苯并咪唑及其在結(jié)核病治療中的用圖
【專利摘要】本發(fā)明涉及新型2,5,6?苯并咪唑衍生物及其藥學(xué)上可接受的鹽。本發(fā)明的另一方面涉及通過向患者施用2,5,6?苯并咪唑衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽治療感染結(jié)核分枝桿菌的患者的方法。
【專利說明】苯并咪性及其在結(jié)核病治療中的用途
[0001 ] 本發(fā)明是在由國立衛(wèi)生研究院（化tional Institute of Health)頒發(fā)的資助號(hào) AI078251的政府資助下進(jìn)行的。政府享有本發(fā)明的某些權(quán)利。
[0002] 相關(guān)申請(qǐng)的交叉引用
[0003] 本申請(qǐng)要求2013年11月22日遞交的美國臨時(shí)申請(qǐng)No.61/907,610和2014年8月6日 遞交的美國臨時(shí)申請(qǐng)No. 62/033，808的權(quán)益，其通過引用并入本文。
【背景技術(shù)】
[0004] 結(jié)核病(TB)是待鑒定的第一傳染病之一。超過五十年的研究集中于控制和消除該 疾病。然而，根除TB對(duì)于基礎(chǔ)和臨床研究科學(xué)家仍然是最主要的挑戰(zhàn)之一。
[0005] 曾經(jīng)被認(rèn)為處于控制之下，美國的TB病例報(bào)道在20世紀(jì)90年代初期急劇增多。盡 管在工業(yè)化國家中運(yùn)一趨勢(shì)已逆轉(zhuǎn)并且報(bào)道的新病例數(shù)目已穩(wěn)定下降，但TB仍然是主要的 全球公共健康威脅。WHO最近的統(tǒng)計(jì)資料估計(jì)每年有約840萬新病例，其中全球死亡率為 23%或每年約200萬例死亡。
[0006] 不良化療藥物和局部控制程序不足促成不能治療TB并導(dǎo)致出現(xiàn)引起結(jié)核分枝桿 菌(Mycobacterium tuberculosis，Mtb)的細(xì)菌的耐藥性菌株。在1996年與1999年期間在58 個(gè)國際位點(diǎn)進(jìn)行的調(diào)查發(fā)現(xiàn)在愛沙尼亞、拉脫維亞和俄羅斯存在極其高比率的單耐藥和多 重耐藥菌株，并且掲示了諸如中國和伊朗的國家正在出現(xiàn)多重耐藥性(MDR-TB)高發(fā)。參見 Kruuner,A.、Sillastu,H.、Danilovitsh,M.、Levina,K.、Svenson,S.B.、Kallenius,G.和 Hoffner,S.E.(1998)Drug resistant tuberculosis in Estonia，Int J Tuberc Lung Dis 2,130-133。顯然，MDR-TB比敏感性TB難治得多，需要施用更昂貴的二線抗生素長(zhǎng)達(dá)兩 年。至少一種一線TB藥物(異煙阱(INH)、利福平(RIF)、化嗦酷胺或乙胺下醇)的耐受性頻率 的范圍為烏拉圭的1.7%至愛沙尼亞的36.9%。耐受性的頻率表明了不但設(shè)及M憂擴(kuò)散而且 設(shè)及治療的全球問題。
[0007] 最終，至關(guān)重要的是TB作為HIV/AIDS患者中的主要機(jī)會(huì)致病菌的作用。因此，急切 需要開發(fā)對(duì)敏感性菌株和耐受性化b菌株兩者有效的新型TB藥物。
[000引在Iwao 0^'1111曰博±實(shí)驗(yàn)室中合成的新型苯并咪挫衍生物在美國專利No.8,232， 410及PCT 申請(qǐng)No. PCT/US2013/024601 和PCT/US2013/32083 中報(bào)道。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0009]在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明設(shè)及具有下式的化合物：
[0010]
[0011] 或其藥學(xué)上可接受的鹽。
[0012] 本發(fā)明還設(shè)及通過向患者施用本發(fā)明的苯并咪挫或其藥學(xué)上可接受的鹽治療感 染結(jié)核分枝桿菌的患者的方法。
【具體實(shí)施方式】
[0013] 本發(fā)明設(shè)及表1中示出的新型苯并咪挫衍生物和具有式I的苯并咪挫衍生物或其 藥學(xué)上可接受的鹽。運(yùn)些苯并咪挫衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽可用于治療感染結(jié)核分枝 桿菌的患者。
[0014] 皇
[0015
[001 w 苯并咪挫衍生物的合成
[0017]本發(fā)明的苯并咪挫可由本領(lǐng)域已知的方法合成。W下方案代表一種合成本發(fā)明的 化合物的途徑。
[001引方案1.2,5,6-s取代苯并咪挫的合成a
[0019]
[0020] a試劑和條件：（a) rVnh，DI PEA，THF，2h，室溫(RT) /12h，50°C ; (b)環(huán)己燒幾基氯， 化晚，回流，過夜；（c)SnCl2 ? 2此0,4M 肥IJtOH，回流，4h;(d)護(hù)COCl，化3N，0°C-RT，過夜； (e)R3C00H，EDC.肥1，DMAP，C出C12,回流，過夜；（f)R3NCO，Et3N，回流，過夜；（g)(i)l，r-幾二 咪挫，C出Cl2,回流，4h;(ii)R30H，C出C12,回流，過夜；化)R30Su醋，C出Cl2,0°C-RT，過夜。
[0021] 用于2,5,6-S取代苯并咪挫（總共63種化合物）的優(yōu)化文庫的化合物的合成概述 于方案1中，所述方案1大體上按照1*曰〇0^';[111曰博±實(shí)驗(yàn)室之前公開的方案。參見1(11111曰1',1(.; Awasthi,D.、Lee,S.-Y.、Zanardi,I.、Ruzsicska,B.、Knudson,S.、Tonge,R J.、Slayden, R.A.、0jima,I.，Noval Trisubstituted Benzimidazoles,Targeting Mtb FtsZ,as a New Class of Antitubercular Agents.J.Med.化6111.2011，54,374-381。用各種胺對(duì)可商購獲 得的2,4-二硝基-5-氣苯胺進(jìn)行的芳族萊核取代W94-98%的廣率得到5-二烷基氨基二硝 基苯胺2a-2g。用環(huán)己燒幾基氯對(duì)2曰-地進(jìn)行酷化W75-95%的產(chǎn)率得到相應(yīng)的N-酷基苯胺 3a-3g。在氯化亞錫二水合物和4M鹽酸的存在下一鍋還原和隨后環(huán)化W65-79%的產(chǎn)率得到 5-氨基苯并咪挫4a-4g"4a-4g的衍生化根據(jù)待引入的官能團(tuán)使用五種不同的方法進(jìn)行，并 且在色譜純化后W42-97%的產(chǎn)率獲得分析純化合物5、6和7?；衔?、6和7在5位分別攜有 氨基甲酸根、脈和酷胺基團(tuán)。
[00剖藥學(xué)上可接受的鹽
[0023]本發(fā)明還設(shè)及苯并咪挫衍生物的藥學(xué)上可接受的鹽。所述藥學(xué)上可接受的鹽包括 如從無毒無機(jī)酸或有機(jī)酸形成的常見的苯并咪挫衍生物無毒鹽。例如，此類常見的無毒鹽 包括源自諸如鹽酸、氨漠酸、硫酸、氨基橫酸、憐酸、硝酸等的無機(jī)酸的那些鹽，和從W下有 機(jī)酸制備的鹽，諸如乙酸、丙酸、班巧酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、巧樣酸、抗 壞血酸、雙徑糞酸、馬來酸、徑基馬來酸、苯基乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水楊酸、對(duì)氨基苯橫酸、 2-乙酷氧基-苯甲酸、富馬酸、甲苯橫酸、甲橫酸、乙燒二橫酸、草酸、徑基乙橫酸、S氣乙酸 等。
[0024]本發(fā)明的苯并咪挫衍生物的藥學(xué)上可接受的鹽可通過常見化學(xué)方法從含有堿性 部分的本發(fā)明的化合物合成。通常，所述鹽通過離子交換色譜或通過使游離堿與化學(xué)計(jì)量 量或過量的所需成鹽的無機(jī)酸或有機(jī)酸在合適的溶劑或各種溶劑的組合中反應(yīng)來制備。
[00巧]苯并咪挫衍生物的用途
[0026] 本發(fā)明還設(shè)及治療感染結(jié)核分枝桿菌的患者的方法。所述方法包括向所述患者施 用式（I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
[0027] 本發(fā)明的方法和化合物可單獨(dú)或與其它抗細(xì)菌劑組合使用。其它抗細(xì)菌劑包括異 煙阱、利福平、郵嗦酷胺、利福布汀、鏈霉素和環(huán)丙沙星。運(yùn)些抗細(xì)菌劑和本發(fā)明的化合物的 組合將提供用于治療包括MDR-TB和XDR-TB的結(jié)核病的新型藥劑。
[0028] 如本文所用的式（I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的有效量是有效治療感染Mtb 的患者的任何量。施用模式和劑量可由本領(lǐng)域的技術(shù)人員確定。所述化合物的有效量可隨 著患者組(年齡、性別、體重等）、待治療的疾患的性質(zhì)和嚴(yán)重性、施用的特定化合物及其施 用途徑變化。適合施用給人類的量通常由醫(yī)生和臨床醫(yī)師在臨床試驗(yàn)期間確定。
[0029] 所述化合物的最小劑量是可觀察到功效的最低劑量。例如，所述化合物的最小劑 量可為約0.1 mg/kg/天、約Img/kg/天或約3mg/kg/天。
[0030] 所述化合物的最大劑量是在患者中觀察到功效且副作用可忍受的最大劑量。例 如，所述化合物的最大劑量可為約lOmg/kg/天、約9mg/kg/天或約8mg/kg/天。在另一個(gè)實(shí)施 方案中，所述化合物的最大劑量可高達(dá)約50mg/kg/天。
[0031] 可用于本發(fā)明的方法中的苯并咪挫衍生物可通過本領(lǐng)域已知的任何方法來施用。 適合的施用模式的一些實(shí)例包括經(jīng)口施用和全身施用。全身施用可為經(jīng)腸或胃腸外。可采 用液體或固體(如片劑、明膠膠囊)制劑。
[0032] 苯并咪挫衍生物的胃腸外施用包括例如腹腔內(nèi)、靜脈內(nèi)、肌內(nèi)和皮下注射。例如， 化學(xué)化合物可如本領(lǐng)域已知的通過緩釋施用給患者。緩釋施用是一種在特定時(shí)間段內(nèi)獲得 一定藥物水平的藥物遞送方法。
[0033] 其它施用途徑包括經(jīng)口、局部、支氣管內(nèi)或鼻內(nèi)施用。對(duì)于經(jīng)口施用，可使用液體 或固體制劑。適用于經(jīng)口施用的制劑的一些實(shí)例包括片劑、明膠膠囊、丸劑、含片、馳劑、混 懸劑、糖漿劑和干膠片(wafer)。支氣管內(nèi)施用可包括吸入器噴霧。對(duì)于鼻內(nèi)施用，化學(xué)化合 物的施用可通過噴霧器或液體噴霧實(shí)現(xiàn)。
[0034] 所述化學(xué)化合物可在適合的藥物載體中配制。在本說明書中，藥物載體被認(rèn)為與 如本領(lǐng)域從業(yè)者所理解的媒介物或賦形劑同義。載體的實(shí)例包括淀粉、牛奶、糖、某些類型 的粘±、明膠、硬脂酸或其鹽、硬脂酸儀或硬脂酸巧、滑石、植物脂肪或植物油、膠及二醇。
[0035] 所述化學(xué)化合物可配制為含有一種或多種W下試劑的組合物:穩(wěn)定劑、表面活性 劑、優(yōu)選非離子表面活性劑及任選的鹽和/或緩沖劑。
[0036] 所述穩(wěn)定劑可例如為氨基酸，諸如例如甘氨酸；或寡糖，諸如例如薦糖、海藻糖 (tetralose)、乳糖或葡聚糖。可替代地，所述穩(wěn)定劑可為糖醇，諸如例如甘露醇;或其組合。 優(yōu)選地，所述穩(wěn)定劑或穩(wěn)定劑的組合構(gòu)成約0.1重量％至約10重量％的化學(xué)化合物重量。
[0037] 所述表面活性劑優(yōu)選為非離子表面活性劑，諸如聚山梨醇醋。適合的表面活性劑 的一些實(shí)例包括Tween 20、Tween 80;聚乙二醇或聚氧乙締聚氧丙締二醇，諸如約0.001 % (w/v)至約10 % (w/v)的Pluronic F-68。其它優(yōu)選的表面活性劑包括Solutol H-15和 Cremophore EL(聚氧乙締藍(lán)麻油甘油酸）。
[0038] 所述鹽或緩沖劑可分別為任何鹽或緩沖劑，諸如例如分別為氯化鋼或憐酸鋼/憐 酸鐘。優(yōu)選地，所述緩沖劑維持化學(xué)化合物制劑的pH在約5.5至約7.5的范圍內(nèi)。所述鹽和/ 或緩沖劑還用于維持滲透度在適用于施用給患者的水平。優(yōu)選地，所述鹽或緩沖劑W約 150mM至約300mM的大致等滲濃度存在。
[0039] 所述化學(xué)化合物可配制為可另外含有一種或多種常見的添加劑的組合物。此類添 加劑的一些實(shí)例包括增溶劑諸如例如甘油;抗氧化劑，諸如例如苯扎氯錠(季錠化合物的混 合物，被稱為"quart")、苯甲醇、S氯叔下醇或氯下醇;麻醉劑諸如例如嗎啡衍生物;或等滲 劑等。作為針對(duì)氧化或其它腐壞的進(jìn)一步預(yù)防，所述組合物可在氮?dú)庀聝?chǔ)存到用不可滲透 塞子密封的小瓶?jī)?nèi)。
[0040] 關(guān)于所述化合物的合成、表征和抗細(xì)菌活性的另外信息可見于Awasthi等"SAR Studies on Trisubstituted Benzimidazoles as Inhibitors of MTb FtsZ for the Development of Noval Antitubercular Agents''J.Med.Qiem. ,2013,56(23),第9756- 9770頁，其全部?jī)?nèi)容再次通過引用并入。
[0041 ] 實(shí)施例
[0042] 為了說明和描述目前本發(fā)明的最佳模式的目的，W下示出了實(shí)施例。本發(fā)明的范 圍不W任何方式限于本文所示的實(shí)施例。
[0043] 實(shí)施例1.化合物的合成和表征
[0044] 5-N，N-二甲基氨基-2,4-二硝基苯胺：
[0045]
[0046] 同2,4-二倘巷-5-11舉胺（9.92邑，49111111〇1)和01口64巧4111111〇1)的四氨巧喃（150血）溶 液中逐滴加入二乙胺(2M于THF中，54mmo 1)于四氨巧喃（10血）中的溶液，并將混合物在室溫 下攬拌4小時(shí)。在反應(yīng)完成后，將反應(yīng)混合物用二氯甲燒稀釋，轉(zhuǎn)移至分液漏斗并用水洗涂 (30mLX 3)，經(jīng)無水硫酸儀干燥、過濾、旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)并真空干燥W得到呈黃色固體的1.1。 a0.82g，97.1%產(chǎn)率）：mpl62-165。C;lHNMR(400MHz，CDCl3)?.94(s，6H)，6.01(s，lH)， 6.41(s，2H)，8.80(s，lH)。
[0047] 1 -環(huán)己焼甲醜胺基-5-N，N-二甲基氨基-2，4-二硝基苯 [0048；
[0049] 使5-N，N-二甲基氨基-2，4-二硝基苯胺(2.22g，9.8mmol)和環(huán)己燒幾基氯（1.5血， 10.78mmol)于化晚（12mL)中的溶液回流過夜。將反應(yīng)混合物在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上濃縮并將粗殘 余物用甲醇洗涂W得到呈黃色固體的產(chǎn)物1-環(huán)己燒甲酯胺基-5-(N，N-二甲基氨基)-2,4- 二硝基苯（2.96g，90%產(chǎn)率）；mp 148-149°C;1h NMR(300MHz，CDCl3)Sl.2-1.3(m，4H)，1.73 (m，lH)，1.86(m，2H)，2.03(m，2H)，2.38(m，lH)，3.06(s，6H)，8.60(s，lH)，8.85(s，lH)， 11.00(s，lH);Uc NMR(101MHz，CDCl3)S25.5,25.6,29.4,42.5,47.3,106.1,125.0,127.4， 131.3,138.7,150.1,175.9〇
[0050] 2-環(huán)己基-5-(4-二氣甲氧基苯甲酯胺基)-6-N，N-二甲基氨基IH-苯并[d]咪挫
[0化1 ]
[0052]曰色固體（65%產(chǎn)軍）；mp 183-185"C;iH NMR(400MHz，CDCl3)Sl.02-1.33(m，5H)， 1.51-1.79(m，細(xì)），2.00(d，J=13.55Hz，2H)，2.72(s，7H)，6.61(d，J = 73.53Hz，lH)，7.25- 7.31(m，2H) ,7.59(s，lH) ,7.97(d，J = 9.03Hz，2H) ,8.82(s，lH) ,9.87(s，lH) ;i3c 匪R (126MHz，CDCl3)S14.3,25.9,26.1，31.8,32.0,34.9,38.7，46.1，101.8,110.9,113.5, 115.6,117.7,119.7,128.9,129.1,132.7,139.5,153.8,160.1，164.4;冊(cè)LC(1):t = 12.8111111，純度〉99%。
[0化3] 2-環(huán)己基-6-N，N-二甲基氨基-5-(4-甲基苯甲酯胺基)-lH-苯并[d]咪挫
[0化4
[0化引 白色固體（76%產(chǎn)率）；mp 179-18(TC;1h NMR(500MHz，CDCl3)Sl.05-1.27(m，3H)， 1.50-1.77(m，5H)，1.99(d，J=12.51Hz，2H)，2.46(s，3H)，2.66-2.78(m，7H)，7.35(d，J = 8.24Hz，2H)，7.61(s，lH)，7.87(d，J=8.24Hz，2H)，8.89(s，lH)，9.90(s，lH)，10.65(br.s， 1H);i3c 匪R(126MHz，CDCl3)S21.7,25.9,26.2,32.0,38.6,46.1,101.7,110.9,127.2， 129.2,129.8,131.3,133.0,139.4,139.8,142.5,159.9,165.7 ;HPLC(l):t = 10.6min，純度 >99%。
[0化6] 5-(4-叔下基苯甲酯胺基)-2-環(huán)己基-6-n，N-二甲基氨基-IH-苯并[d]咪挫
[005
[0化引 白色固體（74%產(chǎn)率）；mp 222-223°C;1h NMR(500MHz，CDCl3)S0.96-1.20(m，4H)， I. 39(s，9H)，1.49-1.72(m，5H)，1.96(d，J=12.21Hz，2H)，2.74(s，7H)，7.58(d，J = 8.24Hz， 3H)，7.93(d，J=8.54Hz，2H)，8.97(s，lH)，9.98(s，lH)，11.00(s，lH);Uc 匪R(126MHz， CDCb)525.8,26.1,31.4,32.0,35.2,38.6,46.2,101.7,110.9,126.2,127.1,129.2, 133.0，139.3，139.8，155.5，160.1，165.8;HPLC(l):t = 9.0min，純度>99%。
[0059] 2-環(huán)己基-5-(4-氣苯甲酯胺基)-6-N，N-二甲基氨基-IH-苯并[d]咪挫
[0060]
[006。白色固體（70%產(chǎn)率）；mp 196-197°C;1h 醒R(500MHz，甲醇-d4)S2.00-2.26(m， 3H)，2.34-2.45(m，2H)，2.46-2.55(m，lH)，2.60(dt，J=12.97,3.28Hz，2H)，2.81(d，J = 13.12Hz，2H)，3.48(s，細(xì)），3.58-3.67(m，lH)，8.20(t，J = 8.85Hz，2H)，8.82(dd，J = 8.85， 5.49Hz，2H)，9.07(br.s，lH)，10.50(br.s，lH)，12.80(s，lH);Uc NMR(126MHz，甲醇-d4)5 35.1，35.2,40.9,47.3,54.9,111.6,112.1,119.5,121.1,125.3,125.5,136.7,137.5， 139.2,139.3,140.3,141.1,141.1,149.3,150.7,168.8,172.7,174.7;冊(cè)LC(l):t= II. 4111111，純度〉99%。
[0062]按照相同程序合成 SB-P17G-A29、SB-P17G-A3 2 和 SB-P17G-A3 3。
[00創(chuàng) 2-環(huán)己基-5-(2,3-二甲氧基苯甲酯胺基)-6-N，N-二甲基氨基-lH-苯并[d]咪挫
[00<
[00化]白色固體（84%產(chǎn)率）；mp 173-174°C;1h NMR(500MHz，CDCl3)S0.99-1.21(m，3H)， 1.44-1.61(m，2H)，1.66(d J= 13.12Hz，2H)，1.96(d，J= 11.90Hz，2H) ,2.62-2.81 (m，7H)， 3.96(s，W)，6.99(d，J = 8.54Hz，lH)，7.50(dd，J = 8.24，1.83Hz，lH)，7.53-7.63(m，2H)， 8.85(s，IH)，9.85(s，IH); 1化醒R(126MHz，CDCl3)S25.8,26.1,31.9,38.7,46.0,56.2， 56.3,102.2,110.1，110.8,110.9,119.7,128.2,129.1,131.9,138.7,139.4,149.4,152.2， 159.9,165.2〇
[0066] 2-環(huán)己基-5-(4-S氣甲基苯甲酯胺基)-6-N，N-二甲基氨基-IH-苯并[d]咪挫
[006；
[006引 黃色固體（79%產(chǎn)率）；1h NMR(400MHz，CDCl3)Sl.09-1.34(m，3H)，1.51-1.83(m， 5H)，2.04(d，J=11.80Hz，2H)，2.66-2.87(m，7H)，7.61(br.s.，lH)，7.82(d，J = 8.03Hz， 2H)，8.07(d，J=8.03Hz，2H)，8.83(s，lH)，9.97(br.s.，1H);UC NMR(101MHz，CDCl3)S25.9， 26.1，32.0,38.7,46.2,102.1,110.8,122.5,125.2,126.2,126.2,126.2,127.6,128.9， 133.5,133.8,139.1,139.6,160.1,164.2。
[0069] 2-環(huán)己基-5-(2,3-二氣-4-S氣甲基苯甲酯胺基）-6-N，N-二甲基氨基-lH-苯并 [d]咪挫
[0070]
[007。黃色固體（84%
產(chǎn)率）；iH 匪R(500MHz，CDCl3)Sl.l2-1.36(m，3H)，1.64(d，J = 10.6細(xì)z，lH)，1.70-1.94(m，4H)，2.18(d，J=11.90Hz，2H)，2.64(br.s.，6H),3.04-3.27(m， lH)，7.51(d，J = 5.80Hz，lH)，7.64(br.s.，lH)，7.92(br.d，J = 5.80Hz，lH)，8.84(br.s.， lH)，10.13(br.s.，1H)，10.40(br.s.，1H);UC NMR(126MHz，CDCl3)S25.5,25.9,31.6,37.9， 45.6.104.6.107.7.118.4.120.6.122.1.122.5.122.6.122.7.122.7.122.8.123.0. 123.0， 123.1,123.1,123.3,123.3,123.4,124.9,124.9,126.3,127.5,127.6,130.6,131.1， 132.5.141.5.147.4.147.5.147.9.148.0. 149.5.149.6.149.9.150.1.158.6.159.1。
[0072] 5-氨基-2-環(huán)己基-6-N，N-二甲基氨基-IH-苯并[d]咪挫
[0073；
[0074]淺褐色固體（69%產(chǎn)率）；mp 135-137°C;1h 匪R(300MHz，CDCl3)Sl.l4-1.46(m， 3H),1.54-1.86(m，5H)，1.99-2.17(m，2H)，2.64(s，細(xì)），2.73-2.87(m，lH),6.81(s，5H)， 7.26(s，IH);"C 醒R(l〇lMHz，CDCl3)S26.0,26.2,32.2,38.8,44.8,98.9,106.7,133.1， 134.5.138.0. 138.3.158.2〇
[00巧]按照用于合成SB-P17G的程序合成58斗176-441、58斗176-410、58斗176-442、58- P17G-A40、SB-P17G-A38。
[0076] 2-環(huán)己基-5-(2,4,6-S甲氧基苯甲酯胺基)-6-N，N-二甲基氨基-1H-苯并[d]咪挫
[007；
[007引 白色固體;1h NMR(300MHz，丙酬-d6)Sl.21-1.49(m，3H)，1.54-1.88(m，6H)，2.66 (s，6H)，3.77-3.96(m，9H)，6.33(s，2H)，7.30-7.55(m，lH)，8.67-8.88(m，lH)，9.02(br.s， IH)。
[0079] 2-環(huán)己基-5-(3,5-甲氧基苯甲酯胺基)-6-N，N-二甲基氨基-lH-苯并[d]咪挫
[00掛
[0081 ]白色固體(82%產(chǎn)率）；1h NMR(500MHz，CDCl3)Sl.00-1.20(m，3H)，1.49-1.71(m， 5H)，1.95(d，J=11.60Hz，2H)，2.65-2.76(m，7H)，3.86(s，6H)，6.65(t，J = 2.14Hz，lH)， 7.08(d，J=2.14Hz，2H)，7.56(br.s.，lH)，8.90(s，lH)，9.86(br.s.，1H);UC NMR(126MHz， CDCb)525.8,26.1,32.0,38.7,46.0,55.7,101.9,103.5,105.2 a 10.7,128.8,131.5, 138.0,139.4,139.7,160.2,161.3,165.6。
[0082] 2-環(huán)己基-5-(2-氣-4-S氣甲基苯甲酯胺基)-6-N，N-二甲基氨基-IH-苯并[d]咪
挫
[0083
[0084] 黃色固體(58%產(chǎn)率）；1h NMR(300MHz，CDCl3)Sl.04-1.39(m，3H)，1.49-1.88(m， 5H)，1.95-2.14(m，2H)，2.57-2.91(m，7H)，7.41-7.79(m，3H)，8.33(t，J=7.73Hz，3H),8.86 (s，3H)，10.25-10.76(m，J = 8.75Hz，2H)。
[0085] 2-環(huán)己基-5-(4-S氣甲基硫代苯甲酯胺基)-6-N，N-二甲基氨基-IH-苯并[d]咪挫
[0086]
[0087] 褐色固體（56%產(chǎn)率）；lHNMR(300MHz，CDCl3)S0.98-1.29(m，3H)，1.47-1.83(m， 甜），2.01 (d，J = 11.73Hz，2H)，2.74(s，7H)，7.62(br. s.，1H)，7.85(d，J = 7.82Hz，2H) ,8.02 (d，J=8.20Hz，2H)，8.87(s，lH)，10.04(br.s.，3H)，11.00(br.s，lH)。
[0088] 2-環(huán)己基-5-(2-氣-4-S氣甲氧基苯甲酯胺基)-6-N，N-二甲基氨基-IH-苯并[d] 咪挫
[0089]
[0090] 黃色固體（82%產(chǎn)率）；1h NMR(300MHz，CDCl3)Sl.ll-1.40(m，3H)，1.51-1.88(m， 甜），2.07(d，J=11.92Hz，2H),2.63-2.88(m，7H),7.06-7.25(m，2H)，7.62(br.s.，1H),8.28 (t，J=8.75Hz，lH)，8.82(br.s.，lH)，9.87(br.s.，lH)，10.37(br.s.，3H)。
[0091] 2-環(huán)己基-5-(2,6-二氣-4-甲氧基苯甲酯胺基）-6-N，N-二甲基氨基-lH-苯并[d] 咪挫
[0092]
12 淺褐色固體巧3%產(chǎn)率）；1h NMR(500MHz，CDCl3)Sl. 12-1.26(m，3H)，1.50-1.75(m， 5H)，2.01(d，J=11.90Hz，2H)，2.60-2.80(m，7H)，3.86(s，3H)，6.59(d，J = 9.77Hz，2H)， 7.58(br.s.，lH)，8.90(s，lH)，9.62(br.s，lH);Uc NMR(126MHz，CDCl3)S25.9,26.3,31.9， 38.7，46.1，56.3,98.8,99.0,102.6,107.6,107.8,107.9,110.5,128.8,131.7,139.3， 139.8,158.5,160.2,160.3,160.4,162.3,162.4,162.5,162.6,162.7；HRMS(FAB)m/z C2抽26F2N4O2H+計(jì)算值：429.2097，實(shí)測(cè)值：429.2098 ( A = 0.2ppm)。 2 實(shí)施例1I.化合物篩選
[00巧]MIC值使用由 R . A . Slayden等的 "The role of KasA and KasB in the biosynthesis of meromycolic acids and isoniazid resistance in Mycobacterium 1:ube;r州losis" tuberculosis化dinbur曲，2002)第82卷，第 149-160頁報(bào)道的微量滴定板 稀釋法測(cè)定。將細(xì)菌培養(yǎng)在液體培養(yǎng)基中至600nm下的光密度為約0.4。然后通過在液體培 養(yǎng)基中稀釋1:100制備細(xì)菌培養(yǎng)物W用于測(cè)試。將總共50iU的每種培養(yǎng)物添加至96孔光學(xué) 板的每個(gè)孔。在100 % DMS0中制備60ii M的類似物。將化合物原液在液體培養(yǎng)基中稀釋1: 2， 然后在板中分布為2倍連續(xù)稀釋液，W獲得200mg/mk0.2mg/mL的濃度范圍，最終總體積為 lOOjil。將板在37°C下解育并使用倒置板讀取法（inverted plate reading method)通過光 密度評(píng)估存在細(xì)菌成長(zhǎng)或不成長(zhǎng)。MIC50被測(cè)定為化合物抑制50%細(xì)菌生長(zhǎng)的最低濃度。 MIC99被測(cè)定為化合物抑制99%細(xì)菌生長(zhǎng)的最低濃度。W下示出了結(jié)果。
[00%] 精確的MIC值 [0097]
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種化合物，其具有下式：或其藥學(xué)上可接受的鹽。2. -種治療感染結(jié)核分枝桿菌的患者的方法，所述方法包括向所述患者施用具有下式 的化合物：或其藥學(xué)上可接受的鹽。
【文檔編號(hào)】C07D235/08GK106061951SQ201480063998
【公開日】2016年10月26日
【申請(qǐng)日】2014年11月19日
【發(fā)明人】伊瓦奧·奧吉馬, 迪維亞·阿瓦斯蒂
【申請(qǐng)人】紐約州立大學(xué)研究基金會(huì)