抑制hiv的5,6?取代的嘧啶類化合物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了具有HIV (人免疫缺陷病毒)復(fù)制抑制性質(zhì)的5,6?取代的嘧啶衍生物、其制備方法和含這些化合物的藥用組合物。本發(fā)明的化合物滿足下式：，其中R1、R2、R3、R7和R8為氫或可為各種取代基；R4和R9為羥基；鹵基；C3?7環(huán)烷基；C1?6烷氧基；羧基；C1?6烷氧基羰基；甲?；磺杌?；硝基；氨基；一或二(C1?6烷基)氨基；多鹵代C1?6烷基；多鹵代C1?6烷氧基；?C(=O)R10；氰基；?S(=O)rR10；?NH?S(=O)2R10；?NHC(=O)H；?C(=O)NHNH2；?NHC(=O)R10；Het；?Y?Het；任選取代的C1?6烷基、C2?6烯基或C2?6炔基；R5為兩者均被氰基、氨基羰基、一和二(C1?6烷基)氨基羰基、芳基、吡啶基、噻吩基、呋喃基或被1或2個C1?6烷氧基取代的C2?6烯基或C2?6炔基；Het；?C(=O)NR5aR5b；?CH(OR5c)R5d；X為?NR1?、?O?、?CH2?或?S?。
【專利說明】抑制ΗIV的5,6-取代的嘧啶類化合物
[0001 ] 本申請是申請?zhí)枮?00780048611.1 (國際申請?zhí)朠CT/EP2007/064606)、申請日為 2007年12月28號、發(fā)明名稱為"抑制HIV的5，6-取代的嘧啶類化合物"的發(fā)明專利申請的分 案申請。
技術(shù)領(lǐng)域
[0002] 本發(fā)明涉及具有抑制HIV(人免疫缺陷病毒)復(fù)制性質(zhì)的5，6_取代的嘧啶衍生物、 其制備方法和含這些化合物的藥用組合物。
【背景技術(shù)】
[0003] 起初，HIV感染的治療由核苷衍生物單一療法組成，盡管該療法成功抑制病毒復(fù) 制，但由于出現(xiàn)耐藥株，這些藥物迅速失效。很明顯，高突變率和快速復(fù)制使得HIV成為抗病 毒療法的特別有挑戰(zhàn)性的目標(biāo)。兩種或多種抗HIV藥物的聯(lián)合療法的引入改善了治療結(jié)果。 通過引入HAART(高活性抗逆轉(zhuǎn)錄酶病毒療法)導(dǎo)致強有力和持續(xù)的病毒抑制，取得顯著進(jìn) 步。HAART通常涉及核苷或核苷酸逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(分別為NRTIs或NtRTIs)和非核苷逆轉(zhuǎn)錄 酶抑制劑(NNRTI)或蛋白酶抑制劑(PI)聯(lián)合?？鼓孓D(zhuǎn)錄病毒療法的目前指導(dǎo)原則甚至對初 始治療也推薦這種三聯(lián)療法方案。但這些多藥物療法不能完全清除HIV，且長期治療通常導(dǎo) 致多藥抗性。還發(fā)現(xiàn)，耐藥病毒被攜帶到新感染個體，導(dǎo)致對于這些未曾用藥治療(drug-naive) 過的患者可選擇的治療極其有限。
[0004] 因此，不斷需要新的有效抗HIV的聯(lián)合藥物?；瘜W(xué)結(jié)構(gòu)和活性特性不同的新型抗 HIV有效活性成分可用于新型聯(lián)合療法。因此，尋找此類活性成分是非常需要達(dá)到的目標(biāo)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明的目的是提供具有抑制HIV復(fù)制性質(zhì)的尤其新的嘧啶衍生物系列。W0 99/ 50250、W0 00/27825、W0 01/85700和W0 06/035067公開了具有抑制HIV復(fù)制性質(zhì)的某些種 類的取代的氨基嘧啶。
[0006] 本發(fā)明化合物的結(jié)構(gòu)、藥理活性和/或藥理效力不同于現(xiàn)有技術(shù)化合物。發(fā)現(xiàn)，在 特別取代的嘧啶的5-位和6-位引入某些取代基得到化合物，此類化合物的有利作用是它們 不僅具有抑制人免疫缺陷病毒(HI V)復(fù)制的能力，而且還具有提尚的抑制突變株，尤其對一 種或多種已知NNRTI藥物呈現(xiàn)耐藥性的株的能力，這些耐藥株稱為耐藥或多藥抗性HIV株。
【具體實施方式】
[0007] 因此，在一個方面，本發(fā)明涉及下式化合物、其藥學(xué)上可接受的加成鹽、藥學(xué)上可 接受的溶劑合物和立體化學(xué)異構(gòu)體
[0009]其中：
[001 0] 各R1獨立為氫;芳基；甲?；?&-6烷基羰基;&-6烷基;&-6烷氧基羰基；
[0011 ] R2、R3、R7和R8獨立為氫;羥基過基;C 3-7環(huán)烷基;Ci-6烷氧基;羧基;6烷氧基羰基； 氰基;硝基;氨基;一-或二(&-6烷基)氨基；多鹵代烷基;多鹵代Cm烷氧基;-c( =0)R1(); 任選被鹵基、氰基或_C(=0)R1()取代的Cm烷基;任選被鹵基、氰基或-C(=0)R 1()取代的C2-6 烯基;任選被鹵基、氰基或-C(=0)R1()取代的C2-6炔基；
[0012] R4和R9獨立為羥基過基;C3-7環(huán)烷基;6烷氧基;羧基; 6烷氧基羰基；甲?；?氰 基;硝基;氨基;一-或二(烷基)氨基;多鹵代烷基;多鹵代烷氧基;-C ( = 0 ) R1();氰 基；-S(=0)rR1();-NH-S(=0)2R 1();-NHC(=0)H;-C(=0)NHNH2;-NHC(=0)R 1();Het;-Y-Het;任 選被以下基團(tuán)取代的6烷基：齒基、氰基、氨基、一-或二(&- 6烷基)氨基、-C(=0)-R1()、Het 或Cl-6烷氧基;任選被以下基團(tuán)取代的C2-6烯基:齒基、氰基、氨基、一-或二(Cl-6烷基)氨基、- 烷氧基;任選被以下基團(tuán)取代的C2-6炔基：鹵基、氰基、氨基、一-或二 (&-6烷基)氨基、-C ( = 0) -R1Q、He t或&―6烷氧基；
[0013] R5為兩者均被以下基團(tuán)取代的C2-6烯基或C2- 6炔基:氰基、氨基羰基、一-或二(Ci-6 烷基)氨基羰基、芳基、吡啶基、噻吩基、呋喃基或一個或兩個&-6烷氧基;或R5為Het; _C(= 0) NR5aR5b;或-CH (0R5c) R5d;其中
[0014] 1^為&-6烷氧基;C2-6烯基;C3-7環(huán)烷基;或被以下基團(tuán)取代的烷基:羥基、氨基、 一-或二(烷基)氨基、烷基羰基氨基、鹵基、氰基、芳基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、四氫 呋喃基、吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、哌嗪基、任選被d-6烷基、烷基羰基或羥基&-6烷基取 代的哌嗪基;或R 5a為被1或2個&-6烷氧基取代的烷基；
[0015] R5b為氫或Cl-6烷基;或
[0016] R5lPR5bW及它們?nèi)〈牡咏Y(jié)合在一起形成吡咯烷基;任選被氨基羰基、羥基 或&- 6烷氧基取代的哌啶基;嗎啉基;哌嗪基;任選被Ck烷基、烷基羰基或羥基(^-6烷基 取代的哌嗪基；
[0017] R5c 為氫、6 烷基、Het;
[0018] 心為&―6烷基、C2-6烯基、C 2-6炔基、芳基或Het;
[0019] R6為d-6烷氧基6烷基；
[0020] 各R1Q獨立為&-6烷基、氨基、一-或二(&- 6烷基)氨基或多鹵代&-6烷基；
[0021] X 為或-S-;
[0022] 各r獨立為1或2;
[0023] 各Het獨立為吡啶基、噻吩基、呋喃基、卩惡唑基、異嗯唑基、咪唑基、吡唑基、噻唑 基、噻二唑基j惡二唑基、喹啉基、苯并噻吩基、苯并呋喃基；它們各自可任選被一個或兩個 取代基取代，所述取代基各自獨立選自&-6烷基、齒基、羥基、氰基、&-6烷氧基，和被齒基、羥 基或氰基取代的C2-6烯基；
[0024] 各芳基獨立為苯基或被1、2、3、4或5個取代基取代的苯基，各取代基獨立選自鹵 基、羥基、巰基、&-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、羥基6烷基、氨基6烷基、一或二(&-6烷基） 氣基Cl-6烷基、Cl-6烷基幾基、C3-7環(huán)烷基、Cl-6烷氧基、苯基Cl-6烷氧基、Cl-6烷氧基幾基、氣基 磺酰基、&-6烷硫基、Ci-6烷基磺?；?、氰基、硝基、多鹵代&-6烷基、多鹵代&-6烷氧基、氨基羰 基、苯基、Het或 -Y_Het。
[0025] 在前文或下文中作為基團(tuán)或基團(tuán)的一部分使用的CP4烷基定義為具有1-4個碳原 子的直鏈或支鏈飽和烴基，例如甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2-甲基-丙基、 叔丁基;作為基團(tuán)或基團(tuán)的一部分的烷基定義為具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈飽和烴 基，例如在&-4烷基中定義的基團(tuán)和1-戊基、2-戊基、1-己基、2-己基、3-己基、2-甲基丁基、 3-甲基戊基等;&- 2烷基定義為甲基或乙基;C3-7環(huán)烷基是環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基和 環(huán)庚基的統(tǒng)稱。優(yōu)選的Cl-6烷基中有Cl-4烷基或Cl-2烷基。優(yōu)選的C3-7環(huán)烷基中有環(huán)戊基或環(huán) 己基。
[0026] 作為基團(tuán)或基團(tuán)的一部分的"C2-6烯基"術(shù)語定義為具有飽和碳-碳鍵和至少一個 雙鍵并具有2-6個碳原子的直鏈和支鏈烴基，例如乙烯基(或乙烯基）、1_丙烯基、2-丙烯基 (或稀丙基）、1 _丁烯基、2_ 丁烯基、3_丁烯基、2_甲基_2_丙烯基、1_戊烯基、2_戊烯基、3_戊 烯基、2-甲基-1-丁烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、2-甲基-2-戊烯基、1，2-二甲基-1-丁烯基等。優(yōu)選具有一個雙鍵的C 2-6烯基。其中有興趣的C2-6烯基是C2-4烯基。術(shù)語 "C 3-6烯基"是例如C2-6烯基但限于具有3-6個碳原子的不飽和烴基。在C 3-6烯基與雜原子連接 的情況下，與雜原子連接的碳原子優(yōu)選是飽和的。這例如是被羥基取代的C3-6烯基的情況， 其中羥基優(yōu)選不在雙鍵碳原子上。
[0027] 作為基團(tuán)或基團(tuán)的一部分的術(shù)語"C2-6炔基"定義為具有飽和碳-碳鍵和至少一個 三鍵并具有2-6個碳原子的直鏈和支鏈烴基，例如乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、 2_ 丁炔基、3-丁炔基、2-甲基-2-丙炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔 基、2-甲基-2-丁炔基、2-甲基-2-戊炔基等。優(yōu)選具有一個三鍵的C 2-6炔基。其中有興趣的 C2-6炔基為C2-4炔基。術(shù)語"C3-6炔基"為例如C 2-6炔基但限于具有至少一個三鍵和3-6個碳原 子的不飽和烴基。在C3- 6炔基與雜原子連接的情況下，與雜原子連接的碳原子優(yōu)選是飽和 的。這例如是被羥基取代的C3-6炔基的情況，其中羥基優(yōu)選不在三鍵碳原子上。
[0028] 前文中使用的術(shù)語（=0)是指與碳原子連接的羰基部分、與硫原子連接的亞砜部 分和當(dāng)兩個所述術(shù)語與硫原子連接時的磺?；糠?。
[0029] 術(shù)語羧基或羥基羰基是指一 C00H基團(tuán)。
[0030] 術(shù)語"鹵基"是氟、氯、溴或碘的統(tǒng)稱。
[0031] 作為基團(tuán)或基團(tuán)的一部分例如在多鹵代(^6烷氧基中的術(shù)語"多鹵代&-6烷基"定 義為一-或多鹵代&- 6烷基，尤其被高達(dá)1、2、3、4、5、6或更多個鹵原子取代的(^6烷基，例如 具有一個或多個氟原子的甲基或乙基，例如二氟甲基、三氟甲基、三氟乙基。優(yōu)選為三氟甲 基。還包括全氟Cl-6烷基，它們是Cl-6烷基，其中所有氫原子均被氟原子置換，例如五氟乙基。 在大于1個的鹵原子與多鹵代Ci-6烷基的定義中的烷基連接的情況下，鹵原子可相同或不 同。
[0032] 在Het定義中所述的任何雜環(huán)表示包含任何異構(gòu)體，例如_二唑可以是1，2,4-P§ 二唑、1，3，4-_二唑或1，2，3-_二唑;對于噻二唑也同樣，它們可以為1，2，4_噻二唑、1，3， 4-噻二唑或1，2,3-噻二唑;類似的，吡咯可以為1H-吡咯或2H-吡咯。Het基團(tuán)可以為_唑基 或噻唑基，它們分別優(yōu)選為1，3-_:,唑基或1，3-噻唑基。
[0033] 任何吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、哌嗪基、尤其哌嗪基通過其氮原子與分子的其余 部分連接。任何被例如Ci-6烷基、Ch烷基羰基或羥基(^- 6烷基取代的哌嗪基優(yōu)選在氮上取 代，哌嗪不通過該氮(在許多情況下為4-氮)與分子的其余部分連接。
[0034] 在一個實施方案中，各Het獨立為吡啶基、噻吩基、呋喃基、丨_唑基或噻唑基。
[0035] 無論何時基團(tuán)出現(xiàn)在式（I)化合物或本文中具體描述的任何亞組的定義中，所述 基團(tuán)獨立為以上式（I)化合物的定義中，或在下文中具體描述的更限制性定義中具體描述 的基團(tuán)。
[0036] 還應(yīng)指出，在用于定義的任何分子部分上的基團(tuán)的位置可在這種部分的任何地 方，只要它是化學(xué)穩(wěn)定的。例如吡啶包括2-吡啶、3-吡啶和4-吡啶;戊基包括1-戊基、2-戊基 和3-戊基。
[0037]當(dāng)任何變量(例如鹵素、&-6烷基、芳基、Het等)在任何部分出現(xiàn)一次以上時，各定 義獨立。本文中所述基團(tuán)的任何限制性定義將適用于式（I)化合物的基團(tuán)和本文中定義或 所述的任何亞組。從取代基引入環(huán)系統(tǒng)的線表示鍵可與任何合適的環(huán)原子連接。
[0038] 可用合適的酸例如無機酸，例如氫鹵酸例如鹽酸或氫溴酸;硫酸、半硫酸、硝酸、磷 酸等酸;或有機酸例如乙酸、天冬氨酸、十二烷基硫酸、庚酸、己酸、煙酸、丙酸、羥基乙酸、乳 酸、丙酮酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、馬來酸、富馬酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、甲磺酸、乙磺 酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、環(huán)己烷氨基磺酸、水楊酸、對氨基水楊酸、雙羥萘酸等酸便利地制 備本發(fā)明化合物可形成的藥學(xué)上可接受的加成鹽形式?？赏ㄟ^用適當(dāng)堿處理，將所述酸加 成鹽形式可逆的轉(zhuǎn)化為游離堿形式。
[0039] 可通過用適當(dāng)有機和無機堿處理，將含酸性質(zhì)子的式（I)化合物轉(zhuǎn)化為其藥學(xué)上 可接受的金屬或胺加成鹽形式。合適的堿鹽形式包括例如銨鹽;堿金屬和堿土金屬鹽例如 鋰、鈉、鉀、鎂、鈣鹽等;有機堿的鹽例如伯、仲和叔脂肪胺和芳胺，例如甲胺、乙胺、丙胺、異 丙胺、4個丁胺異構(gòu)體、二甲胺、二乙胺、二乙醇胺、二丙胺、二異丙胺、二正丁胺、吡咯烷、哌 啶、嗎啉、三甲胺、三乙胺、三丙胺、奎寧環(huán)、吡啶、喹啉和異喹啉、芐星青霉素 G、N_甲基-D-葡 糖胺、2-氨基-2-(羥基甲基)-1，3_丙二醇、哈胺青霉素 G鹽;和氨基酸例如精氨酸、賴氨酸等 的鹽?？赏ㄟ^用酸處理，將鹽形式可逆的轉(zhuǎn)化為游離酸形式。
[0040] 術(shù)語"藥學(xué)上可接受的溶劑合物"表示包括其立體異構(gòu)體在內(nèi)的式(I)化合物可形 成的水合物和溶劑加成形式。此類溶劑化物的實例是例如水合物;醇化物例如甲醇化物、乙 醇化物、異丙醇化物、正丙醇化物等。
[0041 ]其式（I)化合物中可含一個或多個手性中心，因此可存在立體化學(xué)異構(gòu)體。其中特 別有興趣的是那些立體化學(xué)純的式（I)化合物。本文中使用的術(shù)語"立體化學(xué)異構(gòu)體"定義 為式（I)化合物、其藥學(xué)上可接受的加成鹽以及其藥學(xué)上可接受的溶劑合物的所有可能的 立體異構(gòu)體。除另有說明外，化合物的化學(xué)名稱表示式（I)、其藥學(xué)上可接受的加成鹽和藥 學(xué)上可接受的溶劑合物的所有可能的立體化學(xué)異構(gòu)體的混合物，所述混合物含具有式（I) 基本分子結(jié)構(gòu)的所有非對映體和對映體及各單一異構(gòu)體，這些單一異構(gòu)體基本上不含其它 異構(gòu)體，即含小于10%，優(yōu)選小于5%，尤其小于2%，最優(yōu)選小于1%的其它異構(gòu)體。因此，當(dāng) 將式（I)化合物描述為例如（E)時，這表示該化合物基本上不含（Z)異構(gòu)體。尤其是，手性 (stereogenic)中心可具有R-或S-構(gòu)型；在二價環(huán)狀(部分)飽和基團(tuán)上的取代基可具有順 或反式構(gòu)型。
[0042] 具有雙鍵的化合物可在所述雙鍵上具有E(entgegen)或Z(zusammen)-立體化學(xué)。 本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知術(shù)語順、反、R、S、E和Z。
[0043]某些式（I)化合物還可能存在其互變異構(gòu)形式。此類形式盡管未在上式中明確表 示，但將包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。
[0044]本發(fā)明還包括存在于本發(fā)明化合物中原子的任何同位素。例如，氫同位素包括氚 和気，碳同位素包括C-13和C-14。
[0045]無論何時在上文或下文中使用，術(shù)語"式(I)化合物"、"本發(fā)明化合物"、"本發(fā)明的 化合物"或任何同等術(shù)語和類似術(shù)語、術(shù)語"式（I)化合物亞組"、"本發(fā)明化合物亞組"、"本 發(fā)明的化合物亞組"或任何同等術(shù)語表示包括通式（I)化合物或通式（I)的亞組化合物和它 們的鹽、溶劑合物及立體異構(gòu)體。
[0046] 無論何時在前文或下文中提及各取代基可從定義目錄中獨立選擇，例如R1和1?5(1的 取代基，將包括在化學(xué)上可能或在標(biāo)準(zhǔn)藥學(xué)方法中產(chǎn)生可具有這種化學(xué)穩(wěn)定性的分子的任 何可能的組合。
[0047] 本發(fā)明的一個實施方案涉及下式化合物、其藥學(xué)上可接受的加成鹽、藥學(xué)上可接 受的溶劑合物和立體化學(xué)異構(gòu)體
[0049] 其中父、1^、1?4、1?5、1?6、1?7、1? 8和1?9定義同上。
[0050] 在一個實施方案中，式（I)或（I-a)化合物中的滬為(^6烷基、C2-6烯基或炔基， 它們各自被氰基取代。在另一個實施方案中，式（I)或（Ι-a)化合物中的妒為(：2烷基、C2烯基 或(： 2炔基，它們各自被氰基取代；其中該氰基特別在碳原子上取代，該碳原子不與苯基連 接。在后一種情況中，R8可由-A-CN基團(tuán)代表，其中A為-CH 2-CH2-、-CH=CH-或-C=C-。
[0051 ]在本文中具體描述了式（I)或（I -a)化合物的特定亞組或式（I)或（I -a)化合物的 任何亞組，其中
[0052] (a) R9 為-CH2-CH2-CN 或-CH=CH-CN;或其中（b) R9 為-CH=CH-CN。
[0053]其中尤其有興趣的是本文中定義的那些式（I)化合物或其任何亞組，其中R9為-CH =CH-，它被與R9的定義有關(guān)的上述任何C2-6烯基取代基取代，或其中R 9尤其為-CH=CH-CN， 其中在-CH = CH-部分上的取代基處于E-構(gòu)型（即所謂的' E 異構(gòu)體）。其中尤其有興趣的 是本文中定義的那些式(I)化合物或其任何亞組，其中R9為(E)-CH=CH-CN。
[0054] 本發(fā)明實施方案是那些式（I)化合物或式（I)化合物的任何亞組，其中R1為氫。
[0055] 本發(fā)明的進(jìn)一步實施方案是那些式(I)化合物或式(I)化合物的任何亞組，其中
[0056] (a)R2、R3、R7和R 8獨立為氫;羥基過基;&-6烷基;C3-7環(huán)烷基;&- 6烷氧基;羧基;Cu 烷氧基羰基;氰基；硝基；氨基；一-或二（Ci-6烷基）氨基；多鹵代Ci-6烷基；多鹵代Ci-6烷氧 基;-C(=0)R 10;
[0057] (b) R2、R3、R7和R8獨立為氫；羥基；鹵基；Ch烷基；Ch烷氧基；羧基;Ch烷氧基羰 基;氰基;硝基;氨基;一-或二(烷基)氨基;多鹵代烷基;-C( = 0)R1();
[0058] (c) R2、R3、R7和R8獨立為氫;羥基^基;Ci- 6烷基;Ci-6烷氧基;氰基;氨基；一-或二 (烷基)氨基;多鹵代烷基；
[0059] (d) R2、R3、R7和R8獨立為氫過素;6烷基;氰基；
[0060] (e)R2和R3為氫，R7和R8獨立為氫；鹵基;氰基。
[0061]本發(fā)明實施方案是那些式(I)化合物或式(I)化合物的任何亞組，其中 [0062] (a)R4和R9獨立為鹵基;羧基;6烷氧基羰基;氰基;_C( =0)R1Q; Het; -Y-Het;任選 被氰基、-c ( = 0) _R1()、He t取代的Ci-6烷基;任選被氰基、-c ( = 0) -R1()、He t取代的C2-6烯基;其 中各Het尤其獨立選自噻吩基、呋喃基、囉唑基、噻唑基，它們?nèi)芜x被鹵基、Cm烷基、氰基取 代;或
[0063] (b) R4和R9獨立為氰基;-C ( = 0) R1Q; He t;任選被氰基-C (= 0) -R1Q、He t取代的6燒 基;任選被氰基、-C(=0)-R1()、Het取代的C2-6烯基;其中各Het尤其獨立為噻吩基或呋喃基， 各自任選被氰基、-C ( = 0) -R1Q取代;或
[0064] (c)R4和R9獨立為氰基;被氰基取代的烷基;被氰基取代的C2- 6烯基;或 [0065] (d)R4為氰基;R9為被氰基取代的C 2-6烯基。
[0066] 本發(fā)明實施方案是那些式(I)化合物或式(I)化合物的任何亞組，其中
[0067] (a) R5為兩者均被氰基、氨基羰基、一-和二(Ch烷基)氨基羰基、芳基、吡啶基，或 被一個或兩個6烷氧基取代的C 2-6烯基或C2-6炔基;Het; -C( =0)NR5aR5b ;-CH(OR5c:)R5d;其中
[0068] 1^為&-6烷氧基;C2-6烯基;C3-7環(huán)烷基;或被以下基團(tuán)取代的烷基:一-和二(&- 6 烷基)氨基、烷基羰基氨基、氰基、芳基、吡啶基、噻吩基、四氫呋喃基、嗎啉基、哌嗪基、被 烷基或羥基烷基任選取代的哌嗪基;或R5a為被1或2個&-6烷氧基取代的烷基；
[0069] R5b為氫或Ci-6烷基;或
[0070] R5lPR5bW及它們?nèi)〈牡咏Y(jié)合在一起形成任選被氨基羰基或羥基取代的哌 啶基;任選被烷基或羥基烷基取代的哌嗪基；
[0071] R5c 為氫；
[0072] 心為&―6烷基、C2-6烯基、芳基、啦啶基或噻唑基;或其中
[0073 ] (b) R5為被氰基、氨基羰基、一-和二(烷基)氨基羰基、芳基或1或2個&-6烷氧基 取代的C2-6烯基;或被吡啶基或1或2個&-6烷氧基取代的C 2-6炔基:或R5為-C( =0)NR5aR5b; -CH (OR5c)R5d;其中
[0074] 1^為&-6烷氧基;C2-6烯基;C3-7環(huán)烷基;或被以下基團(tuán)取代的烷基:一-和二(&- 6 烷基)氨基、烷基羰基氨基、氰基、芳基、吡啶基、噻吩基、四氫呋喃基、嗎啉基、哌嗪基、被 烷基或羥基烷基任選取代的哌嗪基;或R5a為被1或2個&-6烷氧基取代的烷基；
[0075] R5b為氫或烷基;或
[0076] R5lPR5bW及它們?nèi)〈牡咏Y(jié)合在一起形成任選被氨基羰基或羥基取代的哌 啶基;4-&- 6烷基-哌嗪基;或4_(羥基烷基)_哌嗪基；
[0077] R5c 為氫；
[0078]尺^為&―6烷基、C2-6烯基或噻唑基。
[0079] 本發(fā)明實施方案是那些式（I)化合物或式（I)化合物的任何亞組，其中R6為甲氧基 甲基。
[0080] 本發(fā)明實施方案是那些式(I)化合物或式(I)化合物的任何亞組，其中各R1Q獨立為 烷基、氨基、一-或二(烷基)氨基。
[0081] 本發(fā)明實施方案是那些式(I)化合物或式(I)化合物的任何亞組，其中
[0082] (aWS-NRi'-OiS
[0083] (b)X為-NR1-;或
[0084] (。)父為-叫&-6烷基)-;或
[0085] ((1)乂為-順-;或
[0086] (e)X為-NH-或-0-。
[0087] 本發(fā)明實施方案是那些式(I)化合物或式(I)化合物的任何亞組，其中各r為2。
[0088] 本發(fā)明實施方案是那些式(I)化合物或式(I)化合物的任何亞組，其中
[0089] (a)各Het獨立為吡啶基、噻吩基、呋喃基、曙:唑基、異卩惡唑基、咪唑基、吡唑基、噻 唑基、噻二唑基、二唑基、喹啉基、苯并噻吩基、苯并呋喃基；它們各自可任選被1或2個取 代基取代，各取代基獨立選自烷基、齒基、羥基、氰基、烷氧基、被齒基、羥基或被氰基 取代的C 2-6烯基；
[0090] (b)各Het獨立為吡啶基、噻吩基、呋喃基、嗯唑基、噻唑基;它們各自可任選被Ci-6 烷基、齒基取代；
[0091] (c)各Het獨立為吡啶基、噻吩基、呋喃基、囉唑基、噻唑基;或
[0092] (d)各Het獨立為吡啶基、噻吩基、呋喃基。
[0093] 本發(fā)明實施方案是那些式(I)化合物或式（I)化合物的任何亞組，其中各芳基獨立 為苯基或被1、2或3個取代基取代的苯基，這些取代基各自獨立選自上述那些或尤其選自：
[0094] (a)鹵基、羥基、&-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、羥基6烷基、氨基6烷基、一或二 (Ci-6烷基)氨基Ci-6烷基、Ci-6烷基羰基、C3-7環(huán)烷基、Ci-6烷氧基、苯基Ci-6烷氧基、Ci-6烷氧基 羰基、氨基磺?；?、烷基磺?；?、氰基、硝基、多鹵代(^- 6烷基、多鹵代(^-6烷氧基、氨基羰 基、苯基、Het或-Y-Het;或
[0095] ( b )鹵基、羥基、烷基、羥基烷基、氨基烷基、一或二(烷基)氨基烷 基、CP6烷氧基、苯基CP6烷氧基、烷氧基羰基、烷基磺?；?、氰基、多鹵代&-6烷基、氨 基幾基；
[0096] ( C )鹵基、羥基、Ci-6烷基、羥基Ci-6烷基、氨基Ci-6烷基、Ci-6烷氧基、Ci-6烷基磺?；?、 氰基、硝基、三氟甲基；
[0097] ( d )鹵基、羥基、&-6烷基、&-6烷氧基、&-6烷基磺?；?、氰基、硝基、三氟甲基。
[0098]式（I)或（I-a)化合物的特定亞組是那些化合物，其中適用以下一項、幾項或所有 限制：
[0099] (a)R1 為氫；
[0100] (b-1) R2、R3、R7和R8獨立為氫；鹵基;6烷基;氰基;或
[0101 ] (b-2)R2和R3為氫，R6和R 7獨立為氫過基;氰基；
[0102] (c-1 )R4和R9獨立為氰基;被氰基取代的烷基;被氰基取代的C2- 6烯基;或
[0103] (C-2)R4為氰基;R9為被氰基取代的C2-6烯基；
[0104] (d-l)X 為-NR1-、-·}-;或（d-2)X 為-NH-;
[0105] (e-1 )R5為兩者均被氰基、氨基羰基、一-和二(Ch烷基)氨基羰基、芳基、吡啶基， 或1或2個&- 6烷氧基取代的C2-6烯基或C2-6炔基:Het; -C( =0)NR5aR5b; -CH(OR5c:)R5d;其中
[0106] 1^為&-6烷氧基;C2-6烯基;C3-7環(huán)烷基;或被以下基團(tuán)取代的烷基:一-和二(&- 6 烷基)氨基、烷基羰基氨基、氰基、芳基、吡啶基、噻吩基、四氫呋喃基、嗎啉基、哌嗪基、任 選被烷基或羥基烷基取代的哌嗪基;或R 5a為被1或2個&-6烷氧基取代的烷基；
[0107] R5b為氫或&-6烷基;或
[0108] R5lPR5bW及它們?nèi)〈牡咏Y(jié)合在一起形成任選被氨基羰基或羥基取代的哌 啶基;任選被烷基或羥基烷基取代的哌嗪基；
[0109] R5c 為氫；
[0110] Κ5(%&-6烷基、C2-6烯基、芳基、吡啶基或噻唑基；
[0111] (e-2) R5為被氰基、氨基羰基、一-和二(Ch烷基)氨基羰基、芳基，或1或2個&-6烷 氧基取代的C 2-6烯基:或被吡啶基或一個或兩個Cm烷氧基取代的C2-6炔基;或R 5為_C( =0) NR5aR5b;-CH(OR5c)R5d;其中
[0112] 1^為&-6烷氧基;C2-6烯基;C3-7環(huán)烷基;或被以下基團(tuán)取代的烷基:一-和二(&- 6 烷基)氨基、烷基羰基氨基、氰基、芳基、吡啶基、噻吩基、四氫呋喃基、嗎啉基、哌嗪基、任 選被烷基或羥基烷基取代的哌嗪基;或R 5a為被1或2個&-6烷氧基取代的烷基；
[0113] R5b為氫或Ci-6烷基;或
[0114] R5lPR5bW及它們?nèi)〈牡咏Y(jié)合在一起形成任選被氨基羰基或羥基取代的哌 啶基;4-&- 6烷基-哌嗪基;或4_(羥基烷基)_哌嗪基；
[0115] R5。為氫；
[0116] 心為&―6烷基、C2-6烯基或噻唑基；
[0117] (f)各芳基獨立為苯基或被1、2或3個取代基取代的苯基，各取代基獨立選自
[0118] (f-1)鹵基、羥基、烷基、羥基Ck烷基、氨基烷基、一或二(烷基)氨基 烷基、&-6烷基羰基、C3-7環(huán)烷基、&-6烷氧基、&-6烷氧基羰基、&-6烷基磺?；?、氰基、硝基、三 氟甲基、氨基羰基；
[0119] (f-2)鹵基、羥基、Ci-6烷基、羥基Ci-6烷基、氨基Ci-6烷基、一或二（Ch烷基）-氨基 &一6烷基、Ci-6烷氧基、苯基Ci-6烷氧基、Ci-6烷氧基羰基、Ci-6烷基磺?；⑶杌?、多鹵代(^- 6烷 基、氣基幾基；
[0120] ( f-3 )齒基、羥基、Ci-6烷基、羥基Ci-6烷基、氨基Ci-6烷基、Ci-6烷氧基、Ci-6烷基磺酰 基、氰基、硝基、三氟甲基；
[0121] ( f-4 )鹵基、羥基、&-6烷基、&-6烷氧基、&-6烷基磺酰基、氰基、硝基、三氟甲基。
[0122] 可通過使其中W代表合適的離去基團(tuán)例如鹵素例如氯、溴或甲苯磺?；?、甲磺酰基 等基團(tuán)的式(Π )中間體與式(III)中間體反應(yīng)，制備式(I)化合物。
[0124] (II)與（III)的反應(yīng)通常在合適的溶劑存在下進(jìn)行。合適的溶劑是例如醇例如乙 醇、2-丙醇;偶極非質(zhì)子溶劑例如乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基-乙酰胺、1-甲基-2-吡咯烷酮;醚例如四氫呋喃、1，4-二?惡烷、丙二醇單甲醚。可在酸性條件下進(jìn)行反應(yīng)，可通過 加入一定量的合適酸例如樟腦磺酸，或通過用酸溶劑例如溶于烷醇例如1-或2-丙醇的鹽酸 得到該酸性條件。
[0125] 可按以下流程所示方法，通過使（IV-a)與(V-a)或使（IV-b)與(V-b)反應(yīng)形成X鍵， 制備式(I)化合物。
[0127] 在該反應(yīng)流程中，W代表合適的離去基團(tuán)，該基團(tuán)尤其同上所述。例如通過P0C13將 相應(yīng)的羥基官能團(tuán)轉(zhuǎn)化為離去基團(tuán)，也可原位引入(V-a)中的離去基團(tuán)LX 1代表-NR1-、-0-、-S-。其中X1為NR1，優(yōu)選在叔胺堿例如三乙胺的存在下進(jìn)行以上反應(yīng)。其中X 1代表0或S， 在堿例如1(20)3或叔丁醇鉀(K0t-Bu)存在下進(jìn)行以上反應(yīng)。
[0128] 可通過Suzuki反應(yīng)即在鈀催化劑，尤其Pd(PPh3)4的存在下使6-鹵代嘧啶衍生物 (VI)與雜環(huán)基硼酸Het-B(0H) 2或雜環(huán)基硼酸酯(尤其是烷基酯例如甲酯或乙酯）反應(yīng)，制備 其中R5為He t基團(tuán)的式(I)化合物，所述化合物由式(I -b)代表。
[0130] W1為鹵基(例如I、Br或Cl)或擬鹵基團(tuán)（例如三氟甲磺酸酯基）。
[0131] 可在酰胺鍵形成反應(yīng)中，通過使羧酸或其活性形式(VII)與胺(VIII)反應(yīng)，制備其 中R5為-C (= 0) NR5aR5b的式(I)化合物，所述化合物由式(I -c)代表。
[0133] 可通過在偶合劑的存在下使原料反應(yīng)，或通過將(VII)中的羧基轉(zhuǎn)化為活化形式 例如酰鹵例如酰氯或溴化物、羧酸疊氮化物、混合碳酸-羧酸酐(例如通過與氯甲酸異丁酯 反應(yīng)）、活性酯（對-硝基苯基酯、五氯-苯基酯、N-羥基琥?自酰亞胺酯（succinic imido ester))，進(jìn)行酰胺鍵形成反應(yīng)。也可使胺(VIII)與羧酸低級烷基酯，尤其甲酯或乙酯反應(yīng)。 偶合劑的實例包括碳二亞胺(二環(huán)己基碳二亞胺、二異丙基碳二亞胺，或水溶性碳二亞胺例 如N-乙基-N'-[(3-二甲基氨基)丙基]碳二亞胺)或羰基二咪唑。可通過加入合適的催化劑， 例如在碳二亞胺方法中，通過加入1-羥基苯并三唑或4-二甲基氨基吡啶(4-DMAP)加強這些 方法中的某些方法。
[0134] 優(yōu)選在惰性溶劑例如鹵代烴例如二氯甲烷、氯仿;偶極非質(zhì)子溶劑例如乙腈、二甲 基甲酰胺、二甲基乙酰胺;醚例如四氫呋喃中，進(jìn)行酰胺鍵形成反應(yīng)。在許多情況下，在合適 的堿例如叔胺例如三乙胺、二異丙基乙胺(DIPEA)、N-甲基嗎啉、N-甲基吡咯烷或4-DMAP的 存在下進(jìn)行偶合反應(yīng)。
[0135] 可通過還原性胺化反應(yīng)，以醛(IX)和胺(XI)為原料制備其中R5為-〇12_冊5(3儼的式 (I)化合物，所述化合物由式(I-d)代表?？稍谫F金屬催化劑例如Pt或Pd的存在下，用氫或氰 基硼氫化物進(jìn)行還原胺化。也可通過N-烷基化反應(yīng)，以中間體(X)和胺(XI)為原料制備這些 化合物，其中W同上所述，且尤其為氯或溴。
[0137]可通過使式(XII)嘧啶醛與有機金屬化合物(M_R5d)反應(yīng)，制備式（I-f)化合物，該 化合物為其中R5為_CH( 0R5c:) R5d的式(I)化合物?？蓪⒂纱说玫降氖?I-e)化合物轉(zhuǎn)化為相應(yīng) 的式（I-f)化合物，該化合物為其中R 5°不為氫的相應(yīng)化合物。可通過醚形成反應(yīng)例如與W1-R5%式劑進(jìn)行〇-烷基化反應(yīng)，將儼基團(tuán)引入，其中W 1為離去基團(tuán)例如齒基，尤其是氯、溴或碘， 或硫酸酯基或疊氮基。M-R5d中的Μ是金屬例如堿金屬，尤其是Li、Na或Κ，或鎂衍生物例如格 氏試劑(M-R 5為鹵素-Mg-R5)。這些反應(yīng)通常在反應(yīng)惰性溶劑例如醚（四氫呋喃、乙醚、二)_ 烷)或鹵代烴(CH 2C12、CHC13)中進(jìn)行。
[0139] 可通過使上述中間體(VI)與有機金屬或有機硼稀(organoboric alkene)或炔衍 生物Rk-M1反應(yīng)，制備式(I-g)化合物，該化合物為其中R5為R5e的式(I)化合物，后者被C 2-6稀 基或C2-6炔基取代。當(dāng)M1代表硼酸(boronic acid)或硼酸酯時，該反應(yīng)為Suzuki型反應(yīng)。當(dāng)M1 為三烷基錫烷，尤其是三丁基錫烷時，該反應(yīng)為Stille反應(yīng)。可使用的另一類型反應(yīng)是Heck 反應(yīng)，其中在鈀催化劑的存在下使烯與(VI)反應(yīng)。其它可使用的雜芳基鹵化物的Pd-催化交 叉偶聯(lián)是Kumada偶聯(lián)、Hiyama偶聯(lián)和Sonogashira偶聯(lián)。
[0141] 一些中間體和原料是已知化合物，可能有市售或可按已知技術(shù)方法制備。
[0142]可通過在合適的溶劑例如四氫呋喃中，通常在合適的堿例如Na2C03的存在下，使其 中各W定義同上文的式(XIII)中間體與式(XIV)中間體反應(yīng)，制備式（II)中間體。在以下流 程中，X1代表-NR 1-、"-或-s-。
[0144] 可如下制備中間體(V-a)和(V-b):
[0146] 使嘧啶衍生物(XV)例如2，4_二氯嘧啶與苯胺衍生物(XVI)反應(yīng)，得到(V-a)，或按 類似方法，使嘧啶衍生物(XVII)與(XVI)反應(yīng)，得到(V-b)。優(yōu)選將(XVI)中的X 1基團(tuán)保護(hù)，例 如如果X1為胺，用乙?；⒍⊙趸驶蚱S基保護(hù)，或如果X1為0,用甲基、芐基或t-Bu基團(tuán)保 護(hù)。和(XVI)反應(yīng)后，將保護(hù)基除去，得到(V-b)。在反應(yīng)惰性溶劑中，通常在堿的存在下，使 (XV)或(XVII)與(XVI)反應(yīng)。
[0147] 可按以下流程制備其中X為NH的式(VI)中間體，在下文中由（VI-a)代表：
[0149] 在第一步中，使芳基胍(XVIII)與乙?；宜幔╔IX)例如4-甲氧基乙?；宜峥s 合。將由此得到的羥基嘧啶(XX)用鹵化劑例如P0C13轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的鹵代嘧啶(XXI)。將鹵基 用苯胺衍生物(XXII)取代，得到嘧啶衍生物(XXIII)。將后者鹵化，得到中間體(VI)?？捎寐?化碘（IC1)將(XXIII)鹵化，在該情況中，（vi-a)中的W 1為碘?？赏ㄟ^使(vi-a)或其前體之一 烷基化或?；玫绞?VI)中間體，其中X為非NH的NR1。使(XXI)與苯胺(XXII)的酚或巰基類 似物反應(yīng)，得到中間體(VI -a)的類似物，其中X為0或S。
[0150] 可在催化劑例如Pd催化劑例如PdCl2(PPh3)2(即二(三苯基膦)氯化鈀（II))的存在 下，在堿的存在下，在醇中，用一氧化碳將中間體(VI-a)轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的羧酸酯（XXIV)。將 (XXIV)堿水解，得到酸(VI I-a)。
[0152]可在合適的溶劑例如乙酸的存在下，通過與合適的鹵基-引入劑例如N-氯代琥珀 酰亞胺或N-溴代琥珀酰亞胺反應(yīng)，將其中R2、R3、R7或R8為氫的式（I)化合物轉(zhuǎn)化為其中R 2、 R3、R7或R8為鹵基的式(I)化合物?？赏ㄟ^與合適的堿例如氫氧化鈉或甲醇鈉反應(yīng)，將其中R 1 代表烷氧基羰基的式(I)化合物轉(zhuǎn)化為其中R1代表氫的式(I)化合物。當(dāng)R1為叔丁氧基羰 基時，可通過用三氟乙酸處理，制備其中R 1為氫的相應(yīng)化合物。
[0153]某些本發(fā)明式（I)化合物和某些中間體可含不對稱碳原子?？捎靡阎夹g(shù)方法得 到所述化合物和所述中間體的純立體化學(xué)異構(gòu)體。例如，可通過物理方法例如選擇性結(jié)晶 或色譜技術(shù)例如逆流分配、液相色譜等方法將非對映異構(gòu)體分離?？赏ㄟ^先將所述外消旋 混合物用合適的拆分試劑例如手性酸轉(zhuǎn)化為非對映體鹽或化合物的混合物;然后通過例如 選擇性結(jié)晶或色譜技術(shù)例如液相色譜等方法將非對映體鹽或化合物的所述混合物物理分 離;最后將所述分離的非對映體鹽或化合物轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的對映體，從外消旋混合物得到對 映體。也可由適當(dāng)中間體和原料的純立體化學(xué)異構(gòu)體得到純立體化學(xué)異構(gòu)體，條件是涉及 的反應(yīng)立體有擇性發(fā)生。將式(I)化合物和中間體的對映體分離的備選方法涉及液相色譜， 尤其使用手性固定相的液相色譜。
[0154] 一些中間體和原料是已知化合物，可能有市售或可按已知技術(shù)方法制備。
[0155] 式(I)化合物顯示抗逆轉(zhuǎn)錄病毒性質(zhì)(抑制逆轉(zhuǎn)錄酶性質(zhì)），尤其抗HIV的性質(zhì)，HIV 是人獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)的病原體。HIV病毒優(yōu)先感染人T-4細(xì)胞，并摧毀它們或 改變它們的正常功能，尤其改變免疫系統(tǒng)的協(xié)調(diào)性。結(jié)果，被感染患者具有長期減少的T-4 細(xì)胞數(shù)目，此外，這些細(xì)胞表現(xiàn)還不正常。因此，該免疫防御系統(tǒng)不能抗感染和抗腫瘤，因此 被HIV感染的患者通常死于機會感染例如肺炎或癌癥。與HIV感染有關(guān)的其它病癥包括血小 板減少癥、卡波西肉瘤和特征在于進(jìn)行性脫髓鞘的中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染，導(dǎo)致癡呆和癥狀例 如進(jìn)行性構(gòu)音障礙、運動失調(diào)和定向力障礙。HIV感染還與外周神經(jīng)病、進(jìn)行性泛化淋巴結(jié) 病(PGL)和AIDS相關(guān)綜合征(ARC)有關(guān)。
[0156] 本發(fā)明化合物還顯示抗耐藥和多藥抗性HIV株，尤其多藥抗性HIV株的活性，更尤 其是本發(fā)明化合物顯示抗HIV株的活性，這些HIV株已獲得對一種或多種已知技術(shù)非核苷逆 轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，尤其已批準(zhǔn)用于治療的那些例如依法韋侖、地位韋啶和柰韋拉平的抗性。
[0157] 由于它們抗逆轉(zhuǎn)錄病毒的性質(zhì)，尤其抗HIV性質(zhì)，式(I)化合物、其藥學(xué)上可接受的 加成鹽和立體異構(gòu)體可用于治療被HIV感染的個體和預(yù)防這些感染。還發(fā)現(xiàn)本發(fā)明化合物 可用于治療被病毒感染的溫血動物，這些病毒的生存通過逆轉(zhuǎn)錄酶介導(dǎo)或取決于逆轉(zhuǎn)錄 酶?？捎帽景l(fā)明化合物預(yù)防或治療的病癥，尤其與HIV和其它病原性逆轉(zhuǎn)錄病毒有關(guān)的病癥 包括AIDS、AIDS相關(guān)綜合征(ARC)、進(jìn)行性泛化淋巴結(jié)病(PGL)和由逆轉(zhuǎn)錄病毒造成的慢性 中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，例如HIV介導(dǎo)的癡呆和多發(fā)性硬化。
[0158] 因此，本發(fā)明化合物或其任何亞組可作為抗上述病癥的藥物使用。作為藥物的所 述用途或治療方法包括給予HIV感染的患者有效抵抗與HIV有關(guān)的病癥和其它病原性逆轉(zhuǎn) 錄病毒，尤其HIV-1的量。尤其是，式（I)化合物可在治療或預(yù)防HIV感染的藥物的制備中使 用。
[0159] 在再一方面，本發(fā)明提供治療遭受病毒感染，尤其HIV感染的包括人在內(nèi)的溫血動 物的方法，或提供預(yù)防包括人在內(nèi)的溫血動物遭受病毒感染，尤其HIV感染的方法。所述方 法包括給予，優(yōu)選經(jīng)口給予包括人在內(nèi)的溫血動物有效量的式（I)化合物、其藥學(xué)上可接受 的加成鹽、其藥學(xué)上可接受的溶劑合物或其可能的立體異構(gòu)體。
[0160] 本發(fā)明還提供治療病毒感染的組合物，該組合物包含治療有效量的式（I)化合物 和藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑。
[0161] 可將本發(fā)明化合物或其任何亞組配制為用于給藥目的的各種藥物形式。作為合適 的組合物可引用的是用于全身給藥的通常使用的所有組合物。為制備本發(fā)明藥用組合物， 將有效量的作為活性成分的具體化合物，任選加成鹽形式與藥學(xué)上可接受的載體按緊密混 合物的形式組合，載體可采取各種形式，取決于給藥所需要的制劑形式。這些藥用組合物期 望為適合尤其口服、直腸、經(jīng)皮或腸胃外注射給予的單位劑型。例如，在制備口服劑型組合 物時，可使用任何常用藥物介質(zhì)，例如在口服液體制劑例如混懸液、糖漿、酏劑、乳液和溶液 的情況下，可使用水、二醇、油、醇等;或固體載體例如在散劑、丸劑、膠囊劑和片劑的情況下 可使用淀粉、糖、高嶺土、稀釋劑、潤滑劑、粘合劑、崩解劑等。因為它們易于給予，故片劑和 膠囊劑代表最有利的口服劑量單位形式，在該情況下，顯然使用固體藥物載體。在腸胃外組 合物中，載體通常含無菌水，至少大部分無菌水，盡管也可含其它成分例如來助溶。例如，可 制備注射液，其中載體包含鹽水溶液、葡萄糖溶液或鹽水和葡萄糖溶液的混合物。也可制備 注射混懸液，在該情況下，可使用合適的液體載體、懸浮劑等。還包括在臨用前可轉(zhuǎn)化為液 體形式制劑的固體形式制劑。在適合經(jīng)皮給藥的組合物中，載體任選含滲透促進(jìn)劑和/或合 適的濕潤劑，任選與任何性質(zhì)的較小比例的合適的添加劑組合，這些添加劑不會導(dǎo)致皮膚 顯著有害作用。所述添加劑可促進(jìn)給予皮膚藥物和/或有助于制備需要的組合物?？砂锤鞣N 方式例如透皮貼劑、定點制劑(spot-on)、軟膏劑給予這些組合物。
[0162] 也可利用本領(lǐng)域中使用的通過該方式給藥的方法和制劑，通過吸入或吹入給予本 發(fā)明化合物。因此一般而言，可按溶液、混懸液或干粉形式將本發(fā)明化合物給予肺。開發(fā)的 通過口或鼻吸入或吹入遞送溶液、混懸液或干粉的任何系統(tǒng)適合給予本發(fā)明化合物。
[0163] 尤其最好，將前述藥用組合物配制為便于給藥和劑量均勻的單位劑型。本文中使 用的單位劑型是指適合作為單位劑量的物理分離單位，各單位含計算產(chǎn)生需要的療效的預(yù) 定量的活性成分和組合應(yīng)用的需要的藥物載體。此類單位劑型的實例是片劑(包括刻痕或 包衣片）、膠囊劑、丸劑、袋裝散劑、糯米紙囊劑、栓劑、注射液或混懸液等，及其分隔的多個 單位。
[0164] 治療HIV-感染的技術(shù)人員可通過本文中提供的試驗結(jié)果確定有效日劑量。一般而 言，考慮有效日劑量為〇 .〇lmg/kg-50mg/kg體重，更優(yōu)選0· lmg/kg-10mg/kg體重。可在全天 內(nèi)合適的時間間隔，適合按2、3、4個或更多分劑量給予需要的劑量。可將所述分劑量配制為 單位劑型，例如每單位劑型含1 -1 〇〇〇mg，尤其5-200mg活性成分。
[0165] 如本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的那樣，給藥的確切劑量和頻次取決于具體使用的式（I) 化合物、所治療的具體病癥、所治療病癥的嚴(yán)重性、具體患者的年齡、體重和一般生理狀況 和該個體可能使用的其它藥物。另外，根據(jù)所治療的患者的反應(yīng)和/或根據(jù)開具本發(fā)明化合 物處方的醫(yī)師的評價，可降低或增加所述有效日劑量也是顯而易見的。因此，上文中所述有 效日劑量范圍僅為指導(dǎo)原則，無意將本發(fā)明的范圍或用途限制至任何程度。
[0166] 本發(fā)明式（I)化合物可單獨使用，或與其它治療藥物例如治療病毒感染的抗病毒 藥物、抗生素、免疫調(diào)節(jié)劑或疫苗聯(lián)用。也可單獨用它們或與其它預(yù)防藥物聯(lián)用，以預(yù)防病 毒感染。本發(fā)明化合物可在長時間用于防止個體被病毒感染的疫苗和方法。所述化合物可 按在疫苗中與逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑的常規(guī)使用一致的方式，單獨或與其它本發(fā)明化合物一起或 與其它抗病毒藥物一起用于此類疫苗中。因此，本發(fā)明化合物可與通常用于疫苗的藥學(xué)上 可接受的助劑組合，按長期防止個體被HIV感染的預(yù)防有效量給予。
[0167] -種或多種其它抗逆轉(zhuǎn)錄病毒化合物和式（I)化合物的組合也可作為藥物使用。 因此，本發(fā)明還涉及產(chǎn)品，該產(chǎn)品含(a)式（I)化合物，和(b)-種或多種其它抗逆轉(zhuǎn)錄病毒 化合物，該產(chǎn)品作為組合制劑同時、分別或序貫用于抗HIV治療。不同藥物與藥學(xué)上可接受 的載體一起可組合在單一制劑中。所述其它抗逆轉(zhuǎn)錄病毒化合物可以是任何已知的抗逆轉(zhuǎn) 錄病毒化合物，例如蘇拉明（suramine)、噴他脒、胸腺噴丁、栗精胺、右旋糖苷(右旋糖苷硫 酸酯）、膦甲酸鈉(膦甲酸三鈉）；核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(NRTIs)例如齊多夫定(AZT)、去羥肌 苷（ddl)、扎西他濱（ddC)、拉米夫定（3TC)、司他夫定（d4T)、恩曲他濱（FTC)、阿巴卡韋 (八8〇、氨多索韋（3111(1(?〇￥化）（0厶?0)、艾夫他濱（61￥11(^七31^116)以01-126,443)^￥父754 ((-)-(101'〇、福齊夫定替酯$21')、疊氮膦、皿?-990003、即-1461、]\0￥-210、以(^￥化(？51-5004)、UC-781等;非核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(NNRTI s)例如地位韋啶(DLV)、依法韋侖(EFV)、柰 韋拉平（NVP)、dapivirine(TMC 120)、伊他韋恩（etravirine) (TMC125)、rilpivirine (丁1?：278)、0?(：-082、（ + )-紅厚殼屬植物提取物、811^-355等；核苷酸逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑 (NtRTIs)例如替諾福韋（（R)-PMPA)和富馬酸替諾福韋酯（TDF)等；競爭核苷酸逆轉(zhuǎn)錄酶抑 制劑(NcRT I s)例如NcRT I -1等;反式激活蛋白抑制劑例如TAT-抑制劑，例如R0-5-3 33 5、BI -201等;REV抑制劑；蛋白酶抑制劑例如利托那韋(RTV)、沙奎那韋（SQV)、洛匹那韋(ABT-378 或LPV)、茚地那韋（IDV)、氨普柰韋（VX-478)、TMC126、柰非那韋(AG-1343)、阿扎那韋（BMS 232,632)、地瑞那韋〇]\014)、福沙那韋（6財33908或￥父-175)、13代〇3仙￥化（6￥-640385、￥父-385)、P-1946、PL-337、PL-100、替拉那韋（PNU-140690)、AG-1859、AG-1776、R〇-0334649 等； 進(jìn)入抑制劑，它們包括融合抑制劑(例如恩夫韋地(T-20 ))、附著抑制劑和共同受體抑制劑， 后者包括CCR5拮抗劑（例如ancriviroc、CCR5mAb004、馬拉維若(maraviroc) (UK-427，857)、 PRO-140、TAK-220、TAK-652、vicriviroc(SCH-D、SCH-417，690))和CXR4拮抗劑（例如AMD-070、1(冊-27315)，進(jìn)入抑制劑的實例是？1?0-542、了似-355、815-488,043、81〇〇1^1(16/〇??^? 21399、hM?)l、nonakine、VGV-l ;成熟抑制劑例如是PA-457;病毒整合酶的抑制劑例如帕潘 立酮(MK-0518)、elvitegravir(JTK-303、GS-9137)、BMS-538，158;核酶；免疫調(diào)節(jié)劑；單克 隆抗體;基因療法;疫苗;s iRNAs;反義RNAs;殺微生物劑;鋅指(z inc-f inger)抑制劑。
[0168] 這些聯(lián)合藥物可提供協(xié)同作用，從而可防止、基本上減少或完全消除病毒傳染性 及其相關(guān)癥狀。
[0169] 也可將本發(fā)明化合物與以下藥物聯(lián)合給予:免疫調(diào)節(jié)劑(例如溴匹利明、抗人α干 擾素抗體、IL-2、蛋氨酸腦啡肽、α-干擾素和納曲酮）、抗生素(例如依西酸噴他脒）、細(xì)胞因 子(例如Th2);細(xì)胞因子調(diào)節(jié)劑、趨化因子或趨化因子的調(diào)節(jié)劑、趨化因子受體(例如CCR5、 CXCR4)、趨化因子受體調(diào)節(jié)劑或激素(例如生長激素），以緩解、抵抗或消除HIV感染及其癥 狀?？赏瑫r、序貫或彼此獨立地給予這種不同制劑的聯(lián)合藥物療法。或者，可給予這種聯(lián)合 藥物的單一制劑，從而使該制劑中的活性成分同時或分別釋放。
[0170] 也可在給予個體藥物后，將本發(fā)明化合物與代謝調(diào)節(jié)劑聯(lián)合給予。這些調(diào)節(jié)劑包 括干擾細(xì)胞色素例如細(xì)胞色素 P450的化合物。已知存在細(xì)胞色素 P450的幾種同工酶，其中 一種是細(xì)胞色素 P4503A4。利托那韋是通過細(xì)胞色素 P450代謝的調(diào)節(jié)劑的實例?？赏瑫r、序 貫或彼此獨立地給予這種不同制劑的聯(lián)合藥物療法。或者，可給予這種聯(lián)合藥物的單一制 劑，從而使該制劑中的活性成分同時或分別釋放。可按與本發(fā)明化合物相同或不同比例給 予這種調(diào)節(jié)劑。優(yōu)選，這種調(diào)節(jié)劑相對于本發(fā)明化合物的重量比（調(diào)節(jié)劑:本發(fā)明化合物)為 1:1或更低，更優(yōu)選該比例為1:3或更低，合適的比例為1:10或更低，更合適的比例為1:30或 更低。
[0171] 盡管本發(fā)明集中在本發(fā)明化合物預(yù)防或治療HIV感染的用途上，但本發(fā)明化合物 也可作為其它依賴逆轉(zhuǎn)錄酶增殖的病毒的抑制劑使用。
[0172] 以下實施例用于舉例說明本發(fā)明，無意限制其范圍。
[0173] 實施例1
[0175] 在100°C下，將4-氰基苯胺(0.420mol)在2-甲氧基乙基醚(250ml)中的混合物攪拌 30分鐘。然后在45分鐘期間，分批加入氨腈(0.630mol)在水(30ml)中的混合物。在100°C下 攪拌24小時后，再次加入氨腈(0.210mol)。然后將混合物在10(TC下再攪拌48小時，然后蒸 發(fā)至干。使殘留物在丙酮中結(jié)晶，得到70.5g A(85 %收率，熔點：225°C)。
[0177]向在實施例1中制備的中間體A( 0.0102mo 1)的乙醇(25ml)溶液中依次加入乙醇鈉 (21%)(0.0153111〇1，1.5當(dāng)量）、4-甲氧基乙?；宜峒柞ィ?.0102111〇1，1當(dāng)量）。將得到的混 合物攪拌，回流6小時，然后冷卻至室溫。加入水，將混合物用乙酸酸化(直至pH=6)。將得到 的沉淀過濾，得到1.5g中間體B(57 %收率）。
[0178] 將B(0.0056mol)和磷酰氯（10ml)的混合物攪拌，回流30分鐘。冷卻后，將磷酰氯蒸 發(fā)。加入水和10 % Κ2ω3，將混合物用CH2C12萃取。有機層經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾，將溶劑蒸發(fā)， 得到1.51g C(97%收率）。
[0179] 將中間體 c(0.00182mol)和 3-(4-氨基-3,5-二甲基苯基)-丙烯腈(0.00182111〇1)的 混合物在熔化溫度下加熱5分鐘，然后傾入水和10 %K2C03的混合物中。將得到的混合物用 CH2C12萃取。有機層經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾，將溶劑蒸發(fā)。殘留物經(jīng)硅膠柱層析(35-70μπι;洗脫 液:CH 2C12/甲醇97: 3)純化。將純流分收集，將溶劑蒸發(fā)，得到0.34g中間體D (46 %收率，熔 點:115。〇。
[0181 ] 向中間體D (15 · 3g，37 · 2mmo 1)的甲醇（500ml)和水（75ml)溶液中加入CaC03 (44.7mmol，1.2當(dāng)量），然后滴加氯化碘(74.5mmol，2當(dāng)量）。將得到的混合物在室溫下攪拌 72小時。加入飽和Na 2S2〇3水溶液，將混合物攪拌30分鐘。將甲醇蒸發(fā)，將得到的混合物用乙 酸乙酯萃取。合并的有機層經(jīng)MgS0 4干燥，過濾。將溶劑蒸發(fā)，將得到的混合物E用于下一步 反應(yīng)，無需純化(20.6g，100 %收率）。
[0183] 向中間體E (0.25g，0.47mmo 1)的5:1的1，2-二甲氧基乙烷/甲醇混合物溶液（18ml) 中依次加入4-甲氧基-3-吡啶基硼酸（1.4mmol，3當(dāng)量）、四（三苯基膦)合鈀(0)(Pd(PPh 3)4) (0.094mmo 1，0.2當(dāng)量)和2NK2C03溶液(2.4mmo 1，5當(dāng)量）。將得到的混合物攪拌，回流過夜。加 入ιο%κ2ω3溶液，將混合物經(jīng)硅藻土墊過濾，用ch 2ci2洗滌。殘留物經(jīng)ch2ci2/四氫呋喃萃 取。合并的有機層經(jīng)MgS0 4干燥，過濾。將溶劑蒸發(fā)，得到的混合物經(jīng)柱層析（5μπι，洗脫液： CH2C12/ 甲醇/ΝΗ40Η 99:1:0.1-95:5:0.5)純化，得到0 · 151 g化合物 1 (62 % 收率，熔點 120 〇C)o
[0184] 在該表和以下表中，-[-標(biāo)記的鍵代表將基團(tuán)與分子的其余部分連接的鍵。Me和Et 分別是指甲基和乙基。
[0185] 藍(lán)

[0191] 向中間體E(14g，0.026mOl)的乙醇（100ml)溶液中加入二（三苯基膦）合氯化鈀 (11)(?沉1 2(??113)2)(0.00522111〇1，0.2當(dāng)量）和三乙胺（0.0112111〇1，4.3當(dāng)量）。在25巴壓力一 氧化碳下，將整個混合物在110 °C下加熱48小時。然后使得到的混合物經(jīng)硅藻土墊過濾，用 四氫呋喃沖洗。溶劑蒸發(fā)后，得到的混合物經(jīng)柱層析(20_45μπι，洗脫液:CH 2C12/甲醇99:1)純 化，得到10.65g中間體F(85 %收率，恪點：156 °C)。
[0192] 向？(5.48,0.0112!11〇1)的四氫呋喃/!120混合物溶液（501111/151111)中加入1^0!1-水 合物(0.0559mol，5當(dāng)量）。將得到的混合物在室溫下攪拌過夜。然后將四氫呋喃蒸發(fā)，加入 水，將混合物用3N HC1溶液酸化至pH 1。然后將沉淀過濾，真空干燥，得到4.55g中間體G (89%收率，恪點：220°C)，在下一步中使用，無需進(jìn)一步純化。
[0193] 向中間體G(0.15g，0.33mmol)的1:1的四氫呋喃/CH2C12混合物溶液(5ml)中依次加 入2_(氨基甲基)吡啶(0.5mmol，1.5當(dāng)量）、1_羥基苯并三唑(0.5mmol，1.5當(dāng)量）、1-(3_二甲 基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽化001)(0.5臟〇1，1.5當(dāng)量)和三乙胺(0.5臟〇1，1.5當(dāng) 量）。將得到的混合物在室溫下攪拌過夜。將10%K2⑶3溶液加入混合物，將殘留物用CH 2C12 萃取。合并的有機層經(jīng)MgS04干燥，過濾。將溶劑蒸發(fā)，使得到的混合物(0.345g)在異丙醇中 結(jié)晶，得到0.087 8化合物20(48%收率）。
[0194]整



[0199]按照與實施例1中所述相同方法制備中間體Η和I。按照與實施例2中所述方法制備 化合物31和32:

[0204]按照相同方法，但以下式化合物為原料
[0206] 制備表4化合物。按照類似于實施例1中所述那些方法制備上式J原料，但在C轉(zhuǎn)化 為D的過程中用相應(yīng)的酚代替苯胺衍生物。
[0207] ^4

[0212] 在30巴壓力的一氧化碳下，在100°C下，將中間體E(0.00372mol)、乙酸鈀 (0.000746111〇1，0.2當(dāng)量）、甲酸鈉(0.0111111〇1，3當(dāng)量)和一些]\%504在501111二甲基甲酰胺中 的混合物攪拌過夜。將混合物傾入水中。將沉淀濾出，干燥。粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠層析（洗脫液： CH2C12/甲醇/冊4〇11:99/1/0.1;15-4(^1〇純化。將純流分收集，將溶劑蒸發(fā)。收率 :0.41(^ (25%)中間體匕 [0213]方法 A
[0214] 在氮氣氛下，在-78°C下，向中間體L(0.0008mol)在15ml四氫呋喃中的混合物中加 入甲基氯化鎂(0. 〇〇279mol，3.5當(dāng)量）。將混合物在-78°C下攪拌2小時，然后在室溫下攪拌 過夜。將反應(yīng)混合物傾入10 % NH4C1，然后用CH2C12萃取。有機層經(jīng)MgS〇4干燥，過濾，將溶劑 蒸發(fā)。粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠層析(洗脫液:CH 2C12/甲醇/NH40H:從99:1:0.1到95:5:0.5)純化。將純 流分收集，將溶劑蒸發(fā)。得到:. 〇45g(12 %，213 °C)化合物37。
[0215] 方法 B
[0216] 在-78°C下，在氮氣氛下，將正丁基鋰（1.141111，3.5當(dāng)量)滴加到噻唑（0.00159111〇1， 3.5當(dāng)量）的10m 1四氫呋喃溶液中。將該混合物在-78 °C下攪拌1小時。然后滴加中間體L的 5ml四氫呋喃溶液，將混合物在-78°C下攪拌2小時，然后在室溫下攪拌過夜。將反應(yīng)混合物 傾入10 % NH4C1，用CH2C12/四氫呋喃/甲醇的混合物萃取。有機層經(jīng)MgS〇4干燥，過濾，將溶劑 蒸發(fā)。粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠層析(洗脫液:CH2C12/甲醇/NH4〇H:從98:2:0.2到92:8:0.8)純化。將純 流分收集，將溶劑蒸發(fā)。得到:. 〇73g( 30 %，134°C)化合物38。
[0224] 向按實施例1中所述制備的E (0.5g，0.93mmo 1)的二甲基甲酰胺(6ml)溶液中依次 加入三丁基-(1-乙氧基乙烯基）_錫烷（1.86mmol，2當(dāng)量）和PdCl 2(PPh3)2(0.19mmol，0.2當(dāng) 量）。將得到的混合物在11 〇 °C下攪拌過夜。加入KF水溶液，將混合物攪拌15分鐘，然后經(jīng)硅 藻土墊過濾，用CH2C12洗滌。將殘留物用CH 2C12萃取。將合并的有機層用水洗滌，然后經(jīng)MgS〇4 干燥，過濾。將溶劑蒸發(fā)，得到的混合物經(jīng)柱層析（Kromasil 5μηι 250 X 30μηι，洗脫液： CH2C12/甲醇98:2)純化，得到0 · 089g純產(chǎn)物46 (20 %收率，恪點：102 °C)。
[0225] 方法 B:
[0227] 向E (0.27g，0.52mmol)的5:1的甲醚/甲醇混合物溶液（19ml)中依次加入(E) -3-甲 氧基丙稀硼酸（1 · 5mmol，3當(dāng)量）、Pd(PPh3)4(0 · llmmol，0 · 2當(dāng)量）和2N K2C〇3(2.5mmol，5當(dāng) 量）。將得到的混合物攪拌回流過夜。加入10%K2C03溶液，混合物經(jīng)硅藻土墊過濾，用CH 2C12 洗滌。將殘留物用CH2C12/四氫呋喃萃取。合并的有機層經(jīng)MgS04干燥，過濾。將溶劑蒸發(fā)，得 到的混合物經(jīng)柱層析（ΙΟμπι，洗脫液:CH 2C12/甲醇99:1)純化，得到0.079g純產(chǎn)物39 (33 %收 率)。
[0228] 方法 C:
[0230]向E(lg，1 .9mmol)的二甲基甲酰胺（30ml)溶液中依次加入3-乙炔基吡啶 (5 · 7mmol，3 當(dāng)量）、PdCl2(PPh3)2(0 · 19mmol，0.1當(dāng)量）、〇111(3· 8 mmol，2當(dāng)量）和三乙胺 (5.7_〇1，3當(dāng)量）。將得到的混合物攪拌，回流過夜。加入10 %K2C03溶液，混合物經(jīng)硅藻土墊 過濾，用CH2C1 2洗滌。將殘留物用CH2C12/四氫呋喃萃取。合并的有機層經(jīng)MgS〇4干燥，過濾。將 溶劑蒸發(fā)，得到的混合物經(jīng)柱層析（1(^，洗脫液:〇12(：12/甲醇/順0!198 :2:0.2)純化，得到 0.29g純產(chǎn)物48(30 %收率，熔點：210°C)。
[0231]方法 D:
[0233] 向E(0.25g，0.47mmOl)的乙腈（5ml)溶液中依次加入N，N-二甲基丙烯酰胺 (4.7111111〇1，10當(dāng)量）、？(1((^。）2(0.05111111〇1，0.1當(dāng)量）、三（4-甲基苯基）膦（？（〇1'〇1)3) (0.24111111〇1，0.5當(dāng)量)和三乙胺（2.8111111〇1，6當(dāng)量）。將得到的混合物在115°(：下攪拌過夜，然 后經(jīng)硅藻土墊過濾，用水沖洗。將殘留物用CH 2C12萃取。合并的有機層經(jīng)MgS04干燥，過濾。將 溶劑蒸發(fā)，得到的混合物經(jīng)柱層析（3.5μπι，洗脫液:CH 2C12/甲醇/NH40H 99 :1:0.1-93 : 7 : 0.7)純化，得到0.098g純產(chǎn)物40 (41 %收率）。
[0234] 方法 E:
[0236]向E (0.8g，1.5mmo 1)的二甲基甲酰胺（5ml)溶液中依次加入二硼酸二(頻哪醇酯） (1.8謹(jǐn)〇1，1.2當(dāng)量）、？(1(：12(^口汽？(1(：121，1'-二（二苯基膦基）二茂鐵）（0.075111111〇1，0.05當(dāng) 量)和乙酸鉀(4.5mmo 1，3當(dāng)量）。將得到的混合物在85 °C下攪拌過夜。然后加入3-溴-2-甲基 丙稀臆（3 · Ommol，2當(dāng)量）、PdCl2dppf(0 · 075mmol，0 · 05 當(dāng)量）和K2C〇3(7 · 5mmol，3當(dāng)量）的二 甲基甲酰胺(5ml)溶液，將全部混合物在115 °C下攪拌24小時。冷卻后，得到的混合物經(jīng)硅藻 土墊過濾，用水沖洗。將殘留物用CH2C12萃取。合并的有機層經(jīng)MgS0 4干燥，過濾。將溶劑蒸 發(fā)，得到的混合物經(jīng)柱層析（3.5μπι，洗脫液：CH2C1 2/甲醇100 : 0-98 : 2 ;然后5μπι，洗脫液： CH2CI2/ 甲醇/ΝΗ40Η 99:1:0.1 -95:5:0.5)純化，得到0.028g純產(chǎn)物42 (4 % 收率）。
[0237]塾
[0240] 抗病毒譜:
[0241] 測試了本發(fā)明化合物抗野生型病毒和臨床上分離的HIV株的活性，這些病毒具有 潛在與對逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑耐藥有關(guān)的一種或多種突變。用細(xì)胞測定法評價抗病毒活性，細(xì) 胞測定按以下方法進(jìn)行。
[0242] 用綠熒光蛋白（GFP)和HIV特異性啟動子、HIV-1長末端重復(fù)序列（LTR)將人T-細(xì)胞 系MT4工程化?？捎妹麨镸T4LTR-EGFP的該細(xì)胞系體外評價試驗化合物的抗HIV活性。在 HIV-1感染的細(xì)胞中產(chǎn)生Tat蛋白，該蛋白上調(diào)LTR啟動子，最終導(dǎo)致刺激GFP報道基因產(chǎn)生， 使得可通過熒光法測量正在發(fā)生的HIV感染。
[0243] 類似的，用GFP和組成型巨細(xì)胞病毒(CMV)啟動子將MT4細(xì)胞工程化。該細(xì)胞系命名 為MT4CMV-EGFP，可用于體外評價試驗化合物的細(xì)胞毒性。在該細(xì)胞系中，GFP水平與感染 MT4LTR-EGFP細(xì)胞的那些相當(dāng)。具有細(xì)胞毒性的試驗化合物降低模擬感染MT4CMV-EGFP細(xì)胞 的GFP水平。
[0244] 可測定有效濃度值例如50%有效濃度(EC50)，通常以μΜ表示。EC50值定義為使HIV 感染的細(xì)胞的熒光減少50 %的試驗化合物的濃度。50 %細(xì)胞毒濃度(CC50，μΜ)定義為使模 擬感染細(xì)胞的熒光減少50%的試驗化合物的濃度。CC50與EC50的比率定義為選擇性指數(shù) (SI)，其為抑制劑抗HIV活性的選擇性指標(biāo)。用掃描顯微鏡對HIV-1感染和細(xì)胞毒性進(jìn)行最 終監(jiān)測。圖像分析允許病毒感染非常靈敏的檢測。在細(xì)胞壞死前進(jìn)行測量，細(xì)胞壞死通常發(fā) 生在感染后約5天，測量尤其在感染后3天進(jìn)行。
[0245] 在表中IIIB、L100I欄等中列出抗各種IIIB、L100I株等的pEC5〇(-log EC50)值;pSI 列出-log SI值。
[0246] IIIB株為野生型HIV株。
[0247] 〃MDR 〃是指在 HIV 逆轉(zhuǎn)錄酶中含突變 L100I、K103N、Y181C、E138G、V179I、L2214F、 V278V/I 和 A327A/V 的株。

【主權(quán)項】
1. 一種下式化合物、其藥學(xué)上可接受的加成鹽、藥學(xué)上可接受的溶劑合物或立體化學(xué) 異構(gòu)體 其中：各R1獨立為氣;芳基；甲醜基;Cl-6烷基幾基;Cl-6烷基;Cl-6烷氧基幾基； R2、R3、R7和R8獨立為氣;羥基；齒基;C3-7環(huán)烷基;Cl-6烷氧基;駿基;Cl-6烷氧基幾基;氛基； 硝基;氨基;一-或二(Ci-6烷基)氨基；多鹵代Ci-6烷基；多鹵代Ci-6烷氧基;-C (=0) R1();任選被 鹵基、氰基或-C(=0)R1()取代的烷基;任選被鹵基、氰基或-C(=0)R 1()取代的C2-6烯基;任選 被鹵基、氰基或_C(=0)R1()取代的C 2-6炔基； R4和R9獨立為羥基；齒基;C3-7環(huán)烷基;Ci-6烷氧基;駿基;Ci-6烷氧基幾基；甲醜基;氛基； 硝基;氨基;一-或二(&-6烷基)氨基;多鹵代Ci-6烷基;多鹵代Ci-6烷氧基;-C (=0) R1();氰基;-S (=0)41();-順-5(=0)21?1();-順(：（=0)11 ;-(：(=0)順順2;-順(：（=0)1?1();116扒-￥-1^扒任選被鹵基、 氰基、氨基、一-或二(&-6烷基)氨基、-C (=0) -R1()、He t或被6烷氧基取代的6烷基;任選被 鹵基、氰基、氨基、一-或二(Cu烷基)氨基、-C(=0)-R1()、H et或被&-6烷氧基取代的C2-6烯基； 任選被鹵基、氰基、氨基、一-或二(&- 6烷基)氨基、-C( =0)-R1()、Het或被Cu烷氧基取代的C2-6 炔基； R5為兩者均被以下基團(tuán)取代的C2-6烯基或C2-6炔基:氛基、氣基幾基、一_或^ ( Cl-6烷基） 氨基羰基、芳基、啦啶基、噻吩基、呋喃基或1或2個&-6烷氧基;或R5為Het;-C(=0)NR5aR 5b;S-CH(OR5c)R5d;其中 R5aSCl-6烷氧基;C2-6烯基;C3-7環(huán)烷基;或被以下基團(tuán)取代的Cl-6烷基:羥基、氣基、一_或 二(Ci-6烷基)氨基、Ci-6烷基羰基氨基、鹵基、氰基、芳基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、四氫呋喃 基、吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、哌嗪基、任選被&- 6烷基、烷基羰基或被羥基烷基取代 的哌嗪基;或R5a為被1或2個&-6烷氧基取代的Cp 6烷基； R5b為氫或Ci-6烷基;或 R5lPR5bW及它們?nèi)〈牡咏Y(jié)合在一起形成吡咯烷基;任選被氨基羰基、羥基或被 Cm烷氧基取代的哌啶基;嗎啉基;哌嗪基;任選被CP6烷基、CP6烷基羰基或被羥基CP6烷基 取代的哌嗪基； R5c為氫、6烷基、Het; ^為&―6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基或He t; 護(hù)為&^烷氧基Ci-6烷基； 各R10獨立為烷基、氨基、一-或二(烷基)氨基或多鹵代烷基； X 為-NR1-、-0-、-CH2-或-S-; 各r獨立為1或2; 各Het獨立為吡啶基、噻吩基、呋喃基、德:唑基、異II唑基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、噻 二唑基二唑基、喹啉基、苯并噻吩基、苯并呋喃基；它們各自可任選被1或2個取代基取 代，所述取代基各自獨立選自Cm烷基、齒基、羥基、氰基、&-6烷氧基和被齒基、羥基或被氰 基取代的C2-6烯基； 各芳基獨立為苯基或被1、2、3、4或5個取代基取代的苯基，所述取代基各自獨立選自鹵 基、羥基、巰基、&-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、羥基6烷基、氨基6烷基、一或二(&-6烷基） 氣基Cl-6烷基、Cl-6烷基幾基、C3-7環(huán)烷基、Cl-6烷氧基、苯基Cl-6烷氧基、Cl-6烷氧基幾基、氣基 磺酰基、&-6烷硫基、&-6烷基磺酰基、氰基、硝基、多鹵代&-6烷基、多鹵代&-6烷氧基、氨基羰 基、苯基、Het或 -Y_Het。2. 權(quán)利要求1的化合物，其中所述式(I)化合物具有以下結(jié)構(gòu)：3. 權(quán)利要求1或2中任一項的化合物，其中R4和R9獨立為氰基;被氰基取代的烷基;被 氰基取代的C2-6烯基。4. 權(quán)利要求1-3中任一項的化合物，其中R2、R3、R7和R8獨立為氫;鹵基;烷基;氰基。5. 權(quán)利要求1 _4中任一項的化合物，其中R9為基團(tuán)-CH2-CH2-CN、-CH=CH-CN或-C=C-CN。6. 權(quán)利要求5的化合物，其中R9為基團(tuán)(E)-CH=CH-CN。7. 權(quán)利要求1-6中任一項的化合物，其中R4為氰基。8. 權(quán)利要求1-7中任一項的化合物，其中R1為氫。9. 權(quán)利要求1-8中任一項的化合物，其中（a) R5為兩者均被氰基、氨基羰基、一-和二 (&-6烷基)氨基羰基、芳基、吡啶基，或被1或2個&- 6烷氧基取代的C2-6烯基或C2-6炔基;11的;-C (=0) NR5aR5b; -CH (0R5c) R5d;其中 R5%Cl-6烷氧基;C2-6烯基;C3-7環(huán)烷基；或被以下基團(tuán)取代的Cl-6烷基:一-和二(Cl-6燒 基)氨基、烷基羰基氨基、氰基、芳基、吡啶基、噻吩基、四氫呋喃基、嗎啉基、哌嗪基、任選 被&-6烷基或被羥基烷基取代的哌嗪基;或R 5a為被1或2個&-6烷氧基取代的烷基； R5b為氫或Ci-6烷基;或 R5lPR5bW及它們?nèi)〈牡咏Y(jié)合在一起形成任選被氨基羰基或羥基取代的哌啶基； 任選被烷基或羥基烷基取代的哌嗪基； R5。為氫； 1^為&-6烷基、C2-6烯基、芳基、吡啶基或噻唑基。 1 〇.權(quán)利要求1 -9中任一項的化合物，其中X為-NH-。11. 權(quán)利要求1-10中任一項的化合物，其中各Het獨立為吡啶基、噻吩基、呋喃基、唑 基、噻唑基。12. -種藥用組合物，所述組合物包含有效量的權(quán)利要求1-11中任一項定義的式(I)化 合物和載體。
【文檔編號】A61K31/505GK106045965SQ201610109305
【公開日】2016年10月26日
【申請日】2007年12月28日 公開號201610109305.5, CN 106045965 A, CN 106045965A, CN 201610109305, CN-A-106045965, CN106045965 A, CN106045965A, CN201610109305, CN201610109305.5
【發(fā)明人】J·E·G·吉爾蒙特, C·I·摩丹特, B·A·斯米特
【申請人】愛爾蘭詹森科學(xué)公司