藥用頭孢磺啶鈉化合物及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術領域，尤其涉及頭孢磺啶鈉化合物及其制備方法。藥用頭孢磺啶鈉化合物的制備方法，該方法包括以下的步驟：1）3?（4?甲酰胺吡啶?1?亞甲基）?7?氨基?頭孢烷酸的制備；2）D?磺苯乙酰氯的制備；3）D?頭孢磺烷酸的制備；4）頭孢磺啶鈉的制備。本發(fā)明解決現(xiàn)有的制備方法中存在成本高，安全性不足，得產低的技術缺陷，該方法用硅試劑法制備頭孢磺啶鈉化合物，消旋體可控，安全性較高，收益率較高且質量更好，起始原料易得，各步反應條件溫和，設備要求低，所用溶劑單一，便于回收利用，能達到環(huán)保要求，適于規(guī)模化的工業(yè)生產。
【專利說明】
藥用頭孢磺啶鈉化合物及其制備方法
技術領域
[0001 ]本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術領域，尤其涉及頭孢磺啶鈉化合物及其制備方法。
【背景技術】
[0002] 頭孢磺啶鈉 CAS N0.52152-93-9,中文別名（6R，7R)-3-[(4-氨基甲?；拎?1-鑰-1-基）甲基]-8-氧代-7-[[(2R)-2-苯基-2-磺酸基乙酰]氨基]-5-硫-1-氮雜雙環(huán) [4 · 2 · 0]辛-2-烯-2-甲酸鈉，英文名稱Cef sulodin sodium，分子式C22H19N4Na08S2，分子量 554.53,于1981年2月在日本以takesulin商品名上市的注射劑。
[0003] 頭孢磺啶鈉于1981年在日本上市，長時間的臨床應用顯示本品療效較好，成人感 染的總有效率為69%，兒童感染的有效率為72%。而且具有良好的安全性，總體的不良反應 率約為5%，主要表現(xiàn)為惡心、嘔吐等胃腸道反應，停藥后自行恢復，不需特別處理。臨床使 用患者依從性較好。頭孢磺啶鈉作為普遍的針對治療由綠膿桿菌所引起各種感染性疾病， 在醫(yī)學上得到了很好的治療效果，但長期以來，專利已經過期，但由于制備工藝的難度，至 今尚未大量地臨床使用，尋找更加簡便易行的工藝，勢在必行。
[0004] 現(xiàn)有頭孢磺啶鈉的制備工藝路線概括起來可用圖1表示表述。
[0005] 從上述圖1中可以看出：頭孢磺啶鈉的制備大致有兩種合成方法：
[0006] 第一、以7-ACA為原料，在含KSCN或者KI的水溶液中加熱與異煙酰胺反應在C3-位 接上異煙酰胺基，然后在C7_NH 2接上D-磺苯乙?；?；
[0007] 第二、c7-nh2接上D-磺苯乙?；儆赾3-位接上異煙酰胺基;其中，c 3-位接異煙 酰胺基的方法基本一致，即在含KI、KSCN的水溶液中，7-ACA與異煙酰胺反應，得到7-IACA; 而C7-NH2接上D-橫苯乙酰基主要是酰氯法。

【發(fā)明內容】

[0008] 為了解決現(xiàn)有的制備方法中成本高，安全性不足，收率低的技術缺陷。本發(fā)明的目 的是提供一種簡潔的頭孢磺啶鈉的制備方法，該方法用硅試劑法制備頭孢磺啶鈉化合物， 安全性較高，收益率較高且質量更好。
[0009] 為了實現(xiàn)上述的目的，本發(fā)明采用了以下的技術方案：
[0010] 藥用頭孢磺啶鈉化合物的制備方法，其特征在于該方法包括以下的步驟：
[0011] 1)3-(4-甲酰胺吡啶-1-亞甲基)-7_氨基-頭孢烷酸的制備：
[0012] 7-氨基頭孢烷酸在有機溶劑中與硅試劑、反應起動劑混合，加熱至回流;低溫加三 甲基硅碘反應后，再與異煙酰胺回流反應，低級醇試劑脫硅烷基，稀酸酸化，稀濃度氧化劑 處理，酮類試劑中結晶，得目標化合物7-IACA;
[0013] 2)D-磺苯乙酰氯的制備：
[0014] D-磺苯乙酰氯的制備將經拆分后的D-磺苯乙酸水溶液進行35-40°C高真空濃縮到 小體積后冷凍干燥，得到D-磺苯乙酸固體;上述產物懸浮于有機溶劑，-20~0°C低溫下，用 硅試劑保護后的均一相中加入氯化劑使其以D-磺苯乙酰氯從反應液中析出，經過濾，洗滌 25 °C以下高真空干燥，得目標物；
[0015] 3)D_頭孢磺烷酸的制備：
[0016] 頭孢磺啶酸的制備將7-IACA于水相中、在弱堿化劑存在下，與D-磺苯乙酰氯/有機 溶劑的懸浮液反應，反應完畢后，分去有機相，水相脫色處理，稀酸調等電點，在低級醇與結 晶液不同比例下，分步等電點結晶，得到目標物；
[0017] 4)頭孢磺啶鈉的制備：
[0018] 在水中，將頭孢磺啶酸懸浮，用弱堿化劑使其成鈉鹽并溶于水中，調節(jié)到等電點PH =4.0~4.5，加結晶液體積0.4~0.6倍甲醇、1.0~1.5倍低級醇攪拌析出沉淀物，濾液無菌 處理后于潔凈區(qū)內補加經無菌處理的低級醇3.5~4.5倍結晶液體積，-10~0°C攪拌結晶， 過濾，用相同醇、丙酮分別洗滌，低溫，高真空干燥，得無菌目標物。
[0019] 作為優(yōu)選，所述的步驟1)中有機溶劑為二氯甲烷、1.2-二氯乙烷、二氯乙烷、醋酸 乙酯、醋酸甲酯和醋酸丁酯中的一種或多種混合;硅試劑為三甲基氯硅烷、三甲基硅碘、六 甲基二硅胺、N，0-雙三甲基硅乙酰胺和雙三甲基硅脲中的一種或多種混合;反應起動劑為 濃硫酸或三甲基氯硅烷;稀濃度氧化劑為質量百分濃度6.0-7.0 %的過氧化氫、次氯酸鈉、 二氧化錳、高錳酸鉀、過氧乙酸和過氧苯乙酸中的一種或多種混合;低級醇為甲醇、乙醇、丙 醇、正丁醇、異丙醇、異丁醇和環(huán)乙醇中的一種或多種混合;稀酸為2~6mol/l的鹽酸、硫酸、 硝酸、甲酸和乙酸中的一種或多種混合；酮類試劑為丙酮、異丁酮、2 -戊酮和環(huán)己酮中的一 種或多種混合。
[0020] 作為優(yōu)選，所述的步驟1)中物料的重量配比為7-ACA:硅試劑:反應起動劑:三甲基 硅碘:異煙酰胺=1:1 · 5~2 · 0:0 · 003~0 · 008:1 · 0~1 · 5:0 · 4~0 · 8。
[0021]作為優(yōu)選，所述的步驟2)中有機溶劑為二氯甲烷、1.2-二氯乙烷、二氯乙烷、丙 酮、乙腈、N.N-二甲基甲酰胺、N、N-二甲基乙酰胺、二甲基亞砜、二甲基砜、醋酸乙酯、醋酸甲 酯和醋酸丁酯中的一種或多種混合;硅試劑選自三甲基氯硅烷、三甲基硅碘、六甲基二硅 胺、N，0-雙三甲基硅乙酰胺和雙三甲基硅脲中的一種或多種混合;氯化劑為五氯化磷、三氯 氧磷、氯化亞砜、磺酰氯和特戊酰氯中的一種或多種混合。
[0022]作為優(yōu)選，所述的步驟2)中硅試劑用量配比為D-磺苯乙酸重量的2.0~3.0倍，氯 化劑用量為D-磺苯乙酸重量的1.8~3.0倍。
[0023]作為優(yōu)選，所述的步驟3)中有機溶劑為二氯甲烷、1.2-二氯乙烷、二氯乙烷、醋酸 乙酯、醋酸丁酯、三氯甲烷中的一種或多種混合；弱堿化劑為Na2C03、NaHC03、K 2C03、KHC03、三 乙胺、二乙胺和環(huán)已胺中的一種或多種混合;低級醇為甲醇、乙醇、丙醇和異丙醇中的一種 或多種混合;稀酸為1 -2mo 1/1濃度的鹽酸、硫酸、甲酸和醋酸中的一種或多種混合。
[0024]作為優(yōu)選，所述的步驟3)中7-IACA和D-磺苯乙酰氯的投料重量比為1:1.0-2.0;弱 堿化劑的用量和7-IACA比為1:1.0~1.5。
[0025]作為優(yōu)選，所述的步驟4)中弱堿化劑為Na2C03、NaHC03、異辛酸鈉、醋酸鈉中的一種 或多種混合;低級醇為甲醇、乙醇、丙醇、異丁醇、異丙醇中的一種或多種混合。
[0026] 本發(fā)明在制備重要中間體3-(4-甲酰胺吡啶-1-亞甲基）-7_氨基-頭孢烷酸（7-IACA)時，拋棄文獻通用方法，在水相中7-氨基-頭孢烷酸(7-ACA)和KNCS或者KI加熱再與異 煙酰胺反應，經過處理后得到目標法，此法缺點是，在堿性水相加熱反應時，7-ACA破壞較嚴 重，而本發(fā)明點在于，在有機相關中無水狀態(tài)下，用硅試劑保護，用碘硅烷將7-ACA轉化為3- 碘甲基-7-ACA再與異煙酰胺反應后處理中加入少許氧化劑，以除去產物中的碘，于有機溶 劑中結晶得到高純度7-IACA。
[0027]進一步的改進是，現(xiàn)有文獻報導D-磺苯乙酸由D-磺苯乙酸· L-賴氨酸鹽經L-賴氨 酸析分后，經減壓高溫濃縮后有機溶劑結晶所得，而此時，D-磺苯乙酸· L-賴氨酸鹽經拆分 后，由于濃縮結晶，原拆分后的D-型結構又部分消旋為DL-型影響磺苯乙酸的光學純度。本 發(fā)明點在于，將拆分后的D-磺苯乙酸，經高真空低溫濃縮到一定濃度時用冷凍干燥得到D-型磺苯乙酸，此時產物的光學純度極高大于等于98%以上。
[0028]進一步的改進是，在由D-磺苯乙酸制D-磺苯乙酰氯時，不用文獻報導的方法，而改 用在有機溶劑中，低溫下用硅試劑保護增加其溶解度，再與氯化劑反應生成D-磺苯乙酰氯， 從反應體系中析出，后處理用低溫，高真空干燥，保證其磺苯乙酰氯的D型結構不發(fā)生變化。 [0029 ]進一步的改進是，在D-頭孢磺啶酸的制備，采用低溫水相中加弱堿化劑，使7-IACA 與D-磺苯乙酰氯/有機溶劑混和反應，水相結晶的辦法得到高純度的D-頭孢磺啶酸。
[0030] 進一步的改進是，在水相中與弱堿性成鹽后，控制結晶液和有機溶劑的體積比，分 步結晶以除去雜質，最終得到D-頭抱橫啶鈉廣物。
[0031] 本發(fā)明由于采用了上述的技術方案，解決現(xiàn)有的制備方法中存在成本高，安全性 不足，收率低的技術缺陷，該方法用硅試劑法制備頭孢磺啶鈉化合物，消旋體可控，安全性 較高，收益率較高且質量更好，起始原料易得，各步反應條件溫和，設備要求低，所用溶劑單 一，便于回收利用，能達到環(huán)保要求，適于規(guī)?；墓I(yè)生產。
【附圖說明】
[0032] 圖1為現(xiàn)有頭孢磺啶鈉的制備工藝的比較路線圖。
[0033] 圖2為實施例1的方法制備7-IACA的工藝路線圖。
[0034]圖3為實施例1的方法制得的7-IACA的HPLC圖。
[0035]圖4為實施例5的方法制備D-磺苯乙酰氯的工藝路線圖。
[0036]圖5為實施例5的方法制得的D-磺苯乙酰氯的HPLC圖。
[0037]圖6為實施例11的方法制備CFS-H的工藝路線圖。
[0038]圖7為實施例11的方法制得的CFS-H的HPLC圖。
[0039] 圖8為實施例12的方法制備CFS-Na的工藝路線圖。
[0040] 圖9為實施例12的方法制備的CFS-Na HPLC圖。
【具體實施方式】
[0041]下面結合附圖對本發(fā)明的【具體實施方式】做一個詳細的說明。
[0042] 實施例1
[0043] 如圖2所示，于200立升反應罐內加入8.0kg 7-ACA、86.7kg二氯甲烷、14.5kg六甲 基二硅胺(HMDS)和29ml濃硫酸作為啟動劑，回流反應4小時后將反應罐的冷卻降溫，維持 在-5~0 °C下加入9.38kg三甲基硅碘(TMS-I )，攪拌反應3小時后，加入3.74kg異煙酰胺，緩 慢升溫，回流反應2小時，再將反應液冷卻至0°C，加入9.42kg甲醇，攪拌0.5小時，加入35.2L 6N鹽酸，升溫至20°C，攪拌0.5小時，再用10kg水提取有機相，合并水相，轉入150L的反應罐， 降溫至0~5°C，流加6L 6.6%過氧化氫水溶液，加畢攪拌10分鐘，過濾，濾出的渣用5kg水洗 滌，合并濾洗液，加入3kg活性炭攪拌脫色1個小時，過濾，5kg水洗濾層，合并濾洗液，加入丙 酮結晶，甩濾，丙酮洗滌兩次，真空40°C干燥，得目標產品7-IACA 5.23kg，重量收率65.4%， 純度為98.87%，制得的7-1六0六的!^(：圖如圖3所示，圖中各峰的參數(shù)如下 ：
[0045] 實施例2
[0046] 在上述的實施例1中采用1.2-二氯甲烷、二氯乙烷、乙腈、N-N二甲基甲酰胺、N-N二 甲基乙酰胺、二甲基亞砜、醋酸乙醋、醋酸甲酯和醋酸丁酯中的一種或多種代替二氯甲烷作 為有機溶劑，采用其他相同的技術特征均可以制得目標產品7-IACA，純度為98.87%。
[0047] 實施例3
[0048] 在上述的實施例1中采用三甲基氯硅烷、三甲基碘硅烷、N，0_雙三甲基硅乙酰胺和 雙三甲基硅脲中的一種或多種代替六甲基二硅胺(HMDS)作為硅保護試劑，采用其他相同的 技術特征均可以制得目標產品7-IACA，純度為98.87%。
[0049] 實施例4
[0050] 在上述的實施例1中采用質量百分比計濃度為6.0%~7.0%的次氯酸鈉、二氧化 錳、高錳酸鉀、過氧乙酸和過氧苯乙酸中的一種或多種代替6.6%過氧化氫水溶液作為氧化 劑，采用其他相同的技術特征均可以制得目標產品7-IACA，純度為98.87%。
[0051 ] 實施例5
[0052] 如圖4所示，于300L反應罐內加入12kg D-磺苯乙酸（水分為：8.9% )、145kg 〇12(：12，冷卻至-25~-2〇°(：，緩慢流加28.71^8340、〇-雙三甲基硅基乙酰胺）。加畢后，繼續(xù) 攪拌反應，待反應液變清后計時，在-25~-20°C攪拌反應4小時。緩慢流加23.5kg氯化亞砜， 加畢后，再一次性加入530ml DMF，于-25~-20°C緩慢攪拌反應過夜。次日，停止降溫，開始 抽真空2小時后，將析出的固體放料甩濾，用20kg X 3CH2C12洗滌，抽干，真空干燥過夜，得到 目標產品D-磺苯乙酰氯14.53kg，重量收率121 %，純度為彡98.0%。制得的D-磺苯乙酰氯的 HPLC圖如圖3所示，圖中各峰的參數(shù)如下：

[0055] 實施例6
[0056] 在上述的實施例5中二氯甲烷、1.2-二氯乙烷、二氯乙烷、丙酮、乙醇、N.N-二甲基 甲酰胺、二甲基亞砜、二甲基砜、醋酸乙酯、醋酸甲酯和醋酸丁酯代替N、N-二甲基硅基乙酰 胺作為有機溶劑，采用其他相同的技術特征均可以制得目標產品D-磺苯乙酰氯，重量收率 121%〇
[0057] 實施例7
[0058]在上述的實施例5中氯化劑選自五氯化磷、三氯氧磷、磺酰氯和戊酰氯中的一種或 多種代替氯化亞砜，采用其他相同的技術特征均可以制得目標產品D-磺苯乙酰氯，重量收 率 121%。
[0059] 實施例8
[0060] 如圖6所示，于500L反應罐內（裝有溫度計，PH計)加入15kg7-IACA、120L水、16.7kg 碳酸氫鈉，攪拌，降溫，維持在〇_5°C(A)。另于200L高位罐內（裝有機械攪拌)加入17.85kgD-磺苯乙酰氯和180L二氯甲烷，攪拌(B)。（B)滴加入(A)中，控制1小時滴加完畢。加畢后，繼續(xù) 攪拌十分鐘，靜置分相，上層水相在攪拌的條件下抽真空30分鐘，用6NHC1調PH= 1.5，滴加 0.5倍水體積的無水乙醇，待結晶液的溫度降到5°C以下，過濾析出的固體，少許3kg冰水洗 滌固體，濾洗液合并，在冰水冷卻的情況下再流加4.5倍結晶液體積的無水乙醇結晶，放料 甩濾析出的結晶，無水乙醇20kg X 2浸洗，甩干。40 °C真空干燥，得到粗品頭孢磺啶酸(0?5_ H) 14 · 93kg，重量收率99 · 56 %。
[0061 ] 實施例9
[0062]在上述的實施例8中有機溶劑選自1.2-二氯乙烷、二氯乙烷、醋酸乙酯、醋酸丁酯、 三氯甲烷和氯仿中一種或多種代替二氯甲烷，采用其他相同的技術特征均可以制得粗品頭 孢磺啶酸CFS-H 14.93kg重量收率99.56%。
[0063] 實施例10
[0064] 在上述的實施例8中低級醇選自甲醇、丙醇和異丙醇中一種或多種代替無水乙醇， 采用其他相同的技術特征均可以制得粗品頭孢磺啶酸(CFS-H) 14.93kg重量收率99.56%。
[0065] 實施例11
[0066] 用上述實施例8~10的方法所制備的CFS-H還不能達到質控標準，可按以下方法精 制。
[0067] 如圖6所示，CFS-H粗品用水和碳酸氫鈉溶解，用6N鹽酸調節(jié)PH= 1.8，加冰水冷卻， 當內溫降至5°C以下，過濾析出的固體(析出的固體可以再次回收，得到精制后的CFS-H)，濾 液再加入5倍水體積的無水乙醇結晶，放料甩濾，甩干40°C真空干燥即得到精制后的CFS-H， 純度多97.0 %。制得的CFS-H的HPLC圖如圖7所示，圖中各峰的參數(shù)如下：
[0069] 實施例12
[0070] 如圖8所示，于500L的反應罐(攪拌及溫度計）內加入10kg CFS-H、80LH20,攪拌，用 10 %的醋酸鈉溶液調節(jié)PH=4.1溶液全清后加入lkg活性炭，脫色0.5-1. Oh，過濾。少許水洗 炭層，濾洗液合并，加入0.5倍結晶液體積的CH30H，再加入1.2倍結晶液體積的無水乙醇，攪 拌析晶，待大量結晶析出后，補加余下3.8倍結晶液體積的無水乙醇，加畢，冰浴冷卻2小時， 過濾，無水乙醇洗兩次，丙酮浸洗兩次，抽干。40-45Γ真空干燥，得頭孢磺啶鈉4.9kg;重量 收率49.0%。制得的頭孢磺啶鈉的HPLC圖如圖9所示，圖中各峰的參數(shù)如下：
[0072] 實施例13
[0073] 在上述的實施例12中低級醇選自甲醇、丙醇和異丙醇中一種或多種代替無水乙 醇，采用其他相同的技術特征均可以制得頭孢磺啶鈉。
[0074] 實施例14
[0075] 在上述的實施例12中低級酮選自異丁酮、2-戊酮、異戊酮和環(huán)己酮中的一種或多 種代替丙酮，采用其他相同的技術特征均可以制得頭孢磺啶鈉。
【主權項】
1. 藥用頭孢磺啶鈉化合物的制備方法，其特征在于該方法包括以下的步驟： 1) 3-(4-甲酰胺吡啶-1-亞甲基)-7-氨基-頭孢烷酸的制備： 7_氨基頭孢烷酸在有機溶劑中與硅試劑、反應起動劑混合，加熱至回流;低溫加三甲基 硅碘反應后，再與異煙酰胺回流反應，低級醇試劑脫硅烷基，稀酸酸化，稀濃度氧化劑處理， 酮類試劑中結晶，得目標化合物7-IACA; 2. D-磺苯乙酰氯的制備： D-磺苯乙酰氯的制備將經拆分后的D-磺苯乙酸水溶液進行35-40Γ高真空濃縮到小體 積后冷凍干燥，得到D-磺苯乙酸固體;上述產物懸浮于有機溶劑，-20~0°C低溫下，用硅試劑 保護后的均一相中加入氯化劑使其以D-磺苯乙酰氯從反應液中析出，經過濾，洗滌25°C以 下高真空干燥，得目標物； 3. D-頭孢磺烷酸的制備： 頭孢磺啶酸的制備將7-IACA于水相中、由弱堿化劑存在下，與D-磺苯乙酰氯/有機溶劑 的懸浮液反應，反應完畢后，分去有機相，水相脫色處理，稀酸調等電點，在低級醇與結晶液 不同比例下，分步等電點結晶，得到目標物； 4) 頭孢磺啶鈉的制備： 在水中，將頭孢磺啶酸懸浮，用弱堿化劑使其成鈉鹽并溶于水中，調節(jié)到等電點PH=4.0 ~4.5，加結晶液體積0.4~0.6倍甲醇、1.0~1.5倍低級醇攪拌析出沉淀物，濾液無菌處理后于 潔凈區(qū)內補加經無菌處理的低級醇3.5~4.5倍結晶液體積，-10~0°C攪拌結晶，過濾，用相同 醇、丙酮分別洗滌，低溫，高真空干燥，得無菌目標物。2. 根據(jù)權利要求1所述的藥用頭孢磺啶鈉化合物的制備方法，其特征在于步驟1)中有 機溶劑為二氯甲烷、1.2-二氯乙烷、二氯乙烷、醋酸乙酯、醋酸甲酯和醋酸丁酯中的一種或 多種混合;硅試劑為三甲基氯硅烷、三甲基硅碘、六甲基二硅胺、N，0-雙三甲基硅乙酰胺和 雙三甲基硅脲中的一種或多種混合;反應起動劑為濃硫酸或三甲基氯硅烷;稀濃度氧化劑 為質量百分濃度6.0-7.0%的過氧化氫、次氯酸鈉、二氧化錳、高錳酸鉀、過氧乙酸和過氧苯 乙酸中的一種或多種混合;低級醇為甲醇、乙醇、丙醇、正丁醇、異丙醇、異丁醇和環(huán)乙醇中 的一種或多種混合;稀酸為2~6mo 1 /1的鹽酸、硫酸、硝酸、甲酸和乙酸中的一種或多種混合； 酮類試劑為丙酮、異丁酮、2-戊酮和環(huán)己酮中的一種或多種混合。3. 根據(jù)權利要求1或2所述的藥用頭孢磺啶鈉化合物的制備方法，其特征在于步驟1)中 物料的重量配比為7-ACA:硅試劑:反應起動劑:三甲基硅碘:異煙酰胺=1:1.5~2.0:0.003~ 0·008:1·0~1·5:0·4~0·8 〇4. 根據(jù)權利要求1所述的藥用頭孢磺化啶鈉合物及制備方法，其特征在于步驟2)中有 機溶劑為二氯甲烷、1.2-二氯乙烷、二氯乙烷、丙酮、乙腈、N.N-二甲基甲酰胺、N、N-二甲基 乙酰胺、二甲基亞砜、二甲基砜、醋酸乙酯、醋酸甲酯和醋酸丁酯中的一種或多種混合;硅試 劑選自三甲基氯硅烷、三甲基硅碘、六甲基二硅胺、N，0-雙三甲基硅乙酰胺和雙三甲基硅脲 中的一種或多種混合;氯化劑為五氯化磷、三氯氧磷、氯化亞砜、磺酰氯和特戊酰氯中的一 種或多種混合。5. 根據(jù)權利要求1或3所述的藥用頭孢磺化啶鈉合物及制備方法，其特征在于步驟2)中 硅試劑用量配比為D-磺苯乙酸重量的2.0~3.0倍，氯化劑用量為D-磺苯乙酸重量的1.8~3.0 倍。6. 根據(jù)權利要求1所述的藥用頭孢磺化啶鈉合物及制備方法，其特征在于步驟3)中有 機溶劑為二氯甲烷、1.2-二氯乙烷、二氯乙烷、醋酸乙酯、醋酸丁酯、三氯甲烷中的一種或多 種混合；弱堿化劑為Na 2C03、NaHC03、K2⑶3、KH⑶ 3、三乙胺、二乙胺和環(huán)已胺中的一種或多種 混合;低級醇為甲醇、乙醇、丙醇和異丙醇中的一種或多種混合;稀酸為l-2mol/l濃度的鹽 酸、硫酸、甲酸和醋酸中的一種或多種混合。7. 根據(jù)權利要求1所述的藥用頭孢磺化啶鈉合物及制備方法，其特征在于步驟3)中7-IACA和D-磺苯乙酰氯的投料重量比為1:1.0-2.0;弱堿化劑的用量和7-IACA比為1:1.0~ 1.5〇8. 根據(jù)權利要求1所述的藥用頭孢磺化啶鈉合物及制備方法，其特征在于步驟4)中弱 堿化劑為Na2C0 3、NaHC03、異辛酸鈉、醋酸鈉中的一種或多種混合；低級醇為甲醇、乙醇、丙 醇、異丁醇、異丙醇中的一種或多種混合。9. 權利要求1~8任意一項權利要求所述的方法制備得到的藥用頭孢磺化啶鈉合物。
【文檔編號】C07D501/44GK106046025SQ201610369928
【公開日】2016年10月26日
【申請日】2016年5月27日
【發(fā)明人】黃金龍, 劉家健, 殷之武, 趙經緯, 施存元, 劉瑜, 豐理象
【申請人】浙江尖峰藥業(yè)有限公司