一種苯磺酸貝他斯汀成鹽的方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種苯磺酸貝他斯汀成鹽的方法，包括如下步驟：將一水苯磺酸加入到有機醇中，攪拌至完全溶解，備用；然后將(+)?(S)?4?{4?[(4?氯苯基)(2?吡啶基)甲氧基]哌啶基}正丁酸溶解于有機醇中，控制溫度為?20~20℃，攪拌速度為50~200pm下，加入少量苯磺酸貝他斯汀晶種，滴加上述苯磺酸有機醇溶液，滴畢，繼續(xù)保溫攪拌，析晶時間為1~5小時后過濾，濾餅用有機醇澆洗，減壓干燥，即可獲得苯磺酸貝他斯汀，本發(fā)明獲得的產品顆粒均勻，收率高，除雜效果好，操作性強，生產成本低，效率高，適合工業(yè)化生產。
【專利說明】
一種苯磺酸貝他斯訂成鹽的方法
技術領域
[0001] 本發(fā)明涉及一種醫(yī)藥原料藥及其合成方法，具體公開了一種苯磺酸貝他斯汀成鹽 的方法。
【背景技術】
[0002] 苯磺酸貝他斯汀化學名為（ + )-(S)-4-{4_[(4-氯苯基）（2_吡啶基）甲氧基]哌啶 基}正丁酸一苯磺酸鹽，結構式如下：
[0003] 苯磺酸貝他斯汀是由日本宇部公司研制，田邊公司獲許可，其片劑于2000年10月 首次在日本上市，商品名為Talion，并已在國內進口。用于治療過敏性鼻炎、蕁麻疹、皮膚疾 病引起的瘙癢(濕疹、皮炎、癢疹、皮膚瘙癢癥）、神經性耳眠。
[0004] 在2006年，ISTA制藥公司獲得了千壽公司苯磺酸貝他斯汀滴眼液在北美的授權， 2007年，該公司又獲得了田邊公司口服使用該藥物在北美的授權。2009年8月Π )Α獲許其生 產苯磺酸貝他司汀滴眼液，商品名Bepreve，為1.5%滴眼液，10毫升/瓶。用于過敏性結膜炎 相關性眼痛癢的治療。
[0005] 目前報道的苯磺酸貝他斯汀合成路線，國內外(EP335586)常見的合成路線如下：
合成路線中，貝他斯汀與苯磺酸成鹽反應作為最后一步反應，直接影響著產品的純度、 熾灼殘渣和收率，如何做好此步反應是本產品的一個技術難點。
[0006] 原研公司專利CN1231478中，成鹽反應的溶劑使用的五十倍的乙酸乙酯，析晶時間 為一周，析晶后再用乙腈重結晶。此方法產品收率較低，生產成本較高，周期長，操作繁瑣， 生產效率低，不適合工業(yè)化生產。
[0007] 專利TW201406748中，成鹽反應使用乙腈做溶劑，溶劑量減少，析晶時間縮短至十 五小時。此方法析晶時間仍較長，而且產品在攪拌析晶過程中易先形成油狀物，經過長時間 攪拌再固化，過程中容易將有機雜質及無機鹽包裹在產品中難以去除，因此還需要進一步 精制，不適合工業(yè)化生產。

【發(fā)明內容】

[0008] 為解決上述現有技術中存在的各種問題，本發(fā)明提供了一種苯磺酸貝他斯汀成鹽 的方法，該方法利析晶顆粒均勻，收率高，除雜效果好，操作性強，生產成本低，效率高，適合 工業(yè)化生產。
[0009] -種苯磺酸貝他斯汀成鹽方法，包括如下步驟：
將一水苯磺酸加入到有機醇中，攪拌至完全溶解，備用;然后將( + )-(S)-4-{4-[(4-氯 苯基）（2_吡啶基）甲氧基]哌啶基}正丁酸溶解于有機醇中，控制溫度為-20~20°C，攪拌速度 為50~200pm下，加入少量苯磺酸貝他斯汀晶種，滴加上述苯磺酸有機醇溶液，滴畢，繼續(xù)保 溫攪拌，析晶時間為1~5小時后過濾，濾餅用有機醇澆洗，減壓干燥，即可獲得苯磺酸貝他斯 汀。
[0010] 其中，上述步驟中所述( + )-(S) -4-{4-[(4-氯苯基）（2-吡啶基）甲氧基]哌啶基} 正丁酸與一水苯磺酸投料摩爾比為1: 〇. 90~1.10。
[0011] 其中，上述步驟中所述( + )-(S) -4-{4-[(4-氯苯基）（2-吡啶基）甲氧基]哌啶基} 正丁酸與一水苯磺酸投料摩爾比為〇. 95~1.05。
[0012] 其中，上述步驟中所述有機醇為甲醇、乙醇、異丙醇、正丁醇中的一種或多種。由于 ( + )-(S)-4-{4-[(4-氯苯基）（2-吡啶基）甲氧基]哌啶基}正丁酸為油狀物，使用有機醇類作 為溶劑可以使產品在成鹽過程中不會產生油狀物而直接析出固體，并且有機醇類溶劑有非 常好的去除無機鹽的效果。
[0013] 其中，上述步驟中所述有機醇，優(yōu)選異丙醇。
[0014] 其中，上述步驟中所述溫度，優(yōu)選為-10~10°C。控制較低溫度，會降低處理過程中 發(fā)生酯化反應的風險。
[0015] 其中，上述步驟中所述析晶時間，優(yōu)選為1~3小時。加入晶種，使析晶時間大大縮 短。
[0016] 其中，上述步驟中所述攪拌轉速，優(yōu)選為100~150rpm。
[0017] 本發(fā)明與現有技術相比具有以下優(yōu)勢： 1.生產效率高，較文獻15小時以上的析晶時間，本專利析晶時間縮短為5小時以內。
[0018] 2.產品純度高，純度可達到99.5%，降解雜質及季銨鹽雜質可控制不超過0.1%，熾 灼殘渣不超過0.2%，并且減少一步精制。
[0019] 3.產品收率高，成鹽收率90%以上。
[0020]具體實施情況 以下通過實施例進一步說明本發(fā)明。
[0021 ]實施例一:苯磺酸貝他斯汀的制備 將一水苯磺酸(35.51g)加入到異丙醇（35ml)中，攪拌至完全溶解，備用。然后將( + )- (S)-4-{4-[(4-氯苯基）（2-吡啶基）甲氧基]哌啶基}正丁酸（80.00g)溶解于異丙醇240ml 中，控制溫度〇°C，攪拌速度為120rpm下，加入少量苯磺酸貝他斯汀晶種，滴加上述苯磺酸異 丙醇溶液。滴畢，繼續(xù)保溫攪拌3小時后過濾，濾餅用異丙醇澆洗。濕品50~60°C減壓干燥，得 102.30g苯磺酸貝他斯汀，收率:93.49%。送檢，純度99.51%，最大單雜0.07%，熾灼殘渣不超 過0.2%。
[0022]實施例二:苯磺酸貝他斯汀的制備 將一水苯磺酸（35.48g)加入到乙醇（35ml)中，攪拌至完全溶解，備用。然后將（ + )- (S)-4-{4-[(4-氯苯基）（2-吡啶基）甲氧基]哌啶基}正丁酸(80.03g)溶解于乙醇240ml中， 控制溫度〇°C，攪拌速度為120rpm下，加入少量苯磺酸貝他斯汀晶種，滴加上述苯磺酸乙醇 溶液。滴畢，繼續(xù)保溫攪拌3小時后過濾，濾餅用乙醇澆洗。濕品50~60°C減壓干燥，得 100.67g苯磺酸貝他斯汀，收率:92.01%。送檢，純度99.21%，最大單雜0.10%，熾灼殘渣不超 過0.2%。
[0023]實施例三:苯磺酸貝他斯汀的制備 將一水苯磺酸（35.55g)加入到甲醇（35ml)中，攪拌至完全溶解，備用。然后將（ + )- (S)-4-{4-[(4-氯苯基）（2-吡啶基）甲氧基]哌啶基}正丁酸(80.01g)溶解于甲醇240ml中， 控制溫度〇°C，攪拌速度為120rpm下，加入少量苯磺酸貝他斯汀晶種，滴加上述苯磺酸甲醇 溶液。滴畢，繼續(xù)保溫攪拌3小時后過濾，濾餅用乙醇澆洗。濕品50~60 °C減壓干燥，得98.70g 苯磺酸貝他斯汀，收率:90.21%。送檢，純度99.28%，最大單雜0.09%，熾灼殘渣不超過0.2%。
[0024] 實施例四：苯磺酸貝他斯汀的制備 將一水苯磺酸(35.58g)加入到異丙醇（35ml)中，攪拌至完全溶解，備用。然后將( + )- (S)-4-{4-[(4-氯苯基）（2-吡啶基）甲氧基]哌啶基}正丁酸（80.07g)溶解于異丙醇240ml 中，控制溫度l〇°C，攪拌速度為120rpm下，加入少量苯磺酸貝他斯汀晶種，滴加上述苯磺酸 異丙醇溶液。滴畢，繼續(xù)保溫攪拌3小時后過濾，濾餅用異丙醇澆洗。濕品50~60°C減壓干燥， 得101.91g苯磺酸貝他斯汀，收率:93.14%。送檢，純度99.42%，最大單雜0.06%，熾灼殘渣不 超過0.2%。
[0025] 實施例五:苯磺酸貝他斯汀的制備 將一水苯磺酸(33.48g)加入到異丙醇（35ml)中，攪拌至完全溶解，備用。然后將( + )- (S)-4-{4-[(4-氯苯基）（2-吡啶基）甲氧基]哌啶基}正丁酸（80.03g)溶解于異丙醇240ml 中，控制溫度_l〇°C，攪拌速度為150rpm下，加入少量苯磺酸貝他斯汀晶種，滴加上述苯磺酸 異丙醇溶液。滴畢，繼續(xù)保溫攪拌5小時后過濾，濾餅用異丙醇澆洗。濕品50~60°C減壓干燥， 得101.64g苯磺酸貝他斯汀，收率:92.89%。送檢，純度99.24%，最大單雜0.09%，熾灼殘渣不 超過0.2%。
[0026] 匪R(DMS0_d6): Sl2.32(s, 1H), S9.09(s, 1H), δ8·52-8·44(πι，1H)，δ 7.83(td, 1Η), 57.69-7.51(m, 3H), 57.44(d, 2H), δ7.42-7.38(m, 2H), 57.36-7.31 (m, 3H), 57.29 (m, 1H), 55.71(s, 1H), 53.67-3.02(m, 7H), 52.31(t, 2H), 52.25-1.50(m, 6H)〇
[0027] 理論上C21H25C1N20 3分子量:388.89(按游離堿計）。質譜分析得到的標題產物的檢 測數據如下，LC-MS(ESI): [M+H]+=389.2，[M+Na]+=411.1。
【主權項】
1. 一種苯磺酸貝他斯汀成鹽的方法，其特征在于，包括如下步驟：將一水苯磺酸加入到有機醇中，攪拌至完全溶解，備用；然后將( + )-(S)-4-{4-[(4-氯 苯基）（2-吡啶基）甲氧基]哌啶基}正丁酸溶解于有機醇中，控制溫度為-20~20°C，攪拌速度 為50~200pm下，加入少量苯磺酸貝他斯汀晶種，滴加上述苯磺酸有機醇溶液，滴畢，繼續(xù)保 溫攪拌，析晶時間為1~5小時后過濾，濾餅用有機醇澆洗，減壓干燥，即可獲得苯磺酸貝他斯 汀。2. 根據權利要求1所述的方法，其特征在于，步驟中所述( + )_(S) -4-{4-[(4-氯苯基） (2-吡啶基）甲氧基]哌啶基}正丁酸與一水苯磺酸投料摩爾比為1:0.90~1.10。3. 根據權利要求2所述的方法，其特征在于，步驟中所述( + )-(S) -4-{4-[(4-氯苯基） (2-吡啶基）甲氧基]哌啶基}正丁酸與一水苯磺酸投料摩爾比為1:0.95~1.05。4. 根據權利要求1所述的方法，其特征在于，步驟中所述有機醇為甲醇、乙醇、異丙醇、 正丁醇中的一種或多種。5. 根據權利要求4所述的方法，其特征在于，步驟中所述有機醇，優(yōu)選異丙醇。6. 根據權利要求1所述的方法，其特征在于，步驟中所述溫度，優(yōu)選為_10~10 °C。7. 根據權利要求1所述的方法，其特征在于，步驟中所述析晶時間，優(yōu)選為1~3小時。8. 根據權利要求1所述的方法，其特征在于，步驟中所述攪拌轉速，優(yōu)選為為50~ 150rpm〇
【文檔編號】C07D401/12GK106045974SQ201610687842
【公開日】2016年10月26日
【申請日】2016年8月19日
【發(fā)明人】倪晟, 周英雷, 陳鴻翔, 林立波, 姜維斌, 趙航, 姜建勝, 許建明, 樓小麗, 周亮
【申請人】杭州和澤醫(yī)藥科技有限公司