一種pH響應型可生物降解水凝膠的制備方法和應用
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種pH響應型可生物降解水凝膠的制備方法，包括步驟：三嵌段共聚物的制備、大分子交聯(lián)劑的制備、pH響應型可降解水凝膠的制備，pH響應型可生物降解水凝膠作為釋放載體進行體外模擬藥物釋放。本發(fā)明的有益效果是：通過控制PEG與L?丙交酯、乙交酯或ε?己內(nèi)酯的摩爾比，制備出不同種類、分子量的大分子交聯(lián)劑；大分子交聯(lián)劑既可以作為制備水凝膠的大分子單體，彌補了小分子單體制備的水凝膠響應速率差、彈性性能不好的缺點，也可以充當大分子交聯(lián)劑的作用，避免使用具有毒性的小分子交聯(lián)劑；利用紫外光固化方法制備水凝膠，節(jié)時省力；水凝膠具備可生物降解性能，生物相容性較好，在不同的pH環(huán)境下，藥物釋放的行為不一樣。
【專利說明】
一種pH響應型可生物降解水凝膠的制備方法和應用
技術領域
[0001] 本發(fā)明涉及一種pH響應型可生物降解水凝膠的制備方法和應用。
【背景技術】
[0002] 水凝膠主要是通過親水性單體通過化學交聯(lián)或者物理交聯(lián)制備的三維網(wǎng)絡結構， 由于其水凝膠材料能夠大量的吸收體內(nèi)的水分以及組織液，結構上和軟組織很相近，因而 利用水凝膠材料作為藥物釋放的載體成為一種趨勢，因為水凝膠具備優(yōu)異的生物相容性、 可生物降解行為，并且能夠很好的控制藥物的釋放行為，而響應型水凝膠是由于水凝膠材 料在外界環(huán)境的刺激下，比如說:PH，溫度，磁場，電場以及力學性能的變化，其能夠改變自 身的結構，從而達到響應環(huán)境的效果，來達到控制藥物的釋放。而pH響應型水凝膠主要在水 凝膠材料中含有陰離子或者陽離子的官能團使得其具備生物黏附的特性。這種黏附聚合物 在能夠將藥物釋放的載體固定到目標施放部位，能夠持續(xù)接觸，緩慢釋放的藥物，這樣能夠 不僅提高了水凝膠材料的藥物釋放效率，并且降低了對其他組織所帶來的副作用。許多種 類的水凝膠都采用戊二醛、N，N-亞甲基雙丙烯酰胺等作為小分子交聯(lián)劑制備水凝膠材料， 研究表明這兩種小分子交聯(lián)劑都具有一定的毒性，不利于作為藥物釋放的載體植入人體。 在水凝膠體系中加入丙烯酸、甲基丙烯酸、2-丙烯酰氨基-2-甲基-1-丙磺酸等pH響應型活 性稀釋劑，制備得到一種新型的pH響應型可生物降解的水凝膠材料用于藥物的釋放。因此 利用pH響應型可生物降解的水凝膠材料作為藥物釋放的載體，通過控制水凝膠的溶脹程度 以及降解速率來控制水凝膠的藥物釋放的速率成為了研究趨勢。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003] 本發(fā)明要解決的技術問題是：基于上述問題，本發(fā)明提供一種pH響應型可生物降 解水凝膠的制備方法和應用。
[0004] 本發(fā)明解決其技術問題所采用的一個技術方案是:一種pH響應型可生物降解水凝 膠的制備方法，包括以下步驟：
[0005] a、三嵌段共聚物的制備：聚乙二醇引發(fā)L-丙交酯、乙交酯或者ε-己內(nèi)酯中的一種 的開環(huán)聚合反應，制備得到三嵌段共聚物，純化干燥；
[0006] b、大分子交聯(lián)劑的制備:將步驟a制備的三嵌段共聚物，利用封端劑進行封端，以 有機堿作為縛酸劑，聚合反應制備得到大分子交聯(lián)劑；
[0007] c、pH響應型可降解水凝膠的制備:將大分子交聯(lián)劑、活性稀釋劑單體、光引發(fā)劑加 入水溶液中，溶解，將混合溶液倒入聚四氟乙烯模具中，紫外固化，制備得到pH響應型可生 物降解水凝膠。
[0008] 進一步地，步驟a中三嵌段共聚物的制備過程具體為:稱取聚乙二醇置于圓底燒瓶 中，ll〇°C抽真空除去水分，降溫至70~80°C，加入L-丙交酯、乙交酯或者ε-己內(nèi)酯中的一 種，加入催化劑，氮氣環(huán)境下，130~140 °C反應12~16h，用冷的正己烷、無水乙醚混合溶液 提純干燥，4 °C保存待用。
[0009] 進一步地，聚乙二醇的分子量Mw = 2000、4000,催化劑為辛酸亞錫、二月桂酸二丁 基錫、三亞乙基二胺、順丁烯二酸二丁基錫或辛酸鋅中的一種；聚乙二醇與L-丙交酯、乙交 酯或者ε -己內(nèi)酯中的一種的摩爾比為1:5~10，催化劑占原料總重量的3~5%〇。
[0010]進一步地，步驟b中大分子交聯(lián)劑的制備過程具體為:將三嵌段共聚物加入圓底燒 瓶中，抽真空除去水分，加入二氯甲烷溶解，在冰水浴中加入封端劑、縛酸劑，20~30°C反應 2~3d，用冷的無水乙醚、正己烷、無水甲醇的混合溶液中沉淀干燥，4°C保存待用。
[0011] 進一步地，封端劑為丙烯酰氯、甲基丙烯酰氯、肉桂酰氯或者甲基丙烯酸酐中的一 種，縛酸劑為有機堿，具體為三乙胺、吡啶、DIPEA中的一種;三嵌段共聚物、封端劑、縛酸劑 的摩爾比為1:2~4:2~4,無水乙醚、正己烷以及無水甲醇體積比為10:1:1。
[0012] 進一步地，步驟c中pH響應型可降解水凝膠的制備過程具體為:將大分子交聯(lián)劑加 入玻璃瓶中，加入三蒸水溶解大分子單體，加入活性稀釋劑單體、光引發(fā)劑，溶解，通入N 2除 去〇2,將混合溶液倒入聚四氟乙烯模具中，紫外光的照射固化10~20min，將水凝膠從模具 中取出，放入三蒸水中，溶脹2~3d，將水凝膠從三蒸水中取出，40~50 °C干燥24h，置于自封 袋中干燥待用。
[0013] 進一步地，活性稀釋劑單體為丙烯酸、甲基丙烯酸、甲基丙烯酸鈉、N-異丙基丙烯 酰胺或者2-丙烯酰氨基-2-甲基-1-丙磺酸中的一種或幾種，光引發(fā)劑為2-羥基-4'-(2-羥 乙氧基)-2_甲基苯丙酮、1-羥基環(huán)己基苯基丙酮中的一種;大分子交聯(lián)劑、活性稀釋劑單體 的質量比為20~70:30~80,光引發(fā)劑的用量占大分子交聯(lián)劑和活性稀釋劑單體總重量的1 ~5% 〇
[0014] -種pH響應型可生物降解水凝膠的應用，作為釋放載體進行體外模擬藥物釋放。
[0015] 進一步地，體外模擬藥物釋放過程為:將水凝膠樣品在藥物溶液中浸泡，取出真空 干燥，得到包載有藥物的水凝膠材料。
[0016] 進一步地，包載的藥物為四環(huán)素、地塞米松或磺胺醋酰，藥物溶解在三蒸水或者四 氫呋喃中，藥物溶度為〇. 1~lmg/ml，浸泡時間為2d。
[0017]本發(fā)明的有益效果是：通過控制PEG與L-丙交酯、乙交酯或ε-己內(nèi)酯的反應摩爾 比，從而制備出不同種類、不同分子量的大分子交聯(lián)劑;大分子交聯(lián)劑既可以作為制備水凝 膠的大分子單體，彌補了小分子單體制備的水凝膠響應速率差、彈性性能不好的缺點，也可 以充當大分子交聯(lián)劑的作用，避免使用具有毒性的小分子交聯(lián)劑ΜΒΑ、戊二醛等;利用紫外 光固化方法制備水凝膠，節(jié)時省力；水凝膠具備可生物降解性能，其降解產(chǎn)物無毒，生物相 容性較好，在不同的pH環(huán)境下，藥物釋放的行為不一樣。
【附圖說明】
[0018] 下面結合附圖對本發(fā)明進一步說明。
[0019] 圖1是本發(fā)明實施例1制備的三嵌段共聚物、大分子交聯(lián)劑的紅外圖譜，其中，a，b， c分別為PEG、三嵌段共聚物、大分子交聯(lián)劑；
[0020] 圖2是本發(fā)明實施例1制備的三嵌段共聚物、大分子交聯(lián)劑的1H-NMR核磁圖譜，其 中，a、b分別為三嵌段共聚物、大分子交聯(lián)劑；
[0021] 圖3是本發(fā)明實施例1~5制備的水凝膠在不同的pH環(huán)境下的動態(tài)溶脹/消溶脹行 為圖，其中，SI、S2、S3、S4及S5分別為實施例1~5制備的5種不同溶脹程度的水凝膠材料。
【具體實施方式】
[0022]現(xiàn)在結合具體實施例對本發(fā)明作進一步說明，以下實施例旨在說明本發(fā)明而不是 對本發(fā)明的進一步限定。
[0023] 實施例1
[0024] (1)三嵌段共聚物的合成:準確稱取聚乙二醇(Mw4000)20g，于100ml圓底燒瓶中， 110 °C下抽真空2h除去水分，之后降溫至室溫，加入L-丙交酯1.44g，加入催化劑0.0643g，通 入N2，升溫至130°C，反應12h，將得到的產(chǎn)物溶解在二氯甲烷中，并在過量的冷的正己烷以 及乙醚中沉淀，40 °C真空干燥2d。密封保存在4°C冰箱中，待用。
[0025] (2)大分子交聯(lián)劑的合成:準確稱取0.004mol三嵌段共聚物加入到250ml圓底燒瓶 中，110°c抽真空2h，之后冷卻至室溫，加入100ml二氯甲烷，在吣氛圍下攪拌溶解lh，將反應 移到冰水浴環(huán)境下，以此加入O.OOSmol的三乙胺溶液以及O.OOSmol甲基丙烯酸酐溶液，常 溫下反應48h。將反應制備得到的產(chǎn)物在冷的無水乙醚、正己烷以及無水甲醇中沉淀，最后 將產(chǎn)物常溫真空干燥24h，密封低溫保存。
[0026] (3)pH響應型可降解水凝膠的制備：將上述制備的70mg大分子交聯(lián)劑加入到三蒸 水溶液中，再加入30mg丙烯酸、lmg光引發(fā)劑12959 ,在紫外光的照射下長達5分鐘。將制備得 到的水凝膠溶脹在三蒸水中長達2d，以除去未反應的單體，最后將水凝膠真空干燥，置于自 封袋中保存待用。
[0027] (4)藥物的包載:將上述制備的水凝膠材料浸泡在四環(huán)素的PBS溶液中，其藥物溶 度為0. lmg/ml，溶脹48h，取出后放入真空干燥箱中，真空干燥至恒重，便得到包載有四環(huán)素 的pH響應型可生物降解水凝膠。
[0028] 實施例2
[0029] (1)三嵌段共聚物的合成:準確稱取聚乙二醇(Mw4000)20g，于100ml圓底燒瓶中， 110°C下抽真空2h除去水分，之后降溫至室溫，加入L-丙交酯2.16g，加入催化劑0.1108g，通 入N2，升溫至140°C，反應14h，將得到的產(chǎn)物溶解在二氯甲烷中，并在過量的冷的正己烷以 及乙醚中沉淀，40 °C真空干燥2d。密封保存在4°C冰箱中，待用。
[0030] (2)大分子交聯(lián)劑的合成:準確稱取0.004mol三嵌段共聚物加入到250ml圓底燒瓶 中，110°c抽真空2h，之后冷卻至室溫，加入100ml二氯甲烷，在吣氛圍下攪拌溶解lh，將反應 移到冰水浴環(huán)境下，以此加入〇.〇12mol的三乙胺溶液以及0.012mol甲基丙烯酸酐溶液，常 溫下反應48h。將反應制備得到的產(chǎn)物在冷的無水乙醚、正己烷以及無水甲醇中沉淀，最后 將產(chǎn)物常溫真空干燥24h，密封低溫保存。
[0031] (3)pH響應型可降解水凝膠的制備：將上述制備的50mg大分子交聯(lián)劑加入到三蒸 水溶液中，再分別加入30mg丙烯酸、20mg NIPAM、lmg光引發(fā)劑12959，在紫外光的照射下長達 8分鐘。將制備得到的水凝膠溶脹在三蒸水中長達2d，以除去未反應的單體，最后將水凝膠 真空干燥，置于自封袋中保存待用。
[0032] (4)藥物的包載:將上述制備的水凝膠材料浸泡在地塞米松的THF溶液中，其藥物 溶度為lmg/ml，溶脹48h，取出后放入真空干燥箱中，真空干燥至恒重，便得到包載有地塞米 松的pH響應型可生物降解水凝膠。
[0033] 實施例3
[0034] (1)三嵌段共聚物的合成:準確稱取聚乙二醇(Mw4000)20g，于100ml圓底燒瓶中， ll〇°C下抽真空2h除去水分，之后降溫至室溫，加入L-丙交酯2.88g，加入催化劑0.1144g，通 入N2，升溫至130°C，反應16h，將得到的產(chǎn)物溶解在二氯甲烷中，并在過量的冷的正己烷以 及乙醚中沉淀，40 °C真空干燥2d。密封保存在4°C冰箱中，待用。
[0035] (2)大分子交聯(lián)劑的合成:準確稱取0.004mol三嵌段共聚物加入到250ml圓底燒瓶 中，115°C抽真空2h，之后冷卻至室溫，加入100ml二氯甲烷，在吣氛圍下攪拌溶解lh，將反應 移到冰水浴環(huán)境下，以此加入〇.〇16mol的三乙胺溶液以及0.016mol甲基丙烯酸酐溶液，常 溫下反應24h。將反應制備得到的產(chǎn)物在冷的無水乙醚、正己烷以及無水甲醇中沉淀，最后 將產(chǎn)物常溫真空干燥24h，密封低溫保存。
[0036] (3)pH響應型可降解水凝膠的制備：將上述制備的40mg大分子交聯(lián)劑加入到三蒸 水溶液中，再分別加入20mg丙稀酸、40mg NIPAM單體、lmg光引發(fā)劑12959,在紫外光的照射下 長達10分鐘。將制備得到的水凝膠溶脹在三蒸水中長達2d，以除去未反應的單體，最后將水 凝膠真空干燥，置于自封袋中保存待用。
[0037] (4)藥物的包載:將上述制備的水凝膠材料浸泡在磺胺醋酰的roS溶液中，其藥物 溶度為lmg/ml，溶脹48h，取出后放入真空干燥箱中，真空干燥至恒重，便得到包載有磺胺醋 酰的pH響應型可生物降解水凝膠。
[0038] 實施例4
[0039] (1)三嵌段共聚物的合成:準確稱取聚乙二醇(Mw4000)20g，于100ml圓底燒瓶中， 110 °C下抽真空2h除去水分，之后降溫至室溫，加入ε-己內(nèi)酯2.85g，加入催化劑0.0687g，通 入N2，升溫至130°C，反應12h，將得到的產(chǎn)物溶解在二氯甲烷中，并在過量的冷的正己烷以 及乙醚中沉淀，40 °C真空干燥2d。密封保存在4°C冰箱中，待用。
[0040] (2)大分子交聯(lián)劑的合成:準確稱取0.004mol三嵌段共聚物加入到250ml圓底燒瓶 中，110°c抽真空2h，之后冷卻至室溫，加入100ml二氯甲烷，在吣氛圍下攪拌溶解lh，將反應 移到冰水浴環(huán)境下，以此加入O.OOSmol的三乙胺溶液以及O.OOSmol甲基丙烯酸酐溶液，常 溫下反應48h。將反應制備得到的產(chǎn)物在冷的無水乙醚、正己烷以及無水甲醇中沉淀，最后 將產(chǎn)物常溫真空干燥24h，密封低溫保存。
[0041] (3)pH響應型可降解水凝膠的制備：將上述制備的60mg大分子交聯(lián)劑加入到三蒸 水溶液中，再分別加入20mg丙烯酸、20mgNIPAM單體、lmg光引發(fā)劑1 2959，在紫外光的照射下 長達5分鐘。將制備得到的水凝膠溶脹在三蒸水中長達2d，以除去未反應的單體，最后將水 凝膠真空干燥，置于自封袋中保存待用。
[0042] (4)藥物的包載:將上述制備的水凝膠材料浸泡在四環(huán)素的PBS溶液中，其藥物溶 度為0. lmg/ml，溶脹48h，取出后放入真空干燥箱中，真空干燥至恒重，便得到包載有四環(huán)素 的pH響應型可生物降解水凝膠。
[0043] 實施例5
[0044] (1)三嵌段共聚物的合成:準確稱取聚乙二醇(Mw4000)20g，于100ml圓底燒瓶中， ll〇°C下抽真空2h除去水分，之后降溫至室溫，加入L-丙交酯3.6g，加入催化劑0.129g，通入 N2,升溫至130°C，反應12h，將得到的產(chǎn)物溶解在二氯甲烷中，并在過量的冷的正己烷以及 乙醚中沉淀，40 °C真空干燥2d。密封保存在4°C冰箱中，待用。
[0045] (2)大分子交聯(lián)劑的合成:準確稱取0.004mol三嵌段共聚物加入到250ml圓底燒瓶 中，110°c抽真空2h，之后冷卻至室溫，加入100ml二氯甲烷，在吣氛圍下攪拌溶解lh，將反應 移到冰水浴環(huán)境下，以此加入O.OOSmol的三乙胺溶液以及O.OOSmol甲基丙烯酸酐溶液，常 溫下反應48h。將反應制備得到的產(chǎn)物在冷的無水乙醚、正己烷以及無水甲醇中沉淀，最后 將產(chǎn)物常溫真空干燥24h，密封低溫保存。
[0046] (3)pH響應型可降解水凝膠的制備：將上述制備的40mg大分子交聯(lián)劑加入到三蒸 水溶液中，再分別加入30mg丙稀酸單體、30mg NIPAM單體、lmg光引發(fā)劑12959，在紫外光的照 射下長達10分鐘。將制備得到的水凝膠溶脹在三蒸水中長達2d，以除去未反應的單體，最后 將水凝膠真空干燥，置于自封袋中保存待用。
[0047] (4)藥物的包載:將上述制備的水凝膠材料浸泡在地塞米松的THF溶液中，其藥物 溶度為lmg/ml，溶脹48h，取出后放入真空干燥箱中，真空干燥至恒重，便得到包載有地塞米 松的pH響應型可生物降解水凝膠。
[0048] 對制備得到的pH響應型可生物降解水凝膠材料進行性能表征
[0049] 1、pH響應型可生物降解水凝膠材料的親水性表征
[0050] 測試儀器為JC2000D1型接觸角測量儀，采用座滴法分別測量聚合物水相和油相接 觸角，水滴(油滴)每次取5μ1。在2片同種水凝膠選取不同位置取點進行測試，使用量角法測 出接觸角并記錄數(shù)據(jù)。選取甲酰胺作為油相測量接觸角，取5μ1滴于聚合物薄膜上，操作與 測量水相接觸角相同，進行測試并記錄數(shù)據(jù)，取平均值，結果見表1，31、32、33、34及35分別 為實施例1~5中制備的水凝膠樣品。
[0053] 由上表可以看出，上述五個實例中制備的pH響應型可生物降解水凝膠材料的水相 和油相接觸角都小于90°，這說明了水凝膠既有親水性，又有親油性，因為水凝膠材料中既 含有PEG親水鏈段，又含有聚丙交酯、聚乙交酯以及聚ε-己內(nèi)酯疏水鏈段。
[0054] 2、ρΗ響應型可生物降解水凝膠材料的結構表征
[0055] 圖1是實例1制備得到的三嵌段共聚物、大分子交聯(lián)劑的紅外光譜圖，其中a為聚乙 二醇的紅外光譜圖，b為三嵌段共聚物PLLA-PEG-PLLA的紅外光譜圖，c為可光固化大分子交 聯(lián)劑PLLA-PEG-PLLA-MA的紅外光譜圖。在PLLA-PEG-PLLA紅外圖中，在1730cm- 1左右是-C00-的特征吸收峰，表明L-丙交酯已經(jīng)成功的接到了 PEG主鏈上，形成了三嵌段二醇。比較PLLA-PEG-PLLA-MA的紅外光譜圖發(fā)現(xiàn)在1640ΟΙΓ1處C = C雙鍵的峰增強，這是由于封端劑甲基丙烯 酸酐接到了 PLLA-PEG-PLLA的兩端，說明成功合成了預想的大分子交聯(lián)劑單體。
[0056]圖2是實例1制備得到的三嵌段共聚物、大分子交聯(lián)劑的1H-NMR圖譜，其中a為三嵌 段共聚物PLLA-PEG-PLLA的1H-NMR圖譜，b為可光固化大分子交聯(lián)劑PLLA-PEG-PLLA-MA的 1H-NMR圖譜，在δ = 3.6ppm處對應于聚乙二醇鏈段上亞甲基的特征吸收峰，δ = 1.4ppm處對應于 端基丙交酯鏈段上甲基的化學位移，S = 1.5ppm，5.1ppm處分別為L-丙交酯中甲基以及次甲 基的特征位移，說明成功制備了三嵌段共聚物，比較b圖與a圖，我們發(fā)現(xiàn)，在PLEA-MA核磁共 振氫譜中出現(xiàn)了三種不同的特征吸收峰，在〇 = 1.9ppm代表著甲基丙烯酸酐中甲基的特征 吸收位移(C(CH3) =CH2)，在〇 = 5.6and 6.2ppm是甲基丙稀酸酐上端基C原子上順反氫原子 的特征位移(C(CH3)=CH2)，說明成功制備了可光固化大分子交聯(lián)劑。
[0057] 3、pH響應型水凝膠響應性能表征
[0058]實施例1~5制備的5種不同溶脹程度的水凝膠材料在pH = 7.4的PBS環(huán)境中放置48 小時，轉移到pH=1.2的roS環(huán)境中放置12小時，然后轉移到pH = 7.4的roS環(huán)境中放置48小 時，再轉移到pH = 1.2的PBS環(huán)境中放置12小時，得到的溶脹率變化圖見圖3。51、5243、54及 S5分別為實施例1~5制備的5種不同溶脹程度的水凝膠材料。由圖3可以看出，通過控制制 備的不同可光固化大分子交聯(lián)劑的種類以及分子量，可以制備得到不同性能的大分子交聯(lián) 劑，從而制備出在水溶液中溶脹程度差異的水凝膠，同時又可以看出制備的水凝膠具備明 顯的pH響應型，當水凝膠在pH=7.4的PBS環(huán)境中，發(fā)現(xiàn)水凝膠達到了很高的溶脹率，當將水 凝膠換到pH=l.2的PBS水凝膠的溶脹率急劇下降，說明制備得到的水凝膠具備明顯的pH響 應響應性能。同時水凝膠在不同的pH環(huán)境下，其具備周期性的響應特征，有潛力應用于作為 口服藥物的釋放載體，控制藥物的釋放。
[0059]以上述依據(jù)本發(fā)明的理想實施例為啟示，通過上述的說明內(nèi)容，相關工作人員完 全可以在不偏離本項發(fā)明技術思想的范圍內(nèi)，進行多樣的變更以及修改。本項發(fā)明的技術 性范圍并不局限于說明書上的內(nèi)容，必須要根據(jù)權利要求范圍來確定其技術性范圍。
【主權項】
1. 一種pH響應型可生物降解水凝膠的制備方法，其特征是:包括以下步驟： a、 三嵌段共聚物的制備：聚乙二醇引發(fā)L-丙交酯、乙交酯或者ε-己內(nèi)酯中的一種的開 環(huán)聚合反應，制備得到三嵌段共聚物，純化干燥； b、 大分子交聯(lián)劑的制備:將步驟a制備的三嵌段共聚物，利用封端劑進行封端，以有機 堿作為縛酸劑，聚合反應制備得到大分子交聯(lián)劑； c、 pH響應型可降解水凝膠的制備:將大分子交聯(lián)劑、活性稀釋劑單體、光引發(fā)劑加入水 溶液中，溶解，將混合溶液倒入聚四氟乙烯模具中，紫外固化，制備得到pH響應型可生物降 解水凝膠。2. 根據(jù)權利要求1所述的一種pH響應型可生物降解水凝膠的制備方法，其特征是:所述 的步驟a中三嵌段共聚物的制備過程具體為:稱取聚乙二醇置于圓底燒瓶中，110°C抽真空 除去水分，降溫至70~80°C，加入L-丙交酯、乙交酯或者ε-己內(nèi)酯中的一種，加入催化劑，氮 氣環(huán)境下，130~140 °C反應12~16h，用冷的正己烷、無水乙醚混合溶液提純干燥，4 °C保存 待用。3. 根據(jù)權利要求2所述的一種pH響應型可生物降解水凝膠的制備方法，其特征是:所述 的聚乙二醇的分子量Mw = 2000、4000,催化劑為辛酸亞錫、二月桂酸二丁基錫、三亞乙基二 胺、順丁烯二酸二丁基錫或辛酸鋅中的一種;聚乙二醇與L-丙交酯、乙交酯或者ε_己內(nèi)酯中 的一種的摩爾比為1:5~10，催化劑占原料總重量的3~5%。。4. 根據(jù)權利要求1所述的一種pH響應型可生物降解水凝膠的制備方法，其特征是:所述 的步驟b中大分子交聯(lián)劑的制備過程具體為:將三嵌段共聚物加入圓底燒瓶中，抽真空除去 水分，加入二氯甲烷溶解，在冰水浴中加入封端劑、縛酸劑，20~30 °C反應2~3d，用冷的無 水乙醚、正己烷、無水甲醇的混合溶液中沉淀干燥，4°C保存待用。5. 根據(jù)權利要求4所述的一種pH響應型可生物降解水凝膠的制備方法，其特征是:所述 的封端劑為丙烯酰氯、甲基丙烯酰氯、肉桂酰氯或者甲基丙烯酸酐中的一種，縛酸劑為有機 堿，具體為三乙胺、吡啶、DIPEA中的一種;三嵌段共聚物、封端劑、縛酸劑的摩爾比為1:2~ 4:2~4,無水乙醚、正己烷以及無水甲醇體積比為10:1:1。6. 根據(jù)權利要求1所述的一種pH響應型可生物降解水凝膠的制備方法，其特征是:所述 的步驟c中pH響應型可降解水凝膠的制備過程具體為:將大分子交聯(lián)劑加入玻璃瓶中，加入 三蒸水溶解大分子單體，加入活性稀釋劑單體、光引發(fā)劑，溶解，通入N 2除去02,將混合溶液 倒入聚四氟乙烯模具中，紫外光的照射固化時間為10~20min，將水凝膠從模具中取出，放 入三蒸水中，溶脹2~3d，將水凝膠從三蒸水中取出，40~50 °C干燥24h，置于自封袋中干燥 待用。7. 根據(jù)權利要求6所述的一種pH響應型可生物降解水凝膠的制備方法，其特征是:所述 的活性稀釋劑單體為丙烯酸、甲基丙烯酸、甲基丙烯酸鈉、N-異丙基丙烯酰胺或者2-丙烯酰 氨基-2-甲基-1-丙磺酸中的一種或幾種，光引發(fā)劑為2-羥基-4'-(2-羥乙氧基)-2-甲基苯 丙酮、1-羥基環(huán)己基苯基丙酮中的一種;大分子交聯(lián)劑與活性稀釋劑單體的質量比為20~ 70:30~80,光引發(fā)劑的用量占大分子交聯(lián)劑和活性稀釋劑單體總重量的1~5%。8. 權利要求1所述的一種pH響應型可生物降解水凝膠的應用，其特征是:作為釋放載體 進行體外模擬藥物釋放。9. 根據(jù)權利要求8所述的一種pH響應型可生物降解水凝膠的應用，其特征是:所述的體 外模擬藥物釋放過程為:將水凝膠樣品在藥物溶液中浸泡，取出真空干燥，得到包載有藥物 的水凝膠材料。10.根據(jù)權利要求9所述的一種pH響應型可生物降解水凝膠的應用，其特征是:所述的 包載的藥物為四環(huán)素、地塞米松或磺胺醋酰，藥物溶解在三蒸水或者四氫呋喃中，藥物溶度 為0.1~lmg/ml，浸泡時間為2d。
【文檔編號】C08J3/075GK106046271SQ201610489579
【公開日】2016年10月26日
【申請日】2016年6月28日
【發(fā)明人】張嶸, 徐亮, 盛揚, 趙景
【申請人】常州大學