一種哌嗪單鹽酸鹽的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種式(1)所示的哌嗪單鹽酸鹽的制備方法，由無水哌嗪與過量氯化氫反應(yīng)得到哌嗪雙鹽酸鹽，哌嗪雙鹽酸鹽與相等物質(zhì)量的無水哌嗪反應(yīng)制得。本發(fā)明為新型藥物、合成染料、農(nóng)藥等的研發(fā)提供了基礎(chǔ)。
【專利說明】
一種哌嗪單鹽酸鹽的制備方法 (一)
技術(shù)領(lǐng)域
[0001 ]本發(fā)明涉及一種哌嗪單鹽酸鹽的制備方法。 (二)
【背景技術(shù)】
[0002] 哌嗪單取代化合物由于其特殊的結(jié)構(gòu)成為眾多藥物合成中的關(guān)鍵中間體，合成哌 嗪類單取代化合物具有非常重要的藥學(xué)價值及經(jīng)濟(jì)價值。哌嗪的烷基化反應(yīng)中，由于是連 串反應(yīng)，所得物同時有單取代、雙取代及反應(yīng)原料的混合物;為了獲得高收率的N-單烷基化 產(chǎn)物，應(yīng)當(dāng)對原料配比、反應(yīng)時間、反應(yīng)溫度、加入催化劑的種類等反應(yīng)條件進(jìn)行優(yōu)化。N-甲 基哌嗪和N-乙基哌嗪作為重要的哌嗪衍生物，是應(yīng)用廣泛的化工原料和醫(yī)藥中間體。如N-甲基哌嗪可用于喹諾酮類藥物左旋氧氟沙星的合成，N-乙基哌嗪是合成獸藥蒽氟沙星、合 成染料及植物保護(hù)劑的重要中間體。N-單酰基哌嗪衍生物是藥物合成的重要中間體。由于 哌嗪有兩個活性相同的氨基，所以，如果采用一般的?；椒ㄟM(jìn)行?；磻?yīng)，就會得到較多 的雙?；哙焊碑a(chǎn)物。因此，N-單?；哙旱暮铣申P(guān)鍵是如何減少雙?；锏纳?。pH值、 溶劑、溫度是單?；磻?yīng)的主要影響因素。通常采用的是先保護(hù)一個氨基后再?；兔摫?護(hù)的方法，如甲?；Ｗo(hù)法、乙氧基保護(hù)法以及成鹽保護(hù)法等。但這些方法反應(yīng)步驟多，反 應(yīng)條件不易控制，收率低。由此可見，合成這類化合物的方法有待改進(jìn)。哌嗪類單取代化合 物合成的關(guān)鍵就是盡量避免二取代物的生成，提高單取代物的產(chǎn)率。根據(jù)反應(yīng)物及產(chǎn)物物 化性質(zhì)的不同，可以選擇恰當(dāng)?shù)姆磻?yīng)途徑，適當(dāng)?shù)倪哙涸?，合適的反應(yīng)溫度及時間，合理 的后處理方法已達(dá)到高產(chǎn)率生成哌嗪類單取代物。
[0003] 哌嗪單取代化合物的制備按照現(xiàn)有方法收率都較低或成本高，很難控制雙取代物 的生成，所以收率不高，例如文獻(xiàn)[唐巍，趙增任，趙晉.科教文匯.哌嗪類單取代化合物的合 成[J]. 2008.02:196]報道，芐基哌嗪類單取代化合物的合成收率44.2%-69%，后處理成本 高，廢渣多，環(huán)境污染重。
[0004] 尚未見有關(guān)哌嗪單鹽酸鹽的制備的生產(chǎn)報道。本發(fā)明方法收率高、三廢少、成本 低。本發(fā)明為新藥研究與開發(fā)提供了基礎(chǔ)。 (三)

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明目的是提供一種哌嗪單鹽酸鹽的制備方法。
[0006] 本發(fā)明的目的是這樣實現(xiàn)的：
[0007] 哌嗪單鹽酸鹽的制備：
[0009]無水哌嗪(2)加入到極性溶劑中，攪拌溶解，室溫下通入干燥氯化氫氣體，直至不 吸收繼續(xù)通氣1小時，過濾，母液回用，固體用少量溶劑洗滌后干燥，得哌嗪雙鹽酸鹽(3 )，將 (3)與等物質(zhì)量的（2)加入到極性溶劑中，0°C~回流溫度下攪拌12-24小時，冷卻過濾，洗滌 干燥得哌嗪單鹽酸鹽(1)。
[0010] 所說的極性溶劑為Q-C6的醇、四氫呋喃、1，4_二氧六環(huán)、乙腈、DMF，優(yōu)選1，4_二氧 六環(huán)、乙腈、DMF，最優(yōu)選1，4_二氧六環(huán)。極性溶劑體積用量以式(2)化合物物質(zhì)的量計為2-10ml/mmol，優(yōu)選4ml/mmol 〇
[0011] 哌嗪雙鹽酸鹽(3)與無水哌嗪(2)物質(zhì)量相等。
[0012] 反應(yīng)溫度為0°C~回流溫度，優(yōu)選回流溫度。
[0013] 反應(yīng)時間為12-24小時，優(yōu)選18-24小時，最優(yōu)20-24小時。
[0014] 所說的極性溶劑為Q-C6的醇、四氫呋喃、1，4_二氧六環(huán)、乙腈、DMF，優(yōu)選1，4_二氧 六環(huán)、乙臆、DMF，最優(yōu)選乙臆。
[0015 ] 極性溶齊I」體積用量以式⑴化合物物質(zhì)的量計為2-10m 1 /mmo 1，優(yōu)選4m 1 /mmo 1。
[0016] 與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的有益效果主要體現(xiàn)在:本發(fā)明提供了一種哌嗪單鹽酸 鹽的制備方法，為作為關(guān)鍵醫(yī)藥中間體的哌嗪單取代化合物的提供了低成本、低污染的原 料與便捷方法，為含哌嗪基團(tuán)的新藥研發(fā)提供了基礎(chǔ)。 (四）【具體實施方式】
[0017] 下面結(jié)合具體實施例對本發(fā)明進(jìn)行進(jìn)一步描述，但本發(fā)明的保護(hù)范圍并不僅限于 此：
[0018] 本發(fā)明的哌嗪單鹽酸鹽類化合物(1)可以如下方法制備：
[0019] 實施例1
[0020] 哌嗪單鹽酸鹽(1)
[0021] 250mL圓底燒瓶中加入20mmol化合物（2)、100mL 1，4_二氧六環(huán)，在20°C下攪拌通 入干燥氯化氫，約2小時后基本不吸收，繼續(xù)攪拌通氯化氫1小時，室溫攪拌3小時過濾，10mL 1，4-二氧六環(huán)洗滌，合并洗液及濾液回用，固體干燥得哌嗪雙鹽酸鹽(3 )，將(3)加入250mL 圓底燒瓶中，加入與（3)等物質(zhì)量的無水哌嗪(2)，加入1，4-二氧六環(huán)100mL，攪拌升溫回流 反應(yīng)12小時，冷卻至室溫，過濾，lOmL 1，4-二氧六環(huán)洗滌，合并洗液及濾液回用，固體干燥 得哌嗪單鹽酸鹽（1 )，產(chǎn)率98 %，標(biāo)準(zhǔn)硝酸銀滴定，測得Cr含量28.95 % (理論量28.98 % )。 [0022] 實施例2 [0023] 哌嗪單鹽酸鹽（1)
[0024] 250mL圓底燒瓶中加入20mmo 1化合物（2)、200mL乙腈，在0°C下攪拌通入干燥氯化 氫，約4小時后基本不吸收，繼續(xù)攪拌通氯化氫1小時，室溫攪拌3小時過濾，10mL乙腈洗滌， 合并洗液及濾液回用，固體干燥得哌嗪雙鹽酸鹽(3 )，將(3)加入250mL圓底燒瓶中，加入與 (3)等物質(zhì)量的無水哌嗪（2)，加入乙腈180mL，攪拌升溫回流反應(yīng)24小時，冷卻至室溫，過 濾，10mL乙腈洗滌，合并洗液及濾液回用，固體干燥得哌嗪單鹽酸鹽（1)，產(chǎn)率96.2%，標(biāo)準(zhǔn) 硝酸銀滴定，測得Cr含量28.92 % (理論量28.98 % )。
[0025] 實施例3 [0026] 哌嗪單鹽酸鹽(1)
[0027] 250mL圓底燒瓶中加入20mmol化合物(2)、120mL DMF，在室溫下攪拌通入干燥氯化 氫，約3小時后基本不吸收，繼續(xù)攪拌通氯化氫1小時，升溫至回流攪拌3小時冷卻過濾，10mL DMF洗滌，合并洗液及濾液回用，固體干燥得哌嗪雙鹽酸鹽（3)，將（3)加入250mL圓底燒瓶 中，加入與（3)等物質(zhì)量的無水哌嗪(2)，加入DMF 180mL，攪拌升溫回流反應(yīng)20小時，冷卻至 室溫，過濾，10mL乙腈洗滌，固體干燥得哌嗪單鹽酸鹽（1 )，產(chǎn)率97.5%，標(biāo)準(zhǔn)硝酸銀滴定，測 得C1-含量29.02 % (理論量28.98 % )。
[0028] 實施例4 [0029] 哌嗪單鹽酸鹽(1)
[0030] 250mL圓底燒瓶中加入20mmol化合物(2)、40mL甲醇，在室溫下攪拌通入干燥氯化 氫，基本不吸收后，繼續(xù)攪拌通氯化氫1小時，升溫至回流攪拌3小時冷卻過濾，10mL甲醇洗 滌，合并洗液及濾液回用，固體干燥得哌嗪雙鹽酸鹽(3)，將(3)加入250mL圓底燒瓶中，加入 與（3)等物質(zhì)量的無水哌嗪（2)，加入甲醇40mL，攪拌升溫回流反應(yīng)24小時，冷卻至室溫，過 濾，10mL甲醇洗滌，固體干燥得哌嗪單鹽酸鹽（1 )，產(chǎn)率95.9%，標(biāo)準(zhǔn)硝酸銀滴定，測得Cr含 量28.89% (理論量28.98%)。
【主權(quán)項】
1. 一種式(1)所示的哌嗪單鹽酸鹽的制備方法。2. 如權(quán)利要求1所述的一種式（1)所示的哌嗪單鹽酸鹽的制備方法，其特征在于以無水 哌嗪(2)于極性溶劑中通入過量干燥氯化氫制得哌嗪雙鹽酸鹽式(3)。3. 如權(quán)利要求1所述的一種式（1)所示的哌嗪單鹽酸鹽的制備方法，其特征在于將(3) 與等物質(zhì)量的（2)加入到極性溶劑中，0°C~回流溫度下攪拌12-24小時，冷卻過濾，洗滌干 燥得哌嗪單鹽酸鹽(1)。4. 所述極性溶劑為C1-C6烷基醇、四氫呋喃、1，4-二氧六環(huán)、DMF中的一種或多種，優(yōu)選 甲醇、四氫呋喃、1，4-二氧六環(huán)、DMF，最優(yōu)選1，4-二氧六環(huán)。5. 所述0°C~回流溫度，優(yōu)選回流溫度。6. 所述攪拌12-24小時，優(yōu)選20-24小時。
【文檔編號】C07D295/027GK106045941SQ201610443691
【公開日】2016年10月26日
【申請日】2016年6月16日
【發(fā)明人】孫國香, 汪藝寧, 柏云杉, 陳愛華, 陳松
【申請人】鹽城工學(xué)院