一種頭孢泊肟酯的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種頭孢泊肟酯的制備方法。該方法以式Ⅱ化合物為初始原料，中間不需要將中間體式Ⅲ化合物進(jìn)行分離，一步合成頭孢泊肟酯粗品，然后采用簡(jiǎn)單易行的重結(jié)晶方法將頭孢泊肟酯粗品進(jìn)行提純，得到頭孢泊肟酯。本發(fā)明制備方法在不降低質(zhì)量的情況下提高了收率，得到產(chǎn)品純度高，合成路線簡(jiǎn)單，適合于工業(yè)化生產(chǎn)。
【專利說(shuō)明】
一種頭孢泊肟酯的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明屬于藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及到一種頭孢泊肟酯的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 頭孢泊肟酯，其化學(xué)名稱是:6R，7R)-7-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(Z)_(甲氧亞氨 基)_乙酰胺基]-3-甲氧甲基-8-氧代-5-硫-1-氮雜雙環(huán)-[4,2,0]辛-2-烯-2-甲酸異丙氧羰 氧乙基酯，分子式C21H27N5O9S2，分子量557.59，結(jié)構(gòu)式為：
[0004] 頭孢泊肟酯為口服第三代頭孢菌素，抗菌譜廣，進(jìn)入體內(nèi)后經(jīng)非特異性酶水解為 頭孢泊肟，發(fā)揮抗菌作用，對(duì)革蘭氏陽(yáng)性菌和革蘭氏陰性菌具有廣范圍的抗菌譜，對(duì)β-內(nèi)酰 胺酶穩(wěn)定。目前暫時(shí)沒有獸用的頭孢泊肟酯，主要是人用藥，臨床上適用于敏感菌引起的上 呼道感染、下呼吸道感染、泌尿道感染性疾病和化膿性中耳炎等的治療。美國(guó)Pharmac ia& Upjohn(法瑪西亞-普強(qiáng)公司），即現(xiàn)在美國(guó)的Zoties(碩騰)研制的頭孢泊肟酯片，商品名為 SIMPLICEF，用于犬細(xì)菌性感染的皮膚疾病治療。主要用于治療因創(chuàng)傷和膿腫后，由葡萄球 菌、金黃色葡萄球菌、犬鏈球菌(G群，β-溶血型）、大腸桿菌、多殺性巴氏桿菌、奇異變形菌引 起的犬皮膚感染疾病。因此，頭孢泊肟酯對(duì)于人類和犬都發(fā)揮著抗菌作用。
[0005] 目前，關(guān)于頭孢泊肟酯的合成，主要是以7-ACA為原料，在7位氨基引入側(cè)鏈、4位羧 基酯化以及3位酯的水解和隨后的甲醚化。大多數(shù)文獻(xiàn)中報(bào)道中無(wú)非是這三步采用的具體 工藝條件以及引入的先后次序不同而已。Juan C.Rodriguez等人（Rodriguez，J.，C.; Hernandez，R.;Gonzalez，M.;Rodriguez，Z.;Tolon，B.;Velez，H.;Valdes，B.;Lopez，M.，A; Fini,A.；An improved method for preparation of cefpodoxime proxeti1.11 Fannaco,2003,58(5) :363-369.)報(bào)道一種以7-ACA為起始原料，以AE活性酯為?；瘎┮? 位側(cè)鏈來(lái)合成頭孢泊肟酯的方法，此方法雖然收率較高，步驟較少，但是總收率僅為36%。 中國(guó)專利CN1387533A中制備過程中使用冠醚作為催化劑毒性較大，而且得到的頭孢泊肟酯 原料中Λ2異構(gòu)體含量較高。美國(guó)專利5498787、韓國(guó)專利N0.99-54751、專利W001/34611中， 提到的制備頭孢泊肟酯的方法得到的頭孢泊肟酯純度不高，達(dá)不到制劑標(biāo)準(zhǔn)要求的限度， 很難制備出合格的制劑。
[0006] 綜上所述合成頭孢泊肟酯的方法中，存在反應(yīng)的總收率低、原料催化劑毒性較大、 得到的頭孢泊肟酯純度不高等問題，因此需要尋找一種更加高效、環(huán)保、具有工業(yè)化生產(chǎn)價(jià) 值的方法來(lái)合成頭孢泊肟酯。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明提供一種頭孢泊肟酯的制備方法，該方法在不降低 質(zhì)量的情況下提高了收率，得到產(chǎn)品純度高，合成路線簡(jiǎn)單，適合于工業(yè)化生產(chǎn)。
[0008] 術(shù)語(yǔ)說(shuō)明：
[0009] 頭孢泊肟酯:通用簡(jiǎn)寫為CPDX-PR，具有式I所示結(jié)構(gòu)；
[0010] 去乙?；?7-氨基頭孢烷酸:通用簡(jiǎn)寫為D-7-ACA，具有式Π 所示結(jié)構(gòu)，稱式Π 化合 物；
[0011] 7-氨基-3-甲氧基甲基-頭孢烷酸:通用簡(jiǎn)寫為7-AMCA:具有式III所示結(jié)構(gòu)，稱式 III化合物；
[0012]頭孢泊肟:通用簡(jiǎn)寫為CPDX，具有式IV所示結(jié)構(gòu)，稱式IV化合物；
[0013] AE-活性酯:通用簡(jiǎn)寫為MAEM，市場(chǎng)可購(gòu)。
[0014]本發(fā)明的技術(shù)方案如下：
[0015] 一種式I所示頭孢泊肟酯(CPDX-PR)的制備方法，包括如下步驟：
[0017] (1)以式Π 化合物(D-7-ACA)為起始原料，直接轉(zhuǎn)化為式III化合物；
[0019] (2)向式III化合物中加入有機(jī)溶劑，再加入AE-活性酯(MAEM)攪拌反應(yīng)，用三乙胺 調(diào)節(jié)pH值，得到式IV化合物；
[0021] (3)使式IV化合物和1-碘乙基異丙基碳酸酯在低溫條件下反應(yīng)生成頭孢泊肟酯。
[0022]根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選的，步驟(2)有機(jī)溶劑選自甲醇、丙酮、乙醇、三氯甲烷、乙酸乙酯、 苯甲酸甲酯、乙酸甲酯、乙醚、乙腈、二氯甲烷、四氫呋喃、N、N-二甲基甲酰胺、N、N二甲基亞 砜和它們的混合物，進(jìn)一步優(yōu)選為乙腈、乙醚、N、N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷或三氯甲烷。
[0023] 根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選的，步驟(2)的反應(yīng)溫度為0~5°C。
[0024] 根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選的，步驟(3)所述的低溫條件為3~5°C。
[0025] 根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選的，步驟(2)用三乙胺調(diào)節(jié)pH值在8~9。
[0026] 本發(fā)明更為詳細(xì)的，一種頭孢泊肟酯的制備方法，步驟如下：
[0027] (1)取110~220mL原甲酸三甲酯于圓底燒杯中，冷卻到-30~-20°C，滴加250~ 500mL三氟化硼乙醚和乙腈的混合液，按1:1體積比混合，邊攪拌邊滴加，25~45min內(nèi)滴完， 繼續(xù)攪拌30~50min，加入120~240g D-7-ACA原料，攪拌15~20min，用水浴將其升溫到25 °C，用TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)，反應(yīng)3~6小時(shí)，反應(yīng)完成；
[0028] (2)蒸發(fā)出乙腈，用無(wú)水乙醚超聲洗滌兩次，倒掉乙醚后，加入1500~2500mL二氯 甲烷，在25 °C下攪拌，然后0~5 °C下加入50-100mL三乙胺，調(diào)節(jié)pH為8~9，然后分別分三次 加入189~378g AE-活性酯(MAEM)，而且每次加入活性酯都要再次用三乙胺調(diào)節(jié)pH為8~9， 繼續(xù)在0~5°C下反應(yīng)4~7小時(shí)；反應(yīng)結(jié)束后加入1.5~3L水，分層，收集水層，水相用3.3~ 6.7mo 1 /L鹽酸調(diào)節(jié)pH值為3~5，析出固體，過濾，產(chǎn)品用丙酮洗滌，在40~50 °C條件下真空 干燥，得到產(chǎn)品；
[0029] (3)將（2)中產(chǎn)品加入N，N-二甲基甲酰胺攪拌溶解，再加入50~88g乙酸鈉和50mL 水，25°C攪拌25~30min，冷卻至3~5°C，再加入1-碘乙基異丙基碳酸酯，在3-5°C條件下反 應(yīng)2小時(shí)，加入氯仿或乙酸丙酯萃取，合并有機(jī)相，先后用亞硫酸氫鈉稀釋液或飽和食鹽水 和純化水各洗滌兩次，用無(wú)水硫酸鎂或無(wú)水氯化鈣干燥，蒸除溶劑，得到粘稠狀物，然后再 加入1000mL乙酸乙酯或是500mL乙醚，劇烈攪拌后，25°C真空干燥，得到產(chǎn)品即頭孢泊肟酯 粗品；將其溶解于300mL甲醇和500mL N，N二甲基甲酰胺或是500mL三氯甲烷中，然后將該溶 液置于冰水浴中，攪拌50~60min，過濾得到產(chǎn)品頭孢泊肟酯。
[0030]本發(fā)明所述的頭孢泊肟酯粗品合成方法，具體的合成路線如下：
[0032]本發(fā)明合成過程中不存在保護(hù)與脫保護(hù)步驟，省去了中間體7-AMCA的分離，大大 簡(jiǎn)化了操作，一步合成的頭孢泊肟酯，總收率為70~75%。與分步法合成的頭孢泊肟酯相 比，收率提高，合成路線簡(jiǎn)單，操作簡(jiǎn)化。在純化過程中提高了產(chǎn)品的純度，保證了制劑的質(zhì) 量，保證了用藥的安全性。
[0033]下面結(jié)合【具體實(shí)施方式】的實(shí)施案例對(duì)本發(fā)明做進(jìn)一步說(shuō)明。實(shí)施例中使用的AE-活性酯:通用簡(jiǎn)寫為MAEM，生產(chǎn)廠家:廣州蘇喏化工有限公司。
【具體實(shí)施方式】 [0034] 實(shí)施例1:
[0035] (1)取220mL原甲酸三甲酯于圓底燒杯中，冷卻到-30°C，滴加500mL三氟化硼乙醚 和乙腈的混合液，按1:1體積比混合，邊攪拌邊滴加，45min內(nèi)滴完，繼續(xù)攪拌50min，加入 240g D-7-ACA原料，攪拌15min，用水浴將其升溫到25°C，用TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)，反應(yīng)5~6小時(shí)，反 應(yīng)基本完成；
[0036] (2)蒸發(fā)出乙腈，用無(wú)水乙醚超聲洗滌兩次，倒掉乙醚后，加入2500mL二氯甲烷，在 25°C下攪拌，然后0°C下加入100mL三乙胺，調(diào)節(jié)pH為8-9，然后分別分三次加入378g AE-活 性酯(MAEM)，而且每次加入活性酯都要再次用三乙胺調(diào)節(jié)pH為8~9,繼續(xù)在0°C下反應(yīng)6~7 小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后加入3L水，分層，收集水層，水相用6.7mol/L鹽酸調(diào)節(jié)pH值為3，析出固體， 過濾，產(chǎn)品用丙酮洗滌，在40°C條件下真空干燥，得到產(chǎn)品；
[0037] (3)將(2)中產(chǎn)品加入N，N-二甲基甲酰胺攪拌溶解，再加入88g乙酸鈉和50mL水，25 °C攪拌30min，冷卻至3°C，再加入1-碘乙基異丙基碳酸酯，在3°C條件下反應(yīng)2小時(shí)，加入氯 仿萃取，合并有機(jī)相，先后用亞硫酸氫鈉稀釋液和純化水各洗滌兩次，用無(wú)水硫酸鎂干燥， 蒸除溶劑，得到粘稠狀物，然后再加入l〇〇〇mL乙酸乙酯，劇烈攪拌后，25°C真空干燥，得到產(chǎn) 品即頭孢泊肟酯粗品，將其溶解于300mL甲醇和500mL N，N二甲基甲酰胺中，然后將該溶液 置于冰水浴中，攪拌50-60min，過濾得到產(chǎn)品。純度為96%，總收率為73%。
[0038] 實(shí)施例2:
[0039] (1)取11 OmL原甲酸三甲酯于圓底燒杯中，冷卻到-20 °C，滴加250mL三氟化硼乙醚 和乙腈的混合液，按1:1體積比混合，邊攪拌邊滴加，25min內(nèi)滴完，繼續(xù)攪拌30min，加入 120g D-7-ACA原料，攪拌15min，用水浴將其升溫到25°C，用TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)，反應(yīng)3~4小時(shí)，反 應(yīng)基本完成；
[0040] (2)蒸發(fā)出乙腈，用無(wú)水乙醚超聲洗滌兩次，倒掉乙醚后，加入1500mL二氯甲烷，在 25°C下攪拌，然后在5°C下加入50mL三乙胺，調(diào)節(jié)pH為8~9,然后分別分三次加入189g AE-活性酯(MAEM)，而且每次加入活性酯都要再次用三乙胺調(diào)節(jié)pH為8~9,繼續(xù)在5°C下反應(yīng)4 ~5小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后加入1.5L水，分層，收集水層，水相用3.3mol/L鹽酸調(diào)節(jié)pH值為5,析出 固體，過濾，產(chǎn)品用丙酮洗滌，在50°C條件下真空干燥，得到產(chǎn)品；
[0041 ] (3)將(2)中產(chǎn)品加入N，N-二甲基甲酰胺攪拌溶解，再加入50g乙酸鈉和50mL水，25 °C攪拌25min，冷卻至5°C，再加入1-碘乙基異丙基碳酸酯，在5°C條件下反應(yīng)2小時(shí)，加入乙 酸丙酯萃取，合并有機(jī)相，先后用飽和食鹽水和純化水各洗滌兩次，用無(wú)水氯化鈣干燥，蒸 除溶劑，得到粘稠狀物，然后再加入500mL乙醚，劇烈攪拌后，25°C真空干燥，得到產(chǎn)品即頭 孢泊肟酯粗品，將其溶解于500mL三氯甲烷中，然后將該溶液置于冰水浴中，攪拌40-50min， 過濾得到產(chǎn)品。純度為95%，總收率為75%。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種頭孢泊肟酯(CPDX-PR)的制備方法，其特征在于，包括如下步驟：(1) 以式n化合物(D-7-ACA)為起始原料，直接轉(zhuǎn)化為式m化合物；(2) 向式m化合物中加入有機(jī)溶劑，再加入AE-活性酯(MAEM)攪拌反應(yīng)，用三乙胺調(diào)節(jié) pH值，得到式IV化合物；(3) 使式IV化合物和1-碘乙基異丙基碳酸酯在低溫條件下反應(yīng)生成式I所示的頭孢泊 肟酯。2. 如權(quán)利要求1所述的頭孢泊肟酯的制備方法，其特征在于，步驟(2)的有機(jī)溶劑選自 甲醇、丙酮、乙醇、三氯甲烷、乙酸乙酯、苯甲酸甲酯、乙酸甲酯、乙醚、乙腈、二氯甲烷、四氫 呋喃、N、N-二甲基甲酰胺、N、N二甲基亞砜和它們的混合物，進(jìn)一步優(yōu)選為乙腈、乙醚、N、N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷或三氯甲烷。3. 如權(quán)利要求1所述的頭孢泊肟酯的制備方法，其特征在于，步驟(2)的反應(yīng)溫度為0~ 5。。。4. 如權(quán)利要求1所述的頭孢泊肟酯的制備方法，其特征在于，步驟(2)用三乙胺調(diào)節(jié)pH 值在8~9。5. 如權(quán)利要求1所述的頭孢泊肟酯的制備方法，其特征在于，步驟(3)所述的低溫條件 為3~5。。。6.如權(quán)利要求1所述的頭孢泊肟酯的制備方法，其特征在于，步驟如下： (1) 取110~220mL原甲酸三甲酯于圓底燒杯中，冷卻到-30~-20°C，滴加250~500mL三 氟化硼乙醚和乙腈的混合液，按1:1體積比混合，邊攪拌邊滴加，25~45min內(nèi)滴完，繼續(xù)攪 拌30~50min，加入120~240g D-7-ACA原料，攪拌15~20min，用水浴將其升溫到25°C，用 TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)，反應(yīng)3~6小時(shí)，反應(yīng)完成； (2) 蒸發(fā)出乙腈，用無(wú)水乙醚超聲洗滌兩次，倒掉乙醚后，加入1500~2500mL二氯甲烷， 在25°C下攪拌，然后0~5°C下加入50-100mL三乙胺，調(diào)節(jié)pH為8~9,然后分別分三次加入 189~378g AE-活性酯，而且每次加入活性酯都要再次用三乙胺調(diào)節(jié)pH為8~9，繼續(xù)在0~5 °C下反應(yīng)4~7小時(shí)；反應(yīng)結(jié)束后加入1.5~3L水，分層，收集水層，水相用3.3~6.7mol/L鹽 酸調(diào)節(jié)pH值為3~5,析出固體，過濾，產(chǎn)品用丙酮洗滌，在40~50°C條件下真空干燥，得到產(chǎn) 品； (3) 將(2)中產(chǎn)品加入N，N-二甲基甲酰胺攪拌溶解，再加入50~88g乙酸鈉和50mL水，25 °C攪拌25~30min，冷卻至3~5°C，再加入1-碘乙基異丙基碳酸酯，在3-5°C條件下反應(yīng)2小 時(shí)，加入氯仿或乙酸丙酯萃取，合并有機(jī)相，先后用亞硫酸氫鈉稀釋液或飽和食鹽水和純化 水各洗滌兩次，用無(wú)水硫酸鎂或無(wú)水氯化鈣干燥，蒸除溶劑，得到粘稠狀物，然后再加入 1000mL乙酸乙酯或是500mL乙醚，劇烈攪拌后，25°C真空干燥，得到產(chǎn)品即頭孢泊肟酯粗品； 將其溶解于300mL甲醇和500mL N，N二甲基甲酰胺或是500mL三氯甲烷中，然后將該溶液置 于冰水浴中，攪拌50~60min，過濾得到產(chǎn)品頭孢泊肟酯。
【文檔編號(hào)】C07D501/34GK106046024SQ201610506603
【公開日】2016年10月26日
【申請(qǐng)日】2016年6月30日
【發(fā)明人】韓文, 梁秀婷, 王海挺, 孟雙雙, 王甜, 孔梅, 吳連勇
【申請(qǐng)人】齊魯動(dòng)物保健品有限公司