 制備方法，所述方法包括以下步驟：
[0050] (A1)式IV所示二乙酯類化合物在堿的作用下和羰基化試劑反應(yīng)；
[0051] (A2)將步驟（1)反應(yīng)后得到的反應(yīng)液與胺進(jìn)行反應(yīng)得到如式I所示的丙烯酸二酯 類化合物。
[0052] 根據(jù)本發(fā)明的一個實施方案，式I所示丙烯酸二酯類化合物的制備中所述胺選自 甲胺、二甲胺、乙胺、二乙胺、環(huán)己胺、哌啶、嗎啉、二甲胺鹽酸鹽、二乙胺鹽酸鹽、環(huán)己胺鹽酸 鹽或哌啶鹽酸鹽，優(yōu)選二甲胺鹽酸鹽。
[0053] 根據(jù)本發(fā)明的一個實施方案，式I所示丙烯酸二酯類化合物的制備中所述堿選自 甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鈉、叔丁醇鉀、氫化鈉或氫化鉀，優(yōu)選叔丁醇鈉。
[0054] 根據(jù)本發(fā)明的一個實施方案，式I所示丙烯酸二酯類化合物的制備中所述羰基化 試劑選自一氧化碳、甲酸甲酯、甲酸乙酯、原甲酸三甲酯或原甲酸三乙酯，優(yōu)選一氧化碳或 甲酉支乙醋。
[0055] 根據(jù)本發(fā)明的一個實施方案，式I所示丙烯酸二酯類化合物的制備中所述反應(yīng)【包 括步驟(A1)和步驟(A2)的反應(yīng)】在溶劑中進(jìn)行，所述溶劑選自甲苯、甲醇、乙醇、DMF或四氫 呋喃，優(yōu)選甲苯。
[0056] 根據(jù)本發(fā)明的一個實施方案，式I所示丙烯酸二酯類化合物的制備中所述二乙酯 類化合物、羰基化試劑、堿、胺的物質(zhì)的量之比為1:1 .〇~1.1:1 .〇~1.1:1 .〇~1.1。
[0057] 根據(jù)本發(fā)明的一個實施方案，式I所示丙烯酸二酯類化合物的制備中所述羰基化 試劑為甲酸甲酯、甲酸乙酯、原甲酸三甲酯或原甲酸三乙酯，步驟(A1)和步驟(A2)反應(yīng)溫度 為 10~50°C，優(yōu)選20-25°C。
[0058] 根據(jù)本發(fā)明的一個實施方案，式I所示丙烯酸二酯類化合物的制備中所述羰基化 試劑為一氧化碳，步驟(A1)反應(yīng)溫度為50~80°C，優(yōu)選為60°C，反應(yīng)壓力為15~25bar，優(yōu)選 為20bar;步驟(A2)反應(yīng)溫度為10~50°C，優(yōu)選20-25°C。
[0059] 根據(jù)本發(fā)明的一個實施方案，式I所示丙烯酸二酯類化合物的制備中，式IV所示二 乙酯類化合物在堿的作用下和羰基化試劑在10~50°C下進(jìn)行加成反應(yīng)，得到的中間體反應(yīng) 液與胺于10~50°C進(jìn)行加成反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后，反應(yīng)液經(jīng)分離純化得到如式I所示的丙烯酸 二酯類化合物。所述的羰基化試劑為甲酸乙酯、原甲酸三乙酯，優(yōu)選甲酸乙酯；兩次加成反 應(yīng)溫度均為10~50°C，優(yōu)選20°C，兩步反應(yīng)時間均為8~24小時。所述的式IV所示二乙酯類 化合物、羰基化試劑、堿、胺的物質(zhì)的量之比為1:1 .〇~1.1:1 .〇~1.1:1 .〇~1.1。
[0060] 根據(jù)本發(fā)明的一個實施方案，式I所示丙烯酸二酯類化合物的制備中，式IV所示二 乙酯類化合物在堿的作用下和羰基化試劑加入高壓反應(yīng)釜中，反應(yīng)壓力為15~25bar，加壓 反應(yīng)時間為3~8小時，反應(yīng)溫度為50~80°C，反應(yīng)結(jié)束后將反應(yīng)液加入胺的溶液中繼續(xù)反 應(yīng)，反應(yīng)溫度為10~50°C，反應(yīng)時間1~8小時，反應(yīng)結(jié)束后，反應(yīng)液經(jīng)分離純化得到如式I所 示的丙烯酸二酯類化合物。所述的羰基化試劑為一氧化碳?xì)怏w。所述的反應(yīng)壓力為15~ 25bar，優(yōu)選的為20bar;所述的加壓反應(yīng)時間為3~8小時，優(yōu)選的為4小時。加壓反應(yīng)溫度為 50~80°C，優(yōu)選的為60°C。其后與胺加成反應(yīng)溫度為10~50°C，反應(yīng)時間1~8小時，優(yōu)選2小 時。所述的二乙酯類化合物、堿、胺的物質(zhì)的量之比為1:1 .〇~1.1:1 .〇~1.1。
[0061] 因此，本發(fā)明此外的目的是提供一種含吡唑環(huán)的二酯化合物，該化合物可用于制 備3-二氟甲基取代的吡唑化合物，該方法避免使用腐蝕性氟試劑、與中間體的后處理和提 純相關(guān)的收率損失最小化，容易工業(yè)化生產(chǎn)。
[0062] 根據(jù)本發(fā)明的一個實施方案，本申請?zhí)峁┝艘环N式II所示含吡唑環(huán)的二酯化合 物，
[0065] 根據(jù)本發(fā)明的一個實施方案，本申請?zhí)峁┝艘环N式II所示含吡唑環(huán)的二酯化合 物，其中Ri為或
[0066] 根據(jù)本發(fā)明的一個實施方案，本申請?zhí)峁┝艘环N式II所示含吡唑環(huán)的二酯化合物 的制備方法，
[0069]所述方法包括使式I化合物與氟代試劑、路易斯酸和甲基肼反應(yīng)，并且其中式I化 合物結(jié)構(gòu)如下所示：
， 優(yōu)選R
[0073] 根據(jù)本發(fā)明的一個實施方案，其中g(shù)
" R2為
[0074] 根據(jù)本發(fā)明的一個實施方案，本申請?zhí)峁┝艘环N式II所示含吡唑環(huán)的二酯化合物 的制備方法，包括以下步驟
[0075] (B1)將式I所示的丙烯酸二酯類化合物與氟代試劑、路易斯酸在溶劑中反應(yīng)；
[0076] (B2)將步驟（1)所得反應(yīng)產(chǎn)物和甲基肼反應(yīng)，生成如式II所示的含雜環(huán)的二酯類 化合物。
[0077] 根據(jù)本發(fā)明的一個實施方案，式II所示含吡唑環(huán)的二酯化合物的制備中氟代試劑 選自N，N_二甲基四氟乙基胺、二氟乙酰氟或二氟乙酰氯，優(yōu)選為N，N_二甲基四氟乙基胺。
[0078] 根據(jù)本發(fā)明的一個實施方案，式II所示含吡唑環(huán)的二酯化合物的制備中所述的路 易斯酸為三氟化硼乙醚。
[0079] 根據(jù)本發(fā)明的一個實施方案，步驟(B1)所述溶劑為二氯甲烷、乙醚、甲苯或四氫呋 喃，優(yōu)選為二氯甲烷，步驟(B2)所述的溶劑為乙腈、二氯甲烷、乙醚、甲苯或四氫呋喃，優(yōu)選 二氯甲烷或乙腈。
[0080] 根據(jù)本發(fā)明的一個實施方案，步驟(B1)和步驟(B2)反應(yīng)溫度為0~25°C，優(yōu)選20-25°C ;步驟(B1)和步驟(B2)反應(yīng)時間為5~8小時，優(yōu)選5小時。
[0081] 根據(jù)本發(fā)明的一個實施方案，式I所示的丙烯酸二酯類化合物與氟代試劑，三氟化 硼乙醚和甲基肼的摩爾比為1:1:1.0~1.2:1.0~1.1。
[0082]本發(fā)明方法基于式I與式II化合物以高收率(>80% )提供式III所示的化合物。以 此方式可以降低腐蝕性試劑如氟化氫的使用。 具體實施例
[0083] 下面結(jié)合具體實施例對本發(fā)明進(jìn)行進(jìn)一步描述，但本發(fā)明的保護(hù)范圍并不僅限于 此。
[0084] 實施例A1
[0085]乙二醇二(3-N，N_二甲基胺基)丙烯酸酯的合成
[0087] 乙二醇二乙酸酯（146g，1 .Omol)溶于甲苯（800mL)，攪拌下加入叔丁醇鈉（116g， 1.2mol)，充分?jǐn)嚢柘侣尤爰姿嵋阴?89g，1.2mol)，加完室溫攪拌過夜，得懸浮液，將此 懸浮液慢慢加到二甲胺鹽酸鹽（122g，1.5mo 1)和甲苯的混合物中，加完攪拌2h。過濾，濾液 用飽和食鹽水(300mL)洗一次，無水硫酸鈉干燥，濃縮至干，得淡黃色液體乙二醇二(3-N，N-二甲基胺基)丙烯酸酯216g，純度98%，收率84%。
[0088] 實施修2
[0089]己二醇二(3-N，N_二甲基胺基)丙烯酸酯的合成：
[0091 ]乙二醇二乙酸酯（101g，0 · 5mol)，叔丁醇鈉（120g，1 · 25mol)，甲苯（500mL)加入高 壓反應(yīng)釜中，通入⑶氣體，壓力20bar，溫度60°C下反應(yīng)4h后，冷卻至室溫，冰水浴下將反應(yīng) 液慢慢加入二甲胺鹽酸鹽（l〇2g，1.25mol)和甲苯(200mL)的混合液中，加完室溫反應(yīng)2h。過 濾，濾液用水洗(300mL*3)，無水硫酸鈉干燥，濃縮至干，得淡黃色液體二（3-N，N-二甲基胺 基)丙烯酸酯150g，純度99 %，收率96.1 %。
[0092] 實施例A3
[0093]乙二醇二(3-N，N_二乙基胺基)丙烯酸酯的合成
[0095] 乙二醇二乙酸酯（146g，1 .Omol)溶于甲苯（800mL)，攪拌下加入叔丁醇鈉（116g， 1.2mol)，充分?jǐn)嚢柘侣尤爰姿嵋阴?89g，1.2mol)，加完室溫攪拌過夜，得懸浮液，將此 懸浮液慢慢加到二乙胺（l〇9.5g，l. 5mo 1)和甲苯的混合物中，加完攪拌2h。過濾，濾液用飽 和食鹽水(300mL)洗一次，無水硫酸鈉干燥，濃縮至干，得淡黃色液體乙二醇二(3-N，N-二乙 基胺基)丙烯酸酯220.4g，純度98.2 %，收率70.6 %。
[0096] 實施例A4
[0097]己二醇二(3-N，N_二乙基胺基)丙烯酸酯的合成
[00"] 己二醇二乙酸酯（10]^，0.5111〇1)溶于甲苯（6001111^)，攪拌下加入叔丁醇鉀（67.2區(qū)， 0.6mol)，充分?jǐn)嚢柘侣尤爰姿峒柞?45g，0.75mol)，加完室溫攪拌過夜，得懸浮液，將 此懸浮液慢慢加到二乙胺(54.8g，0.75mo 1)和甲苯的混合物中，加完攪拌2h。過濾，濾液用 飽和食鹽水(300mL)洗一次，無水硫酸鈉干燥，濃縮至干，得淡黃色液體己二醇二(3-N，N-二 乙基胺基)丙烯酸酯141.6g，純度97.3%，收率76.9%。
[0100] 實施例A5
[0101] 乙二醇二(3-哌啶基)丙烯酸酯的合成
[0103] 乙二醇二乙酸酯（146g，1 .Omol)溶于甲苯（800mL)，攪拌下加入叔丁醇鈉（116g， 1.2mol)，充分?jǐn)嚢柘侣尤爰姿嵋阴?89g，1.2mol)，加完室溫攪拌過夜，得懸浮液，將此 懸浮液慢慢加到哌啶（127.5g，1.5mo 1)和甲苯的混合物中，加完攪拌2h。過濾，濾液用飽和 食鹽水(300mL)洗一次，無水硫酸鈉干燥，濃縮至干，得淡黃色液體乙二醇二(3-哌啶基)丙 烯酸酯251.2g，純度98.6 %，收率74.7 %。
[0104] 實施例A6
[0105]對苯二(3-Ν,Ν-二甲基胺基)丙烯酸酯的合成
[0107] 對苯二乙酸酯（97g，0.5mol)溶于甲苯（600mL)，攪拌下加入叔丁醇鈉（58g， 0.6mol)，充分?jǐn)嚢柘侣尤爰姿嵋阴?44.5g，0.6mo 1)，加完室溫攪拌過夜，得懸浮液，將 此懸浮液慢慢加到二甲胺鹽酸鹽(61 g，0.75mo 1)和甲苯的混合物中，加完攪拌2h。過濾，濾 液用飽和食鹽水(300mL)洗一次，無水硫酸鈉干燥，濃縮至干，得淡黃色液體對苯二(3-N，N-二甲基胺基)丙烯酸酯86. lg，純度97.1%，收率56.6%。
[0108] 實施例B1
[0109]乙二醇二(3_(二氟甲基)-1_甲基-1H-吡唑-4-)羧酸酯的合成：
[0111] 1L三口瓶中依次加入二氯甲烷(400mL)、N，N-二甲基四氟乙基胺（70g，0.48mol)和 三氟化硼乙醚(68. lg，0.48mol)，室溫下攪拌30min后，加入乙二醇二（3-N，N-二甲基胺基） 丙烯酸酯(51.28,0.2!11〇1)，繼續(xù)室溫攪拌211。水浴35°(：旋蒸濃縮除去二氯甲烷，剩余物溶于 乙腈(300mL)中，加入甲基肼(23g，0.5mol)，室溫攪拌2h，減壓濃縮除去乙腈后加入正己烷 (200mL)，室溫下攪拌lh，過濾，干燥，得淡黃色固體二(3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-) 羧酸酯67.2g，純度98 %，收率89 %。
[0112] 實施例B2
[0113]乙二醇二(3_(二氟甲基)-1_甲基-1H-吡唑-4-)羧酸酯的合成：
[0114]
[0115] 1L三口瓶中依次加入甲苯(300mL)、二氟乙酰氟(49g，0·44mol)、乙二醇二(3-N，N-二甲基胺基）丙烯酸酯（51.2g，0.2mol)和三乙胺（60.6g，0.60mol)，室溫下攪拌lh后，將此 反應(yīng)液在0 °C下慢慢第加到甲苯（100mL)、水(50mL)和甲基肼(23g，0.5mo 1)的混合液中，加 完保持〇°C反應(yīng)lh，分出甲苯層，用水(100mL*2)洗，無水硫酸鈉干燥，濃縮除去甲苯，得淡黃 色固體二(3-(二氟甲基)-1-甲基-1!1-吡唑-4-)羧酸酯628，純度98.3%，收率82%。
[0116] 實施例B3
[0117] 己二醇二（3_(二氟甲基）-1_甲基-1H-吡?xí)?4-)羧酸醅的合成：
[0119] 1L三口瓶中依次加入二氯甲烷（600mL)、N，N-二甲基四氟乙基胺（104.4g， 0.72111〇1)和三氟化硼乙醚（102.28,0.72111〇1)，室溫下攪拌301^11后，加入二（3，少-二甲基 胺基)丙烯酸酯(93.6 8,0.3!11〇1)，繼續(xù)室溫攪拌211。水浴35°(：旋蒸濃縮除去二氯甲烷，剩余 物溶于乙腈(600mL)中，加入甲基肼(47g，lmol)，室溫攪拌2h，減壓濃縮除去乙腈后加入正 己烷（500mL)，室溫下攪拌lh，過濾，干燥，得淡黃色固體二（3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡 唑-4-)羧酸酯112g，純度99 %，收率86 %。
[0120] 實施例B4
[0121] 乙二醇二(3_(二氟甲基)-1_甲基-1H-吡唑-4-)羧酸酯的合成：
[0123] 1L三口瓶中依次加入二氯甲烷(400mL)、N，N-二甲基四氟乙基胺（70g，0.48mol)和 三氟化硼乙醚(68.4,0.48111 〇1)，室溫下攪拌3〇1^11后，加入乙二醇二（34少-二乙基胺基） 丙烯酸酯(62.48,0.2!11 〇1)，繼續(xù)室溫攪拌211。水浴35°(：旋蒸濃縮除去二氯甲烷，剩余物溶于 乙腈(300mL)中，加入甲基肼(23g，0.5mol)，室溫攪拌2h，減壓濃縮除去乙腈后加入正己烷 (200mL)，室溫下攪拌lh，過濾，干燥，得淡黃色固體二(3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-) 羧酸酯57.2g，純度98 %，收率75.6 %。
[0124] 實施例B5
[0125] 乙二醇二(3_(二氟甲基)-1_甲基-1H-吡唑-4-)羧酸酯的合成：
[0127] 1L三口瓶中依次加入二氯甲烷(400mL)、N，N-二甲基四氟乙基胺（70g，0.48mol)和 三氟化硼乙醚(68. lg，0.48mol)，室溫下攪拌30min后，加入乙二醇二(3-哌啶基）丙稀酸酯 (67.28,0.2!11〇1)，繼續(xù)室溫攪拌211。水浴35°(：旋蒸濃縮除去二氯甲烷，剩余物溶于乙腈 (300mL)中，加入甲基肼（238,0.5!11〇1)，室溫攪拌211，減壓濃縮除去乙腈后加入正己烷 (200mL)，室溫下攪拌lh，過濾，干燥，得淡黃色固體二(3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-) 羧酸酯45.8g，純度96.1 %，收率60.5 %。
[0128] 實施例B6
[0129] 對苯二(3_(二氟甲基)-1_甲基-1H-吡唑-4-)羧酸酯的合成：
[0131] 1L三口瓶中依次加入二氯甲烷(400mL)、N，N-二甲基四氟乙基胺（70g，0.48mol)和 三氟化硼乙醚(68.1 g，0.48mo 1)，室溫下攪拌30min后，加入對苯二(3-N，N-二甲基胺基）丙 烯酸酯(60.88,0.2 111〇1)，繼續(xù)室溫攪拌211。水浴35°(：旋蒸濃縮除去二氯甲烷，剩余物溶于乙 腈（300mL)中，加入甲基肼（23 8,0.5!11〇1)，室溫攪拌211，減壓濃縮除去乙腈后加入正己烷 (200mL)，室溫下攪拌lh，過濾，干燥，得淡黃色固體二(3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-) 羧酸酯38.2g，純度96.1 %，收率50.5 %。
[0132] 實施例C1
[0133] 3_(二氟甲基)-1_甲基-1H-吡唑-4-羧酸的合成：
[0135] 1L反應(yīng)瓶中加入水(200mL)、甲醇(200mL)、氫氧化鈉（10g，0·25mol)、乙二醇二(3-(二氟甲基)-1-甲基-lH-吡唑-4-)羧酸酯(37.8g，0.1mol)，60°C反應(yīng)4小時。冷卻至室溫，減 壓濃縮除去甲醇后，慢慢降溫至〇_5°C，攪拌2小時后過濾，干燥，得白色固體3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸，32.4g，純度99.2%，收率92%。
[0136] 實施例C2
[0137] 3_(二氟甲基)-1_甲基-1H-吡唑-4-羧酸的合成：
[0139] 1L反應(yīng)瓶中加入水（200mL)、甲醇（200mL)、氫氧化鋰一水合物（10.5g，0.25mol)、 乙二醇二(3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-)羧酸酯（37.8 8,0.1!11〇1)，升溫至60°(：反應(yīng)4 小時。冷卻至室溫，減壓濃縮除去甲醇后，慢慢降溫至0-5°C，攪拌2小時后過濾，干燥，得白 色固體3-(二氟甲基)-1 -甲基-1H-吡唑-4-羧酸，31.2g，純度99.4 %，收率88.6 %。
[0140] 實施例C3
[0141] 3_(二氟甲基)-1_甲基-1H-吡唑-4-羧酸的合成：
[0143] 1L反應(yīng)瓶中加入水(200mL)、甲醇（200mL)、氫氧化鉀（18g，0 · 25mo 1)、乙二醇二(3-(二氟甲基)-1_甲基-1H-吡唑-4-)羧酸酯（37.88,0.1!11〇1)，升溫至60°(：反應(yīng)4小時。冷卻至 室溫，減壓濃縮除去甲醇后，慢慢降溫至〇_5°C，攪拌2小時后過濾，干燥，得白色固體3-(二 氟甲基)-1 -甲基-1H-吡唑-4-羧酸，29.7g，純度98.6 %，收率84.3 %。
[0144] 實施例C4
[0145] 3_(二氟甲基)-1_甲基-1H-吡唑-4-羧酸的合成：
[0147] 1L反應(yīng)瓶中加入水(300mL)、甲醇（300mL)、氫氧化鈉（15g，0·38mol)、己二醇二(3-(二氟甲基)-1-甲基-lH-吡唑-4-)羧酸酯(80g，0.18mol)，升溫至60°C反應(yīng)4小時。冷卻至室 溫，減壓濃縮除去甲醇后，慢慢降溫至0-5 °C，攪拌2小時后過濾，干燥，得白色固體3-(二氟 甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸，62.5g，純度99.8%，收率96.3%。
[0148] 實施例C5
[0150] 1L反應(yīng)瓶中加入水(200mL)、甲醇(200mL)、氫氧化鈉（10g，0·25mol)、乙二醇二(3- (二氟甲基)-1-甲基-lH-吡唑-4-)羧酸酯(42.6g，0.1mol)，升溫至60°C反應(yīng)4小時。冷卻至 室溫，減壓濃縮除去甲醇后，加入200mL水稀釋，用EA萃取(200mL*2)，水層用稀鹽酸酸化至 PH=4,用EA萃取(200mL*2)，EA層濃縮至干，得白色固體3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸，18 · 6g，純度98 · 1 %，收率52 · 8 %。
【主權(quán)項】
1. 一種如下式III所示3-(二氟甲基)-1_甲基-1H-吡唑-4-羧酸的合成方法， 包括以下步驟：(A) 將下式IV所示二乙酯類化合物在胺、堿和羰基化試劑的作用下反應(yīng)生成如下式I所 示的丙烯酸二酯類化合物，其中Ri的定義同上； (B) 使上述式I化合物與氟代試劑、路易斯酸和甲基肼反應(yīng)，生成下式II所示含吡唑環(huán) 的二酯化合物，其中Ri的定義同上；(C) 式II所示的含雜環(huán)的二酯類化合物與堿反應(yīng)，得到式III所示的3-(二氟甲基)-1_ 甲基-1H-吡唑-4-羧酸。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中辦為3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中步驟(C)中所述堿為有機堿或者無機堿，所述有機 堿為三甲胺、三乙胺、乙二胺、三異丙醇胺、三丙胺、咪唑、苯并咪唑、2-氟吡啶、4-二甲基氨 基吡啶、甲基吡啶、吡嗪、或N-甲基二苯乙胺，優(yōu)選三甲胺或三乙胺;所述無機堿為堿金屬碳 酸鹽或堿金屬氫氧化物，優(yōu)選碳酸鈉、碳酸鉀、氫氧化鈉或氫氧化鉀，更優(yōu)選氫氧化鈉。4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中步驟(C)在溶劑的存在下進(jìn)行，所述溶劑為水或甲 醇。5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中步驟(C)反應(yīng)溫度為40~80°C，優(yōu)選60°C ;反應(yīng)時間 為4~8小時，優(yōu)選4小時。6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中步驟(C)中式II所示的含雜環(huán)的二酯類化合物與堿 的摩爾比為1:1.0~1.2。7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中步驟(A)包括以下步驟： (A1)式IV所示二乙酯類化合物在堿的作用下和羰基化試劑反應(yīng)； (A2)將步驟(A1)反應(yīng)后得到的反應(yīng)液與胺進(jìn)行反應(yīng)得到如式I所示的丙烯酸二酯類化 合物。8. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中步驟(B)包括以下步驟： (B1)將式(I)所示的丙烯酸二酯類化合物與氟代試劑、路易斯酸在溶劑中反應(yīng)； (B2)將步驟（1)所得反應(yīng)產(chǎn)物和甲基肼反應(yīng)，生成如式（II)所示的含雜環(huán)的二酯類化 合物。9. 根據(jù)權(quán)利要求1或7所述的方法，其中所述胺選自甲胺、二甲胺、乙胺、二乙胺、環(huán)己 胺、哌啶、嗎啉、二甲胺鹽酸鹽、二乙胺鹽酸鹽、環(huán)己胺鹽酸鹽或哌啶鹽酸鹽，優(yōu)選二甲胺鹽 酸鹽;所述堿選自甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鈉、叔丁醇鉀、氫化鈉或氫化鉀，優(yōu)選叔丁醇鈉;所 述羰基化試劑選自一氧化碳、甲酸甲酯、甲酸乙酯、原甲酸三甲酯或原甲酸三乙酯，優(yōu)選一 氧化碳或甲酸乙酯。10. 根據(jù)權(quán)利要求1或8所述的方法，其中所述氟代試劑選自N，N-二甲基四氟乙基胺、二 氟乙酰氟或二氟乙酰氯，優(yōu)選N，N-二甲基四氟乙基胺;所述的路易斯酸為三氟化硼乙醚。
【文檔編號】C07D231/14GK106045910SQ201610668266
【公開日】2016年10月26日
【申請日】2016年8月15日 公開號201610668266.2, CN 106045910 A, CN 106045910A, CN 201610668266, CN-A-106045910, CN106045910 A, CN106045910A, CN201610668266, CN201610668266.2
【發(fā)明人】何人寶, 王鶯妹, 邵鴻鳴, 金逸中
【申請人】浙江永太科技股份有限公司