一種三取代咪唑類化合物的合成方法
【專利摘要】本發(fā)明屬于有機(jī)合成化學(xué)技術(shù)領(lǐng)域，本發(fā)明涉及一種從簡單易得原料異腈在碳酸銀催化一步合成三取代咪唑類化合物的合成方法。在一定的反應(yīng)溫度和溶劑中，由芳基異腈與官能團(tuán)異腈制備三取代咪唑類化合物。在氮氣保護(hù)下，使用碳酸銀作為催化劑，反應(yīng)溫度為80°C。溶劑可以選擇二氯甲烷、1,4?二氧六環(huán)、四氫呋喃、二甲基亞砜，其中以1,4?二氧六環(huán)最好。本發(fā)明具有操作簡單，原料和試劑易得，條件溫和，產(chǎn)物易分離純化，適用于合成各種多取代咪唑類化合物，特別適用于大規(guī)模的工業(yè)生產(chǎn)，可以高效、高收率地制得三取代的咪唑類化合物。
【專利說明】
一種三取代咪唑類化合物的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明屬于有機(jī)合成化學(xué)技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種一步合成三取代咪唑類化合物 的方法。 技術(shù)背景
[0002] 咪唑是一類重要的雜環(huán)化合物，是許多生物活性天然產(chǎn)物、藥物分子以及功能材 料的關(guān)鍵結(jié)構(gòu)單元。作為藥物分子的一類重要的藥效基團(tuán)，咪唑具有廣泛的治療應(yīng)用，如抗 癌、抗-HI V病毒、抑菌、抗炎、抗過敏、胰高血糖素受體拮抗劑等其它藥用。此外，咪唑在作為 金屬酶以及過渡金屬催化劑的配體，有機(jī)反應(yīng)催化劑，超分子化學(xué)反應(yīng)中的接收器，離子液 體、天然產(chǎn)物的合成方面起著關(guān)鍵的作用。由于多取代咪唑在藥物化學(xué)及其他領(lǐng)域的廣泛 應(yīng)用，其合成方法的研究一直受到人們的重視Wes. Tfer.2014，貨，340; /. CAeffl.1998, 41, 4744; Naturel994：, 372, 739. )〇
[0003] 合成咪唑的方法有很多，常見的如l)Bredereck咪唑合成法，以α-二酮或者α-羥基 酮與甲酰胺縮合環(huán)化得到有取代的咪唑，2)堿促進(jìn)對甲苯磺?；谆愲婧腿﹣啺坊蛘邅?胺酰氯的環(huán)合反應(yīng)。到目前為止，過渡金屬催化異腈與異腈的[3+2]環(huán)加成反應(yīng)直接合成咪 唑類化合物的報道僅有3例。分別是Grigg課題組報道的銀催化異腈的二聚環(huán)合法， Yamamoto課題組在氧化亞銅/三苯基膦催化芳基異腈與甲基異腈的交叉環(huán)加成反應(yīng)，以及 Hong課題組利用NHC-銅作催化劑將異腈范圍擴(kuò)展到苯基異腈。然而，這三例報道合成的產(chǎn) 物都是1,4-二取代咪挫。
[0004] 芳基異腈與異腈的[3+2]環(huán)加成反應(yīng)是一條簡便的合成三取代咪唑類化合物的方 法，并且是首次從簡單易得的原料兩種不同的異腈出發(fā)，通過1，2-迀移直接得到三取代的 咪唑類化合物。這種反應(yīng)符合原子經(jīng)濟(jì)性，能夠高效、簡單合成具有高度官能化的咪唑類型 化合物。擺脫以往合成缺陷：需要使用強(qiáng)堿以及高溫，常有副產(chǎn)物產(chǎn)生如酸。
[0005] 發(fā)展廉價易得的商業(yè)原料合成復(fù)雜分子，一直都是有機(jī)化學(xué)的重要研究方向。異 腈分子經(jīng)常作為一類活潑分子參與到有機(jī)化學(xué)反應(yīng)中，用于高效合成一些含氮分子或雜環(huán) 化合物，其參與的反應(yīng)往往具有高化學(xué)、區(qū)域、立體選擇性和較高的原子經(jīng)濟(jì)性等優(yōu)點 (CAei Tfer.，2015，2698.)。同時，異腈的結(jié)構(gòu)和一氧化碳類似，是重要的C1源和 具有強(qiáng)的金屬配位能力，能夠有效地參與過渡金屬催化的一些反應(yīng)。到目前為止，芳基異腈 與異腈合成三取代咪唑類化合物的反應(yīng)還未見文獻(xiàn)報道。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明的目的是芳基異腈與磺酰氧基、酰氧基以及氨基甲?；〈漠愲娣磻?yīng)制 備三取代的吡咯類化合物方法的[3+2]型環(huán)加成反應(yīng)，例如，使用簡單、易得的兩種異腈在 溫和的條件下，直接反應(yīng)，一步合成三取代咪唑類化合物，提供一種價格低廉、原子經(jīng)濟(jì)的 合成方法，更加簡便、高效地合成高度官能化的咪唑類化合物。
[0007] 本發(fā)明提供一種高度官能化的咪唑類化合物的制備方法。在本發(fā)明里，我們首次 發(fā)展了一種兩種不同的異腈的環(huán)加成反應(yīng)，制備了一系列三取代吡咯類化合物。
[0008] 本發(fā)明所涉及的合成高度官能化的咪唑類化合物，其反應(yīng)方程式如下：
包括將一種芳基異腈1與官能團(tuán)異腈2加熱到80°C在非水溶劑中反應(yīng)得到三取代的吡 咯類化合物3，其中，TG為磺酰氧基、酰氧基、氨基甲酰基，R為烷基、苯基、酯基、烯基、芳基。 用本發(fā)明方法可以高效地得到高純度的三取代咪唑類化合物。
[0009] 本發(fā)明的三取代咪唑類化合物的制備方法包括芳基異腈與官能團(tuán)異腈的成環(huán)反 應(yīng)。
[0010] 具體過程可表示如下： (1)在一定的反應(yīng)溫度和溶劑中，由芳基異腈1與官能團(tuán)異腈2制備三取代咪唑類化合 物3。
[0011] 官能團(tuán)異腈2的用量是芳基異腈用量的1.2倍，在氮氣保護(hù)下，使用碳酸銀作為催 化劑，反應(yīng)溫度為80°C。溶劑可以選擇二氯甲烷、1，4_二氧六環(huán)、四氫呋喃、二甲基亞砜，其 中以1，4_二氧六環(huán)最好。
[0012] 本發(fā)明具有操作簡單，原料和試劑易得，條件溫和，產(chǎn)物易分離純化，適用于合成 各種多取代咪唑類化合物，特別適用于大規(guī)模的工業(yè)生產(chǎn)，可以高效、高收率地制得三取代 的咪唑類化合物。
【附圖說明】
[0013 ]圖1為咪唑3a的1H-NMR的核磁共振譜； 圖2為咪唑3a的13C-NMR的核磁共振譜； 圖3為咪唑3i的1H-NMR的核磁共振譜； 圖4為咪唑3 i的13C-NMR的核磁共振譜。
【具體實施方式】
[0014] 下面的實施例將有助于說明本發(fā)明，但是不局限其范圍。
[0015] 實施例1 咪唑衍生物3a的制備 向帶有磁力攪拌裝置的10 mL耐壓管中加入對溴苯基異腈la(109.2 mg, 0.6mmol, 1.2 equiv)、對甲苯磺?；愲妫?03.1 mg，0.5 mmol, 1.0 equiv)和碳酸銀(27.6 mg，10 mol%)，攪拌均勻并充入三次氮氣保護(hù)，通過注射器加入1,4-二氧六環(huán)（2 mL)。在80 °C油 浴鍋中反應(yīng)1小時，TLC檢測底物消失，反應(yīng)結(jié)束。待反應(yīng)液冷卻至室溫，用硅膠過濾后在35 攝氏度減壓蒸餾得到混合物，經(jīng)過硅膠柱層析(洗脫液為石油醚、乙酸乙酯）得到白色固體 161.0 mg，經(jīng)過NMR、MS證實為咪唑衍生物3a，其收率為82%。
[0016] 譜圖解析數(shù)據(jù)3a: ^-NMR (500 MHz, CDC13) δ = 7.48 (d， J = 8.5 Hz, 2H)， 7.43 (s， 1H)， 7.30 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.94 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 2.67 (s, 3H), 2.37 (s, 3H); 13C 匪R (125 MHz, CDC13) δ =147.09，144.42，140.34， 138.75, 133.84, 131.94, 129.51, 129.45, 127.12, 126.53, 123.93, 21.56, 14.96〇
[0017] 實施例2 用li代替實例1中的le，其他條件同實例1，實驗結(jié)果見表1。
[0018] 譜圖解析數(shù)據(jù)3i: ΧΗ NMR (500 MHz, CDC13) δ = 8.00 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.49 (s, 1H), 7.29 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.15 (dd, J = 13.0, 8.5 Hz, 2H), 4.42 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 2.68 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 1.42 (t, J=7.0, 3H); 13C NMR (125 MHz, CDC13) δ = 165.24, 147.16, 144.40, 140.19, 138.59, 138.43, 131.57, 129.94, 129.48, 127.75， 126.97， 126.43， 61.46， 21.50， 14.91， 14.21。
[0019] 實施例3 用lj代替實例1中的le，其他條件同實例1，實驗結(jié)果見表1。
[0020] 譜圖解析數(shù)據(jù)3 j: 4 匪R (500 MHz, DMS0) δ = 8.29 (d， J = 8.0 Hz, 2H)， 8.07 (s， 1H)， 7.48 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.34 (dd, J = 21.1, 7.5 Hz, 4H), 2.54 (s, 3H), 2.36 (s, 3H);13C NMR (125 MHz, DMSO) δ 147.77, 146.53, 144.59, 141.96, 140, 03, 138.30, 130. 01， 129.28， 126.63， 125.49， 123.99， 21.09， 14.66。
[0021] 實施例4 用lq代替實例1中的le，其他條件同實例1，實驗結(jié)果見表1。
[0022]譜圖解析數(shù)據(jù)3 j: 4 M1R (500 MHz, CDC13) δ = 7.71 (d， J = 8.5 Hz, 2H)， 7.64 (d， J = 7.0 Hz,, 1H), 7.53 (td, J = 7.5, 3.5 Hz, 1H), 7.46-7.41 (m, 4H0, 7.24 (dd, J = 6.5. 0.5 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.93 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.71 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 2.71 (s, 3H), 2.12 (s, 3H); 13C NMR (125 MHz, CDC13) δ = 189.54， 146.80， 144.47， 140.65， 138.35， 137.34， 133.95， 133.30， 132.96， 130.57， 130.47， 130.26， 129.41， 128.60， 128.37， 127.65， 127.25， 126.86， 124.57， 21.35， 14.97。
[0023] 實施例5 用芐基異腈代替實例1中的甲基異腈，其他條件同實例1，實驗結(jié)果見表1。
[0024] 譜圖解析數(shù)據(jù)3t: ΧΗ NMR (500 MHz, CDC13) δ = 7.49-7.46 (m, 5H), 7.34 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.27-7.24 (m, 2H), 7.08 (dd, J = 8.5 Hz, 4H), 6.93 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 4.47 (s，2H)，2.36 (s，3H);13C 匪R (125 MHz, CDC13) δ = 149.43，144.46，140.83， 139.10， 138.40， 133.67， 131.93， 129.63， 129.43， 129.29， 128.49， 127.32， 126.41， 124.05， 34.34， 21.58。
[0025] 實施例6 用酰氧基取代的異腈代替實例1中的對甲苯磺酰氯基取代的異腈，其他條件同實例1， 實驗結(jié)果見表1。
[0026] 譜圖解析數(shù)據(jù)4a: ΧΗ NMR (500 MHz, CDC13) δ 8.10 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.88 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.70 (s,lH), 7.64 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.25 (d, J = 8.0 Hz, 4H), 4.41 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 4.11 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.42 (t, J = 7.5 Hz,3H), 1.04 (t, J = 7.0 Hz, 3H); 13C 匪R (125 MHz, CDC13) δ = 166.51, 159.83， 147.91， 140.61, 137.92, 135.94, 132.34, 130.17, 129.35, 129.07, 127.72, 123.05, 120.67, 61.10, 61.04, 14.37, 13.69〇
[0027] 實施例7 用氨基甲?；〈漠愲娲鎸嵗?中的對甲苯磺?；〈漠愲?，其他條件同實例 1，實驗結(jié)果見表1。
[0028] 譜圖解析數(shù)據(jù)4e: & M1R (500 MHz, CDC13) δ 7.58-7.55 (m， 3H)， 7.31 (d， J = 7.0 Hz, 2H)， 7.27 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.24-7.21 (m, 3H), 7.16 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 4.02 (s, 2H), 3.38 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.67 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 1.70 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 1.52 (t, J = 7.0 Hz, 2H); 13C 匪R (125 MHz, CDC13) δ = 161.13， 142.09, 139.44, 135.89, 135.29, 132.92, 128.84, 128.34, 126.18, 124.61, 124.37， 121.84， 47.40， 45.48， 34.21, 25.38， 24.10。
【主權(quán)項】
1. 一種三取代咪唑類化合物的合成方法，其特征是其反應(yīng)方程式如下：由芳基異腈1與官能團(tuán)異腈2制備三取代咪唑類化合物3,官能團(tuán)異腈2的是芳基異腈1 質(zhì)量用量的1.2倍，在氮氣保護(hù)下，使用碳酸銀作為催化劑，反應(yīng)溫度為80° C，溶劑選擇二氯 甲烷、1，4_二氧六環(huán)、四氫呋喃、二甲基亞砜其中之一。2. 按照權(quán)利要求1所述的一種三取代咪唑類化合物的合成方法，其特征是其反應(yīng)方程 式如下：具體步驟：向帶有磁力攪拌裝置的10 mL耐壓管中加入對溴苯基異腈lal09.2 mg, 0.6mmol, 1.2 equiv、對甲苯橫醜基異臆 103.1 mg，0.5 mmol, 1.0 equiv和碳酸銀27.6 mg，10 mol%，攪拌均勻并充入三次氮氣保護(hù)，通過注射器加入1，4-二氧六環(huán)2 mL，在80 °C 油浴鍋中反應(yīng)1小時，TLC檢測底物消失，反應(yīng)結(jié)束，待反應(yīng)液冷卻至室溫，用硅膠過濾后在 35攝氏度減壓蒸餾得到混合物，經(jīng)過洗脫液為石油醚、乙酸乙酯的硅膠柱層析得到白色固 體161.0 mg，經(jīng)過NMR、得到MS為咪唑衍生物3a，其收率為82%。
【文檔編號】C07D233/90GK106045914SQ201610400867
【公開日】2016年10月26日
【申請日】2016年6月8日
【發(fā)明人】畢錫和, 王宏偉, 張 林, 劉兆紅, 唐春霖
【申請人】東北師范大學(xué)