戊二酰亞胺衍生物、其用途、基于所述衍生物的藥物組合物及戊二酰亞胺衍生物的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及通式(I)的新的生物活性戊二酰亞胺衍生物或其可藥用鹽，其作為用于治療上呼吸道疾病的藥劑的用途，包含通式(I)的戊二酰亞胺衍生物的藥物組合物，通過(guò)加熱通式(II)的二羧酸單酰胺與脫水劑來(lái)制備通式(I)的戊二酰亞胺衍生物的方法。GKV No.273020121024
【專利說(shuō)明】戊二醜亞胺衍生物、其用途、基于所述衍生物的藥物組合物及 戊二醜亞胺衍生物的制備方法
[0001] 本發(fā)明設(shè)及新的生物活性化合物，特別設(shè)及戊二酷亞胺衍生物或其可藥用鹽，其 作為預(yù)防和治療上呼吸道疾病的藥劑的用途W(wǎng)及制備所述化合物的方法。 技術(shù)背景
[0002] 上呼吸道慢性疾病是全世界的兒童和成人中最常見(jiàn)的疾病。上呼吸道慢性疾病特 別地包括鼻竇炎。
[0003] 鼻竇炎是鼻和鼻旁竇(paranasal sinuses,PNS)的粘膜層炎癥，并且是耳鼻喉科 最實(shí)際的問(wèn)題（Fokkens W.J.，Lund V.J.，Mullol J.等，European Position 化per on I^iinosinusitis and 化sal Polyps.Sinology 2007;45;20:1-139)。鼻竇炎的起因通常 是當(dāng)粘液纖毛清除機(jī)制受損害時(shí)的粘膜充血、PNS的天然竇口堵塞及其通氣障礙，原因是所 述機(jī)制是保護(hù)呼吸道免受吸入的污染物、變應(yīng)原和病原生物損害作用的重要的原發(fā)性先天 機(jī)制。
[0004] 急性鼻竇炎是急性呼吸道病毒感染(ARVI)的常見(jiàn)并發(fā)癥。
[0005] 如今，鼻竇炎治療由施用皮質(zhì)激素開(kāi)始，因?yàn)槠べ|(zhì)激素具有顯著的抗炎效果。皮質(zhì) 激素作為單一治療使用或與抗生素組合使用。更嚴(yán)重形式的鼻竇炎需要使用抗生素。主要 的皮質(zhì)激素為氣替卡松、布地奈德和莫米松。在鼻竇炎的治療中，規(guī)定要長(zhǎng)期使用皮質(zhì)激 素，運(yùn)可能引起副作用和耐受性。通常，副作用是運(yùn)些藥物表現(xiàn)出固有的糖皮質(zhì)激素作用， 但程度超出生理常態(tài)。
[0006] -般來(lái)說(shuō)，規(guī)定的抗生素為青霉素類抗生素(阿莫西林、青霉素 V)或非青霉素類抗 生素（大環(huán)內(nèi)醋類、四環(huán)素類）（Fokkens W.J.，Lund V.J.，Mullol J.等，European Position Paper on Rhinosinusitis and Nasal Polyps .Rhinology 2007;45;20:1- 139)。
[0007] 因此，需要運(yùn)樣的新制劑，其將強(qiáng)化鼻竇炎的治療并削弱炎性反應(yīng)，同時(shí)降低化脈 性炎癥和壞死缺陷形式的內(nèi)層損傷，并且將防止該疾病變?yōu)槁?。因此，本發(fā)明的目的是開(kāi) 發(fā)用于治療鼻竇炎的新藥物并將其引入實(shí)踐中。
[000引病毒感染是嚴(yán)重的健康問(wèn)題。還沒(méi)有開(kāi)發(fā)出對(duì)抗大多數(shù)有害且危險(xiǎn)的病毒感染的 抗病毒藥物，并且現(xiàn)有藥物往往對(duì)人類有毒或不夠有效。大部分現(xiàn)有的或正在開(kāi)發(fā)的藥物 通過(guò)與特定病毒蛋白的特異性相互作用而起作用。運(yùn)樣的藥物具有有限的作用譜，并且加 快了抗性病毒變體的迅速出現(xiàn)。己爾的摩病毒分類系統(tǒng)（CHCTeMe KJIaCCH^HKaUHH BH pycoB no BajiTHMOpy)的第IV類和第V類包括含有單鏈( + )RNA或單鏈(-)RNA的病毒。第 IV類包括冠狀病毒科（Coronaviridae family)和小核糖核酸病毒科（Picornaviridae family)的腸道病毒屬（Enterovirus genus)的代表，第V類包括副粘病毒科 (Paramyxoviridae fami ly)的呼吸道合胞病毒（RSV)和正粘病毒科（0;rthomyxovi;ridae family)的流感病毒。
[0009]所述的病毒組形成了抑制細(xì)胞抗病毒程序的有效策略。運(yùn)種抑制細(xì)胞抗病毒保護(hù) 之系統(tǒng)的侵略性策略導(dǎo)致了運(yùn)些病毒組的高接觸傳染性和高致病性，該事實(shí)通過(guò)由屬于腸 道病毒屬的病毒引起的疾病列表(脊髓灰質(zhì)炎、病毒性鼻炎(鼻病毒感冒））得到確定。現(xiàn)今， 在腸道病毒屬的病毒中，人鼻病毒引起了最大的問(wèn)題。在鼻咽粘膜細(xì)胞中復(fù)制的鼻病毒是 人上呼吸道疾病的致病物。鼻病毒是至少80%的寒冷相關(guān)疾病的致病物。除了巨大的經(jīng)濟(jì) 損失(在美國(guó)每年每小時(shí)2000萬(wàn)人)之外，鼻病毒感染引起多種并發(fā)癥如鼻竇炎和中耳炎， 而且鼻病毒感染在患有肺炎的兒童的病毒學(xué)檢查中經(jīng)常檢測(cè)到。在哮喘兒童中，鼻病毒感 染也是80%病例惡化的原因。在成人中，鼻病毒可能引起哮喘和慢性阻塞性肺病二者的惡 化、慢性支氣管炎和粘液粘稠病。從具有免疫缺陷病癥的肺炎患者中分離出了鼻病毒。
[0010] 由于存在超過(guò)100種抗原型的鼻病毒，運(yùn)使得不可能開(kāi)發(fā)出有效的疫苗 (Palmenberg，A.C;Spiro，D;Kuzmickas，R;Wang，S;Djikeng，A;Rathe，JA;Fraser-Liggett， CM;Liggett，SB(2009). ('Sequencing and Analyses of All Known Human rhinovirus Genomes Reveals Structure and Evolution"，Science 324(5923):55-9.doi:10.1126/ science. 1165557.PMID 19213880)。此外，沒(méi)有有效治療鼻病毒感染的化學(xué)治療劑。
[0011] 柯薩奇病毒感染化CXV)是一大類W顯著的臨床多態(tài)性為特征的疾病。柯薩奇病毒 感染自身可表現(xiàn)為腦膜炎、麻搏、急性呼吸系統(tǒng)疾病、肺炎、出血性結(jié)膜炎、屯、肌炎、肝炎、糖 尿病和其它綜合征。根據(jù)病毒的現(xiàn)代分類，屬于腸道病毒屬的人腸道病毒分為5種：1)脊髓 灰質(zhì)炎病毒;2)人腸道病毒A;3)人腸道病毒B;4)人腸道病毒C;和5)人腸道病毒D?？滤_奇病 毒的多種血清型屬于W下腸道病毒種:人腸道病毒A(柯薩奇病毒42-8、10、12、14和16);人 腸道病毒B(柯薩奇病毒A9、Bl-6);人腸道病毒C(柯薩奇病毒A1、11、13、15、17-22和24)。
[0012] 像其它人腸道病毒一樣，柯薩奇病毒在全世界普遍存在。在溫帶國(guó)家，在夏季-秋 季觀察到其最大傳播。該病毒的特征在于高侵襲性，從而促進(jìn)其在人群中迅速傳播?？滤_奇 病毒往往是在有組織的兒童群體和醫(yī)院中"突然"爆發(fā)的原因；還發(fā)生感染的科間傳播。病 毒基因組的高變異性在柯薩奇病毒和其它腸道病毒感染的流行病學(xué)中起重要作用。因此， 各種血清型在某些情況下能夠引起不同的病理學(xué)。另一方面，相同的臨床癥狀可能是由不 同的血清型和不同種的腸道病毒引起的。經(jīng)修飾病毒的遺傳變異性、選擇性和快速傳播導(dǎo) 致疾病的大規(guī)模爆發(fā)，其病原學(xué)與運(yùn)些病毒無(wú)關(guān)，或者長(zhǎng)久W來(lái)沒(méi)有記錄到它們的傳播。
[0013] 柯薩奇病毒的原代復(fù)制發(fā)生在與鼻咽和腸相關(guān)的淋己組織中。它引起表現(xiàn)為ARD、 瘤疹性咽峽炎、咽炎等癥狀的局部病變。在喉魄中，該病毒直至第屯天才被檢測(cè)出來(lái)，并且 在3至4周中隨著糞便排泄出來(lái)(在免疫缺陷的情況下，在數(shù)年中排泄出來(lái)）。病毒血癥的結(jié) 果是病毒侵入祀器官中，然后進(jìn)行該病毒的原代復(fù)制。對(duì)于柯薩奇病毒，運(yùn)樣的祀器官可W 是腦和脊髓、腦膜、上呼吸道、肺、屯、臟、肝臟、皮膚等?？滤_奇病毒B可W引起新生兒嚴(yán)重的 全身病理過(guò)程，導(dǎo)致屯、臟、腦和脊髓、肝和腎的壞死。該病毒引起W下臨床綜合征:無(wú)菌性腦 膜炎(柯薩奇病毒42、3、4、6、7、9、10和81-6);患有屯、肌炎和腦膜腦炎的兒童的急性全身性 疾病(柯薩奇病毒D1-5);麻搏(柯薩奇病毒41、2、5、7、8、9、21和日2-5);瘤疹性咽峽炎(柯薩 奇病毒42、3、4、5、6、8和10);急性咽炎(柯薩奇病毒410、21);傳染性鼻炎(柯薩奇病毒421、 24);上呼吸道損傷(柯薩奇病毒49、16和日2-5)(16);屯、包炎、屯、肌炎(柯薩奇病毒日1-5);肝 炎(柯薩奇病毒A4、9、20和B5);新生兒和嬰兒的腹瀉(柯薩奇病毒418、20、21、24);急性出血 性結(jié)膜炎(柯薩奇病毒A24);手足口病(柯薩奇病毒45、10、16);發(fā)疹(柯薩奇病毒44、5、6、9、 16);胸膜痛(柯薩奇病毒B3、5);皮疹(柯薩奇病毒B5);發(fā)燒(柯薩奇病毒B1-6)。還不存在用 于治療柯薩奇病毒感染的特定化學(xué)治療劑。根據(jù)疾病的臨床形式，應(yīng)用病原性療法和對(duì)癥 療法。
[0014] 副粘病毒科包括呼吸道病毒屬(人類副流感病毒類型1、2、3、4和5)和肺炎病毒屬 (呼吸道合胞病毒)的代表。
[0015] 副粘病毒是與呼吸系統(tǒng)疾病有關(guān)的一類重要的病毒。呼吸道合胞病毒(RSV)是全 世界已知的下呼吸道的優(yōu)勢(shì)病原體。
[0016] RSV是新生兒和嬰兒的病原體，并且是至少70%的嚴(yán)重病毒性支氣管炎和/或肺炎 的致病物，其大部分的特征在于喘鳴和呼吸困難。運(yùn)些支氣管炎是兒童一歲期間在冬季住 院治療的最常見(jiàn)原因。RSV還在所有年齡的人中引起細(xì)支氣管炎、肺炎和慢性阻塞性呼吸系 統(tǒng)疾病，并且是造成冬季超額死亡率的重要原因。
[0017] 在嬰幼兒中，RSV是羅音和哮喘惡化的主要誘導(dǎo)物。據(jù)報(bào)道，相對(duì)于健康患者，感染 RSV的成人哮喘惡化而導(dǎo)致住院的風(fēng)險(xiǎn)提高（Falsey AR，Hennessey PAJormica MA，Cox C,Walsh EE.Respiratory syncytial virus infection in elderly and high-risk adults.N 化gl J Med.2005:352(17):1749-1759)。
[0018] RSV在病毒感染的死亡病例數(shù)量中占首要地位。僅在美國(guó)就花費(fèi)24億美元用于治 療兒童的病毒性下呼吸道疾病。到一歲時(shí)，50%至65%的兒童感染此病毒，并且到兩歲時(shí)， 幾乎100%的兒童感染此病毒。除了早產(chǎn)兒和老年人之外，高危群體還包括患有屯、血管、呼 吸和免疫系統(tǒng)疾病的人。根據(jù)公開(kāi)的和未公開(kāi)的數(shù)據(jù)，已計(jì)算出RSV在世界上引起了 3380萬(wàn) 偶發(fā)性急性下呼吸道感染化RTI)病例，340萬(wàn)需要住院治療的嚴(yán)重LRTI病例，W及5歲W下 兒童中66,000至99,000例致死病例（Nair H，Nokes DJ，Gessner BD，Dherani M，Ma化i SA， Singleton RJ,0^ Brien KL，Roca A,Wright PF,Bruce N，Chandran A，Theodoratou E， Sutanto A，Sedyaningsih ER，Ngama M，Munywoki PK，Kartasasmita C，Simoes EA，Rudan I,Weber MW,Campbell H.Global burden of acute lower respiratory infections due to respiratory syncytial virus in young children：a systematic review and meta-analysis 丄ancet; 375:1545-55)。僅在美國(guó)，每年就有90，000名早產(chǎn)兒、125，000名住 院新生兒、超過(guò)350萬(wàn)名2歲W下的兒童和175,000名住院就醫(yī)的成人需要治療（Storey S.Respiratory syncytial virus market.Nat Rev Drug Discov 2010;9:15-6.)。在1歲 時(shí)，約=分之一因急性細(xì)支氣管炎而住院治療的兒童出現(xiàn)偶發(fā)性呼吸困難并且對(duì)常見(jiàn)變應(yīng) 原的敏感性增加 （Schauer U，Hoffjan S，Bittscheidt J，Kochling A，Hemmis S，Bonga;rtz S,Stephan V.RSV bronchiolitis and risk of wheeze and allergic sensitisation in the first year of life.Eur Respir J 2002;20:1277-83)。運(yùn)些癥狀在接下來(lái)幾年 中可能會(huì)重新出現(xiàn)（Sigurs N，Gustafsson PM，Bja;rnason R，Lun化erg F，Schmidt S， Sigurbergsson F，Kjellman B.Severe respiratory syncytial virus bronchiolitis in infancy and asthma and allergy at age 13.Am J Respir Crit Care Med 2005； 171:137-41)。細(xì)支氣管炎還可W由鼻病毒、冠狀病毒、流感和副流感病毒和腺病毒引起。然 而，在所有的所述病毒中，RSV是由于細(xì)支氣管炎而住院治療的最常見(jiàn)原因。兒童(免疫系統(tǒng) 不成熟)和成人中由于過(guò)去的RSV感染而形成的適應(yīng)性免疫都是短期的，并且不提供完整的 抗病毒保護(hù)。運(yùn)一事實(shí)導(dǎo)致在整個(gè)生命中會(huì)發(fā)生再感染。在生命的最初幾個(gè)月，新生兒的血 液包含母體的抗RSV抗體;然而，其并不保護(hù)兒童。
[0019] 應(yīng)注意到，在由（ + )RNA病毒和(-)RNA病毒引起的感染中發(fā)揮一些有益效果的唯一 化學(xué)治療劑是利己韋林。然而，利己韋林是相對(duì)有毒的藥物，經(jīng)常引起貧血。其主要特征是 在紅血細(xì)胞中的長(zhǎng)期存儲(chǔ)。結(jié)果，甚至在治療結(jié)束后6個(gè)月還檢測(cè)到痕量的利己韋林。另外， 還有一些關(guān)于利己韋林致崎性的報(bào)道。
[0020] 屬于正粘病毒科的流感病毒包括四個(gè)屬:流感病毒A、B和CW及托高±病毒(有時(shí) 稱為流感D病毒）。人類可W感染流感病毒A、B和C，但只有A型引起對(duì)人類構(gòu)成嚴(yán)重威脅的流 行病。根據(jù)WHO的數(shù)據(jù)，流感每年在全世界造成3至5百萬(wàn)例嚴(yán)重疾病和250，000至500，000例 致死病例。
[0021] 流感病毒還由哮喘惡化患者呼出，然而，病例數(shù)目是其它病毒的1%至9%。
[0022] 流感病毒的兩種主要表面糖蛋白（血凝素和神經(jīng)氨酸酶）負(fù)責(zé)病毒附著及其從宿 主細(xì)胞釋放，并且同時(shí)是抗體的主要祀標(biāo)?；?6種血凝素變體和9種神經(jīng)氨酸酶變體的不 同組合，將A型病毒再分為亞型。所有已知的亞型對(duì)于野生鳥(niǎo)類(其被視為流感A型病毒的天 然宿主）已得到了確定。只有S種亞型，特別是A化1N1)、A化2N2)和A化3N2)在人類群體中是 已知的。運(yùn)些病毒與流感B型病毒一起造成每年不同嚴(yán)重程度的疾病流行。流感病毒的多樣 性是遺傳決定的特征。流感病毒的片段化負(fù)鏈RNA基因組結(jié)構(gòu)有助于混合感染期間不同菌 株之間基因組區(qū)段的交換(所謂的重組）。此外，在流感病毒的聚合酶中缺乏校正活性導(dǎo)致 了病毒基因的高突變率，從而導(dǎo)致定期出現(xiàn)具有"新"抗原性質(zhì)的流感菌株。如果該變化足 W戰(zhàn)勝人類群體中預(yù)先存在的免疫力，病毒就能夠引起流行病。當(dāng)人類群體對(duì)于新出現(xiàn)的 變異體完全缺乏免疫時(shí)，該病毒可W容易地引起感染并且可W由感染人員傳染給未感染人 員，并引起流行病。W上指出的獨(dú)特性決定了難W制造抗流感疫苗。已知存在兩類抑制流感 病毒的M2蛋白或神經(jīng)氨酸酶的藥物。金剛燒衍生物(金剛燒胺和金剛乙胺)可有效對(duì)抗流感 A型病毒(但不對(duì)抗B型流感病毒）。神經(jīng)氨酸酶抑制藥物為扎那米韋和奧司他韋。兩種藥物 在早期階段都是比較有效的。
[0023] 用于合成二簇酸酷亞胺的最常見(jiàn)方法是熱環(huán)化方法，其包括加熱二簇酸或其衍生 物(例如酸酢、二醋等)與伯胺或其酷胺。環(huán)狀酷亞胺的產(chǎn)率通常為80%;然而，由于該方法 在高溫下進(jìn)行，其僅可W用于合成熱穩(wěn)定的酷亞胺[Weigand-HilgetagJwerimental Methods in Organic Chemistry[Russian translation]，（N.N.Suvorov，編車茸），Moscow， 趾imiya，1968;446頁(yè)]。
[0024] Yong Sup Lee等的文南犬，Studies on the site-selective N-acyliminium ion cyclazation：synthesis of(±)-glochidine and(±)-glochidicine.Heterocycles .第 37卷.第1期.1994，公開(kāi)了通過(guò)將初始反應(yīng)物加熱至200°C至230°C保持40分鐘使組胺二鹽 酸鹽和班巧酸酢融合來(lái)制備班巧酷亞胺組胺。
[0025] 專利申請(qǐng)W02007/000246的國(guó)際公開(kāi)公開(kāi)了用于合成戊二酷亞胺的方法，其通過(guò) 用含相應(yīng)面代衍生物的DMF使贓晚-2,6-二酬和化咯燒-2,5-二酬烷基化，隨后通過(guò)制備型 色譜分離目標(biāo)取代酷亞胺來(lái)完成，運(yùn)種方法不適用于大量戊二酷亞胺的合成。
[0026] Shimotori等的文南犬，Asymmetric synthesis of 5-lactones with lipase catalyst,Flavour and Fragrance Journal.2007.第22卷.第6期.531-539頁(yè)，描述了使用 脫水劑作為簇基活化反應(yīng)物(例如乙酸酢)通過(guò)相應(yīng)二簇酸的單酷胺環(huán)化來(lái)制備環(huán)狀酷亞 胺的方法。
[0027] Ito等，Chemoselective Hydrogenation of Imides 化talyzed by CpRu(PN) Complexes and Its Application to the Asymmetric Synthesis of Paroxetine..// Journal of the American Qiemical Society.2007.第129卷.第2期.290-291 頁(yè)的文章描 述了使用脫水劑作為簇基活化反應(yīng)物(例如乙酷氯)通過(guò)相應(yīng)二簇酸的單酷胺環(huán)化來(lái)制備 環(huán)狀酷亞胺的方法。
[0028] Polniaszek等的文南犬，Stereoselective nucleophilic additions to the carbon-nitrogen double bond.3. Chiral acyliminium ions .//Journal of Organic 化emis化y. 1990.第55卷.第1期.215-223頁(yè)，教導(dǎo)了使用脫水劑作為簇基活化反應(yīng)物(例如 幾基二咪挫)通過(guò)相應(yīng)二簇酸的單酷胺環(huán)化來(lái)制備環(huán)狀酷亞胺的方法。
[0029] Ainhoa Ardeo等的文南犬，A practical approach to the fused P-carboline system . Asymmetric synthesis of indo1o[2，3-口]indo1izidinones via a diastereoselective intramolecular 曰-amidoalkylation reaction./Tetrahedron Letters. 2003.44.8445-8448，公開(kāi)了由伯胺和相應(yīng)的酸酢制備環(huán)狀酷亞胺的方法，其中脫 水劑是過(guò)量的戊二酸酢或班巧酸酢。特別地，該文獻(xiàn)提供了在乙酸中在沸騰下由色胺和相 應(yīng)酸的酸酢合成戊二酷亞胺色胺和班巧酷亞胺色胺的方案。通過(guò)所述方法制備的戊二酷亞 胺色胺和班巧酷亞胺色胺的產(chǎn)率分別為67%和81 %。
[0030] 國(guó)際申請(qǐng)W0 2007/007054公開(kāi)文本公開(kāi)了對(duì)細(xì)胞(特別是腫瘤細(xì)胞）中DNA甲基化 具有抑制作用的通式（I)的班巧酷亞胺和戊二酷亞胺衍生物。所述文獻(xiàn)中公開(kāi)的化合物通 過(guò)W下過(guò)程制備:使包含控鏈的氨基衍生物與相應(yīng)的酸酢或酸或酸發(fā)生加成反應(yīng)，隨后任 選地在堿的存在下任選地進(jìn)行環(huán)化。
[0031] 因此，本發(fā)明的目的是提供有效地治療上呼吸道疾病的新的無(wú)毒的戊二酷亞胺衍 生物。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0032] 本發(fā)明設(shè)及通式I的戊二酷亞胺衍生物或其可藥用鹽：
[0033]
[0034] 其中m是0至2的整數(shù)；
[00對(duì) R3i、機(jī)、RGi、Rdi、R6謝Rf 1各自獨(dú)立地代表氨、。-C6烷基、-N出、-畑打-C6烷基、徑基或 Ci-(^烷氧基；
[0036] R2 是氨、C廣C6烷基、-C (0) 0H、-C (0) 0打-C6烷基；
[0037] R3 是：
[0038] 1)包含1至4個(gè)選自N、0和S的雜原子的五元飽和或不飽和雜環(huán)基，其任選地被1至3 個(gè)選自面素、&-C6烷基、&-C6烷氧基、-C (0) 0H、-C (0) OCrCs烷基、NHC (0) &-C6烷基、苯基或 化晚基的取代基取代；
[0039] 2)包含1至2個(gè)選自N和0的雜原子的六元飽和或不飽和雜環(huán)基，其任選地被選自面 素和Ci-(^烷基的基團(tuán)取代；
[0040] 3)與六元不飽和含氮環(huán)基或雜環(huán)基縮合的包含1至3個(gè)選自N和S的雜原子的五元 不飽和雜環(huán)基，其任選地被1或2個(gè)選自C1-C6烷基的取代基取代，所述六元不飽和含氮環(huán)基 或雜環(huán)基任選地被1或2個(gè)選自徑基、面素或C1-C6烷基的取代基取代；
[0041] 4)與包含1至3個(gè)選自N和S的雜原子的五元或六元不飽和雜環(huán)基縮合的包含1至2 個(gè)氮原子的六元不飽和環(huán)基或雜環(huán)基;或者
[0042] 5)下式的基團(tuán)：
[0043
[0044 是運(yùn)樣的化合物，其中：
[0045 di、R6i和Rfi為氨且R2為-c(Q)Qc出時(shí)，賠不為；
[0046
[0047 VrGi和Rfi為氨且R2為氨時(shí)，R3不為：
[0048
[0049 扔、護(hù)1、3<11、361和311為氨，或者361為氨基且331、的、護(hù)1、3<11和 Rf功
[(K)加
[00引 Vlfi和Rfi為氨且R2為氨時(shí)，R3不為；
[0化2
[00S3 Vlfi和Rfi為氨且R2為氨時(shí)，R3不為；
[0化4
[005引當(dāng)m為1，R3l、機(jī)、護(hù)1、Rdi、iTi和Rf 1為氨且R2為氨時(shí)，R3不為：
[0化6]
[0057] ;1、Rdi、R6i和Rf 1為氨且R2為氨時(shí)，R3不為：
[0化引
[0059] ;1、1^、1?61和1?:1為氨且1?2為氨時(shí)，1?3不為：
[0060]
[00川 '1、Rdi、R6i和Rf 1為氨且R2為氨時(shí)，R3不為：
[0062]
[0063] =1、Rdi、iTi和 Rf 1為氨且 R2 為-C (0) 0H 時(shí)，化不為：
[0064]
[00化] =1、Rdi、iTi和Rf 1為氨且R2為-C (0) 0H時(shí)，化不為：
[0066]
[0067] 、Rdi、R6i和Rf 1為氨且R2為氨時(shí)，R3不為：
[006引
[0069] "1、1^、尺61和尺*1為氨且尺2為氨時(shí)，尺3不為：
[0070]
[00川 、Rdi、R6i和Rf 1為氨且R2為氨時(shí)，R3不為：
[0072]
[007；3] 當(dāng)m為2，尺31、機(jī)、護(hù)1、1^、尺61和尺*1為氨且尺2為氨時(shí)瓜不為：
[0074；
[0075： 、護(hù)i、Rdi、R6i和Rfi為氨且R2為氨時(shí)，R3不為：
[0076；
[0077] 本發(fā)明還設(shè)及用于治療上呼吸道疾病的藥物，其中所述藥物是通式（I)的戊二酷 亞胺衍生物或其可藥用鹽。
[0078] 本發(fā)明的另一個(gè)目的是用于治療上呼吸道疾病的藥物組合物，其包含有效量的通 式（I)的戊二酷亞胺衍生物或其可藥用鹽和可藥用載體。
[0079] 本發(fā)明還設(shè)及用于治療上呼吸道疾病的方法，其包括向患者施用有效量的通式 (I)的戊二酷亞胺衍生物或其可藥用鹽。
[0080] 本發(fā)明還設(shè)及通過(guò)加熱有機(jī)溶劑中的通式（II)的二簇酸單酷胺與脫水劑來(lái)制備 通式（I)的戊二醜亞胺衍生物或其可藥用鹽的方法：
[00^
[00劇其中m是0至2的整數(shù)；
[008；3 ] R3i、機(jī)、RGi、Rdi、R6謝Rf 1各自獨(dú)立地代表氨、打-C日烷基、-畑2、-畑打-C日烷基、徑基或 Ci-Cs烷氧基；
[0084] R2是氨、C 廣C6 烷基、-C (0) 0H、-C (0)打-C6 烷基；
[0085] R3 是：
[0086] 1)包含1至4個(gè)選自N、0和S的雜原子的五元飽和或不飽和雜環(huán)基，其任選地被1至3 個(gè)選自面素、&-C6烷基、&-C6烷氧基、-C (0) 0H、-C (0) OCrCs烷基、NHC (0) &-C6烷基、苯基或 化晚基的取代基取代；
[0087] 2)包含1至2個(gè)選自N和0的雜原子的六元飽和或不飽和雜環(huán)基，其任選地被選自面 素和Ci-(^烷基的基團(tuán)取代；
[0088] 3)與六元不飽和含氮環(huán)基或雜環(huán)基縮合的包含1至3個(gè)選自N和S的雜原子的五元 不飽和雜環(huán)基，其任選地被1或2個(gè)選自C1-C6烷基的取代基取代，所述六元不飽和含氮環(huán)基 或雜環(huán)基任選地被1或2個(gè)選自徑基、面素或C1-C6烷基的取代基取代；
[0089] 4)與包含1至3個(gè)選自N和S的雜原子的五元或六元不飽和雜環(huán)基縮合的包含1至2 個(gè)氮原子的六元不飽和環(huán)基或雜環(huán)基;或者
[0090] 5)下式的基團(tuán)：
[0091]
[0092] 發(fā)明詳述
[0093] 根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選化合物為通式I化合物，其中
[0094] m是0至2的整數(shù)；
[00巧]R3i和機(jī)是氨、甲基、氨基或徑基；
[0096] R。謝Rdi是氨、甲基、氨基或徑基；
[0097] iTi和Rfi是氨或甲基；
[009引 R2是氨、甲基、簇基、甲氧幾基或乙氧幾基； [00991 Rq是端白W下齡貫巧.
[01






















[0129]
[uuu」化惦本發(fā)明的化合物nj ^^通巧包巧
h的萬(wàn)法來(lái)制備：加熱巧機(jī)浴刑中或脫水劑 中的通式II的初始二簇酸單酷胺與脫水劑和任選的乙酸鋼。
[0131] 國(guó)際申請(qǐng)W0 1999/001103的公開(kāi)文本中公開(kāi)了通式II的化合物及其制備方法。
[0132] 加熱步驟優(yōu)選在90°C至120°C的溫度下，更優(yōu)選地在100°C的溫度下，并且更優(yōu)選 地在沸騰下進(jìn)行。
[0133] 在該方法中使用的脫水劑可W選自二簇酸酢、有機(jī)酸氯代酸酢和幾基二咪挫。
[0134] 在該方法中使用的優(yōu)選脫水劑為戊二酸酢、丙酸酢、乙酸酢、氯代乙酸酢或幾基二 咪挫。最優(yōu)選的變體是的含丙酸酢的甲苯，含戊二酸酢的優(yōu)選二甲基甲酯胺、含乙酸酢的二 氧六燒或含氯代乙酸酢的乙酸。
[0135] 該方法最優(yōu)選的變體是運(yùn)樣的方法，其中脫水劑和溶劑為乙酸且加熱在9(TC至 100°C下進(jìn)行。
[0136] 如果化合物包含另外的官能團(tuán)（例如0H、N此、C00H)，則其必須預(yù)先用有機(jī)合成中 常用的常規(guī)保護(hù)基(如節(jié)氧幾基、芐基和乙酷基)進(jìn)行保護(hù)。合成完成后，任選地將運(yùn)些基團(tuán) 除去，例如，通過(guò)氨化。
[0137] 所要求保護(hù)的用于制備在氮原子上取代的通式I的N-取代戊二酷亞胺的方法容易 實(shí)施，在相當(dāng)溫和的條件下進(jìn)行，無(wú)副產(chǎn)物，容易重現(xiàn)，并且提供高產(chǎn)率(高達(dá)82%)和高純 度的目標(biāo)產(chǎn)物。
[0138] 通式I的戊二酷亞胺衍生物對(duì)上呼吸道疾病有治療活性。
[0139] 特別地，根據(jù)本發(fā)明的化合物可用于治療細(xì)菌、病毒或病毒和細(xì)菌病因或由其他 因素引起的上呼吸道疾病。特別地，運(yùn)樣的疾病為鼻竇炎、由含RNA的病毒(例如鼻病毒、柯 薩奇病毒、呼吸道合胞病毒和流感病毒）引起的疾病，例如由鼻病毒、流感病毒和/或呼吸道 合胞病毒引起的哮喘惡化、慢性阻塞性肺病、支氣管炎和粘液粘稠病。
[0140] W提供期望治療效果的有效量施用根據(jù)本發(fā)明的化合物。
[0141] 通式（I)的化合物可包含無(wú)毒可藥用載體的單位劑型口服、外用、腸胃外、鼻 內(nèi)、吸入和直腸施用。本發(fā)明中使用的術(shù)語(yǔ)"口服施用"是指皮下、靜脈內(nèi)、肌內(nèi)或胸腔注射 或輸注。
[0142]根據(jù)本發(fā)明的化合物可W按0.1 mg/kg體重至lOOmg/kg體重的劑量向患者施用，每 日一次;優(yōu)選W0.25mg/kg至25mg/kg的劑量施用，每日一次或更多次。
[0143] 此外，應(yīng)注意，特定患者的特定劑量取決于多種因素，包括某種化合物的活性，患 者的年齡、體重、性別、總體健康狀況和飲食，藥劑的施用時(shí)間和途徑及其從體內(nèi)排泄的速 率、藥物的特定組合及待治療個(gè)體的疾病嚴(yán)重程度。
[0144] 根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物包含有效實(shí)現(xiàn)期望技術(shù)結(jié)果的量的通式（I)的化合物， 并且可單位劑型(例如，W固體、半固體或液體形式)施用，所述單位劑型包含作為活性 劑的根據(jù)本發(fā)明的化合物，所述化合物與適合于肌內(nèi)、靜脈內(nèi)、口服和舌下施用，通過(guò)吸入 施用，鼻內(nèi)和直腸內(nèi)施用的載體或賦形劑混合?；钚猿煞挚蒞與常規(guī)無(wú)毒的可藥用載體一 起存在于組合物中，所述載體適合于制備溶液劑、片劑、丸劑、膠囊劑、包衣丸、乳劑、混懸 劑、軟膏劑、凝膠劑及任何其他劑型。
[0145] 作為賦形劑，可W使用各種化合物，例如糖類，如葡萄糖、乳糖、薦糖;甘露醇或山 梨醇;纖維素衍生物;和/或憐酸巧，如憐酸=巧或憐酸氨巧。作為粘合劑，可W使用W下化 合物，例如淀粉糊(例如，玉米、小麥、大米或馬鈴馨淀粉）、明膠、西黃著膠、甲基纖維素、徑 丙基甲基纖維素、簇甲基纖維素鋼和/或聚乙締化咯燒酬。任選使用的崩解劑為上述的淀粉 和簇甲基淀粉、交聯(lián)聚乙締化咯燒酬、瓊脂、或者藻酸或其鹽(例如藻酸鋼）。
[0146] 可任選使用的添加劑為流動(dòng)性控制劑和潤(rùn)滑劑，例如二氧化娃、滑石、硬脂酸及其 鹽(如硬脂酸儀或硬脂酸巧)和/或丙二醇。
[0147] 包衣丸的核通常涂覆有抵抗胃酸作用的層。為此目的，可W使用糖類的濃溶液，其 中所述溶液可W任選地包含阿拉伯膠、滑石、聚乙締化咯燒酬、聚乙二醇和/或二氧化鐵、及 合適的有機(jī)溶劑或其混合物。
[0148] 穩(wěn)定劑、增稠劑、著色劑和香料也可用作添加劑。
[0149] 作為軟膏基質(zhì)，可使用控軟膏基質(zhì)，例如白凡±林和黃凡±林(分別為Vaselinum a化um和Vaselinum f lavum)、凡:t林油(Oleum化selini) W及白軟膏劑和液體軟膏劑(分 別為化guentum a化um和化guentum flavum)，其中固體石蠟或蠟可W用作提供更堅(jiān)硬質(zhì)感 的添加劑；吸收性軟膏基質(zhì)，例如親水性凡：t林（Vaselinum hydrophylicum)、羊毛脂 化anol inum)和冷霜（Unguentum leniens );可去除水的軟膏基質(zhì)，例如親水性軟膏 (加 guentum hydrophylum);水溶性軟膏基質(zhì)，例如聚乙二醇軟膏（加 guentum Glycol is Polyaethyleni);膨潤(rùn)±基質(zhì)等。
[0150] 凝膠基質(zhì)可W選自甲基纖維素、簇甲基纖維素鋼、丙氧基纖維素、聚乙二醇或聚環(huán) 氧乙燒和卡波普。
[0151] 在制備單位劑型時(shí)，與載體組合使用的活性劑的量可根據(jù)待治療受體和治療劑的 特定施用途徑而變化。
[0152] 例如，當(dāng)根據(jù)本發(fā)明的化合物W注射用溶液的形式使用時(shí)，該溶液中活性劑的量 為至多5重量％。稀釋劑可W選自0.9%的氯化鋼溶液、蒸饋水、注射用奴佛卡因溶液、林格 液、葡萄糖溶液和特定的增溶助劑。當(dāng)根據(jù)本發(fā)明的化合物W片劑或栓劑形式施用時(shí)，其量 為每單位劑型至多200mg。
[0153] 根據(jù)本發(fā)明的劑型通過(guò)常規(guī)方法來(lái)制備，例如混合、制粒、形成包衣丸、溶解和冷 凍干燥。
[0154] 應(yīng)注意，根據(jù)本發(fā)明的化合物的生物活性劑量比比較的已知藥物的劑量低兩到S 個(gè)數(shù)量級(jí)，但具有幾乎相同的功效。此外，沒(méi)有登記過(guò)由運(yùn)些化合物引起的副作用，并且其 也沒(méi)有施用禁忌。此外，根據(jù)本發(fā)明的化合物的毒性測(cè)試表明在口服劑量為3000mg/kg時(shí)， 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中沒(méi)有顯示出出登記的致死病例。
[0155] W下實(shí)施例中公開(kāi)了根據(jù)本發(fā)明的化合物，其制備方法及其活性研究的詳細(xì)描 述，運(yùn)些實(shí)施例僅用于舉例說(shuō)明的目的，而并非旨在限制本發(fā)明的范圍。 郵]通式I的戊二酷亞胺衍生物的合成實(shí)施例
[0157] 材料和方法
[0158] 在溶劑系統(tǒng):氯仿-甲醇(8:2)(1)和氯仿-甲醇(9:1)(2)中，在平板"硅膠60F 254" ("Merck"，德國(guó)）上通過(guò)薄層色譜(TLC)法對(duì)所得化合物的種類進(jìn)行了評(píng)估。
[0159] 色譜和電泳圖譜用氯四甲苯試劑和化uly試劑進(jìn)行了染色。
[0160] 用邸r片（"Nicolet"(美國(guó)））在"Ma即a 750"光譜儀上記錄了傅立葉紅外光譜。
[0161] 使用化imadzu分析型冊(cè)LC S化lOAvp LC/MS系統(tǒng)在質(zhì)譜儀PE SCIEX API 165 (150)(加拿大)上分析了多組分混合物。
[0162] 在下列條件下在化imadzu冊(cè)LC色譜儀上進(jìn)行了分析級(jí)反相冊(cè)LC:柱：對(duì)稱C18， 250 X4.6mm;梯度洗脫系統(tǒng)：含0.1%HC00H的水：含0.1%HC00H的乙臘（條件A);柱： Merk.Li化;roCART 250X4mm5皿。LiCh;ros地e;r100 RP-8E5皿.C8，序列號(hào)1.50837.0001; 梯度洗脫系統(tǒng)：乙酸錠緩沖液(pH 7.5):乙臘(條件B);含0.0025M 1-己基橫酸鋼的緩沖液 (抑為3):乙臘(條件C);W及柱:Luna C18(2)100A，250X4.6mm(序列號(hào)599779-23)，梯度洗 脫體系:憐酸鹽緩沖溶液(pH 3.0):甲醇(條件D)。
[0163] 在化址er AMX-400(德國(guó)）光譜儀上記錄了1h NMR譜。
[0164] 在叫traflex質(zhì)譜儀（"Bruker"，德國(guó)）上，用2,5-二徑基苯甲酸作為基質(zhì)通過(guò)基質(zhì) 激光解吸電離方法，在飛行時(shí)間輔助質(zhì)譜儀上獲得了高分辨率質(zhì)譜。
[01化]實(shí)施例1
[016W l-(2-(lH-咪挫-4-基）乙基)贓晚-2,6-二酬(化合物1)的制備
[0167]向平底燒瓶中加入溶解于5ml乙酸中的1，5-戊二酸的2-(咪挫-4-基）乙酷胺（1 g; 4.4mmo 1)。滴加一個(gè)半當(dāng)量的乙酷氯。使反應(yīng)物料在90°C于攬拌下放置12小時(shí)。通過(guò)IH-NMR 光譜法來(lái)控制該反應(yīng)。使反應(yīng)混合物冷卻并在真空下除去溶劑。將形成的殘余物溶解于最 少量的水中，在攬拌下分批加入碳酸鋼W使pH值達(dá)到8至9。過(guò)濾沉淀物，用少量的水洗涂并 干燥。過(guò)濾后，用二氯甲燒將原液萃取3次。合并的原液經(jīng)硫酸鋼干燥并在真空下除去溶劑。 干燥形成的殘余物，與第一部分(過(guò)濾后)合并，得到的淡色粉末形式的咪挫-4- 基）乙基)贓晚-2,6-二酬的量為0.52g(產(chǎn)率為56%)dLC/MS，保留時(shí)間為1.57分鐘處的單個(gè) 峰，[]?+扣 + = 208，1護(hù)醒1?化〇3〇0)，5，111.(1.:1.87-1.93(111，2山4'-(：此），2.61-2.65(1，他，3'， 5'-CH2)，2.76-2.80(t，2H，l-CH2)，3.96-4.00(t，2H，2-CH2)，6.8(s，lH，5"-CH-Im)，7.55(s，
[016引 實(shí)施例2
[01~]l-(2-(lH-咪挫-4-基）乙基)贓晚-2,6-二酬(化合物1)的制備
[0170] 向平底燒瓶中加入1,5-戊二酸的2-(咪挫-4-基）乙酷胺（lg;4.4mmol)和10ml丙酸 酢。加入=當(dāng)量的乙酸鋼，并使混合物在120°C于攬拌下放置12小時(shí)。通過(guò)iH-NMR光譜法來(lái) 控制該反應(yīng)。在冷卻和攬拌下，用3倍過(guò)量的水稀釋反應(yīng)混合物，并且分批加入碳酸鋼W使 pH值達(dá)到8至9。將反應(yīng)混合物用乙酸乙醋萃取=次。合并的有機(jī)原液經(jīng)硫酸鋼干燥并除去 溶劑。得到的淡黃色晶體形式的1-(2-( 1H-咪挫-4-基）乙基）贓晚-2,6-二酬的量為0.37g (產(chǎn)率為40%)。[M]+207.9〇iH-NMR(CD3〇D)，S，m.d. :1.85-1.91 (m，2H，4'-C此），2.60-2.63 (t，4H，3,，5'-C出），2.73-2.77(1，2山1-邸2)，3.95-4.00(1，2山2-邸2)，6.8(3，1山5"-邸- Im)，7.52(s，lH，2"-CH-Im)。
[0171] 實(shí)施例3
[017。l-(2-(lH-咪挫-4-基）乙基)贓晚-2,6-二酬(化合物1)的制備
[0173] 將1,5-戊二酸的 2-(咪挫-4-基）乙酷胺（100邑，0.44111〇1)、801111(0.85111〇1)乙酸酢 (80ml，0.85mol)和甲苯(200ml)加入到配備有回流冷凝器的1L錐形瓶中。加熱所得懸液直 至固體溶解，并使該溶液回流6至8小時(shí)。在真空下除去溶劑，向所得油狀物中加入300ml甲 醇，并在真空下反復(fù)除去溶劑。將殘余物溶解在300ml二氯甲燒中，并向其中加入65mlS乙 胺。在真空下濃縮所得溶液并在+4°C下靜置18小時(shí)。將殘余物濾過(guò)布氏漏斗（d = 10cm)，用 異丙醇洗涂S次并在巧0°C下干燥。通過(guò)化C法來(lái)控制純度(Rf滯，0.54; (1))。在需要額外的 純化和凈化的情況下，將產(chǎn)物重結(jié)晶，并同時(shí)用碳黑/碳處理了產(chǎn)物的熱溶液。得到的1-(2- (1H-咪挫-4-基）乙基）贓晚-2，6-二酬的量為73.6g(產(chǎn)率為80 % )。[M+H] += 208，1h-匪R (CD3〇D)，S，m.d. :1.87-1.93(m，2H，4'-C出），2.61-2.65(t，4H，3'，5'-C此），2.76-2.80(t， 2H，l-CH2)，3.96-4.00(t，2H，2-CH2)，6.8(s，lH，5"-CH-Im)，7.55(s，lH，2"-CH-Im)。
[0174] 通過(guò)W上公開(kāi)的方法制備了下列化合物： 「ni 7f；1
[01實(shí)施例4
[0177] l-(2-(lH-咪挫-4-基）乙基)贓晚-2,6-二酬(化合物1)的制備
[0178] 將戊二酸?。?.5g，0.031mol)加入到在加熱下溶解在25ml N，N/-甲酯胺中的1,5- 戊二酸的2-(咪挫-4-基）乙酷胺(4.5g;0.020mo 1)中，并將反應(yīng)混合物加熱至100°C保持4至 6小時(shí)。通過(guò)化C或電泳法檢查了反應(yīng)的完成。在真空下除去溶劑，將油狀殘余物溶解于50ml 水中，并使溶液通過(guò)填充有70ml Amberlite IRA-96的柱。收集包含目標(biāo)化合物的洗脫液， 并在真空下除去溶劑。將所得固體殘余物在氯仿中重結(jié)晶。得到的咪挫-4-基）乙 基)贓晚-2,6-二酬的量為3.1邑(75.6%)。
[0179] Rf 0.43(2).[M]+207.9。
[0180] iH-NMR(CD3〇D)，S，m.d. :1.87-1.93(m，2H，4，-C也），2.61-2.65(t，4H，3,，5，-邸2)， 2.76-2.80(t，2H，l-〇l2)，3.96-4.00(t，2H，2-ai2)，6.8(s，lH，5"-CH-Im)，7.55(s，lH，2"- CH-Im)〇
[0181] 條件A下的HPLC:保留時(shí)間為15.5分鐘的單個(gè)峰。
[0182] 傅立葉紅外光譜（在 KBr片中，v，cm-i) :3136,3070，2833(-NH-val. ),1720,1670 (CO,環(huán)狀酷亞胺），1339，1257(-C 也-)。測(cè)定值，％:5,57.60化6.12爪21.17。(：細(xì)細(xì)3〇2。計(jì) 算值％:S，57.96;H，6.32;N，20.28。
[018；3] 實(shí)施例5
[0184] l-(2-(lH-咪挫-4-基）乙基)贓晚-2,6-二酬(化合物1)的制備 [01 化]將1,5-戊二酸的 2-(咪挫-4-基）乙酷胺（100旨，0.44111〇1)、丙酸?。?021111，0.80111〇1) 和甲苯(200ml)加入到配備有回流冷凝器的1L錐形瓶中。加熱所得懸液直到固體溶解，并使 該溶液回流8至9小時(shí)。在真空下除去溶劑，并向所得油狀物中加入300ml甲醇，并在真空下 反復(fù)除去溶劑。將殘余物溶解在300ml二氯甲燒中，并向其中加入65mlS乙胺。將所得溶液 在真空下濃縮W蒸發(fā)掉約70%的二氯甲燒，然后將其在0°C至+4 °C下靜置18小時(shí)。過(guò)濾殘余 物，用異丙醇洗涂=次，冷卻到0至-5°C。將粗產(chǎn)物重結(jié)晶，同時(shí)用碳黑/碳處理該產(chǎn)物的熱 溶液。通過(guò)化C法來(lái)控制純度(Rf巧如0.54; (1))。使該產(chǎn)物的溶液在"MILLIP0RE"過(guò)濾系統(tǒng) (0.45皿)上進(jìn)行熱過(guò)濾，并在wo °C的干燥箱中進(jìn)行真空干燥。得到的1-( 2-( IH-咪挫-4- 基）乙基）贓晚-2，6-二酬的量為60 . Og，產(chǎn)率65 %。1h-NMR(400.13MHz，DMSO-ds，S，m. d.，J/ Hz):1.81(m，2H，CH2CH2CH2);2.58(m，6H，CH2C，CH2CH2CH2);3.83(t，2H，CH2N，J = 7.細(xì)z);6.77 (bs，lH，CCH)7.48(bs，lH，NCHN);11.8(bs，lH，NH)。
[0186] 實(shí)施例6
[0187] l-(2-(lH-咪挫-4-基）乙基)贓晚-2,6-二酬(化合物1)的制備
[018引將12ml乙酸酢中的訴-戊二酷組胺（5.0邑;0.02211101)加熱至100°(：保持4至6小時(shí)。 通過(guò)化C或電泳法檢查反應(yīng)的完成。在真空下將溶劑從反應(yīng)混合物中除去，并將所得固體殘 余物在異丙醇中重結(jié)晶。所得到的咪挫-4-基）乙基）贓晚-2,6-二酬的量為3.7g (80%KRf 0.43(2).測(cè)定值％:C 57.73;H 6.15;N 20.17.。地13化02。計(jì)算值％:5,57.96; H,6.32；N,20.280 [01例實(shí)施例7
[0190] l-[2-(lH-苯并嚷挫-2-基）乙基]贓晚-2-二酬(化合物7)
[0191] 將5-{[2-(1，3-苯并嚷挫-2-基）乙基]氨基}-5-氧代戊酸（22g;0.075mol)和乙酸 酢（23g;0.225mol)的混合物在150ml二氧六環(huán)中煮沸3小時(shí)。在真空下除去二氧六環(huán)，加入 200ml水，并用30%氨氧化鋼將混合物中和至中性抑。將沉淀的油狀物研磨成晶體。通過(guò)色 譜(SiO)2 60-100WI1，洗脫劑：乙酸乙醋-己燒（1:1))純化殘余物。得到的1-[2-( 1H-嚷挫-2- 基）乙基]贓晚-2，6-二酬的量為16.5g(79.9%)。LC/MS:保留時(shí)間為2.26分鐘的單個(gè)峰，[M+ H] + = 275。條件A下的HPLC:保留時(shí)間為9.34分鐘的單個(gè)峰。1護(hù)醒3(400.131化，0150-(16,8， m.d.，J/Hz):1.85(五重峰，2H，CH2C此CH2，J = 6.細(xì)z);2.59(t，4H，afeCH2ai2，J = 6.Wz); 3.24(t，2H，CH2S，J = 7.3Hz);4.08(t，2H，CH2N，J = 7.3Hz);7.43,7.49(t，lH，Ar，J = 7.細(xì)z); 7.96,8.04(d，lH，Ar，J = 7.細(xì)z)。
[0192] 通過(guò)W上公開(kāi)的方法制備了下列化合物：
[0193]
[0194] LUI7?！?大刀阻'lyijo
[01 %] l-[2-(lH-化晚基-3-基）乙基]贓晚-2,6-二酬(化合物10)
[0197] 將1,5-戊二酸的2-(化晚基-3-基）乙酷胺(29.00g，0.12mol)和無(wú)水乙酸鋼(5.9g; 0.07mol)溶解在200ml乙酸酢中。將反應(yīng)混合物加熱至徐沸，并進(jìn)一步回流18小時(shí)。反應(yīng)完 成后，在真空下除去溶劑，將殘余物溶于500ml二氯甲燒中，用100ml份的3%蘇打溶液洗涂2 次并經(jīng)硫酸鋼干燥。在真空下除去溶劑，將所得油狀物溶解在二氧六環(huán)中。添加含3M HC1的 二氧六環(huán)溶液，過(guò)濾沉淀物并自125g異丙醇中重結(jié)晶。得到了量為25g(產(chǎn)率為80%)的鹽酸 鹽形式的產(chǎn)物。LC/MS:保留時(shí)間為0.5分鐘的單個(gè)峰，[M+H] + = 218。在條件D下的HPLC:保留 時(shí)間為16.72分鐘的單個(gè)峰。1護(hù)醒3(400.131化，0150-(16,8，111.(1.，1/化）：1.78(五重峰，2山 C出 CH2C出，J = 6.4Hz);2.56(t，4H，Ol2CH2ra2，J = 6.4Hz);2.73(t，2H，CH2C，J = 7.3Hz);3.86 (t，2H，畑2N，J = 7.3Hz);7.30(dd，lH，5-Pyr，J = 7.8,4.5Hz);7.60(d，lH，4-Pyr，J = 7.細(xì) z);8.37(d，lH，2-Pyr，J = l.甜z);8.41(dd，lH，6-Pyr，J = 4.5，l.甜z)。
[0198] 通過(guò)W上公開(kāi)的方法制備了下列化合物：
[0200]
[0201] 實(shí)施例9
[020。1-(2-( IH-咪挫-4-基）乙基)贓晚-2，6-二酬(化合物1)
[0203] 將1,5-戊二酸的2-(咪挫-4-基）-乙酷胺（20g)和N，N'-二甲基甲酯胺（60ml)加入 到平底燒瓶(250ml)中。在劇烈攬拌下加入幾基二咪挫（17.3g; 1.2當(dāng)量）。將反應(yīng)混合物加 熱至90°C保持2小時(shí)。通過(guò)iH-NMR光譜法控制該反應(yīng)(用硫酸稀釋樣品(0.5ml)，并將沉淀物 溶解在DMSO-ds中）。當(dāng)反應(yīng)物料中不存在初始的1，5-戊二酸的2-(咪挫-4-基)-乙酷胺時(shí)， 將物料冷卻并倒入3倍體積的甲基叔下基酸(180ml)中。將反應(yīng)混合物靜置1小時(shí)，并過(guò)濾沉 淀物，用60ml甲基叔下基酸洗涂并干燥。粗品1-(2-( 1H-咪挫-4-基）乙基)贓晚-2,6-二酬的 產(chǎn)率為 12.4g(67%)。
[0204] 將該粗品咪挫-4-基）乙基）贓晚-2,6-二酬（12g)和異丙醇（36mg)加入 100ml的平底燒瓶中。加熱混合物W使殘余物完全溶解，然后加入1.2g活性炭，并將混合物 靜置一小時(shí)。將熱溶液濾過(guò)預(yù)熱的陶瓷過(guò)濾器。過(guò)濾器上的殘余物用6ml熱異丙醇洗涂。使 熱原液冷卻至室溫，并使其在攬拌下靜置一晚W結(jié)晶。過(guò)濾析出的晶體，用6ml的冷異丙醇 洗涂并干燥。重結(jié)晶后，得到的咪挫-4-基）乙基）贓晚-2,6-二酬的量為10.1 g (84% )。產(chǎn)物用LC/MS方法進(jìn)行分析:保留時(shí)間為1.57分鐘的單個(gè)峰，[M+H] + = 208。iH-NMR (CD3〇D)，S，m.d.:1.87-1.93(m，2H，4'-〇l2);2.61-2.65(t，4H，3'，5'-ai2);2.76-2.80(t， 2H，l-〇l2);3.96-4.00(t，2H，2-ai2);6.Wc，lH，5"-CH-Im);7.55k，lH，2"-CH-Im)。
[0205] 通過(guò)類似方法合成了表3中示出的化合物9、12至115。
[0206] 表3






































[0247]
[024引 實(shí)施例10
[0249]化合物在急性鼻竇炎大鼠模型中的效力評(píng)估
[02加]采用Leica DMLS光學(xué)顯微鏡(Xeica Microsystems,德國(guó)）對(duì)組織學(xué)制備物的形態(tài) 進(jìn)行了研究。微形態(tài)學(xué)評(píng)估通過(guò)在Leica DMLB顯微鏡上使用目鏡測(cè)微尺進(jìn)行。
[0251] 通過(guò)向大鼠各鼻通道鼻內(nèi)施用7.5%福爾馬林溶液(包含40%甲醒、8%甲醇 和52 %水的水溶液)誘導(dǎo)了急性鼻竇炎。
[0252] 向大鼠鼻通道施用福爾馬林導(dǎo)致炎癥向鄰近組織散播，產(chǎn)生類似于人類鼻竇炎癥 狀的臨床模式。
[0253] 在環(huán)境適應(yīng)期之后，形成了下列組：
[0254] -胃內(nèi)施用量為0.2ml的鹽水的完整動(dòng)物，不進(jìn)行急性鼻竇炎誘導(dǎo)；
[0255] -對(duì)照組，由在誘導(dǎo)急性鼻竇炎之后胃內(nèi)施用量為0.2ml的鹽水7天的動(dòng)物組成；
[0256] -在誘導(dǎo)急性鼻竇炎之后W〇.33mg/kg的劑量肌內(nèi)施用地塞米松7天的動(dòng)物；W及
[0257] -在誘導(dǎo)急性鼻竇炎之后W27mg/kg的劑量施用測(cè)試化合物7天的動(dòng)物。
[0258] 每天對(duì)每只動(dòng)物進(jìn)行臨床觀察，每天至少兩次。
[0259] 在Wistar大鼠實(shí)驗(yàn)中，通過(guò)向鼻通道施用7.5%福爾馬林溶液來(lái)誘導(dǎo)急性鼻竇炎 在對(duì)照組動(dòng)物中引起了明顯的病理變化，特征在于在鼻粘膜上產(chǎn)生了急性炎癥過(guò)程。所引 起的病理學(xué)的特征在于鼻道粘膜的堵塞、增生、局部壞死，杯狀細(xì)胞的數(shù)量增多，單核細(xì)胞 和白細(xì)胞的明顯浸潤(rùn)W及粘膜下腺體的粘液增生。
[0260] 對(duì)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的兩個(gè)鼻通道(呼吸區(qū)和嗅覺(jué)區(qū)）的粘膜和粘膜下膜進(jìn)行了形態(tài)學(xué)分 析W評(píng)價(jià)化合物的比活性。
[0261] 實(shí)驗(yàn)的臨床階段完成后，將來(lái)源于動(dòng)物的材料(鼻、鼻唇=角）切片并在10%福爾 馬林溶液中固定24小時(shí)，然后在12% "De化stro"溶液中進(jìn)行脫巧，此后使材料在濃度逐漸 提高(70%至95%)的醇、二甲苯和石蠟中經(jīng)過(guò)標(biāo)準(zhǔn)處理W制備厚度為3WI1至扣m的連續(xù)石蠟 切片的組織學(xué)制備物。為了進(jìn)行顯微鏡檢查，將切片用蘇木精和伊紅染色。通過(guò)用阿爾新藍(lán) (pH值2.5)對(duì)制備物進(jìn)行組織化學(xué)染色來(lái)進(jìn)行酸性粘多糖(其產(chǎn)生在炎癥中增多）的檢測(cè)。 進(jìn)行了相對(duì)于完整大鼠組之變化的比較和組織學(xué)評(píng)估。
[0262] 處死后，研究了每只動(dòng)物的鼻通道內(nèi)炎癥的大體外觀。大鼠的組織學(xué)、組織化學(xué)和 形態(tài)學(xué)研究旨在評(píng)估鼻通道的W下特征:粘膜充血、鼻上皮的增生和壞死、鼻中隔的1mm粘 膜內(nèi)的杯狀細(xì)胞數(shù)目及炎癥的特征。
[0263] 在該研究中，通過(guò)杯狀細(xì)胞的數(shù)目和作為結(jié)果的鼻通道粘膜的微觀變化評(píng)價(jià)了粘 液纖毛系統(tǒng)的效率。
[0264] 表 4
[0265] 鼻中隔的1mm粘膜內(nèi)的杯狀細(xì)胞的數(shù)目
[0266] 表4大鼠鼻中隔的1mm粘膜內(nèi)的杯狀細(xì)胞的數(shù)目，M±m(xù)
[0267] (多次實(shí)驗(yàn)的數(shù)據(jù)） 「AOilOl
[0269] n是動(dòng)物數(shù)，* -相對(duì)于對(duì)照，p<0.05
[0270] n是動(dòng)物數(shù)
[0271] 表5
[0272] 不同組大鼠中鼻通道粘膜變化的宏觀特征
[0273] (多次測(cè)試的數(shù)據(jù)）[0274]
Luz/O」 n足翊物效
[0277]從表4和表5中可W看出，通式I的化合物(不限于所研究的化合物)有效地保持粘 液纖毛系統(tǒng)的效率并在鼻竇炎模型中顯示出治療功效。所研究化合物的藥理作用表現(xiàn)為更 加明顯的上皮再生、杯狀細(xì)胞數(shù)目的減少和粘液分泌過(guò)多。 腳引 實(shí)施例11
[0279] 式(I)化合物在體內(nèi)對(duì)抗柯薩奇病毒的抗病毒活性
[0280] 本研究使用了預(yù)先調(diào)整并由柯薩奇病毒感染造成小鼠死亡的膜蛋白酶依賴性毒 株肥XV A2。
[0281] 使用重6g至7g的小白鼠進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。W0.1ml/小鼠的劑量肌內(nèi)感染動(dòng)物。實(shí)驗(yàn)中使 用的感染劑量為引起小鼠致死的1 OLDso。
[0282] 化合物提供治療效果的能力通過(guò)對(duì)照組中感染HCXV A2病毒的小鼠相對(duì)于未處理 組小鼠的死亡率來(lái)評(píng)估。
[0283] 根據(jù)治療方案，通過(guò)口服施用所研究的化合物和安慰劑。向小鼠施用的安慰劑由 鹽水組成。作為陰性對(duì)照的完整動(dòng)物在單獨(dú)的房間中保持在與實(shí)驗(yàn)動(dòng)物相同的條件下。
[0284] 將實(shí)驗(yàn)中所用的動(dòng)物按每組14至15只動(dòng)物進(jìn)行分組。W30mg/kg體重的劑量施用 化合物。所研究的化合物每日一次口服施用，持續(xù)7天（第一次施用是在感染后24小時(shí)進(jìn) 行）。監(jiān)測(cè)動(dòng)物15天，在此期間每天對(duì)動(dòng)物進(jìn)行稱重并記錄死亡率。
[0285] 在研究所測(cè)試化合物在HCXV A2病毒感染中的有效性期間，在完整動(dòng)物的對(duì)照組 中不記錄非特異性致死病例。
[0286] 通式（I)化合物通過(guò)降低動(dòng)物的死亡率和提高其平均預(yù)期壽命而對(duì)實(shí)驗(yàn)的柯薩奇 病毒感染具有保護(hù)作用。表(表6)中示出了一些具體的式(I)化合物(不限于所述化合物）的 數(shù)據(jù)。
[0287] 所描述的測(cè)試化合物的抗病毒活性表明，運(yùn)些化合物可用作HCXV腸道病毒感染的 有效藥物。
[028引表6.
[0289]在小鼠模型中通式(I)化合物對(duì)抗柯薩奇A2-病毒感染的效力
[0290]
[0巧1] 實(shí)施例12
[0巧。通式(I)化合物對(duì)小鼠適應(yīng)性RS病毒的抗病毒作用
[0293] 在體內(nèi)在實(shí)驗(yàn)性小鼠模型中測(cè)定了抗RSV的化合物對(duì)人類病毒hRSV的抗病毒效 率，人類病毒hRSV預(yù)先經(jīng)過(guò)調(diào)整W適應(yīng)于在小鼠肺中生長(zhǎng)。在短暫乙酸麻醉下，W0.05ml/ 小鼠的體積使動(dòng)物經(jīng)鼻內(nèi)W5 . OlogTCIDso的劑量感染病毒。根據(jù)治療方案，測(cè)試化合物W 30mg/kg的劑量每日一次口服施用，持續(xù)5天。第一次施用在感染后24小時(shí)進(jìn)行。向小鼠施用 的安慰劑由鹽水組成。作為陰性對(duì)照的完整動(dòng)物在單獨(dú)的房間中保持在與實(shí)驗(yàn)動(dòng)物相同的 條件下。實(shí)驗(yàn)組包含12只動(dòng)物。使用劑量為40mg/kg的利己韋林作為參照制劑。
[0294] 通過(guò)在感染后第5天和第7天測(cè)量實(shí)驗(yàn)組相對(duì)于對(duì)照組的病毒滴度，通過(guò)防止體重 減輕的效率W及通過(guò)對(duì)hRSV在小鼠肺中繁殖的抑制確定了測(cè)試化合物的抗病毒活性。
[0295] 表7示出了對(duì)于一些具體的式（I)化合物(不限于所述化合物），測(cè)量動(dòng)物體重的結(jié) 果。與完整動(dòng)物相比，病毒對(duì)照組的小鼠有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著的體重減輕。與對(duì)照動(dòng)物相比，通式 (I)化合物的抗病毒活性在小鼠體重提高方面是顯而易見(jiàn)的。
[0巧6] 表7
[0297]小鼠在感染后第5天和第7天的平均體重 [029引
[0299]
[0300] #-對(duì)比對(duì)照動(dòng)物統(tǒng)計(jì)學(xué)上的顯著差異(t-標(biāo)準(zhǔn)，p<0.05)
[0301] 此外，通式（I)化合物的治療作用通過(guò)其在感染后第5天和第7天抑制hRSV病毒在 小鼠肺中的繁殖的能力來(lái)評(píng)價(jià)。病毒滴度通過(guò)滴定化P-2細(xì)胞培養(yǎng)物中肺的10%懸液來(lái)確 定。記錄了在37°C下用TCID解育2天后的結(jié)果。表8中列出了施用測(cè)試化合物和參照制劑后， 在化P-2細(xì)胞培養(yǎng)物中的小鼠肺懸液中的hRSV感染活性的測(cè)定結(jié)果。向動(dòng)物施用通式I化合 物導(dǎo)致hRSV感染活性降低。
[0302] 通式（I)化合物在小鼠 hRSV的感染模型中的抗病毒活性研究表明，所要求保護(hù)的 化合物防止體量減輕并減少病毒在動(dòng)物肺中的繁殖。
[030；3]表 8
[0304] hRSV病毒在小鼠肺中繁殖的抑制
[0305]
[0306]
[0307] *-相對(duì)于對(duì)照動(dòng)物具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著差異(t-標(biāo)準(zhǔn)，p<0.05)
[030引 實(shí)施例13
[0309] 在具有受抑制免疫系統(tǒng)的小鼠模型中通式(I)化合物對(duì)抗RS病毒的抗病毒作用
[0310] 在Ba化/c小鼠的病毒性肺炎模型中評(píng)估了化合物對(duì)抗人類呼吸道合胞病毒(毒株 A2,感染滴度為5X106TCID5〇/ml的ATCC VR-1540)的抗病毒活性。在短暫乙酸麻醉下將體積 為50iil的病毒經(jīng)鼻內(nèi)接種給動(dòng)物。為了抑制對(duì)RS病毒的免疫應(yīng)答，在感染前WlOOmg/kg的 劑量向動(dòng)物經(jīng)腹腔施用環(huán)憐酷胺5天。按照治療方案在感染后24小時(shí)開(kāi)始將測(cè)試化合物W 30mg/kg的劑量一日一次施用5天。通過(guò)在感染后第5天與對(duì)照相比感染呼吸道合胞病毒的 肺部水腫的減少評(píng)估了化合物的活性。
[0311] 表9示出的一些具體的通式(I)化合物(不限于所述化合物）的結(jié)果表明，動(dòng)物的病 毒感染導(dǎo)致了嚴(yán)重肺水腫可能的4計(jì)，3.15至2.05分）的形成。所使用的通式（I)化合物 對(duì)肺組織的結(jié)構(gòu)具有標(biāo)準(zhǔn)化作用。
[0：312]表 9
[0313]在施用測(cè)試化合物和參照制劑的情況下Ba化/c小鼠在感染后第5天的RS-病毒性 肺炎的水腫程度(M±SD，n = 5)
[0314]
[0315] *根據(jù)t標(biāo)準(zhǔn)(p<0.05)，標(biāo)記值不同于對(duì)照值。
[0316] 實(shí)施例14
[0317] 式(I)化合物對(duì)抗鼻病毒的抗病毒活性
[0318] 本研究通過(guò)使用作者保藏于國(guó)家病毒保藏中屯、(GKV)(登記號(hào)2730)的hRV毒株進(jìn) 行。在短暫乙酸麻醉下W0.05ml/小鼠的體積使動(dòng)物經(jīng)鼻內(nèi)感染病毒。
[0319] 將該病毒在小鼠體內(nèi)預(yù)先滴定W確定化合物在體內(nèi)實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭袑?duì)抗hRV的效力， 然后感染小鼠并口服施用制劑。在感染后第2,3,4天，通過(guò)在化la細(xì)胞培養(yǎng)物中滴定肺懸液 來(lái)評(píng)估感染滴度。
[0320] 在誘導(dǎo)后12小時(shí)開(kāi)始將所研究的化合物和安慰劑(鹽水）向小鼠口服施用，一日一 次，保持5天。所述化合物W30mg/kg體重的劑量施用。將在單獨(dú)的房間中保持在與實(shí)驗(yàn)動(dòng)物 相同的條件下的十只完整動(dòng)物作為陰性對(duì)照。
[0321] 在感染后第2、3和4天，通過(guò)小鼠身體和肺的重量變化的動(dòng)態(tài)W及通過(guò)在化la細(xì)胞 培養(yǎng)物中測(cè)定的病毒感染活性降低評(píng)價(jià)了測(cè)試化合物的抗病毒活性。通過(guò)TCID測(cè)定與對(duì)照 組的滴度相比，RV病毒在實(shí)驗(yàn)組肺中的感染滴度。制劑的抗病毒效率的標(biāo)準(zhǔn)是W對(duì)數(shù)單位- Alg TCI化0表示的對(duì)照組(不含制劑)與實(shí)驗(yàn)組的滴度之差。所述差是根據(jù)式(log A)-(l〇g B)來(lái)計(jì)算的。
[0322] 表10示出了對(duì)于一些特定的式（I)化合物(不限于所述化合物）的動(dòng)物體重測(cè)量結(jié) 果。
[0323] 表10
[0324] 感染hRV后小鼠的體重
[0325]
[0326] #-相對(duì)于完整動(dòng)物具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著差異(t-標(biāo)準(zhǔn)，p<0.05)
[0327] 相對(duì)于對(duì)照動(dòng)物具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著差異(t-標(biāo)準(zhǔn)，p<0.05)
[0328] 在病毒對(duì)照組中，感染過(guò)程的發(fā)展與動(dòng)物的體重降低有關(guān)，其中在第3天和第4天， 用通式（I)的測(cè)試化合物處理的小鼠的體重與對(duì)照動(dòng)物的體重有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著差異。
[0329] 鼻病毒感染的小鼠肺重量的研究和施用制劑的治療方案表明，在實(shí)驗(yàn)過(guò)程中被感 染的小鼠的肺重量超過(guò)了完整小鼠的肺重量，表明是活性感染過(guò)程。在第4天，在所研究制 劑作用下的小鼠的肺重量與病毒對(duì)照組的肺重量顯著不同，但與完整動(dòng)物的肺重量幾乎相 同。表11中示出了一些特定化合物(不限于所述化合物)的數(shù)據(jù)。
[0330] 表11
[0331] 感染hRV后小鼠的肺重量
[03321
[0333] #-相對(duì)于完整動(dòng)物具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著差異(t-標(biāo)準(zhǔn)，p<0.05)
[0334] 相對(duì)于對(duì)照動(dòng)物具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著差異(t-標(biāo)準(zhǔn)，p<0.05)
[0335] 表12中示出了在施用一些特定的通式（I)化合物（不限于所述化合物）之后，在 化la細(xì)胞培養(yǎng)物中在小鼠肺懸液中hRV感染活性的測(cè)定結(jié)果。
[0336] 表12
[0337] 小鼠肺中hRV病毒繁殖的抑制 [033引
[03391
[0340] 用通式(I)化合物處理導(dǎo)致在感染后第3天和第4天hRV感染活性降低。
[0341] 在小鼠 hRV感染模型中通式(I)化合物的抗病毒活性研究表明，所要求保護(hù)的化合 物防止體重減輕并防止肺重量增加到在完整動(dòng)物組中觀察到的值，并降低病毒在動(dòng)物肺中 的繁殖。
[03創(chuàng)實(shí)施例15
[03創(chuàng)式(I)化合物對(duì)抗流感病毒的抗病毒活性
[0344] 本研究通過(guò)使用流感病毒毒株A/加利福尼亞/07/09化lNl)pdm09來(lái)進(jìn)行。將實(shí)驗(yàn) 中使用的重Hg至16g的白色遠(yuǎn)交雌性小鼠按每組20只動(dòng)物進(jìn)行分組。
[0345] 在實(shí)驗(yàn)過(guò)程中，每天對(duì)每只動(dòng)物進(jìn)行觀察。觀察包括評(píng)估動(dòng)物的一般行為和身體 狀況。在施用制劑的幾天內(nèi)，在施用制劑前的一定時(shí)間內(nèi)和在施用后約2小時(shí)進(jìn)行觀察。動(dòng) 物按照國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行處理。
[0346] W包含5LD50的0.05ml體積使小鼠經(jīng)鼻內(nèi)感染流感病毒A/加利福尼亞/07/09 化lNl)p血09。
[0%7] 通過(guò)在感染病毒后24、48、72、96和120小時(shí)^3〇111旨/1^/小鼠的劑量向感染小鼠每 日一次口服施用通式（I)化合物研究了其治療效果。對(duì)照組的小鼠在相同條件下施用安慰 劑(0.2ml鹽水）。在感染后對(duì)動(dòng)物進(jìn)行14天的監(jiān)測(cè)，并記錄了處理組和對(duì)照組中由流感肺炎 引起的致死病例。死亡動(dòng)物肺的解剖病理變化的登記支持了流感肺炎造成的動(dòng)物死亡特異 性。
[0348] 通過(guò)比較施用制劑和安慰劑的動(dòng)物組之間的死亡率評(píng)價(jià)了化合物的活性。
[0349] 施用安慰劑的受感染動(dòng)物的預(yù)期壽命為7.2 ± 2.2天，死亡率為95%。
[0350] 施用通式（I)化合物的動(dòng)物組的死亡率降低了 30%至60%，并且預(yù)期壽命高于對(duì) 照小鼠的預(yù)期壽命。表13示出了一些特定的通式(I)化合物(不限于所述化合物)的數(shù)據(jù)。 [0；351]表 13
[0352] 實(shí)驗(yàn)組動(dòng)物的死亡率 「03531 LUJD4J 頭砸例ib
[0355] 根據(jù)本發(fā)明的化合物的劑型
[0356] 根據(jù)本發(fā)明的化合物可W經(jīng)口服、肌內(nèi)或靜脈內(nèi)W包含無(wú)毒的可藥用載體的單位 劑型施用。
[0357] 所述化合物可W W〇 . Img/kg至lOmg/kg體重的日劑量施用于患者，每日一次或更 多次，優(yōu)選的劑量為0.5mg/kg至5mg/kg。
[0358] 此外，應(yīng)注意，特定患者的特定劑量取決于多種因素，包括特定化合物的活性，患 者的年齡、體重、性別、總體健康狀況和飲食，藥劑的施用時(shí)間和途徑及其從身體排泄的速 率、藥物的特定組合W及待治療個(gè)體的疾病嚴(yán)重程度。
[0359] 根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物包含有效實(shí)現(xiàn)期望技術(shù)結(jié)果的量的通式（I)化合物，并 且可單位劑型(例如，W固體、半固體或液體形式)施用，所述單位劑型包含作為活性劑 的根據(jù)本發(fā)明的化合物，所述化合物與適合于肌內(nèi)、靜脈內(nèi)、口服和舌下施用，通過(guò)吸入施 用，鼻內(nèi)和直腸內(nèi)施用的載體或賦形劑混合?；钚猿煞挚蒞與常規(guī)無(wú)毒的可藥用載體一起 存在于組合物中，所述載體適合于制備溶液劑、片劑、丸劑、膠囊劑、包衣丸劑、乳劑、混懸 劑、軟膏劑、凝膠劑和任何其他劑型。
[0360] 作為賦形劑，可W使用多種化合物，例如糖類，如葡萄糖、乳糖或薦糖;甘露醇或山 梨醇;纖維素衍生物;和/或憐酸巧，如憐酸=巧或憐酸氨巧。作為粘合劑，可W使用W下的 化合物:例如淀粉糊(例如，玉米、小麥、大米或馬鈴馨淀粉）、明膠、西黃著膠、甲基纖維素、 徑丙基甲基纖維素、簇甲基纖維素鋼和/或聚乙締化咯燒酬。任選使用的崩解劑為上述的淀 粉和簇甲基淀粉、交聯(lián)聚乙締化咯燒酬、瓊脂、或者藻酸或其鹽(如藻酸鋼）。
[0361] 可任選使用的添加劑為流動(dòng)性控制劑和潤(rùn)滑劑，例如二氧化娃、滑石、硬脂酸及其 鹽(如硬脂酸儀或硬脂酸巧)和/或丙二醇。
[0362] 在制備單位劑型時(shí)，與載體組合使用的活性劑的量可W根據(jù)待治療受體和施用治 療劑的特定途徑而變化。
[0363] 例如，當(dāng)根據(jù)本發(fā)明的化合物W注射用溶液的形式使用時(shí)，該溶液中活性劑的量 為0.01重量％至5重量％。稀釋劑可W選自0.9%的氯化鋼溶液、蒸饋水、注射用奴佛卡因溶 液、林格氏液、葡萄糖溶液和特定的增溶助劑。當(dāng)根據(jù)本發(fā)明的化合物W片劑形式施用時(shí)， 其量為每單位劑型5. Omg至500mg。
[0364] 根據(jù)本發(fā)明的劑型通過(guò)常規(guī)方法來(lái)制備，例如混合、制粒、形成包衣丸、溶解和冷 凍干燥。
[0365] 片劑形式
[0366] 通過(guò)使用W下成分來(lái)制備片劑形式：
[0367]
[0368] 將組分混合并壓縮W形成片劑。
[0369] 整型
[0370] 栓劑組合物的實(shí)例 「09711
[0372]必要時(shí)，使用相應(yīng)賦形劑來(lái)制備經(jīng)直腸、經(jīng)陰道和經(jīng)尿道栓劑。
[0巧引注射用溶液
[0374]注射用溶液組合物的實(shí)例：
【主權(quán)項(xiàng)】
1.通式I的化合物或其可藥用鹽：其中m是0至2的整數(shù)； Rai、Rbi、Rei、Rdi、Rei和R f 1各自獨(dú)立地代表氫、&-C6烷基、-NH2、-NH&-C6烷基、羥基或&-〇5 烷氧基； R2 是氫、&-C6 烷基、-C (0) OH、-C (0) 0&-C6 烷基； R3是： 1) 包含1至4個(gè)選自N、0和S的雜原子的五元飽和或不飽和雜環(huán)基，其任選地被1至3個(gè)選 自鹵素、&-〇5烷基、烷氧基、-(Χ〇)〇Η、-(Χ〇)〇&-〇5烷基、-νη(Χ〇)&-〇5烷基、苯基或吡啶 基的取代基取代； 2) 包含1至2個(gè)選自Ν和0的雜原子的六元飽和或不飽和雜環(huán)基，其任選地被選自鹵素和 &-C6烷基的基團(tuán)取代； 3) 與六元不飽和含氮環(huán)基或雜環(huán)基縮合的包含1至3個(gè)選自Ν和S的雜原子的五元不飽 和雜環(huán)基，其任選地被1或2個(gè)選自&-C6烷基的取代基取代，所述六元不飽和含氮環(huán)基或雜 環(huán)基任選地被1或2個(gè)選自羥基、鹵素或&-〇5烷基的取代基取代； 4) 與包含1至3個(gè)選自Ν和S的雜原子的五元或六元不飽和雜環(huán)基縮合的包含1至2個(gè)氮 原子的六元不飽和環(huán)基或雜環(huán)基;或者 5) 下式的基團(tuán)：前提是所述化合物不是這樣的化合物，其中： 當(dāng)m為 1，Rai、Rbi、RS、ΙΛ、RejPRf!為氫且R 2 為-C (0) OCH3 時(shí)，R3不為：當(dāng)m為1，Rai、Rbi 、?Λ、Rei和Rfi為氫且R2為氫時(shí)，R 3不為：當(dāng)m為l，Rai為氨基且妒1、1^1、1?(11、1^ 1和1^1為氫，或者1^1為氨基且1^1、1^1、1^ 1、1?(11和1^1為 氫且R2為氫時(shí)，R3不為：2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或其可藥用鹽，其中m是0至2的整數(shù)； Rai和Rbi是氫、甲基、氨基或羥基； RS和Rdi是氫、甲基、氨基或羥基； Rei和Rfi是氫或甲基； R2是氫、甲基、羧基、甲氧羰基或乙氧羰基； R3是選自以下的基團(tuán)： 3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其為：4.用于治療上呼吸道疾病的藥物，其為通式I的化合物或其可藥用鹽： 其中m是0至2的整數(shù)；Rai、Rbi、Rei、Rdi、Rei和R f 1各自獨(dú)立地代表氫、&-C6烷基、-NH2、-NH&-C6烷基、羥基或&-〇5 烷氧基； R2 是氫、&-C6 烷基、-C (0) OH、-C (0) 0&-C6 烷基； R3是： 1) 包含1至4個(gè)選自Ν、0和S的雜原子的五元飽和或不飽和雜環(huán)基，其任選地被1至3個(gè)選 自鹵素、&-〇5烷基、烷氧基、-(Χ〇)〇Η、-(Χ〇)〇&-〇5烷基、-νη(Χ〇)&-〇5烷基、苯基或吡啶 基的取代基取代； 2) 包含1至2個(gè)選自Ν和0的雜原子的六元飽和或不飽和雜環(huán)基，其任選地被選自鹵素和 &-C6烷基的基團(tuán)取代； 3) 與六元不飽和含氮環(huán)基或雜環(huán)基縮合的包含1至3個(gè)選自Ν和S的雜原子的五元不飽 和雜環(huán)基，其任選地被1或2個(gè)選自&-C6烷基的取代基取代，所述六元不飽和含氮環(huán)基或雜 環(huán)基任選地被1或2個(gè)選自羥基、鹵素或&-〇5烷基的取代基取代； 4) 與包含1至3個(gè)選自Ν和S的雜原子的五元或六元不飽和雜環(huán)基縮合的包含1至2個(gè)氮 原子的六元不飽和環(huán)基或雜環(huán)基;或者 5) 下式的基團(tuán)：5. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的藥物，其中所述式I的化合物是根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)所 限定的化合物。6. 根據(jù)權(quán)利要求4或5所述的藥物，其中所述上呼吸道疾病是鼻竇炎。7. 根據(jù)權(quán)利要求4或5所述的藥物，其中所述上呼吸道疾病是由含RNA的病毒引起的。8. 根據(jù)權(quán)利要求7所述的藥物，其中所述病毒選自鼻病毒、柯薩奇病毒、呼吸道合胞病 毒和流感病毒。9. 根據(jù)權(quán)利要求4或5所述的藥物，其中所述疾病是由鼻病毒、流感病毒和/或呼吸道合 胞病毒引起的哮喘惡化、慢性阻塞性肺病、支氣管炎和粘液粘稠病。10. 用于治療上呼吸道疾病的藥物組合物，其包含可藥用載體和有效量的通式I的化合 物或其可藥用鹽：其中m是0至2的整數(shù)； Rai、Rbi、Rei、Rdi、Rei和R f 1各自獨(dú)立地代表氫、&-C6烷基、-NH2、-NH&-C6烷基、羥基或&-〇5 烷氧基； R2 是氫、&-C6 烷基、-C (0) OH、-C (0) 0&-C6 烷基； R3是： 1) 包含1至4個(gè)選自Ν、0和S的雜原子的五元飽和或不飽和雜環(huán)基，其任選地被1至3個(gè)選 自鹵素、&-〇5烷基、烷氧基、-(Χ〇)〇Η、-(Χ〇)〇&-〇5烷基、-νη(Χ〇)&-〇5烷基、苯基或吡啶 基的取代基取代； 2) 包含1至2個(gè)選自Ν和0的雜原子的六元飽和或不飽和雜環(huán)基，其任選地被選自鹵素和 &-C6烷基的基團(tuán)取代； 3) 與六元不飽和含氮環(huán)基或雜環(huán)基縮合的包含1至3個(gè)選自Ν和S的雜原子的五元不飽 和雜環(huán)基，其任選地被1或2個(gè)選自&-C6烷基的取代基取代，所述六元不飽和含氮環(huán)基或雜 環(huán)基任選地被1或2個(gè)選自羥基、鹵素或&-〇5烷基的取代基取代； 4) 與包含1至3個(gè)選自Ν和S的雜原子的五元或六元不飽和雜環(huán)基縮合的包含1至2個(gè)氮 原子的六元不飽和環(huán)基或雜環(huán)基;或者 5) 下式的基團(tuán)：11. 根據(jù)權(quán)利要求9所述的藥物組合物，其中所述式I的化合物是根據(jù)權(quán)利要求1至3中 任一項(xiàng)所限定的化合物。12. 根據(jù)權(quán)利要求10或11所述的藥物組合物，其中所述上呼吸道疾病是鼻竇炎。13. 根據(jù)權(quán)利要求10或11所述的藥物組合物，其中所述上呼吸道疾病是由含RNA的病毒 引起的。14. 根據(jù)權(quán)利要求13所述的藥物組合物，其中所述病毒選自鼻病毒、柯薩奇病毒、呼吸 道合胞病毒和流感病毒。15. 根據(jù)權(quán)利要求10或11所述的藥物組合物，其中所述疾病是由鼻病毒、流感病毒和/ 或呼吸道合胞病毒引起的哮喘惡化、慢性阻塞性肺病、支氣管炎和粘液粘稠病。16. 治療上呼吸道疾病的方法，其包括向患者施用有效量的通式I的化合物或其可藥用 鹽：其中m是0至2的整數(shù)； Rai、Rbi、Rei、Rdi、Rei和R f 1各自獨(dú)立地代表氫、&-C6烷基、-NH2、-NH&-C6烷基、羥基或&-〇5 烷氧基； R2 是氫、&-C6 烷基、-C (0) OH、-C (0) 0&-C6 烷基； R3是： 1) 包含1至4個(gè)選自Ν、0和S的雜原子的五元飽和或不飽和雜環(huán)基，其任選地被1至3個(gè)選 自鹵素、&-C6烷基、&-C6烷氧基、-C (0) OH、-C (0) 0&-C6烷基、NHC (0) &-C6烷基、苯基或吡啶 基的取代基取代； 2) 包含1至2個(gè)選自Ν和0的雜原子的六元飽和或不飽和雜環(huán)基，其任選地被選自鹵素和 &-C6烷基的基團(tuán)取代； 3) 與六元不飽和含氮環(huán)基或雜環(huán)基縮合的包含1至3個(gè)選自Ν和S的雜原子的五元不飽 和雜環(huán)基，其任選地被1或2個(gè)選自&-C6烷基的取代基取代，所述六元不飽和含氮環(huán)基或雜 環(huán)基任選地被1或2個(gè)選自羥基、鹵素或&-〇5烷基的取代基取代； 4) 與包含1至3個(gè)選自Ν和S的雜原子的五元或六元不飽和雜環(huán)基縮合的包含1至2個(gè)氮 原子的六元不飽和環(huán)基或雜環(huán)基;或者 5) 下式的基團(tuán)：17. 根據(jù)權(quán)利要求16所述的方法，其中所述式I的化合物是根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng) 所限定的化合物。18. 根據(jù)權(quán)利要求16或17所述的方法，其中所述上呼吸道疾病是鼻竇炎。19. 根據(jù)權(quán)利要求16或17所述的方法，其中所述上呼吸道疾病是由含RNA的病毒引起 的。20. 根據(jù)權(quán)利要求19所述的方法，其中所述病毒選自鼻病毒、柯薩奇病毒、呼吸道合胞 病毒和流感病毒。21. 根據(jù)權(quán)利要求16或17所述的方法，其中所述疾病是由鼻病毒、流感病毒和/或呼吸 道合胞病毒引起的哮喘惡化、慢性阻塞性肺病、支氣管炎和粘液粘稠病。22. 通式I的化合物或其可藥用鹽在制備用于治療上呼吸道疾病的藥物中的用途：其中m是0至2的整數(shù)； Rai、Rbi、Rei、Rdi、Rei和R f 1各自獨(dú)立地代表氫、&-C6烷基、-NH2、-NH&-C6烷基、羥基或&-〇5 烷氧基； R2 是氫、&-C6 烷基、-C (0) OH、-C (0) 0&-C6 烷基； R3是： 1) 包含1至4個(gè)選自Ν、0和S的雜原子的五元飽和或不飽和雜環(huán)基，其任選地被1至3個(gè)選 自鹵素、&-〇5烷基、烷氧基、-(Χ〇)〇Η、-(Χ〇)〇&-〇5烷基、-νη(Χ〇)&-〇5烷基、苯基或吡啶 基的取代基取代； 2) 包含1至2個(gè)選自Ν和0的雜原子的六元飽和或不飽和雜環(huán)基，其任選地被選自鹵素和 &-C6烷基的基團(tuán)取代； 3) 與六元不飽和含氮環(huán)基或雜環(huán)基縮合的包含1至3個(gè)選自Ν和S的雜原子的五元不飽 和雜環(huán)基，其任選地被1或2個(gè)選自&-C6烷基的取代基取代，所述六元不飽和含氮環(huán)基或雜 環(huán)基任選地被1或2個(gè)選自羥基、鹵素或&-〇5烷基的取代基取代； 4) 與包含1至3個(gè)選自Ν和S的雜原子的五元或六元不飽和雜環(huán)基縮合的包含1至2個(gè)氮 原子的六元不飽和環(huán)基或雜環(huán)基;或者 5) 下式的基團(tuán)：23. 根據(jù)根據(jù)權(quán)利要求22所述的用途，其中所述式I的化合物是根據(jù)權(quán)利要求1至3中任 一項(xiàng)所限定的化合物。24. 根據(jù)權(quán)利要求22或23所述的用途，其中所述上呼吸道疾病是鼻竇炎。25. 根據(jù)權(quán)利要求22或23所述的用途，其中所述上呼吸道疾病是由含RNA的病毒引起 的。26. 根據(jù)根據(jù)權(quán)利要求25所述的用途，其中所述病毒選自鼻病毒、柯薩奇病毒、呼吸道 合胞病毒和流感病毒。27. 根據(jù)權(quán)利要求22或23所述的用途，其中所述疾病是由鼻病毒、流感病毒和/或呼吸 道合胞病毒引起的哮喘惡化、慢性阻塞性肺病、支氣管炎和粘液粘稠病。28. 用于制備根據(jù)權(quán)利要求1所述的通式I的化合物或其可藥用鹽的方法，其包括加熱 有機(jī)溶劑中的通式II的二羧酸單酰胺與脫水劑： 其中m是0至2的整數(shù)； Rai、Rbi、Rei、Rdi、Rei和R f 1各自獨(dú)立地代表氫、&-C6烷基、-NH2、-NH&-C6烷基、羥基或&-〇5 烷氧基； R2 是氫、&-C6 烷基、-C (0) OH、-C (0) 0&-C6 烷基； R3是： 1) 包含1至4個(gè)選自Ν、0和S的雜原子的五元飽和或不飽和雜環(huán)基，其任選地被1至3個(gè)選 自鹵素、&-〇5烷基、烷氧基、-(Χ〇)〇Η、-(Χ〇)〇&-〇5烷基、-νη(Χ〇)&-〇5烷基、苯基或吡啶 基的取代基取代； 2) 包含1至2個(gè)選自Ν和0的雜原子的六元飽和或不飽和雜環(huán)基，其任選地被選自鹵素和 &-C6烷基的基團(tuán)取代； 3) 與六元不飽和含氮環(huán)基或雜環(huán)基縮合的包含1至3個(gè)選自Ν和S的雜原子的五元不飽 和雜環(huán)基，其任選地被1或2個(gè)選自&-C6烷基的取代基取代，所述六元不飽和含氮環(huán)基或雜 環(huán)基任選地被1或2個(gè)選自羥基、鹵素或&-〇5烷基的取代基取代； 4) 與包含1至3個(gè)選自Ν和S的雜原子的五元或六元不飽和雜環(huán)基縮合的包含1至2個(gè)氮 原子的六元不飽和環(huán)基或雜環(huán)基;或者 5) 下式的基團(tuán)：29. 根據(jù)權(quán)利要求28所述的方法，其中所述脫水劑是戊二酸酐，并且所述方法在有機(jī)溶 劑中，優(yōu)選在二甲基甲酰胺中加熱進(jìn)行。30. 根據(jù)權(quán)利要求28所述的方法，其中所述脫水劑是丙酸酐，并且所述方法在有機(jī)溶劑 中，優(yōu)選在甲苯中加熱進(jìn)行。31. 根據(jù)權(quán)利要求30所述的方法，其中所述方法在添加乙酸鈉的情況下進(jìn)行。32. 根據(jù)權(quán)利要求28所述的方法，其中所述脫水劑是乙酸酐，并且所述方法在有機(jī)溶劑 中，優(yōu)選在二氧六環(huán)中加熱進(jìn)行。33. 根據(jù)權(quán)利要求32所述的方法，其中所述方法在添加乙酸鈉的情況下進(jìn)行。34. 根據(jù)權(quán)利要求28所述的方法，其中所述脫水劑是氯代乙酸酐，并且所述方法在有機(jī) 溶劑中，優(yōu)選在乙酸中加熱進(jìn)行。35. 根據(jù)權(quán)利要求28所述的方法，其中所述脫水劑和所述溶劑為乙酸酐，并且所述方法 在90°C至100°C下進(jìn)行。
【文檔編號(hào)】A61K31/45GK106061962SQ201480032755
【公開(kāi)日】2016年10月26日
【申請(qǐng)日】2014年4月10日
【發(fā)明人】弗拉迪米爾·葉夫根尼耶維奇·涅博利辛, 塔季亞納·亞歷山德羅芙娜·克羅莫瓦
【申請(qǐng)人】制藥有限責(zé)任公司