用作溴區(qū)結構域抑制劑的雙環(huán)雜環(huán)衍生物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明提供式(I)的雙環(huán)雜環(huán)衍生物，及其藥學上可接受的鹽或藥學上可接受的立體異構體，其可以用于治療中，更特別是用作溴區(qū)結構域抑制劑；在式(I)中的R1、R2、R3,R4、L1、L2、Cy1、Cy2、X、n和虛線具有說明書中的定義，其可以用于治療和預防疾病或病癥，特別是用于與溴區(qū)結構域抑制劑相關的疾病或病癥中。本發(fā)明也提供制備這些化合物的方法，以及藥物制劑，其含有至少一種式(I)雙環(huán)雜環(huán)衍生物以及藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。
【專利說明】用作漠區(qū)結構域抑制劑的雙環(huán)雜環(huán)衍生物
[0001] 本申請要求2014年1月10日遞交的印度臨時申請?zhí)?25/C肥/2014的權益，將其內 容引入本文W供參考。 發(fā)明領域
[0002] 本發(fā)明設及式(I)的雙環(huán)雜環(huán)衍生物，其用作漠區(qū)結構域抑制劑。
[0003]
[0004] 卒化明化沙《化化百物剛肯W玄，巧W它們的藥物組合物，W及它們用于治療 和防止疾病或病癥的用途，特別是用于治療與漠區(qū)結構域抑制有關的疾病或病癥的用途。
[0005] 發(fā)明背景
[0006] 組蛋白賴氨酸的乙酷化致力于提供基于染色質的基因轉錄的動態(tài)調節(jié)。漠區(qū)結構 域(bromodomainsKBRD)是在與染色質相關的蛋白質和組蛋白乙酷基轉移酶中的恒定結構 組分，是唯一公知的能確認在蛋白質上的乙酷基-賴氨酸殘基的蛋白質結構域。
[0007] BET族的含漠區(qū)結構域的蛋白質包括4種含串聯(lián)漠區(qū)結構域的蛋白質(BRD2、BRD3、 BRD4和BRD-t)，所述串聯(lián)漠區(qū)結構域能結合兩個緊密靠近的乙酷化賴氨酸殘基，從而提高 了相互作用的特異性。據(jù)報道BRD2和BRD3沿著活躍轉錄的基因與組蛋白相結合，并可能參 與促進轉錄延伸化eroy等，Mol. Cell. 2008 30( 1): 51-60)，而B畑4似乎參與將pTEF-B復合 體募集到可誘導基因，從而導致RNA聚合酶的憐酸化W及轉錄輸出增加化rgreaves等， Cell ,2009 138(1) :129-145)。還報道了B畑4或服D3與NUT(睪丸中的核蛋白）融合而形成上 皮腫瘤的高度惡性形式中的新的融合致癌基因，BRD4-NUT或BRD3-NUT(French等，Cancer Research, 2003,63,304-307，和化611油等，]〇11111日1〇;1!'〔1;[]1；[。日10]1。〇1〇邑7,2004,22(20)， 4135-4139)。數(shù)據(jù)提示抓D-NUT融合蛋白質促進癌發(fā)生（Oncogene，2008，27，2237-2242)。 BRD-t僅在睪丸和卵巢中表達。據(jù)報道所有家族成員都在細胞周期的控制或執(zhí)行方面具有 某些功能，并已被證明在細胞分裂期間保持與染色體的復合，運提示在維持外遺傳記憶中 的作用。另外，作為病毒復制過程的部分，一些病毒利用運些蛋白質W將它們的基因組拴系 至宿主細胞的染色質上(You等，Cell ,2004 117(3) :349-60)。
[000引日本專利申請肝2008156311公開了一種苯并咪挫衍生物，據(jù)說其是具有關于病毒 感染/增殖的效用的BRD2漠區(qū)結構域結合劑。
[0009] 國際專利申請W02009/084693A1公開了一系列嚷吩并立挫并二氮雜 (thienotriazolodiaz邱iene)衍生物，據(jù)說其能抑制乙酷化組蛋白和含漠區(qū)結構域的蛋白 質之間的結合，并據(jù)說可用作抗癌劑。
[0010] 國際專利申請W02011054846A1公開了一系列哇嘟衍生物，其抑制肥T族漠區(qū)結構 域與乙酷化賴氨酸殘基的結合。
[0011] 但是，仍然需要具有所需藥學性能的潛在漠區(qū)結構域抑制劑。在本發(fā)明中發(fā)現(xiàn)特 定的雙環(huán)雜環(huán)衍生物具有一類化合物，其能抑制BET族漠區(qū)結構域與用于控制在人體健康 和疾病中基因表達的乙酷化賴氨酸殘基的結合。在下文中，將運種化合物稱為"漠區(qū)結構域 抑制劑"。
[0012] 發(fā)明概述
[0013] 本發(fā)明提供能抑制肥T族漠區(qū)結構域與乙酷化賴氨酸殘基結合的式（I)雙環(huán)雜環(huán) 衍生物：
[0014]
[0015] 或其藥學上可接受的鹽或藥學上可接受的立體異構體；
[0016] 其中，
[0017] 虛線[---]表示單鍵或雙鍵；
[0018] X是選自C、C(0)、N或0;其中C和N被一個或多個Rs取代W滿足所需的價鍵要求；
[0019] ^是直接鍵，或是選自-NH-、-NHC(0)-或-NHS(0)2-的連接基團；
[0020] L2 是選自-(CHR6)n-、-C(0)-或-S(0)2-的連接基團；
[00別]切1是任選取代的5-6元單環(huán)，其含有獨立地選自N、NH、0或-C(0)-的1-4個雜原子/ 雜基團；其中任選的取代基在每次出現(xiàn)時獨立地選自一個或多個R。
[0022] 切2是任選取代的4-12元單環(huán)或雙環(huán)，其含有獨立地選自N、NH、0或S的0-3個雜原 子/基團；其中任選的取代基在每次出現(xiàn)時獨立地選自一個或多個Rs;
[0023] Ri是選自氨，烷基，鏈締基，面代烷基，徑基烷基，烷氧基烷基，氨基烷基，雜環(huán)基， 或雜環(huán)基烷基；
[0024] R2和化獨立地是氨，烷基，或一起形成氧代基團；
[0025] R4在每次出現(xiàn)時獨立地選自氨，烷基，環(huán)烷基，氯基烷基，徑基烷基，或任選取代的 面代烷基;其中任選的取代基是一個或多個徑基；
[0026] Rs在每次出現(xiàn)時獨立地選自氨、烷基、面代烷基、環(huán)烷基或氛基；
[0027] R6是氨或烷基；
[002引化是選自烷基、徑基或環(huán)烷基；
[0029] Rs是選自烷基，烷氧基，氨基，氯基，面素，面代烷基，徑基，-C(0)烷基，或任選取代 的雜環(huán)基;其中任選的取代基是選自一個或多個烷基或徑基;和
[0030] n是選自1或2的整數(shù)。
[0031] 在本發(fā)明的一個方面中，本發(fā)明設及含有式（I)雙環(huán)雜環(huán)衍生物的藥物組合物及 其制備方法。
[0032] 在本發(fā)明的另一個方面中，提供式（I)雙環(huán)雜環(huán)衍生物用于治療和預防疾病或病 癥中的用途，特別是在治療和預防需要漠區(qū)結構域抑制劑的疾病或病癥中的用途。
[0033] 在另一個方面中，本發(fā)明設及新型的式（I)雙環(huán)雜環(huán)衍生物或其藥學上可接受的 鹽或藥學上可接受的立體異構體，包括它們按照所有比率的混合物，作為用于需要漠區(qū)結 構域抑制劑的藥物的用途。
[0034] 發(fā)明詳述
[0035] 本發(fā)明的一個實施方案提供用作漠區(qū)結構域抑制劑的式(I)雙環(huán)雜環(huán)衍生物。
[0036] 本發(fā)明的一個實施方案設及式(I)化合物：
[0037]
[0038] 或其藥學上可接受的鹽或藥學上可接受的立體異構體；
[0039] 其中，
[0040] 虛線[---]表示單鍵或雙鍵；
[0041] X是選自C、C(0)、N或0;其中C和N被一個或多個Rs取代W滿足所需的價鍵要求；
[0042] ^是直接鍵，或選自-NH-、-NHC(0)-或-NHS(0)2-的連接基團；
[00創(chuàng) L2是選自-(CHR6)n-、-C(0)-或-S(0)2-的連接基團；
[0044] 切1是任選取代的5-6元單環(huán)，其含有獨立地選自N、NH、0或-C(0)-的1-4個雜原子/ 雜基團；其中任選的取代基在每次出現(xiàn)時獨立地選自一個或多個R。
[0045] 切2是任選取代的4-12元單環(huán)或雙環(huán)，其含有獨立地選自N、NH、0或S的0-3個雜原 子/基團；其中任選的取代基在每次出現(xiàn)時獨立地選自一個或多個Rs;
[0046] Ri是選自氨，烷基，鏈締基，面代烷基，徑基烷基，烷氧基烷基，氨基烷基，雜環(huán)基， 或雜環(huán)基烷基；
[0047] R2和化獨立地是氨，烷基，或一起形成氧代基團；
[004引 R4在每次出現(xiàn)時獨立地選自氨，烷基，環(huán)烷基，氯基烷基，徑基烷基，或任選取代的 面代烷基;其中任選的取代基是一個或多個徑基；
[0049] Rs在每次出現(xiàn)時獨立地選自氨、烷基、面代烷基、環(huán)烷基或氯基；
[(K)加]R6是氨或烷基；
[0051] 化是選自烷基、徑基或環(huán)烷基；
[0052] Rs是選自烷基，烷氧基，氨基，氯基，面素，面代烷基，徑基，-C(0)烷基，或任選取代 的雜環(huán)基;其中任選的取代基是選自一個或多個烷基或徑基;和
[0化3] n是選自1或2的整數(shù)。
[0054] 下述實施方案用于說明本發(fā)明，但并不將權利要求限制為運些示例性的具體實施 方案。
[0055] 根據(jù)一個實施方案，特別提供式（I)化合物，其中X是選自0、N、C(0)、Ofe、CH、C(R5)2 或 CRs。
[0056] 根據(jù)上述實施方案，Rs是選自烷基、面代烷基、環(huán)烷基或氯基；特別是，烷基是甲 基，面代烷基是-CF3，并且環(huán)烷基是環(huán)丙基。
[0057] 根據(jù)其它實施方案，特別提供式(I)化合物，其中。是直接鍵。
[005引根據(jù)另一個實施方案，特別提供式（I)化合物，其中^是選自-NH-、-NHC(0)-或- N服(0)2-的連接基團。
[0059] 根據(jù)再一個實施方案，特別提供式（I)化合物，其中切1是選自任選取代的5或6元 單環(huán)，其含有獨立地選自N、NH、0或-C(0)-的1-3個雜原子/雜基團。
[0060] 根據(jù)上述實施方案，Cyi是選自：
[0061]
[0062]
[0063] 根據(jù)另一個實施方案，特別提供式(I)化合物，其中L2是選自-(CHR6)n-、-C(0)-或- S(0)2-;其中'n'是選自1或2的整數(shù)，R6是選自氨或烷基;特別是，烷基是甲基。
[0064] 根據(jù)另一個實施方案，特別提供式（I)化合物，其中切2是選自任選取代的5或6元 單環(huán)或12元雙環(huán)，其含有獨立地選自N、N化)、0或S的0-3個雜原子/基團。
[0065] 根據(jù)上述實施方案，切2是選自嚷挫，化嗦，四氨-2H-化喃，嗎嘟，喀晚，哇嘟，任選 取代的贓晚，任選取代的苯基，或任選取代的化晚基。
[0066] 根據(jù)上述實施方案，任選的取代基是選自面素、烷氧基、氨基、氯基、烷基、面代燒 基、徑基、-C(0)烷基和雜環(huán)基;特別是，烷基是甲基，面素是氣、氯或漠，烷氧基是甲氧基，-C (〇)烷基是丙-1-酬，并且雜環(huán)基是化咯燒-3-醇，3,5-二甲基-1護化挫，和1-甲基-1護化挫。
[0067] 根據(jù)另一個實施方案，特別提供式（I)化合物，其中Ri是氨，烷基，鏈締基，面代燒 基，徑基烷基，烷氧基烷基，或烷基取代的氨基烷基;特別是，烷基是甲基或下基，鏈締基是 丙-1-締，徑基烷基是-(C出)20H或-(C出)30H，面代烷基是-CF減-C出肌，烷氧基烷基是甲氧 基乙基，并且氨基烷基是二甲基氨基乙基。
[0068] 根據(jù)另一個實施方案，特別提供式（I)化合物，其中Ri是雜環(huán)基或雜環(huán)基烷基;特 別是，雜環(huán)基是贓晚，并且雜環(huán)基烷基是嗎嘟基-乙基、贓晚基-甲基、贓晚基-乙基、贓嗦基- 乙基、郵晚基-甲基、四氨化喃-甲基和化咯烷基-乙基。
[0069] 根據(jù)另一個實施方案，特別提供式（I)化合物，其中R4是氨，烷基，環(huán)烷基，氯基燒 基，徑基烷基，或任選取代的面代烷基;特別是，烷基是甲基，環(huán)烷基是環(huán)己基，氯基烷基是- C出CN，徑基烷基是-C出0H;并且任選取代的面代烷基是-C出F、-CH(0H)肌或-C(0H)(0H)肌。
[0070] 根據(jù)本發(fā)明的另一個實施方案，式(I)化合物是式(la)化合物：
[0071]
[0072] 其中，
[0073] 扣、1?2、1?3、1?4、切1、切2心心和'11'如式（1)中所定義;或其藥學上可接受的鹽或藥學 上可接受的立體異構體。
[0074] 根據(jù)本發(fā)明的另一個實施方案，式(I)化合物是式(lb)化合物：
[0075]
[0076] 其中，
[0077] 扣、1?2、1?3、1?4、切1、切2心心和'11'如式（1)中所定義;或其藥學上可接受的鹽或藥學 上可接受的立體異構體。
[0078] 根據(jù)本發(fā)明的另一個實施方案，式(I)化合物是式(IC)化合物：
[007
[0080]其中，
[00川虹、1?2、1?3、1?4而1、〔72山心和'11'如式（1)中所定義；
[0082] 或其藥學上可接受的鹽或藥學上可接受的立體異構體。
[0083] 在本發(fā)明的另一個特別實施方案中，式(I)化合物選自W下化合物：
[0090]
[0091] 或它們的藥學上可接受的鹽或藥學上可接受的立體異構體。
[0092] 在另一個實施方案中，本發(fā)明提供制備新型的式(I)雙環(huán)雜環(huán)衍生物的方法。
[0093] 應當理解的是，式（I)、（Ia)、（化)和（Ic)的化合物在結構上包括所有立體異構體、 對映異構體和非對映異構體，W及可W從本文所述通式（I)化學結構考慮的藥學上可接受 的鹽。
[0094] 在不對稱原子上的絕對構型是通過R或S表示的。其絕對構型未知的解析化合物可 W由（+ )或(-)表示，運取決于它們沿著偏振光平面旋轉的方向。當確認特定立體異構體時， 運表示所述立體異構體基本上不含其它異構體，即小于50%、優(yōu)選小于20%、更優(yōu)選小于 5%、特別是小于2%或1%的其它異構體。因此，當式(1)化合物例如定義為(R)時，運表示此 化合物基本上不含(S)異構體;當式（1)化合物例如定義為即寸，運表示此化合物基本上不含 Z異構體;當式(1)化合物例如定義為順式異構體時，運表示此化合物不含反式異構體。
[0095] 在本發(fā)明的另一個實施方案中，提供一種藥物組合物，其含有本發(fā)明式(I)化合物 和至少一種藥學上可接受的賦形劑(例如藥學上可接受的載體或稀釋劑）。優(yōu)選，藥物組合 物包含治療有效量的至少一種本發(fā)明化合物。
[0096] 在本發(fā)明的另一個實施方案中，設及含有本發(fā)明式（I)化合物和至少一種其它藥 學上可接受的治療劑的藥物組合。優(yōu)選，其它藥學上可接受的治療劑可W是抗癌劑、自身免 疫劑、屯、血管試劑和/或抗炎劑。
[0097] 除非另有說明，本文中所用的所有技術和科學術語具有與本領域技術人員所一般 理解的屬于此主題的相同含義。在運里，提供W下定義W便理解本發(fā)明。
[0098] "烷基"表示控鏈，其可W是直鏈或支鏈，并含有指定數(shù)目的碳原子，例如C1-C6烷基 可W具有1-6(包括性)個碳原子。&-C6烷基的例子包括、但不限于甲基、乙基、丙基、T基、戊 基、己基、異丙基、異下基、仲下基、叔下基、異戊基、新戊基和異己基。
[0099] "鏈締基"表示控鏈，其可W是直鏈或支鏈，并含有指定數(shù)目的碳原子和具有至少 一個-c = c-，例如C2-C6鏈締基可W具有2-6(包括性)個-c = c-原子。C2-C6鏈締基的例子包 括、但不限于乙締、丙-1-締、下-1-締、下-2-締、戊-1-締、戊-2-締、己-1-締、己-2-締等。
[0100] "烷氧基"表示基團Ak-0-或-0-Ak，其中Ak是如上定義的烷基。含有C1-C6烷基的燒 氧基的例子包括、但不限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基、1-丙氧基、異丙氧基、正下氧基和叔 下氧基。
[0101] "烷氧基烷基"表示被一個或多個烷氧基取代的烷基。烷基和烷氧基具有如上所述 的定義。烷氧基烷基的代表性例子包括、但不限于-C出0C出、-C出C出0C出、-C出0C出C出、- C出C出0C出C出等。
[0102] "氯基烷基"表示如上定義的烷基，其中烷基的一個或多個氨原子已經(jīng)被-CN代替。 氯基烷基的代表性例子包括、但不限于-C出CN、-C出C出CN、-C(C出)2CN、-C出C出C出CN等。
[0103] "芳基"表示任選取代的具有約6-14個碳原子的單環(huán)、雙環(huán)或多環(huán)的芳族控環(huán)體 系。C6-Ci4芳基的例子包括、但不限于苯基、糞基、聯(lián)苯基、蔥基、亞聯(lián)苯基(biphenylenyl)和 起基（acenaphthyl)。
[0104] "環(huán)烷基"表示非芳族、飽和、單環(huán)、雙環(huán)或多環(huán)的C3-C10控環(huán)體系。C3-C10環(huán)烷基的 代表性例子包括、但不限于環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)辛基等。
[0105]"氯基"表示-CN基團。
[0106] "徑基"表示-OH基團。
[0107] "氨基"表示-N出基團。
[0108] "氨基烷基"表示如上定義的烷基，其中烷基的一個或多個氨原子已經(jīng)被氨基代 替。另外，在氨基上的一個或多個氨原子可W被一個或多個烷基代替。氨基烷基的代表性例 子包括、但不限于-邸2畑2、-OfeN 化)CH3、-CH2N ( C出）2、- ( CH2 ) 2畑2、- ( C出）2N 化)C出、-(CH2 ) 2N (C出)譜。
[0109] "徑基烷基"表示如上定義的烷基，其中烷基的一個或多個氨原子已經(jīng)被-OH代替。 徑基烷基的代表性例子包括、但不限于甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、下醇、下-2-醇和己醇。
[0110] "面代"或"面素"表示-F、-Cl、-Br和-1。
[0111] "面代烷基"表示如上定義的烷基，其中烷基的一個或多個氨原子已經(jīng)被-F、-C1、- 化或-I代替。面代烷基的代表性例子包括、但不限于-C此F，-CC13，-肌，-C出Cl，-C出C出化，- CH2CH2I，-C出CH2CH2F，-CH2CH2CH2CI，-afeOfeOfeOfeBr，-CH2CH2CH2C此I，-CH2CH2CH2CH2CH2Br，- C出C出C出C出C出I，-c出CH他)C出，-c出CH(Cl)C出C出，和-OKF)C出C出。
[0112] 術語"雜環(huán)基"包括"雜環(huán)烷基"和"雜芳基"的定義。
[0113] 術語"雜環(huán)烷基"表示非芳族的5-10元的飽和單環(huán)體系，其具有至少一個選自0、N、 S、S(0)、S(0)2、NH和C (0)的雜原子或雜基團。雜環(huán)烷基的例子包括贓晚基，贓嗦基，化咯燒 基，嗎嘟基，硫代嗎嘟基，1，3-二氧戊環(huán)基，1，4-二巧惡烷基，四氨-2H-化喃等。
[0114] "雜芳基"表示不飽和的單環(huán)、雙環(huán)或多環(huán)的芳環(huán)體系，其含有至少一個選自氧、硫 和氮的雜原子。C5-C12雜芳基的例子包括巧喃，嚷吩，嗎I噪，氮雜嗎I噪，巧惡挫，嚷挫，嚷二挫， 異巧惡挫，異嚷挫，咪挫，咪挫-2-酬，N-甲基咪挫，化晚，喀晚，化嗦，化咯，化咯-2，5-二酬，N- 甲基化咯，化挫，N-甲基化挫，1，3，4-巧霉二挫，1，2，4-立挫，1-甲基-1，2，4-立挫，1H-四挫， 1-甲基四挫，苯并氣惡挫，苯并嚷挫，苯并巧喃，苯并異巧惡挫，苯并咪挫，N-甲基苯并咪挫，氮 雜苯并咪挫，嗎I挫，哇挫嘟，哇嘟和異哇嘟。雙環(huán)雜芳基包括運樣的基團：其中苯基、化晚、喀 晚或化嗦環(huán)稠合到5或6元單環(huán)的雜環(huán)基環(huán)上，在所述環(huán)中具有一個或兩個雜原子，在環(huán)中 一起具有一個氮原子W及一個氧原子或一個硫原子，或在環(huán)中具有一個0或S環(huán)原子。
[0115] "雜環(huán)基烷基"表示如上定義的烷基，其中烷基的一個或多個氨原子已經(jīng)被雜環(huán)基 代替。雜環(huán)基烷基的代表性例子包括、但不限于化咯烷基-1-乙基-，嗎嘟基-1-乙基-，贓嗦 基-1-乙基-，化晚基甲基-，贓晚基-甲基，或1-丙基化咯燒等。
[0116] 運里使用的術語"雜原子"表示硫、氮或氧原子。
[0117] "單環(huán)"或"雙環(huán)"表示飽和、部分飽和或不飽和的3-12元環(huán)，其中0-4個環(huán)碳原子可 W被雜原子/雜基團例如N、0、S、-C(0)-、-S(0)、-NH和S(0)2代替。3-12元環(huán)的代表性例子包 括、但不限于環(huán)丙基、環(huán)己基、異巧惡挫、S挫、咪挫-2-酬、環(huán)氧乙燒、苯基、化晚基、化挫、喀 晚、贓晚、贓嗦，嚷挫，巧喃，化咯烷基，化嗦，化咯-2，5-二酬，哇嘟，嗎嘟，1，2，3，6-四氨化 晚，四氨-2H-化喃，2,3-二氨苯并[b][l，4]二喔星，1H-嗎階等。
[0118] 術語"含有"或"包含"是表示包括的常用含義，也就是說允許存在一個或多個特征 或組分。
[0119] 術語"包括及其它形式例如"包括"和"包括的"的使用不受限制。
[0120] 運里使用的術語"用于治療"、"正在用于治療"和"治療"包括響應和預防措施之一 或運兩者，例如用于抑制或延遲疾病或病癥開始的措施，實現(xiàn)全部或部分地減少癥狀或疾 病狀態(tài)，和/或緩解、減輕、減少或治愈疾病或病癥和/或其癥狀。術語"用于治療"、"正在用 于治療"和"治療"包括、但不限于預防和/或治療處理。
[0121] 運里使用的術語"受試者"或"患者"是本領域公知的，并且在運里可W交換使用， 表示哺乳動物，包括狗、貓、鼠、猴、牛、馬、山羊、綿羊、豬、駱駝，最優(yōu)選人。在一些實施方案 中，受試者是需要治療的受試者，或患有疾病或病癥的受試者。但是在其它實施方案中，受 試者可W是普通的受試者。此術語并不表示特定的年齡或性別。因此，包括成人和新生受試 者，不論是男性或女性。
[0122] 運里使用的術語"治療有效量"表示足量給藥的化合物或組合物，其將在一定程度 上緩解所治療的疾病或病癥的一個或多個癥狀。結果可W是減少和/或緩解疾病的信號、癥 狀或病因，或生物體系的任何其它所需變化。術語"治療有效量"包括例如預防有效量。
[0123] "藥學上可接受的"表示可W用于制備藥物組合物，其通常是安全、無毒的，并且在 生物學上既不是有毒的，也不是不利的，和包括對于獸醫(yī)w及人體藥物用途可接受的那些。
[0124] "藥學上可接受的鹽"表示化合物的鹽，其是藥學上可接受的，并具有母體化合物 的所需藥學活性。本發(fā)明化合物的藥學上可接受的鹽包括從合適的無機和有機的酸和堿衍 生的那些。運些鹽包括:酸加成鹽，其與無機酸形成，無機酸例如是鹽酸、氨漠酸、硫酸、硝 酸、憐酸等;或與有機酸形成，例如乙酸，丙酸，己酸，環(huán)戊燒丙酸，乙醇酸，丙酬酸，乳酸，丙 二酸，班巧酸，蘋果酸，馬來酸，富馬酸，酒石酸，巧樣酸，苯甲酸，3-(4-?基苯甲酯基)苯甲 酸，肉桂酸，扁桃酸，甲橫酸，乙橫酸，1，2-乙燒-二橫酸，2-徑基乙燒橫酸，苯橫酸，4-氯苯橫 酸，2-糞橫酸，4-甲苯橫酸，精腦橫酸，4-甲基雙環(huán)[2.2.2]-辛-2-締-1-簇酸，葡庚酸，3-苯 基丙酸，=甲基乙酸，叔下基乙酸，月桂基硫酸，葡糖酸，谷氨酸，徑基糞甲酸，水楊酸，硬脂 酸，粘康酸等。
[0125] 在另一個特別實施方案中，本發(fā)明的化合物和藥物組合物用于治療和/或防止疾 病和/或病癥中，其中含有漠區(qū)結構域的蛋白質的異常、非正?；蚴д{的活性對于運些疾病 和/或病癥的病理學和/或癥候學做出貢獻。在運里提供通過一種或多種激酶調節(jié)的運些疾 病和/或病癥。
[0126] 在另一個特別實施方案中，本發(fā)明的化合物和藥物組合物用于治療和/或預防含 有BET族漠區(qū)結構域的蛋白質的異常、非正?；蚴д{活性的疾病和/或病癥中；特別是服D2、 B畑3、服D4和服D-t蛋白質。
[0127] 在另一個特別實施方案中，本發(fā)明的化合物和藥物組合物用于制備在治療動物包 括人類的與漠區(qū)結構域有關的疾病中的藥物。
[0128] 在另一個特別實施方案中，治療其中需要漠區(qū)結構域抑制劑的疾病或病癥的方法 包括給予有效量的根據(jù)本發(fā)明的式(I)化合物。
[0129] 在另一個特別實施方案中，其中需要漠區(qū)結構域抑制劑的疾病或病癥是自身免疫 病癥、炎癥或癌癥。
[0130] 認為漠區(qū)結構域抑制劑可W用于治療多種疾病或病癥，所述疾病或病癥與系統(tǒng)或 組織炎癥、對感染或缺氧的炎性反應、細胞活化和增殖、脂質代謝、纖維化有關;和可用于在 預防和治療病毒感染中。
[0131] 漠區(qū)結構域抑制劑可用于治療多種慢性自身免疫性和炎性病癥，例如類風濕性關 節(jié)炎、骨關節(jié)炎、急性痛風、銀屑病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、多發(fā)性硬化、炎性腸病(克羅恩病和潰 瘍性結腸炎）、哮喘、慢性阻塞性呼吸道疾病、肺炎、屯、肌炎、屯、包炎、肌炎、濕疹、皮炎、脫發(fā)、 白齋風、大瘤性皮膚病、腎炎、血管炎、動脈粥樣硬化、阿爾茨海默氏癥、抑郁癥、視網(wǎng)膜炎、 葡萄膜炎、鞏膜炎、肝炎、膜腺炎、原發(fā)性膽汁性肝硬化、硬化性膽管炎、阿狄森氏癥、下垂體 炎、甲狀腺炎、I型糖尿病和移植器官的急性排斥反應。
[0132] 漠區(qū)結構域抑制劑可用于治療多種急性炎癥，例如急性痛風、巨細胞性動脈炎、腎 炎包括狼瘡腎炎、器官參與的血管炎例如腎小球腎炎、血管炎包括巨細胞性動脈炎、韋格納 肉芽腫、結節(jié)性多動脈炎、白塞氏病、川崎病、多發(fā)性大動脈炎(Takayasi/arteritis),器官 參與的血管炎和移植器官的急性排斥反應。
[0133] 漠區(qū)結構域抑制劑可用于預防或治療設及對細菌、病毒、真菌、寄生蟲或其毒素感 染的炎性反應的疾病或病癥，例如敗血癥、敗血癥綜合征、感染性休克、內毒素血癥、全身炎 癥反應綜合征(SIRS)、多器官機能障礙綜合征、中毒性休克綜合征、急性肺損傷、ARDS(成人 型呼吸窘迫綜合征）、急性腎功能衰竭、暴發(fā)型肝炎、燒傷、急性膜腺炎、術后綜合征、結節(jié) 病、赫克斯海默反應化erxheimer reaction)、腦炎、脊髓炎、腦膜炎、追疾，W及與病毒感染 例如流感、帶狀瘤疹、單純瘤疹和冠狀病毒相關的SIRS反應。
[0134] 漠區(qū)結構域抑制劑可用于預防或治療與缺血再灌注損傷例如屯、肌梗死、腦血管缺 血（中風）、急性冠狀動脈綜合征、腎臟再灌注損傷、器官移植、冠狀動脈旁路移植術、屯、肺旁 路術和肺、腎、肝、胃腸或外周肢體栓塞相關的病癥。
[0135] 漠區(qū)結構域抑制劑可用于治療通過調節(jié)AP0-A1的脂類代謝的疾病，例如高膽固醇 血癥、動脈粥樣硬化癥和阿爾茨海默氏癥。
[0136] 漠區(qū)結構域抑制劑可用于治療纖維化病癥，例如特發(fā)性肺纖維化、腎纖維化、術后 狹窄、癒痕形成、硬皮病和屯、臟纖維化。
[0137] 漠區(qū)結構域抑制劑可用于預防和治療病毒感染，例如瘤疹病毒、人類乳頭狀瘤病 毒、腺病毒、痘病毒和其它DNA病毒。漠區(qū)結構域抑制劑可用于治療癌癥，包括血液、上皮包 括肺、乳腺和結腸癌癥、中線癌、間質、肝臟、腎臟和神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤。
[0138] 在一個實施方案中，需要漠區(qū)結構域抑制劑的疾病或病癥是選自與全身性炎癥反 應綜合征相關的疾病，例如敗血癥、燒傷、膜腺炎、重大創(chuàng)傷、出血和局部缺血。在該實施方 式中，漠區(qū)結構域抑制劑應在診斷地點給予W降低W下狀況的發(fā)生率:SIRS,休克發(fā)作，多 器官機能障礙綜合征，其包括急性肺損傷發(fā)作、ARDS、急性腎臟、肝臟、屯、臟和胃腸損傷和死 亡。
[0139] 在另一實施方案中，漠區(qū)結構域抑制劑應在與敗血癥、出血、廣泛組織損傷、SIRS 或MODS(多器官機能障礙綜合征)的高度風險相關的外科手術或其他程序之前給予。
[0140] 在一個特別的實施方案中，需要漠區(qū)結構域抑制劑的疾病或病癥是敗血癥、敗血 癥綜合征、感染性休克和內毒素血癥。在另一實施方案中，所述漠區(qū)結構域抑制劑需用于治 療急性或慢性膜腺炎。在另一實施方案中，所述漠區(qū)結構域是治療燒傷所需要的。在一個實 施方案中，需要漠區(qū)結構域抑制劑的疾病或病癥選自單純瘤疹病毒感染和復發(fā)、感冒瘡、帶 狀瘤疹病毒感染和復發(fā)、水痘、帶狀瘤疹、人類乳頭狀瘤病毒、宮頸腫瘤、腺病毒感染包括急 性呼吸道疾病，和痘病毒感染例如牛痘和天花，和非洲豬攝病毒。在一個特別的實施方案 中，漠區(qū)結構域抑制劑需用于治療皮膚或宮頸上皮的人類乳頭狀瘤病毒感染。
[0141] 術語"需要漠區(qū)結構域抑制劑的疾病或病癥"旨在包括任何或所有上述疾病狀態(tài)。
[0142] 當有可能用于治療時，式（I)化合物及其藥學上可接受的鹽可作為原始化學物質 給予，活性成分作為藥物組合物存在是普遍的。
[0143] 術語"治療有效量"是指會引起正被研究人員、獸醫(yī)、醫(yī)師或臨床醫(yī)生調查的組織、 系統(tǒng)、動物或人的生物學或醫(yī)學反應的化合物用量。
[0144] 本發(fā)明的化合物和藥物組合物可W與其它藥物組合使用，W用于治療/預防/抑制 或緩解其中可使用本發(fā)明化合物的疾病或病癥。運些其它藥物可W通過常規(guī)途徑和用量與 本發(fā)明化合物同時或順序給予。當本發(fā)明化合物與一種或多種其它藥物同時使用時，含有 本發(fā)明化合物和運些其它藥物的藥物組合物也可W是優(yōu)選的。因此，除了含有本發(fā)明化合 物之外，本發(fā)明的藥物組合物還含有一種或多種其它活性成分。
[0145] 本發(fā)明的藥物組合物可W作為與其預期給藥途徑相容的形式配制，可W優(yōu)選是口 服給藥。例如，本發(fā)明的藥物組合物可W配制用于吸入給藥，例如氣霧劑或干粉末；用于口 服給藥，例如是片劑、膠囊、凝膠、糖漿、懸浮液、乳液、藥劑(elixirs)、溶液、粉末或顆粒的 形式；用于直腸或陰道給藥，例如栓劑;或用于靜脈注射(包括靜脈內注射、皮下注射、肌肉 注射、血管內注射或輸液)例如無菌的溶液、懸浮液或乳液。
[0146] 本發(fā)明化合物也可W通過截留在微膠囊中制備，例如通過凝聚技術或通過界面聚 合，例如徑基甲基纖維素或明膠-微膠囊和聚甲基丙締酸甲醋微膠囊，分別在膠態(tài)藥物給藥 體系（例如脂質體，清蛋白微球，微乳液，納米粒子和納米膠囊）中或在宏觀乳液中。運些技 術可W參見Remington's F*hamaceutical Sciences第16版，0sol,A.Ed. (1980)。
[0147] 本發(fā)明的式（I)雙環(huán)雜環(huán)衍生物可W從可得的原料使用W下通用方法和工序制 備。應當理解的是，雖然描述了典型或優(yōu)選的實驗條件（即，反應溫度、時間、試劑摩爾量、溶 劑等），但是也可W使用其它條件，除非另有說明。最佳的反應條件可W根據(jù)具體使用的反 應物或溶劑變化，但是運些條件可W由本領域技術人員使用常規(guī)優(yōu)化工序確定。本發(fā)明方 法的細節(jié)將在下述實施例中詳細描述。
[0148] 另一方面，本發(fā)明化合物也可W在構成運些化合物的一個或多個原子上含有非天 然比例的原子同位素。例如，本發(fā)明也包括與運里所述相同的本發(fā)明的同位素-標記變體形 式，但是實際上，運些化合物的一個或多個原子被具有與通常天然存在于此原子中的預定 原子質量或質量數(shù)目不同的原子質量或質量數(shù)目的原子代替?？紤]任何特定原子或元素的 所有同位素是在本發(fā)明化合物及其用途的范圍內?？蒞引入本發(fā)明化合物的同位素的例子 包括氨、碳、氮、氧、憐、硫、氣、氯和艦的同位素，例如2h("護），化，iic，i3c，i 4c，i3n，i5n，i5〇， "〇，18〇,3申，3中，355，1中， 36化123巧日1叫。同位素標記的本發(fā)明化合物可^通常按照與下述路 線和/或下述實施例相似的工序制備，其中用同位素標記試劑代替非同位素標記試劑。
[0149] 在本說明書中使用的縮寫的含義可W歸納如下。
[0150] MeOH-甲醇；EtOH-乙醇；DME-1，2-二甲氧基乙燒；CHC13-氯仿；DCM-二氯甲燒；DMF- N，N-二甲基甲酯胺;DMS0-二甲基亞諷;CDC13 -気化氯仿;EtOAc -乙酸乙醋；C出CN-乙臘;THF- 四氨巧喃;TEA-S乙胺;DIPEA-二異丙基乙基胺;TFA-S氣乙酸;AcOH-乙酸;A1C13-氯化侶； AlBn-漠化侶;化2-漠;NBS-N-漠代班巧酷亞胺;NCS-N-氯代班巧酷亞胺;Mel-艦甲燒;KI-艦 化鐘;TPP-S苯基憐雜環(huán)戊二締;化OAc-乙酸鋼;KOAc-乙酸鐘;化2S〇4-硫酸鋼化S〇4-硫酸； HN03-硝酸;皿r-氨漠酸;化肥〇3-碳酸氨鋼;K肥〇3-碳酸氨鐘;化2C〇3-碳酸鋼瓜C〇3-碳酸鐘； Cs2C〇3-碳酸飽;NaH-氨化鋼；t-BuOK-叔下醇鐘;LDA-二異丙基氨基化裡;n-BuLi-正下基裡； DIAD-二異丙基偶氮二甲酸醋;B化3-S漠化棚;醒P-N-甲基化咯燒;DAST-二乙基氨基S氣 化硫;A濁F4-四氣棚酸銀;NaN3-疊氮化鋼;Cul-艦化銅（I); SnCl2.2出0-氯化亞錫二水合物； NaBH4-棚氨化鋼;NaCNB出-氯基棚氨化鋼；（B0C)20-二碳酸二叔下基醋;邸C.肥1 -1-乙基-3- (3-二甲基氨基丙基)碳二酷亞胺鹽酸鹽;冊化-1-徑基苯并S挫;P0C13-氧氯化憐;SOCb-亞 硫酷氯;AcCl-乙酷氯;Ac2〇-乙酸酢;畑4〇1-氯化錠;化C12-氯化儀;此〇2-過氧化氨;PfeOEt-乙 醇鋼;NaOMe-甲醇鋼;NaOH-氨氧化鋼;K0H-氨氧化鐘;肥1-鹽酸;Pd(pph3)4-四苯基麟)鈕 (0);Pd(dppf)Cl2-[l，l/-二(二苯基麟基)二茂鐵]二氯鈕（II)，與二氯甲燒的絡合物;Pd (0Ac)2-乙酸鈕（11);81酷口-2,2'-二(二苯基麟基)-1，1'-聯(lián)糞;115-肌-(^氣甲基)^甲基 硅烷;TBAF-四下基氣化錠;KCN-氯化鐘;Pd/C-負載于活性碳上的鈕;此0-水;Fe-鐵粉;Mレ 毫升;TLC-薄層色譜;RT-室溫;h-小時;N-當量濃度;M-摩爾濃度;S-單峰;d-雙重峰;t-S重 峰;m-多重峰;iHNMR-質子核磁共振;MS-質譜;LC-液相色譜;H-質子;MHz-兆赫茲;Hz-赫茲； ppm-份/百萬份;Bs-寬的單峰;ES-電霧化;Cone-濃縮;g-克，和Mmol-毫摩爾。
[0151] 通用工序：
[0152] 本發(fā)明的一個方面設及制備式(I)雙環(huán)雜環(huán)衍生物的方法。運里公開了制備式(I) 化合物的通用方法。
[0153] 路線-I;
[015
[01W]在路線-I中，式I化合物按照兩種方法制備：
[0156] 方法-I: N-烷基化/形成橫酷胺，然后進行鈴木(Suz址i)偶聯(lián)反應，
[0157] 方法-II:鈴木偶聯(lián)反應，然后進行N-烷基化/形成橫酷胺的反應。
[0158] N-烷基化/形成橫酷胺：
[0159] 式1.0-和式-1.2的化合物可W用橫酷氯/橫酸醋/烷基面化物衍生物在合適的溶 劑（例如CAN、DMF、DCM、THF、二瞞燒等）和合適的堿（例如Cs2C〇3、t-BuOK、K2CO3、化2C〇3、化晚 等）的存在下在約0-50°C溫度下進行約2-48小時的N-烷基化/橫酷化反應，從而分別提供 式-1.1化合物和式(I)化合物。
[0160] 鈴木偶聯(lián)反應：
[0161] 式(I)化合物和式-1.2的化合物可W分別通過式-1.1的化合物和式-1.0化合物與 切廣棚酸/醋在合適的溶劑（例如DME/也0、1，4-二巧惡燒/也0、DMF、DMS0等）、合適的堿(例如 Na2C〇3、K2CO3、KOAc 等）和合適 Pd 催化劑（例如Pd (OAc) 2，Pd (PPh3) 2CI2，Pd (PPh3) 4，Pd (dppf) 2CI2等）的存在下在約60-150°C的溫度下進行約2-24小時的反應制備。
[0162] 路線-II:
[0163
[0164]方法-III:(脫烷基化）：
[01化]式I (2.0)化合物可W用強酸（例如BBn、HC1、冊r等）在合適的溶劑（例如DCM、 CHCl3、DCE或1,4-二巧惡燒等）的存在下在約-78°C至35°C的溫度下處理約2-24小時W提供 式1(2.1)化合物。
[0166] 方法-IV:此方法可W在任何一種下述替代工序中進行。
[0167] 0-烷基化:式I- (2.1)的化合物可W用Ri-化在合適的溶劑(例如DMF、CAN、THF、二 巧惡焼等）和合適的堿（例如化山〔32〇)3、1-811〇1(、1(2(：〇3、化2〇)3、化晚等）的存在下在約2〇-120 °C溫度下進行約2-48小時的0-烷基化反應，從而提供式（I)化合物。
[0168] 光延(Mitsunobu)或光延型反應:式1-(2.1)化合物可W用Ri-OH在S苯基麟和合 適的試劑例如DIAD或DEAD的存在下在合適溶劑(例如乙酸、THF等）中在約0-35°C溫度下處 理約8-24小時W提供式（I)化合物。 實施例
[0169] 雖然已經(jīng)通過一些上述例子描述本發(fā)明，但并不限制本發(fā)明；實際上，本發(fā)明包括 如上所述的通用范圍。可W在不偏離其主旨和范圍的情況下實施各種改變和實施方案。
[0170] 在下述實施例中提供的MS數(shù)據(jù)是如下獲得的：
[0171] 質譜：LC/MSAgilent6120如a化apoleLC/MS。
[0172] 在下述實施例中提供的NMR數(shù)據(jù)是如下獲得的：
[0173] Ih-NMR:化rian 400MHz。
[0174] 微波化學處理是用CEM Explorer進行的。
[0175] 下面按照步驟詳細描述用于式（I)化合物的工序，包括通用合成在本發(fā)明化合物 制備方法中設及的各種中間體。
[0176] 中間體-1:合成7-( 3，5-二甲基異巧襄挫-4-基)-6-甲氧基-3，4-二氨-2H-苯并[b ] [1，"穗嗦
[0177：
[0178]步驟-a:合成2-氨基-4-甲氧基苯酪
[01巧]向4-甲氧基-2-硝基苯酪(5. Og，29.58mmol)在Me0H(50mL)中的溶液加入10 %Pd-C (2.5g)并在此氣球壓力和RT下攬拌16小時。在完成反應后，反應混合物通過娃藻±床過濾， 用甲醇洗涂。濾液進行濃縮W得到作為灰白色固體的標題產(chǎn)物(4.0g，97%)。粗產(chǎn)物在未經(jīng) 進一步提純的情況下原樣用于下一個步驟。1h匪R(400MHz，CDCl3) :86.75-6.60(m，lH), 6.40-6.28(m,lH),6.25-6.15(m,lH),3.75-3.60(bs,3H)；LC-MS：m/zl40.1(M+l)"〇
[0180] 步驟-b:合成乙酸2-乙酷胺基4-甲氧基苯基醋
[0181] 向2-氨基-4-甲氧基苯酪(5g，35.97mmol)在THF( 130mL)中的冰冷卻溶液加入S乙 胺(25111^179.85111111〇1)并在加入乙酷氯(7.7血，107.91111111〇1)之前攬拌10分鐘。然后，使得反 應混合物在RT下攬拌16小時。在完成反應后，反應混合物用化肥化溶液(達到抑~8)驟冷并 用化0Ac(200mL X 2)萃取。合并的有機層用水(200mL)、鹽水（lOOmL)洗涂，用硫酸鋼干燥并 濃縮得到殘余物。殘余物在未經(jīng)進一步提純的情況下直接用于下一個步驟(5.0g，62%)"iH NMR(400MHz，CDCl3):S7.90-7.75(bs，lH)，7.25-7.10(m，lH)，7.05-6.95(m，lH)，6.70-6.60 (m,lH),3.79(s,3H),2.34(s,3H),2.17(s,3H)；LC-MS：m/z 224.1(M+l)"〇
[0182]步驟-c:合成乙酸2-乙酷胺基5-漠-4-甲氧基苯基醋
[018；3] 向乙酸2-乙酷胺基4-甲氧基苯基醋（5.0邑，22.42111111〇1)在01。(65血）中的冰冷卻溶 液中分份加入N-漠代班巧酷亞胺(4.79g，26.90mmol)并在RT下攬拌16小時。在完成反應后， 將反應混合物傾倒在碎冰上，分離的固體進行過濾，用水洗涂和在減壓下干燥。殘余物在未 經(jīng)進一步提純的情況下直接用于下一個步驟(4.0旨，59%)。111醒1?(4001化，〔0(：13):87.99 (s,lH),7.33(s,lH),7.20-7.10(bs,lH),3.89(s,3H),2.36(s,3H),2.19(s,3H)；LC-MS：m/z 302.0(M+1)"〇
[0184]步驟-d:合成N-( 4-漠-2-徑基-5-甲氧基苯基）乙酷胺
[01化]向乙酸2-乙酷胺基5-漠-4-甲氧基苯基醋（1.Og，3.29mmol)在MeOH( lOmL)中的溶 液中分份加入碳酸鐘（1.36肖，9.86111111〇1)并在^下攬拌16小時。在完成反應后，將反應混合 物傾倒在碎冰上，分離的固體進行過濾，用水洗涂和在真空下干燥。殘余物在未經(jīng)進一步提 純的情況下直接用于下一個步驟(0.7邑，81%)。111醒1?(4001化，0150-(16):89.70(3，班）， 9.31(s,lH),7.69(s,lH),7.02(s,lH),3.71(s,3H),2.09(s,3H)；LC-MS：m/z 262.0(M+1)"〇
[0186] 步驟-e:合成1-(7-漠-6-甲氧基-2H-苯并[b][l，4]巧惡嗦-4(3H)-基）乙酬
[0187] 向 N-(4-漠-2-? 基-5-甲氧基苯基）乙酷胺（0.60邑，2.30111111〇1)在0〔1(7.5111〇和 C 出 CN(4.5mL)中的溶液加入 1,2-二漠乙燒(0.8111^9.23)、化地(037邑，9.23111111〇1)、芐基^乙 基氯化錠(〇.12g)，并在RT下攬拌16小時。在完成反應后，反應混合物用水(80mL)稀釋并用 化0Ac(200mL)萃取。有機層用水(200mL)、鹽水（lOOmL)洗涂，用硫酸鋼干燥并濃縮W得到作 為灰白色固體的標題化合物(〇.5g,75%) c/H NMR(400MHz，DMS0-d6) :88.05-7.80(bs，lH), 7.12(s，lH)，4.21(t，J = 4.4Hz，2H)，3.83(t，J = 4.細z，2H)，3.74(s，3H)，2.27(s，3H);LC- MS：m/z 288.0(M+1)"〇
[018引步驟-f:合成1-(7-(3,5-二甲基異1^挫-4-基）-6-甲氧基-2護苯并化][1，4]巧惠 嗦-4( 3H)-基）乙酬
[0189] 向 1-(7-漠-6-甲氧基-2H-苯并[b][l，4]巧慕嗦-4(3H)-基）乙酬(0.45g，1.57mmol) 在1，2-DME (4.5mL)和H2O (1 . 5mL)中的溶液中加入3，5-二甲基異氣惠挫棚酸（0.66g， 4.72111111〇1)、碳酸鋼(0.42旨,3.93111111〇1)，并用氮氣吹掃脫氣20分鐘。然后加入四（^苯基)麟 鈕（0)(0.09肖，0.078111111〇1)，并于100°(：加熱16小時。在完成反應后，反應混合物用6*0八〇 (50mL)稀釋，用水(50mL)、鹽水(50mL)洗涂，用硫酸鋼干燥并濃縮W得到殘余物。所得的殘 余物在未經(jīng)進一步提純的情況下直接用于下一個步驟(0.3旨，66%)。4醒3(4001化，0150- d6):S8.00-7.80(bs，lH)，6.76(s，lH)，4.23(t，J = 4.4Hz，2H)，3.87(t，J = 4.6Hz，2H)，3.68 (s,3H),2.30(s,3H),2.25(s,3H),2.07(s,3H)；LC-MS：m/z 303.1(M+1)"〇
[0190] 步驟-g:合成7-(3,5-二甲基異巧遷挫-4-基)-6-甲氧基-3,4-二氨-2H-苯并[b][l， "鴻嗦
[0191] 向1-(7-(3,5-二甲基異巧惡挫-4-基）-6-甲氧基-2護苯并化][1，4]巧惡嗦-4(3^- 基）乙酬（0.3g，0.99mmo 1)在MeOH(3血）和此0(ImL)中的溶液加入K0H(0.35g，6.35mmo 1)，并 在RT下攬拌2小時。反應混合物用化OAc (50mL)稀釋，用水(50mL)、鹽水(50mL)洗涂，用硫酸 鋼干燥并濃縮。所得的殘余物在未經(jīng)進一步提純的情況下直接用于下一個步驟（〇.2g， 77%)；LC-MS：m/z 261.1(M+l)"〇
[0192] 中間體-2:合成7-漠 -6-甲氧基-2H-苯并[b][l，4]巧垂嗦-3(4H)-酬
[0193]
[0194] 步驟-a:合成6-甲氧基-2H-苯并[b][l，4]巧惡嗦-3(4H)-酬
[01巧]向2-氨基-4-甲氧基苯酪(4g，28.77mmol)在C曲CN(50mL)中的冰冷卻溶液中加入 K2C〇3(12.0g,86.33mmol)，并在加入2-氯乙酷氯(3.43邑,57.551111]1〇1)之前攬拌10分鐘。然后， 將反應混合物于l〇〇°C攬拌2小時。在完成反應后，此反應進行濃縮并用冰水處理W粉碎固 體。分離的固體進行過濾，用水洗涂和在真空下干燥(4. Ig，78% )。iH ^R(400MHz，DMS0- ds):810.61(bs，lH),6.87-6.85(m，lH),6.50-6.47(m，2H),4.48(s，2H),3.68(s，3H);LC- MS：m/z 178.2(M-l)"〇
[0196] 步驟-b:合成7-漠 -6-甲氧基-2H-苯并[b][l，4]巧惡嗦-3(4H)-酬
[0197] 向 6-甲氧基-2H-苯并[b][l，4]巧惡嗦-3(4H)-酬（4.0邑，22.9111111〇1)在01尸（50111〇中 的冰冷卻溶液中分份加入N-漠代班巧酷亞胺（10.17g，58.0)并在RT下攬拌3小時。在完成反 應后，將反應混合物倒入冰水，分離的固體進行過濾，用水洗涂和在真空下干燥（4. Og， 70%)〇^H NMR(400MHz,DMS0-d6)：5l0.72(bs,lH),7.19(s,lH),6.62(s,lH),4.53(s,2H), 3.76(s,3H)；LC-MS：m/z 257.0(M-1)"〇
[019引中間體-3:合成7-漠-6-甲氧基-2，2-二甲基-2H-苯并[b ] [ 1，4 ]巧惡嗦-3 (4H)-酬
[0199]
[0200] 此制備方法是與中間體-2中所述相似的。作為白色固體獲得所需的化合物 (0.09g，60%)〇iH NMR(400MHz，DMS0-d6):Sl0.64(bs，lH)，7.15(s，lH)，6.61(s，lH)，3.76 (3,3扣，1.37(3，細）。
[0201] 中間體-4:合成7-氨基-4- (4-氯芐基)-6-甲氧基-2H-苯并[b ] [ 1，4 ]巧藝嗦-3 (4H)- 酬
[0202]
[020；3 ]步驟-a:合成6-甲氧基-7-硝基-2H-苯并[b ] [ 1，4 ]巧霎嗦-3 (4H)-酬
[0204] 向6-甲氧基-2H-苯并[b] [ 1，4]巧選'嗦-3(4H)-酬（0.60g，3.35mmo 1)在AcOH( 1.8血） 中的冰冷卻溶液中滴加70 %HN03(0.6mL)和在RT下攬拌15分鐘。在完成反應后，將反應混合 物倒入冰水(lOOg)，分離的固體進行過濾，用水洗涂和在減壓下干燥。殘余物在未經(jīng)進一步 提純的情況下直接用于下一個步驟(0.60旨，80%)。111醒1?(4001化，0150-(16)811.14(63， lH),7.60(s,lH),6.75(s,lH),4.64(s,2H),3.85(s,3H)〇LC-MS：m/z 223.1(M-l)"〇
[0205] 步驟-b:合成4-( 4-氯芐基)-6-甲氧基-7-硝基-2H-苯并[b ] [ 1，4 ]巧惡嗦-3 (4H)-酬
[0206] 向6-甲氧基-7-硝基-2H-苯并[b] [ 1，4]礎、嗦-3(4H)-酬(0.60g，2.67mmol)在DMF (6血)中的溶液中加入K2CO3 (1.06g，7.68mmo 1)，然后加入4-氯芐基漠(0.41 g，2. OOmmo 1)，并 于80°C攬拌16小時。在完成反應后，將反應混合物倒入冰水（lOOg)，分離的固體進行過濾， 用水充分洗涂固體和在減壓下干燥。殘余物在未經(jīng)進一步提純的情況下直接用于下一個步 驟(0.48g，51%)。lHNMR(400MHz，DMS0-d6)S7.63(s，lH)，7.43-7.37(m，4H)，6.89(s，lH)， 5.29(s，2H)，4.86(s，2H)，3.78(s，3H)。
[0207] 步驟-C:合成7-氨基-4-(4-氯芐基)-6-甲氧基-2H-苯并[b][l，4]巧基嗦-3(4H)-酬 [020引向4-(4-氯芐基)-6-甲氧基-7-硝基-2H-苯并[b][l，4]巧惡嗦-3(4H)-酬（0.48g, 1.38mmol)在 Et0H(5mL)和水（2.5mL)中的溶液中在 RT 下加入 NH4Cl(0.22g，4.14mmol)，然后 加入Fe粉(0.39g，7 . OOmmol)，并于100°C回流2小時。然后，將反應混合物冷卻到RT，經(jīng)由娃 藻±墊過濾并用Et0Ac(200mL)洗涂。有機層用碳酸氨鋼水溶液（50mL)、水（50mL)、鹽水 (50mL)洗涂，用硫酸鋼干燥并濃縮。殘余物通過柱色譜法在硅膠（100-200目）上提純W得到 標題化合物（0.20g，46 % ); 1h NMR( 400MHz，DMSO-ds )S7.39(d，J = 8.3Hz，2H)，7.31(d，J = 8.3Hz，2H)，6.54(s，lH)，6.31(s，lH)，5.10(s，2H)，4.66(s，2H)，4.58(s，2H)，3.60(s，3H); LC-MS:m/z 319.1 (M+ir。
[0209] 中間體-5:合成6-漠-7-甲氧基哇嘟-2( IH)-酬
[021
[0211]步驟-a:合成3,3-二乙氧基丙酸
[0212]向3,3-二乙氧基丙酸乙基醋（15.0旨，78.88臟〇1化水他血）中的攬拌懸浮液中加 入化0H(4.10g，102.6mmol)并于ll(rC加熱1.5小時。在完成反應后冷卻反應混合物，用3N 肥1水溶液酸化到抑~3,并用化OAc巧00血X 2)萃取。有機層用水(200血）、鹽水（100血)洗 涂，用硫酸鋼干燥并濃縮。殘余物在未進一步提純的情況下用于下一個步驟（11.50g， 91%)。4 NMR(400MHz，DMS0-d6):Sl2.20(s，lH)，4.81(t，J = 5.9Hz，lH)，3.58-3.59(m，2H)， 3.48-3.40(111，2扣，2.60-2.40(111，2扣，1.09(1，1 = 7.3化，細）。
[0213]步驟-b:合成3-乙氧基丙締酷氯
[0214] 在10分鐘內向冰冷卻的化合物3,3-二乙氧基丙酸(5.00邑，31.05111111〇1)加入亞硫酷 氯（10.0 mL，142.9mmol)，并于80°C攬拌1.5小時。在完成反應后，反應混合物進行濃縮和在 減壓下干燥^得到作為深棟色液體的標題產(chǎn)物（3.0旨，73%)。111醒1?(4001化，0150-(16):5 7.50(d，J=12.2Hz，lH) ,5.14(d，J= 12.2Hz，1H) ,3.94(q，J = 7.3Hz，2H) ,1.24( t，J = 7.3Hz，3H)。
[0215] 步驟-c:合成(E/Z)-N-(4-漠 -3-甲氧基苯基)-3-乙氧基丙締酷胺
[0216] 在5分鐘內向4-漠-3-甲氧基苯胺(3. OOg，14.85mmol)在化晚（20血）中的冰冷卻溶 液中加入化/Z)-3-乙氧基丙締酷氯(2.98g，22.27mmol)，并在RT下攬拌16小時。在完成反應 后，反應混合物用冰冷卻的水稀釋并用化0AC(150mL X 2)萃取。合并的有機層用1N HC1水 溶液(lOOmL)、水(150mL)、鹽水（lOOmL)洗涂，用硫酸鋼干燥并濃縮。殘余物在未經(jīng)進一步提 純的情況下用于下一個步驟(3.20g，72%)。lHNMR(400MHz，DMS0-d6):S9.86(s，lH)，7.54- 7.42(m，3H)，7.12-7.08(m，lH)，5.50(d J=12.7Hz，lH)，3.95(q J = 6.9Hz，2H)，3.80(s, 3H),1.27(tJ = 7.3Hz,3H)；LC-MS：m/z 301.1(M+1)"〇
[0217] 步驟-d:合成6-漠 -7-甲氧基哇嘟-2 (IH)-酬
[021引將化/Z)-N-(4-漠-3-甲氧基苯基)-3-乙氧基丙締酷胺(3. Og，10.0 mmol)在濃出S04 (30mL)中的溶液于RT攬拌1小時。在完成反應后，將反應混合物倒入冰水中；分離的固體進 行過濾，用水充分洗涂固體和減壓干燥。殘余物在未進一步提純的情況下直接用于下一個 步驟（2.08g，82%)。lH醒R(400MHz，DMS0-d6):Sl2.70(bs，lH)，7.94(s，lH)，7.80(d，J = 9.8Hz，lH)，6.92(s，lH)，6.36(d，J=9.8Hz，lH)，3.88(s，3H);LC-MS:m/z 256.0(M+1)+。
[0219] 中間體-6:合成6-(3，5-二甲基異巧墨挫-4-基)-7-甲氧基哇嘟-2( IH)-酬
[0220]
[0221] 步驟-a:合成4-( 3，5-二甲基異巧霉挫-4-基)-3-甲氧基苯胺
[0222] 此工藝步驟是按照中間體-1的步驟-f進行。作為淺黃色固體獲得所需的化合物 (0.6g，60%)〇iH NMR(400MHz，DMS0-d6):S6.78(d，J = 7.8Hz，lH)，6.30-6.19(m，2H)，5.26 (s,2H),3.66(s,3H),2.19(s,3H),2.02(s,3H)；LC-MS：m/z 219.2(M+l)"〇
[0。；3]步驟-b:合成(E)-N-(4-(3,5-二甲基異巧惡挫-4-基)-3-甲氧基苯基)-3-乙氧基丙 締酷胺
[0224]此工藝步驟是按照中間體-5的步驟-C進行。作為淺黃色固體獲得所需的化合物 (0.4g，46%)</H 醒R(400MHz，DMS0-d6):S9.85(s，lH)，7.52-7.48(m，2H)，7.22-7.21(m, lH)，7.11-7.09(m，lH)，5.53(d，J=12.2Hz，2H)，3.98-3.93(m，2H)，3.73(s，3H)，2.23(s, 3H),2.05(s,3H),1.30-1.22(m,2H)；LC-MS：m/z 317.2(M+l)"〇
[0225] 步驟-c:合成6-( 3,5-二甲基異巧垂挫-4-基)-7-甲氧基哇嘟-2( IH)-酬
[0226] 此工藝步驟是按照中間體-5的步驟-d進行。作為灰白色固體獲得所需的化合物 (0.2g，59%);iH NMR(400MHz，DMS0-d6):Sll.76(bs，lH)，7.82(dJ = 9.3Hz，lH)，7.53(s, lH)，6.94(s，lH)，6.35(d，J=9.8Hz，lH)，3.81(s，3H)，2.26(s，3H)，2.07(s，3H);LC-MS:m/z 271.1(M+l)"〇
[0。7]中間體-7:合成6-漠 -7-甲氧基-3-甲基哇晰-2( IH)-剛 [0228；
[0229] 步驟-a:合成3-(4-甲氧基-2-硝基苯基)-2-甲基丙締酸化)-乙基醋
[0230] 于0°C向氨化鋼(0.44g，11.04mmol)在THF(20mL)中的攬拌懸浮液加入4-甲氧基- 2-硝基苯甲醒a.0g，5.52mmol)和乙基-2-(S苯基正憐亞基）丙酸醋（2.0g，5.52mmol)，并 在RT下攬拌4小時。在完成反應后，反應混合物用水稀釋并用化0Ac(200mL X 2)萃取。合并 的有機層用水(200mL)、鹽水（lOOmL)洗涂，用硫酸鋼干燥并濃縮。殘余物在硅膠（100-200 目）上提純^得到作為棟色固體的標題產(chǎn)物(0.33旨，22%)。111醒1?(4001化，〔0(：13):87.83 (s,lH) ,7.63(d,J = 2.4Hz,lH),7.26(s,lH),7.20-7.17(m,lH),4.28(q J = 7.3Hz,2H), 3.90(s，3H)，1.91(s，3H)，1.35(t J = 7.4Hz，3H)。
[0231] 步驟-b:合成3-(2-氨基-4-甲氧基苯基)-2-甲基丙締酸化)-乙基醋
[0232] 向3-(4-甲氧基-2-硝基苯基）-2-甲基丙締酸化）-乙基醋（0.33邑，1.23111111〇1)在 MeOH( 10血）中的溶液加入濃肥1 (2.0血)和SnCl2.2此0( 1.46g，6.05mmol)，并于80°C攬拌4小 時。在完成反應后，反應混合物經(jīng)由娃藻±過濾，濾液進行濃縮。殘余物用水稀釋并用化OAc (200mL X 2)萃取。合并的有機層用水(200mL)、鹽水（lOOmL)洗涂，用硫酸鋼干燥和在減壓 下濃縮。殘余物通過柱色譜法使用硅膠（100-200目）提純W得到作為棟色固體的標題產(chǎn)物 (0.2g，69%)〇iH NMR(400MHz，DMS0-d6):S7.50(s，lH)，7.01(d，J = 8.3Hz，lH)，6.29(d，J = 2.3Hz，lH)，6.19(dd，J=8.8,2.4Hz，lH)，5.24(bs，2H)，4.20-4.10(m，2H)，3.68(s，3H)， 1.95(s，3H)，1.25(dJ = 6.細z，3H);LC-MS:m/z 236.2(M+l^。
[0233] 步驟-c:合成7-甲氧基-3-甲基哇嘟-2( IH)-酬
[0234] 將3-(2-氨基-4-甲氧基苯基)-2-甲基丙締酸化)-乙基醋（0.13g，0.55mmol)在二 巧遷編.肥1 (4mU中的溶液在密封管中于100°C加熱16小時。在完成反應后，使得反應混合物 達到RT并濃縮，用冷Na肥化水溶液中和。殘余物用化OAc (200mL X 2)萃取兩次。合并的有機 層用水(200mL)、鹽水（1 OOmL)洗涂，用硫酸鋼干燥和在減壓下濃縮W得到作為灰白色固體 的標題產(chǎn)物(0.06g，58%)。lHNMR(400MHz，DMS0-d6):Sll.59(bs，lH)，7.67(s，lH)，7.48(d， J=8.3Hz,lH),6.79-6.75(m,2H),3.79(s,3H),2.04(s,3H)；LC-MS：m/z 190.2(M+1)"〇 [O2%] 步驟-d:合成6-漠-7-甲氧基-3-甲基哇嘟-2( IH)-酬
[0236] 此工藝步驟是按照中間體-2的步驟-b進行。作為灰白色固體獲得所需的化合物 (0.06g，53%);iH NMR(400MHz，DMS0-d6):Sll.72(bs，lH)，7.84(s，lH)，7.66(s，lH)，6.91 (s，IH)，3.87(s，3H)，2.04(s，3H);LC-MS:m/z 268.0(M+1)+。
[0237] 替代工序:合成6-漠-7-甲氧基-3-甲基哇嘟-2( IH)-酬
[0238；
[0239] 步驟-a:合成N-( 3-甲氧基苯基）乙酷胺
[0240] 向3-甲氧基苯胺（40g，325 . Ommol)在Ac0H(40mL)中的冰冷卻溶液滴加乙酸酢 (40mL)，并在RT下攬拌2小時。將反應混合物倒入冰水;過濾出固體并用水洗涂，在減壓下干 燥過夜W得到作為灰白色固體的標題化合物(60g)。iH NMR(400MHz，DMSO-ds) S9.89 (S，1H)， 7.27(s，lH)，7.18(t，J = 8.0Hz，lH)，7.09(d J = 8.3Hz，lH)，6.60(dd J = 2.2Hz，8.2Hz, lH),3.71(s,3H),2.02(s,3H)；LC-MS：m/z 166.2(M+l)"〇
[0241] 步驟-b:合成2-氯-7-甲氧基哇嘟-3-甲醒
[0242] 于〇°C將P0Cl3(339mL，3636.0mmol)滴加到DMF(112mL，1454.4mmol)中，在攬拌5分 鐘之后加入N-(3-甲氧基苯基）乙酷胺(60g，363.6mmol)，并將所得的溶液于100°C加熱3小 時。反應混合物冷卻到室溫并倒入冰水中；過濾出固體并用水洗涂，在減壓下干燥過夜W得 到作為淺黃色固體的標題化合物(88g)</H NMR(400MHz，DMS0-d6)Sl0.34(s，lH)，8.88(s, lH)，8.18(d J = 8.細z，lH)，7.45(dJ = 2.5Hz，lH)，7.39(ddJ = 2.5Hz，9.3Hz，lH)，3.98 (s,3H)；LC-MS：m/z 222.1(M+l)"〇
[0243] 步驟-c:合成7-甲氧基-2-氧代-1，2-二氨哇嘟-3-甲醒
[0244] 將2-氯-7-甲氧基哇嘟-3-甲醒(8.0旨，36.2111111〇1)在70%乙酸（3701111^中的懸浮液 于11(TC加熱16小時。將反應混合物冷卻到室溫并倒入碎冰中；過濾出固體并用水洗涂，在 減壓下干燥過夜W得到作為淺黃色固體的標題化合物(5.6邑，76%)。4醒3(4001化，0150- d6)Sl2.07(s，lH)，10.18(s，lH)，8.43(s，lH)，7.84(d，J = 8.9Hz，lH)，6.89(dd，J = 2.5Hz， 8.8Hz，lH)，6.82(d，J=1.9Hz，lH)，3.86(s，3H);LC-MS:m/z 204.1(M+1)+。
[0245] 步驟-d:合成7-甲氧基-3-甲基哇嘟-2( IH)-酬
[0246] 向7-甲氧基-2-氧代-1，2-二氨哇嘟-3-甲醒(6g，29.55mmol)在TFA( 1 lOmL)中的冰 冷卻溶液中滴加入S乙基硅烷（13.2mL)，并在RT下攬拌16小時。將反應混合物倒入冰水;過 濾出固體并用水洗涂，在減壓下干燥過夜W得到作為淺黃色粗固體的標題化合物(6g)"iH 醒R(400MHz，DMS0-d6)Sll.59(s，lH)，7.67(s，lH)，7.48(d，J=8.8Hz，lH)，6.78-6.75(m, 2H),3.78(S,3H),2.04(S,3H)；LC-MS：m/z 190.1(M+1)"〇
[0247] 步驟-e:合成6-漠-7-甲氧基-3-甲基哇嘟-2( 1H)-酬
[0248] 此工藝步驟是按照中間體-2的步驟-b進行。
[0249] 中間體-7.1:合成6-漠-3-環(huán)己基-7-甲氧基哇嘟-2( 1H)-酬：
[0巧0:
[0251] 步驟-a:合成3-(5-漠-4-甲氧基-2-硝基苯基)-2-環(huán)己基-3-徑基丙酸甲醋
[0252] 于-78°C向2-環(huán)己基乙酸甲基醋（0.39g，2.49mmo 1)在THF (20mL)中的溶液加入LDA 2.0M在THF (2.4mL 4.80mmo 1)中的溶液，并在相同條件下攬拌1小時，然后加入5-漠-4-甲氧 基-2-硝基苯甲醒(0.5g，1.92mmo 1)在THF中的溶液，并于-78 °C攬拌2小時。反應混合物用飽 和畑此1驟冷，用化OAc (150mL)萃取，用水（150mL)洗涂，用硫酸鋼干燥和在減壓下濃縮。殘 余物在未提純的情況下用于下一個步驟(〇.〇7g，粗）。
[0253] 步驟-b:合成6-漠-3-環(huán)己基-7-甲氧基哇嘟酬
[0254] 向3-(5-漠-4-甲氧基-2-硝基苯基）-2-環(huán)己基-3-徑基丙酸甲基醋（0.5g， 1.29mmo 1)在AcOH( 10血）中的溶液加入鐵粉(0.2g，3.88mmo 1)，并于80°C攬1小時。反應混合 物經(jīng)由娃藻±過濾，用EtOAc洗涂，合并的濾液進行濃縮，殘余物用水稀釋并用EtOAc (lOOmL)萃取，用鹽水（1 OOmL)洗涂，用硫酸鋼干燥并濃縮。殘余物在未提純的情況下用于下 一個步驟(粗-〇.4g)</H NMR(400MHz，DMS0-d6):Sll.70(s，lH)，7.89(s，lH)，7.59(s，lH)， 6.89(s,lH),3.86(s,3H),2.67-2.55(m,lH),1.83-1.77(m,6H),1.34-1.23(m,4H)；LC-MS： m/z 336.1(1+1)^0
[0巧5] 中間體-8:合成6-漠-7-甲氧基-4-甲基哇嘟-2( IH)-酬
[0 巧 6]
[0257] 步驟-a:合成n-(4-漠-3-甲氧基苯基)-3-氧代下酷胺
[025引向4-漠-3-甲氧基苯胺(0.5g，2.47mmol)在甲苯(5血）中的攬拌溶液中加入乙酷乙 酸乙醋（0.5血，3.71)、乙醇鋼(0.34旨，4.94臟01)，并于110°(：加熱16小時。在完成反應后，反 應混合物用化0AC( 1 OOmL)稀釋，用水（1 OOmL)、鹽水（1 OOmL)洗涂，用硫酸鋼干燥并濃縮。殘 余物通過柱色譜法使用硅膠（60-120目）提純W得到作為黃色固體的標題產(chǎn)物（0.4g， 90%)。4 NMR(400MHz，DMS0-d6):Sl0.21(s，lH)，7.48-7.43(m，2H)，7.11-7.08(m，lH)，3.83 (s,3H),3.54(s,2H),2.20(s,3H)；ES-MS：m/z 286.1(M+l)"0
[0259] 步驟-b:合成6-漠-7-甲氧基-4-甲基哇嘟-2( IH)-酬
[0260] 此工藝步驟是按照中間體-5的步驟-d進行。所需的化合物作為淺黃色固體獲得 (0.33g，90%);iH NMR(400MHz，DMS0-d6):Sll.56(bs，lH)，7.86(s，lH)，6.93(s，lH)，6.26 (s，IH)，3.88(s，3H)，2.37(s，3H);LC-MS:m/z 268.1(M+1)+。
[0%1 ] W下中間體9和10是根據(jù)上述工序制備的。
[0%2]
[0%3]
[0264]
[0265] 步驟-a:合成N-( 4-漠-3-甲氧基苯基)-3-甲基下-2-締酷胺
[0%6] 將4-漠-3-甲氧基苯胺(2. Og，9.90mmol)在氯仿(20血）中的溶液加入3-甲基下-2- 締酷氯并回流3小時。在完成反應后，將反應混合物倒入冷的化HC化水溶液并用E10AC (50mL)萃取，用水(50mL)、鹽水(50mL)洗涂，用硫酸鋼干燥并濃縮。殘余物在未經(jīng)進一步提 純的情況下用于下一個步驟（1.7g)</H 醒R(400MHz，DMS0-d6):S9.95(s，lH)，7.56(d，J = 2.甜z，lH)，7.44(dJ = 8.3Hz，lH)，7.11(ddJ = 2.2,8.4Hz，lH)，5.84(s，lH)，3.80(s，3H), 2.14(s,3H),1.84(s,3H)；LC-MS：m/z 284.0(M+1)"〇
[0267] 步驟-b:合成6-漠-7-甲氧基-4，4-二甲基-3，4-二氨哇嘟-2( IH)-酬
[0%引將N-(4-漠-3-甲氧基苯基)-3-甲基下-2-締酷胺(0.5邑，1.7611111101)于130°(：加熱， 然后在1.5小時內分份滴加氯化侶（0.35g，2.64mmol)。在完成反應后，反應混合物用出0 (50mL)稀釋，用化OAcdOOmL X 2)萃取。合并的有機層用水（50mL)、鹽水（50mL)洗涂，用硫 酸鋼干燥并濃縮。殘余物通過柱色譜法使用硅膠（100-200目）提純W得到作為灰白色固體 的標題產(chǎn)物(0.15g，31%)。lHNMR(400MHz，DMS0-d6):Sl0.14(bs，lH)，7.38(s，lH)，6.62(s， lH)，3.77(s，3H)，2.32(s，2H)，1.19(s，細）；ES-MS:m/z 285.0(M+l^。
[0269] 中間體-12:合成6-漠-7-甲氧基-3，3-二甲基哇晰-2，4( 1H，3H)-二酬
[0270]
[0271] 步驟-a:合成3-((3-甲氧基苯基)氨基)-2,2-二甲基-3-氧代丙酸
[0272] 將2,2-二甲基丙二酸（5.3旨，40.65111111〇1)和亞硫酷氯（3.51111^，48.78111111〇1)在1'冊 (20mL)中的溶液回流2小時，然后濃縮。殘余物溶解在THF(20mL)中，并將此溶液于0°C緩慢 加入3-甲氧基苯胺(5g，40.65mmol)和S乙胺巧.6血，40.65mmol)在THF(20血）中的溶液中， 然后將反應混合物在RT下攬拌1小時。在完成反應后，反應混合物進行濃縮并用5N化0H溶 液(抑~9-11)稀釋，用化OAc洗涂。含水層用濃肥1酸化，收集所得的沉淀物并用水洗涂W得 到作為白色固體的標題產(chǎn)物(2.5g，29%)。lHNMR(400MHz，DMS0-d6):Sl2.65(bs，lH)，9.41 (s，lH)，7.33(t，J=1.9Hz，lH)，7.24-715(m，2H)，6.63-6.60(m，lH)，3.71(s，3H)，1.40(s， 6H);ES-MS:m/z236.1(M-l)-。
[0的；3]步驟-b:合成7-甲氧基-3，3-二甲基哇嘟-2，4( IH，3H)-二酬
[0274] 將3-((3-甲氧基苯基)氨基)-3-氧代丙酸(0.5g，2.39mmol)在多憐酸(5血）中的溶 液于130°C加熱4小時。在完成反應后，將反應混合物倒入冰水并用化OAc (100血)萃取。有機 層用鹽水（lOOmL)洗涂，用硫酸鋼干燥并濃縮。殘余物在硅膠(60-120目）上提純W得到作為 黃色固體的標題產(chǎn)物(〇.25g，54%) ;ES-MS:m/z 220.1 (M+l) +。
[0275] 步驟-c:合成6-漠-7-甲氧基-3，3-二甲基哇嘟-2，4( IH，3H)-二酬
[0276] 此工藝步驟是按照中間體-2的步驟-b進行。所需的化合物作為白色固體獲得 (0.15g，73%);iH NMR(400MHz，DMS0-d6):810.80(3,1H) ,7.84(s，lH) ,6.74(s，lH) ,3.91 (S, 3H)，1.33(s，細）；LC-MS:m/z 299.1(M+1) +。
[0277] 中間體-13:合成6-漠-7-甲氧基-3，3-二甲基-3，4-二氨哇嘟-2 (IH)-酬 [0278
[02巧]步驟-a:合成7-甲氧基-3，3-二甲基-3，4-二氨哇嘟-2 (1H)-酬 [0280]向 7-甲氧基-3，3-二甲基哇嘟-2，4( 1H, 3H)-二酬(0.25g，1.14mmol)在 Ac0H(28mL) 中的攬拌溶液中加入Ac2〇(0.12mL)、濃此S〇4(0.02mL)和10 %Pd-c，然后使用氨氣球壓力于 RT氨化16小時。然后，將反應混合物過濾，將粉狀化肥化加入濾液并用化OAc(lOOmL)萃取， 有機層用水(lOOmL)洗涂，用硫酸鋼干燥并濃縮。殘余物通過柱色譜法使用硅膠(60-120目） 提純W得到作為淺黃色固體的標題產(chǎn)物(0.15g，65 % )。1h NMR(400MHz，DMSO-ds): S9.91 (S， lH)，7.04(d，J = 8.3Hz，lH)，6.50-6.43(m，2H)，3.68(s，3H)，2.65(s，2H)，1.03(s，細）；LC- MS：m/z 206.2(M+1)"〇
[0巧1 ]步驟-b:合成6-漠-7-甲氧基-3，3-二甲基-3，4-二氨哇嘟-2 (IH)-酬
[0282] 此工藝步驟是按照中間體-2的步驟-b進行。所需的化合物作為白色固體獲得 (0.09g，60%)〇iH NMR(400MHz，DMS0-d6):Sl0.03(s，lH)，7.：34(s，lH)，6.60(s，lH)，3.76(s， 3H)，2.68(s，2H)，1.03(s，細）；LC-MS:m/z 286.1(M+1)+。
[0283] 中間體-14:合成6-(3，5-二甲基異巧惡挫-4-基)-7-甲氧基-3，4-二氨哇嘟-2( IH)- 酬
[0284]
[02化]步驟-a:合成6-漠-7-徑基-3，4-二氨哇嘟-2 (1H)-酬
[0286] 此工藝步驟是按照中間體-2的步驟-b進行。所需的化合物作為白色固體獲得 (2.2g，75%);iH NMR(400MHz DMS0-d6)S9.46(bs，lH)，9.39(bs，lH)，7.18(s，lH)，6.56(s, lH),2.82(t J = 7.3Hz,2H),2.52(t J = 7.3Hz,2H)；ES-MS m/z 244.1(M+l)"〇
[0287] 步驟-b:合成6-漠-7-甲氧基-3，4-二氨哇嘟-2 (IH)-酬
[028引向6-漠-7-徑基-3，4-二氨哇嘟-2 (1H)-酬(2.2g，9mmol)在乙醇中的攬拌懸浮液加 入K2C03(2.49g，18. Immol)。所得的混合物回流2小時，然后將反應混合物冷卻到0°C，并加入 艦甲燒(2.5邑，18.111111101)、1(1(0.075邑，18.111111101)。反應混合物回流12小時，過濾，在減壓下 濃縮。殘余物通過柱色譜法在二氧化娃上（10%化OAc在己燒中）提純w得到作為灰白色固 體的所需產(chǎn)物（1.7g，73%)。lHNMR(400MHzDMS0-d6)Sl0.07(bs，lH)，7.30(s，lH)，6.60(s， 1H),3.76(s,3H),2.81-2.78(m,2H),2.43-2.40(m,2H)；ES-MS m/z 256.1(M+1)"0
[0289] 步驟-c:合成6-( 3，5-二甲基異巧惡挫-4-基)-7-甲氧基-3，4-二氨哇嘟-2 (IH)-酬
[0290] 此工藝步驟是按照中間體-1的步驟-f進行。所需的化合物作為灰白色固體獲得 (0.150g，47%)〇iH NMR(400MHz DMS0-d6)Sl0.09(s，lH)，6.99(s，lH)，6.62(s，lH)，3.69(s, 3H)，3.82(t，J = 7.細z，2H)，2.45(t，J = 7.細z，2H)，2.23(s，3H)，2.05(s，3H);ES-MSm/z 273.1(M+l)"〇
[0291] 中間體-15:合成1-(化晚-4-基）乙基甲橫酸醋
[0292]
[0巧3] 步驟-a:向1 -川比晚-4-基）乙醇（0.25g，2.07mmo 1)在DCM(5mL)中的冰冷卻溶液中 加入S乙胺(0.58血，4.14mmol)，然后加入甲橫酷氯(0.32血，4.14mmol)，并在RT下攬拌4小 時。在完成反應后，反應混合物用DCM巧OmL)稀釋并用水(50mL)、鹽水(20mL)洗涂，用硫酸鋼 干燥并濃縮。殘余物在未經(jīng)進一步提純的情況下用于下一個步驟(〇.42g，100%)醒R (400MHz，DMS0-d6):S8.61(d，J = 6.0Hz，2H)，7.44(d，J = 6.0Hz，2H)，5.80(qt，J = 6.Wz， lH)，3.20(s，3H)，1.60(dJ = 6.細z，3H);LC-MS:m/z 202.1(M+l^。
[0294] W下中間體16-26、26a、26b、26c和26d是根據(jù)上述工序制備的。
[0295]
[0296]
[0297]
[0巧引在RT下向巧-(S氣甲基川比晚-2-基）甲醇(0.9g，5.02mmo 1)在無水THF(1 OmL)的攬 拌溶液中依次加入立苯基麟（1.97旨，7.5411111101)、咪挫（1.02旨，15.0811111101)和艦（1.92邑， 7.54mmol)。將反應混合物于室溫攬拌30分鐘。在完成反應后，反應混合物用硫代硫酸鋼水 溶液(20mL)驟冷。分離有機溶劑，并用乙酸萃取含水層。合并的有機層用鹽水溶液洗涂，并 用無水化2S化干燥。在減壓下除去溶劑。殘余物通過柱色譜法(60-120目硅膠和在己燒中的 2 %化OAc作為洗脫劑)提純W獲得標題化合物(0.30g，20 % )。iH NMR，CDCb，300MHz: S8.82 (s，lH)，7.86(dd，J = 8.1&l.Wz，lH)，7.51(d，J = 8.1Hz，lH)，4.55(s，2H);LC-MS:m/z 287.8(M+l)"0
[0299]中間體-28:合成7-漠-6-甲氧基-4-川比晚-4-基甲基)-2H-苯并[b] [ 1，4]巧惡嗦-3 (4H)-酬(方法-A)
[0300]
[0淵]向中間體-2 (0.5g，1.98mmol)在CH3CN( 20mL)中的溶液加入碳酸飽（1 . 58g， 4.85mmol)，然后加入4-(漠甲基）R比晚。加入皿1'(0.73旨,2.911111]1〇1)并于60°[攬拌6小時。在 完成反應后，反應混合物進行濃縮，用水稀釋并用化0Ac(200mL X 2)萃取兩次。合并的有機 層用水(200mL)、鹽水（lOOmL)洗涂，用硫酸鋼干燥和在減壓下濃縮。殘余物在硅膠（100-200 目）上提純^得到作為灰白色固體的標題產(chǎn)物(0.52邑，74%)。111匪1?(4001化，0150-(16)5 8.52(d，J=4.4Hz，2H)，7.31-7.30(m，3H)，6.89(s，lH)，5.26(s，2H)，4.78(s，2H)，3.66(s, 抓)。
[0302] 中間體-29:合成6-漠-1-((6-氯化晚-3-基）甲基）-7-甲氧基哇嘟-2QH)-酬（方 法-B)
[0303]
[0304] 向中間體-5 ( 0.2g，0.78mmo 1)在DMF ( 5mL)中的溶液加入碳酸鐘（0.32g， 0.99111111〇1)，然后加入2-氯-5-(氯甲基川比晚(0.33邑，2.36111111〇1)，并在^下攬拌16小時。在完 成反應后，反應混合物用水稀釋，并用化0Ac(200mL X 2)萃取。合并的有機層用水(200mL)、 鹽水（lOOmL)洗涂，用硫酸鋼干燥并濃縮。殘余物通過制備級TLC提純W得到作為灰白色固 體的標題產(chǎn)物（0.05g，17%)。lHNMR(400MHz，DMS0-d6):S8.44(d，J = 2.甜z，lH)，8.04(s， lH)，7.90(d，J = 9.3Hz，lH)，7.67(dd，J = 5.9&2.4Hz，lH)，7.46(d，J = 8.3Hz，lH)，6.98(s， lH),6.60(dJ = 9.3Hz,lH),5.60(s,2H),3.86(s,3H)；LC-MS：m/z 379.0(M+1)"〇
[0305] 中間體-30:合成6-漠-7-甲氧基-1-(嗦晚-4-基甲基)哇晰酬(方法-C)
[0306]
[0307] 向中間體-5(0.15g，0.59mmol)在DMF(5mL)中的攬拌溶液加入60%化H(0.035g， 0.088111111〇1)、4-(氯甲基)喀晚(0.113邑，0.88111111〇1)，并在^下攬拌16小時。在完成反應后，將 反應混合物倒入冰水中，用化0AC(30mL)稀釋，用水(50mL)、鹽水(50mL)洗涂，用硫酸鋼干燥 并濃縮。殘余物在硅膠（100-200目）上提純W得到作為灰白色固體的標題產(chǎn)物（0.08g, 39%)</H NMR(400MHz,DMSO-ds) :89.07-9.06(m，lH),8.73(d，J = 4.8Hz，1H),8.04(s，lH), 7.94-7.90(m，lH)，7.41-7.39(m.lH)，6.94(s，lH)，6.57(d，J = 9.Wz，lH)，5.66(s，2H), 3.80(s，3H);LC-MS:m/z ：M6.1(M+ir。
[0308] W下中間體是使用上述S種不同的方法制備的。運種N-烷基化反應可通過使用合
[0309] 適的反應物與烷基面化物/甲橫酷化物在合適堿的存在下進行。
[0310]
[0316]
[0317] 中間體-72:合成3，5-二甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜棚戊環(huán)-2-基)- 1H-化挫-1-甲酸叔下基醋
[0318；
[0319] 向3,5-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧雜棚戊環(huán)-2-基)-1護化挫(0.5邑， 2.25mmol)在1，4-二巧遷燒（10.0 mL)和2M化2C〇3溶液（2.5mL)中的攬拌溶液加入Boc-酸酢 (0.62mL，2.70mmol)，并在RT下攬拌48小時。在完成反應后，反應混合物用化0Ac(200mL)稀 釋，用水（lOOmL)、鹽水(50mL)洗涂，用硫酸鋼干燥并濃縮。殘余物在硅膠（100-200目）上提 純W分離作為灰白色固體的標題化合物(0.45g，62 % )。iH NMR(400MHz，DMSO-ds) S3.31 (S， 3H),2.21(s,3H),1.55(s,9H),1.26(s,12H)；LC-MS：m/z 323.2(M+l)"〇
[0320] 中間體-73:合成3-漠-1-( 3，4-二甲氧基芐基)-4-甲基-IH-化咯-2，5-二酬
[032'
[0322]步驟-a:合成3-漠-4-甲基巧喃-2，5-二酬
[032；3]將3-甲基-2,5-巧喃二酬（2.0g，17.85mmol)、AlBr3(0.11g，3.18mmol)和化2 (1.6mL，71.4mmol)的攬拌混合物于120°C加熱過夜。在完成反應時，將反應混合物冷卻到RT 并用乙酸乙醋（lOOmU稀釋。有機相用0.1%HQ和鹽水洗涂。有機相用無水化2S(k干燥和在 減壓下濃縮W得到粗化合物，其在未經(jīng)任何提純的情況下用于下一個步驟(3.20g，粗）"iH NMR(300MHz，CDCl3):S2.21(s，3H)。
[0324] 步驟-b:合成3-漠-1-( 3，4-二甲氧基芐基)-4-甲基-IH-化咯-2，5-二酬
[0325] 3-漠-4-甲基-2,5-巧喃二酬a.0g，5.29mmol)在乙酸a0mL)中的攬拌溶液用l- [3,4-二（甲基氧基)苯基]甲胺(0.8g，5.29mmol)在RT下處理。所得的混合物于10(rC加熱過 夜。在完成此反應(TLC)時，反應混合物在減壓下濃縮。所得的殘余物溶解在Ac0H(20mL)中， 并將AcO化(0.315g，4.23mmol)加入上述溶液。反應混合物回流2小時。將反應混合物冷卻到 RT并用冷水稀釋，然后用DCM(3x 50mL)萃取。合并的有機相用無水化2S〇4干燥和在減壓下濃 縮。所得的殘余物通過硅膠柱色譜法(洗脫10%化OAc/己燒)提純W得到作為灰白色固體的 標題化合物（l.〇g，55.8%)NMR(300MHz，CDCl3) :86.95-6.92(m，2H), 6.81-6.77(m，lH), 4.62(s，2H)，3.87(s，3H)，3.85(s，3H)，2.03(s，3H);LC-MS:m/z ：M1.8(M+ir。
[0326] 中間體-74:合成3-環(huán)丙基-5-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜棚戊環(huán)-2- 基)異巧惡、挫
[0327]
[032引步驟-a:合成環(huán)丙烷甲醒月虧
[0329] 于RT向徑基胺鹽酸鹽(3. Og, 45mmo 1)在水（lOmL)中的攬拌溶液加入化2CO3(2.4g， 18mmo 1)和環(huán)丙烷甲醒(2.1 g，30mmo 1)在乙醇(9血）中的溶液。然后，將反應混合物在室溫下 攬拌2小時，并用乙酸乙醋萃取。合并的有機萃取物用鹽水洗涂，用無水硫酸鋼干燥并濃縮。 產(chǎn)物用己燒重結晶，作為白色結晶針狀物獲得(2.20g，99% ) NMR(400MHz，CDCl3): S8.60 (bs，IH)，6.03(d，J=8.8Hz，IH)，2.31-2.27(m，lH)，0.97-0.83(m，2H),0.65-0.61(m，2H); LC-MS：m/z 86.2(M+l)"〇
[0330] 步驟-b:合成N-徑基環(huán)丙烷碳酷亞胺氯
[0331 ]向保持為RT的環(huán)丙烷甲醒朽（1.Og，11.75mmol)在DMF( lOmL)中的攬拌溶液中，在 氣氣氛中于RT加入NCSa.50g，27.74mmol)并攬拌2小時。反應混合物用水稀釋并用DCM(3x 50mL)萃取。合并的有機萃取物用鹽水洗涂和在減壓下濃縮。所得的殘余物在未經(jīng)進一步提 純的情況下用于下一個步驟（1. OOg，粗）；iH NMR(400MHz，CDCh): S9.92(bs，1H)，1.91-1.87 (m，IH)，0.94-0.90(m，2H)，0.80-0.75(m，2H)。
[0332] 步驟-c:合成3-環(huán)丙基-5-甲基-4-( 4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜棚戊環(huán)-2-基） 異囉挫
[0333] N-徑基環(huán)丙烷碳酷亞胺氯(0.5g，4.20mmol)在DME( 16mL)中的攬拌溶液用4，4，5， 5-四甲基-2-(丙-1-烘-1-基）-1,3,2-二氧雜棚戊環(huán)（0.69g，4.2mmol)和 KHC〇3(〇.84g， 8.4mmo 1)于RT在氮氣氛中處理。反應混合物于50°C加熱12小時。將混合物冷卻到室溫，并經(jīng) 由娃藻±墊過濾。濾液在減壓下濃縮。所得的油狀殘余物通過硅膠柱色譜法（100-200目） (使用10-20%化OAc/己燒作為洗脫劑)提純W得到作為白色固體的標題化合物(0.5g);LC- MS：m/z 249.8(M+l)"〇
[0334] 中間體-75:合成3-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜棚戊環(huán)-2-基)-5-(S 甲基甲娃烷基)異巧惡挫
[0335]
[0336] 步驟-a:合成S甲基（（4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧雜棚戊環(huán)-2-基）乙烘基)硅烷
[0337] 在氮氣氛中于-78°C向S甲基甲娃烷基乙烘(5.27邑，53.76111111〇1)在1'冊（10〇1111^中 的攬拌溶液滴加2.5M的n-BuLi在正己燒(35.3mL，53.76mmol)中的溶液。在15分鐘之后，緩 慢加入2-異丙氧基-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜棚戊環(huán)（10.0 g，53.76mmol)，并將反應 混合物于-78°C攬拌。在2小時之后，將反應混合物加熱到-30°C，然后使用無水肥1將抑調節(jié) 到3。反應混合物進行過濾，并蒸饋濾液W得到標題產(chǎn)物（10 . OOg，粗）匪R(400M化， DMS0-d6):Sl.l7(s，12H)，0.14(s，9H)。
[0338] 步驟-b:合成3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧雜棚戊環(huán)-2-基)-5-(^甲 基甲娃烷基)異囉挫
[0339] 將氯乙醒朽(0.5g，4.62mmol)、S甲基（（4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧雜棚戊環(huán)- 2-基）乙烘基）硅烷（0.833邑，3.73111111〇1)和1(肥03(0.934邑，9.35111111〇1)在016(161111^中的溶液 于50°C加熱12小時。在完成反應后，將反應混合物冷卻到室溫，固體經(jīng)由娃藻±過濾。濾液 在減壓下濃縮W得到黃色油，其通過快速柱色譜法（10%化OAc/己燒作為洗脫劑)提純W得 到作為白色固體的標題化合物(0.60邑，45.5%)。4 NMR(CDCl3,300MHz):S2.40(s，3H)，1.31 (s,12H),0.37(s,9H)；LC-MS：m/z 282.3(M+l)"〇
[0340] 中間體-76:合成7-甲氧基-1-川比晚-2-基甲基)-6-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧 雜棚戊環(huán)-2-基)哇嘟-2 (1H)-酬
[034'
[CX342]在可再密封的反應管中，向6-漠-7-甲氧基-1-(化晚-2-基甲基）哇嘟-2QH)-酬 (1.0g，2.90mmol)在1,4-二巧惡燒中的溶液，在氮氣氛中加入4,4,4'，4'，5,5,5'，5'-八甲 基-2,2'-二（1，3,2-二氧雜棚戊環(huán)）（1.1邑，4.30臟〇1)、？(1(化時)(：12.0〔1(0.23邑，0.29111111〇1) 和1(04(3(0.85旨，8.7111111〇1)。此溶液用氮氣脫氣15分鐘，然后逐步加熱到100°(：并在相同溫度 下攬拌直到反應完成。將反應混合物冷卻到室溫，用冷水稀釋并用乙酸乙醋（3x 30mL)萃 取。合并的有機層用鹽水洗涂和在減壓下濃縮。所得的殘余物通過柱色譜法(60-120目，50- 100%化OAc-己燒作為洗脫劑）提純W獲得作為淺棟色固體的標題化合物(0.80g，70.7%) dIh Mffi(400MHz，DMS0-d6):S8.50(s，lH)，7.94-7.90(m，2H)，7.78(m，lH)，7.3-7.19(m, 2H)，6.87(s，lH)，6.56-6.45(m，lH)，5.60(d，J=18.8Hz，2H)，3.93(s，3H)，1.26(s，12H); LC-MS：m/z 393.2(M+l)"〇
[0；343]中間體-77:合成6-(3,5-二甲基異巧基挫-4-基)-7-甲氧基哇喔嘟酬
[0344]
[0345] 步驟-a:合成2-((5-漠-4-甲氧基-2-硝基苯基)氨基）乙酸乙基醋 惦46] 向5-漠-4-甲氧基-2-硝基苯胺（lg，4.0mmol)在漠乙酸乙基醋（8g，4.7mmol)中的 懸浮液加入&(：〇3(0.838邑，6.1111111〇1)。將反應混合物加熱至1]150°(：并在相同溫度下保持3小 時。反應混合物用乙酸乙醋稀釋，用水巧0mLx3)洗涂，用NasS化干燥和濃縮。所得的殘余物通 過柱色譜法在二氧化娃上(2-5%化OAc在己燒中）提純W得到作為灰白色固體的所需產(chǎn)物 (0.600g，45%)DiHNMR(400MHz，DMS0-d6)S8.25(bs，lH)，7.63(s，lH)，7.32(s，lH)，4.29(d，J = 6.0Hz，2H) ,4.17 (q，J = 7.0Hz，2H) ,3.84( s，3H) ,1.22( t，J = 7.0Hz，3H)DMS(ES)m/e 333.1(M+l)"〇
[0；347] 步驟-b:合成2-( (5-( 3，5-二甲基異碟挫-4-基)-4-甲氧基-2-硝基苯基)氨基）乙 酸乙基醋
[cm引向2-((5-漠 -4-甲氧基-2-硝基苯基）氨基）乙酸乙基醋（山3.011111101)在101111^勺1， 4-二巧惡燒:出0(7 : 3)中的攬拌溶液加入3，5-二甲基異巧惡挫-4-棚酸（0.847g，6 . Ommol)、 K2C03( 1.243g，9. Ommol)，然后加入Pd(PI%3)2Cl2(0.210g，0.3mmol)。將反應混合物加熱到 100°C并在相同溫度下保持1.5小時。然后冷卻到RT，反應混合物用乙酸乙醋稀釋，用水 (50mL X 3)洗涂，用Na2S04干燥和濃縮，從而得到作為白色固體的所需產(chǎn)物(0.7g，67 % );MS (ES)m/e 350.2(M+1)"0
[0349] 步驟-c:合成6-(3,5-二甲基異罐挫-4-基)-7-甲氧基-3,4-二氨哇喔嘟 酬
[0；350] 將2-((5-(3,5-二甲基異巧惡挫-4-基）-4-甲氧基-2-硝基苯基）氨基）乙酸乙基醋 (0.07g，2.0057mmol)在lOmL乙醇中的攬拌溶液加入SnCl2.2出0(2.25g，10.028mmol)。將反 應混合物加熱到回流并保持1小時。反應混合物用Na2C〇3水溶液堿化，用乙酸乙醋萃取和在 減壓下干燥W得到作為淺棟色固體的標題化合物(〇.500g，97%)。iHNMR (400MHz，DMSO-ds) 5 12.4(bs,lH),10.3(s,lH),8.03(s,lH),7.64(s,lH),3.85(s,3H),3.63(s,2H),2.28(s, 3H)，2.23(s，3H)。MS化S)m/e 274.2(M+l) +。
[0351] 步驟-d:合成6-( 3,5-二甲基異巧惡、挫-4-基)-7-甲氧基哇喔嘟-2( IH)-酬
[0352] 在室溫下將6-(3,5-二甲基異巧惡煙-4-基)-7-甲氧基-3,4-二氨哇喔嘟酬 (0.200g，0.7782mmol)在8%化0H(2.64mL)溶液中的攬拌溶液加入30%出〇2(2.34mL)。將反 應混合物加熱到80°C并在相同溫度下保持4小時。反應混合物進行冷卻并滴加乙酸 (0.3mL)。將懸浮液攬拌于室溫過夜，通過過濾收集沉淀的固體W得到作為灰白色固體的標 題化合物（0.117g，59%)</HNMR(400MHz，DMS0-d6)Sl2.4(s，lH)，8.03(s，lH)，7.64(s，lH), 6.90(s,lH),3.85(s,3H),2.27(s,3H),2.08(s,3H)〇MS(ES)m/e 272.1(M+l)"〇 [0；353] 中間體-78:合成6-( 3,5-二甲基異巧惡挫-4-基)-7-甲氧基-2-氧代-1-川比晚-2-基 甲基)-1,2-二氨哇嘟-3-甲醒
[0354]
[0355] 步驟-a:合成N-(4-漠-3-甲氧基苯基）乙酷胺 惦56]向4-漠-3-甲氧基苯胺(2. Og，9.90mmol)在DCM(25mL)中的冰冷卻溶液加入S乙胺 (4. ImL，29.7mmol)，在攬拌5分鐘之后加入乙酷氯（1.05血，14.85mmol)。在完成反應后，反 應混合物用化肥化水溶液(達到pH~8)驟冷，用DCM(200mL X 2)萃取。合并的有機層用水 (200mL)、鹽水(200mL)洗涂，用硫酸鋼干燥并濃縮。殘余物在未經(jīng)進一步提純的情況下直接 用于下一個步驟（2.5g)</H NMR(400MHz，DMS0-d6)Sl0.06(s，lH)，7.45-7.43(m，2H)，7.10 (dd，Ji = 2.0Hz，j2 = 8.3Hz，lH)，3.79(s，3H)，2.04(s，3H);LC-MS:m/z 244.1 (M+l) +。
[O%7] 步驟-b:合成6-漠-2-氯-7-甲氧基哇嘟-3-甲醒
[0；35引 于0 °C 將P0C13 (7.6mL，81.96mmo 1)滴加入DMF(2.5mL，32.78mmo 1)，在攬拌5分鐘之 后加入N-(4-漠-3-甲氧基苯基）乙酷胺（2.Og，8.19mmol)，并將所得的溶液于80°C加熱6小 時。反應混合物冷卻到室溫并倒入碎冰，用化OAc(200mL X 2)萃取兩次。合并的有機層用水 (200mL)、鹽水(200mL)洗涂，用硫酸鋼干燥并濃縮。殘余物在未經(jīng)進一步提純的情況下直接 用于下一個步驟(2.0g)</H NMR(400MHz，DMS0-d6)Sl0.33(s，lH)，8.88(s，lH)，8.64(s，lH), 7.59(s，lH)，4.07(s，3H);LC-MS:m/z 300(M+1)+。
[O%9] 步驟-c:合成6-漠-7-甲氧基-2-氧代-1，2-二氨哇嘟-3-甲醒
[0360] 將6-漠-2-氯-7-甲氧基哇嘟-3-甲醒（2. Og，6.65mmol)在70%乙酸（40mL)中的懸 浮液加熱回流達到6小時。在將反應混合物冷卻到室溫時，固體產(chǎn)物沉淀出來，進行過濾，用 水洗涂和真空干燥W得到作為棟色固體的標題化合物（1.5邑，80%)。4醒3(4001化，0150- d6)5l2.18(s,lH),10.17(s,lH),8.42(s,lH),8.22(s,lH),6.93(s,lH),3.94(s,3H)；LC- MS：m/z284(M+l)"〇
[0361] 步驟-d:合成6-漠-7-甲氧基-2-氧代-1-川比晚-2-基甲基)-1，2-二氨哇嘟-3-甲醒
[0362] 向 6-漠-7-甲氧基-2-氧代-1，2-二氨哇嘟-3-甲醒(9g，31.91mmol)在 DMF(80mL)中 的溶液加入碳酸鐘（13.2邑，95.73111111〇1)，然后加入2-(氯甲基）化晚鹽酸鹽（6.4邑， 35.1mmol)，并于80°C攬拌16小時。在完成反應后，反應混合物用水稀釋并用化0Ac(400mL X 2)萃取。合并的有機層用水(400mL)、鹽水(300mL)洗涂，用硫酸鋼干燥并濃縮。殘余物在未 經(jīng)進一步提純的情況下直接用于下一個步驟(7.5旨，63%)。4醒3(4001化，0150-(16)810.25 (s，lH)，8.51-8.48(m，2H)，8.31(s，lH)，7.78(t，J = 7.9Hz，lH)，7.40(d，J = 8.4Hz，lH)， 7.31-7.28(m，lH)，7.13(s，lH)，5.70(s，2H)，3.86(s，3H);LC-MS:m/z 373.0(M)+。
[0363] 步驟-e:合成6-( 3，5-二甲基異吁惠挫-4-基)-7-甲氧基-2-氧代-1-川比晚-2-基甲 基)-1,2-二氨哇嘟-3-甲醒
[0364] 向6-漠-7-甲氧基-2-氧代-1-(化晚-2-基甲基）-1,2-二氨哇嘟-3-甲醒（4. Og， 10.72mmol)在1，4-二巧惡焼(40mL)和此0( 10血）中的攬拌溶液加入3，5-二甲基異巧霉挫棚酸 (2.30g，16. OSmmol)、碳酸鋼（3.41g，32.16mmol)，并用氮氣吹掃脫氣20分鐘。然后加入四 (=苯基)麟鈕(2.47肖，2.14111111〇1)，并于100°(：加熱8小時。在完成反應后，反應混合物進行濃 縮，殘余物用化〇Ac(200mL)稀釋，用水(200mL)、鹽水(200mL)洗涂，用硫酸鋼干燥并濃縮。殘 余物用己燒洗涂W得到作為黃色固體的標題化合物(3.2g，76% )。1h NMR(400MHz，DMSO-ds) 5l0.28(s，lH)，8.54(s，lH)，8.52(d，J=4.4Hz，lH)，7.94(s，lH)，7.82-7.77(m，lH)，7.44 (d J = 7.細z，lH)，7.33-7.29(m，lH)，7.17(s，lH)，5.72(s，2H)，3.81(s，3H)，2.27(s，3H), 2.08(s,3H)；LC-MS：m/z 390.1(M+1)"〇
[03化]中間體-79:合成6-(3,5-二甲基-他-1，2,4-^挫-4-基)-7-甲氧基哇嘟-2(1扣-酬 [0366
[0367]步驟-a:合成1-氣-2-甲氧基-4-硝基苯
[036引向2-氣-5-硝基苯酪(5.0邑，31.8411111101)在01尸(501110中的溶液加入1(20)3(5.27邑， 38. Immol)，在室溫下攬拌15分鐘之后加入艦甲燒(3mL，47.7mmol)，并將反應混合物在室溫 下攬拌2小時。將反應混合物倒入冰水中，分離的固體進行過濾，用水充分洗涂固體和真空 干燥 W 得到灰白色固體(4.0g，73.5%)。lHNMR(300MHz，CDCl3):7.89-7.84(m，2H)，7.25- 7.17(m，lH)，3.98(s，3H)。
[0369] 步驟-b;合成4-(2-甲氧基-4-硝基苯基)-3，5-二甲基-4H-1，2，4-S挫
[0370] 向 3，5-二甲基-4H-1，2，4-S挫（0.44g，4.49mmo 1)在DMF(1 OmL)中的溶液加入化H (60%)(0.33旨，8.18111111〇1)，在室溫下攬拌15分鐘之后加入1-氣-2-甲氧基-4-硝基苯(0.7邑， 4.09mmo 1)，并于80°C加熱3小時。反應混合物用冷水稀釋，用乙酸乙醋（1 OOmL)萃取，用水 (50mL)、鹽水巧OmL)洗涂，用硫酸鋼干燥并在真空下濃縮W得到黃色油，其在未提純的情況 下用于其它步驟(0.8g);LC-MS:m/z 249.0(M+H)。
[0371 ] 步驟-c:合成4-(3，5-二甲基-4H-1，2，4-S挫-4-基)-3-甲氧基苯胺
[0372] 在5〇mL圓底燒瓶中，向4-(2-甲氧基-4-硝基苯基)-3，5-二甲基-4H-1，2，4-S挫 (800mg，3.22mmol)在乙醇（20血）中的攬拌溶液加入Fe粉（1.26g，22.5mmol)和畑此1 (1.2g， 22.5mmol)，并將反應混合物于90°C加熱2小時。在完成反應后，反應混合物用乙酸乙醋稀釋 并用娃藻±床過濾，此床用乙酸乙醋(2巧OmL)洗涂。濾液隨后用水洗涂，用化2S04干燥并濃 縮W得到作為棟色固體的標題化合物。粗產(chǎn)物在未經(jīng)任何提純的情況下用于下一個步驟 (600mg，粗）。LC-MSm/z:219.1(M+1) +。
[0373] 步驟-d:合成化)-N-(4-(3,5-二甲基-4H-1，2,4-S 挫-4-基)-3-甲氧基苯基)-3- 乙氧基丙締酷胺
[0374] 此工藝步驟是按照中間體-2的步驟-b進行。LC-MS:m/z 317.0(M+1) +。
[0375] 步驟-e:合成6-(3，5-二甲基-4H-1，2，4-S挫-4-基)-7-甲氧基哇嘟-2( 1H)-酬
[0376] 此工藝步驟是按照步驟-C的中間體-2進行。LC-MS:m/z 271.1(M+1) +。
[0377] W下描述制備本發(fā)明化合物的實施例用于進一步說明本發(fā)明，但不限制本發(fā)明。 [037引實施例-I:合成4-(4-氯芐基)-7-(3,5-二甲基異巧惡挫-4-基)-6-甲氧基-3,4-二 氨-2H-苯并[b ] [ 1，4 ]巧遷嗦(化合物-1)
[0379]
[0380] 問中間體-1(0.04邑，0.15111111〇1)巧01尸（51111^中的浴汲加入1(2(：03(0.064邑， 0.46mmol)、4-氯芐基漠(0.038g，0.1 Smmol)，并在RT下攬拌24小時。在完成反應后，反應混 合物用化0AC(50mL)稀釋，用水巧OmL)、鹽水(50mL)洗涂，用硫酸鋼干燥并濃縮。殘余物在制 備級化C板上提純W得到作為灰白色半固體的標題產(chǎn)物（0.01 Og，72 % )。iH醒R(400M化， DMS0-d6):S7.44-7.39(m，4H)，6.53(s，lH)，6.39(s，lH)，4.55(s，2H)，4.17(t，J=4.4Hz， 2H),3.55(s,3H),3.40(s,2H),2.19(s,3H),2.02(s,3H)；ES-MS：m/z 385.2(M+l)"〇
[0381] W下化合物是使用與化合物-1(實施例-I)所述相似的工序制備的。
[0382]
[0383] 實施例-II:合成1-(4-氯芐基)-6-(3,5-二甲基異巧髮挫-4-基)-7-甲氧基哇喔晰- 2(1H)-酬(化合物-4)
[0384]
[0385] 于0°C向6-(3,5-二甲基異巧惡挫-4-基）-7-甲氧基哇喔嘟酬（0.117g， 0.4317mmol)在2血DMF中的攬拌溶液加入60%NaH(0.025g，1.0869mmol)，然后加入4-氯節(jié) 基漠(0.098g，0.4780mmol)。然后將反應混合物于室溫攬拌1小時。在完成反應后，反應混合 物用甲醇驟冷，并用乙酸乙醋和水稀釋。分離運些層，用水(50mL X 3)洗涂，用NasS化干燥和 濃縮。所得粗產(chǎn)物通過柱色譜法在二氧化娃上(2%Me0H在DCM中）提純W得到作為灰白色固 體的所需產(chǎn)物（0.017g，ll%)〇iHNMR(400MHz，DMS0-d6)S8.21(s，lH)，7.72(s，lH)，7.43(s, 4H)，7.01(s，lH)，5.56(s，2H)，3.81(s，3H)，2.25(s，3H)，2.06(s，3H);MSKS)m/z396.1(M+ 1) +。
[0386] 實施例-III:合成1-(4-氯芐基)-6-(3,5-二甲基異巧襄挫-4-基)-7-甲氧基-3,4- 二氨哇嘟-2 (1H)-酬(化合物-5)
[0387
[038引向6-(3,5-二甲基異巧馨挫-4-基）-7-甲氧基-3,4-二氨哇嘟酬(O.lSOg， 0.629mmol)在DMF(8mL)中的攬拌懸浮液加入叔下醇鐘(0.140g，1.25mmol)。所得的混合物 回流2小時，冷卻至1]0°(：并加入1-(漠甲基）-4-氯苯（0.194g，0.94mmol^PKI(0.005g， 0.03Immo 1)。隨后，將反應混合物回流12小時，用乙酸乙醋稀釋并用水巧OmL)洗涂，用Na2S化 干燥和濃縮在減壓下，然后通過柱色譜法在硅膠上（10%化OAc在己燒中）提純W得到作為 白色固體的所需產(chǎn)物(0.020g，8 % ); 1h NMR(400MHz DMSO-ds)S7.41-7.34(m，4H)，7.07(S， lH),6.64(s,lH),5.21(s,2H),3.59(s,3H),2.89(t J = 7.2Hz,2H),2.20(t J = 7.1Hz,2H), 2.21(s，3H)，2.03(s，3H)。MS化S)m/e 397.3(M+l) +。
[0389] 實施例-IV:合成4-(1-(4-氯苯基）乙基)-7-(3,5-二甲基異巧惡挫-4-基)-6-甲氧 基-3，4-二氨-2H-苯并[b ] [ 1，4 ]巧覆、嗦(化合物-6)
[0390；
[03W]向中間體-1 (0.020g，0.076mmol)在 C 出 CN( lOmL)中的溶液加入CS2CO3 (0.050g， 0.151111]1〇1)、芐基^乙基氯化錠（0.017111邑,0.0071]11]1〇1)，然后加入1-(4-氯苯基）乙基甲燒橫 酸醋（0.018g，0.076mmol)，并于65°C攬拌16小時。在完成反應后，反應混合物用EtOAC (50mL)稀釋，用水(50mL)、鹽水(50mL)洗涂，用硫酸鋼干燥并濃縮。殘余物在制備級HPLC板 上提純W得到作為棟色固體的標題產(chǎn)物(0.003g，ll%)。lHNMR(400MHz，DMS0-d6):S7.50- 7.30(m,4H),6.53(s,lH),6.52(s,lH),5.22-5.18(m,lH),4.18-3.95(m,2H),3.60(s,3H), 3.35-3.28(m，lH)，3.15-3.05(m，lH)，2.20(s，3H)，1.98(s，3H)，1.53(d，J = 6.細z，3H);LC- MS：m/z 399.2(M+l)"〇
[0392] W下化合物是根據(jù)上述方式通過使用給定的起始中間體和反應物在合適的反應 條件下制備的。
[0393]
[0394]
[OWS] *化合物-10是從中間體-14和2-(氯甲基）化晚鹽酸鹽使用與化合物-6(實施例- IV)所述相似的工序制備的。
[0396] 實施例-V:合成4-( (3-氯苯基)橫酷基）-7-(3，5-二甲基異氣惡挫-4-基）-6-甲氧 基-3，4-二氨-2H-苯并[b ] [ 1，4 ]巧惡嗦(化合物-11)
[0397；
[039引 向3-氯苯-1-橫酷氯(0.052g,0.25mmol)在DCM(3mL)中的溶液加入[I比晚(0.03mL, 0.38mmol)，然后加入中間體-1 (0.050g，0.19mmol)，并在RT下攬拌5小時。在完成反應后，反 應混合物用化OAc (50mL)稀釋，用水(50mL)、鹽水(50mL)洗涂，用硫酸鋼干燥并濃縮。殘余物 在制備級IIX板上提純 W得到標題產(chǎn)物（0.020g，24% )。1h MlR(400MHz，DMS0-d6):S7.83- 7.80(m，lH)，7.75-7.63(m，3H)，7.38(s，lH)，6.77(s，lH)，3.98-3.95(m，2H)，3.78-3.74(m, 2H),3.74(s,3H),2.23(s,3H),2.05(s,3H)；LC-MS：m/z 435.1(M+1)"0
[0399] W下化合物是根據(jù)上述方式通過使用給定的起始中間體和反應物在合適的反應 條件下制備的。
[0400]
[0401]
[0402] 實施例-VI:合成2-( (7-(3，5-二甲基異巧基挫-4-基)-6-甲氧基-2H-苯并[b][l，4] 巧惡嗦-4(3H)-基）甲基巧胺(化合物-16)
[0403
[0404] 步驟-i :合成7-漠 -6-甲氧基-3，4-二氨-2H-苯并[b] [ 1，4]難應
[0405] 向中間體-16(2.00邑，6.99111111〇1)在]\160則10111〇和出0(5111〇中的溶液加入1((^ (1.17g，20.9mmol)，并在回流溫度下攬拌2小時。在完成反應后，反應混合物用化0AC(50血） 稀釋，用水(50mL)、鹽水(50mL)洗涂，用硫酸鋼干燥并濃縮。殘余物在未經(jīng)進一步提純的情 況下原樣用于下一個步驟(1.2g,70% ) eLC-MS:m/z 246.0(M+2)2+。
[0406] 步驟-ii :合成7-漠-6-甲氧基-4-(2-硝基芐基)-3,4-二氨-2H-苯并[b] [ 1,4]''^、 嗦
[0407] 向7-漠-6-甲氧基-3，4-二氨-2H-苯并[b] [ 1，4]巧惡嗦（1. OOg，4.09mmo 1)在DMF (lOmL)中的溶液加入K2CO3(1.13g，8. ISmmol)、2-硝基芐基漠（1.32g，6.14mmol)，并在RT下 攬拌24小時。在完成反應后，反應混合物用化OAC(lOOmL)稀釋，用水(50mL)、鹽水(50mL)洗 涂，用硫酸鋼干燥并濃縮。殘余物在未經(jīng)進一步提純的情況下原樣用于下一個步驟(〇.60g, 37%)</H NMR(400MHz，DMS0-d6) :88.09-8.07(m，lH),7.73-7.69(m，lH),7.57-7.48(m，2H), 6.88(s,lH),6.23(s,lH),4.86(s,2H),4.17-4.15(m,2H),3.53(s,3H),3.38-3.36(m,2H)； LC-MS:m/z 379.1(M+l)+。
[040引步驟-iii:合成2-((7-漠 -6-甲氧基-2H-苯并[b][l，4]巧遷、嗦-4(3H)-基）甲基）苯 胺
[0409] 向7-漠 -6-甲氧基-4-(2-硝基芐基）-3,4-二氨-2H-苯并[b][l，4]巧惡嗦（0.5g， 1.26mmol)在Me0H(20mL)中的冰冷卻溶液加入NiCl2.細2〇(0.3g，1.26mmol)，然后加入NaBH4 (0.23g，6.32mmol)，并在相同溫度下攬拌2小時。在完成反應后，反應混合物進行濃縮，殘余 物用飽和的氯化錠水溶液處理，并用乙酸乙醋（lOOmL)萃取。有機層用水（50mL)、鹽水 (50mL)洗涂，用硫酸鋼干燥并濃縮。殘余物在未經(jīng)進一步提純的情況下用于下一個步驟 (0.2g，44%)〇iH 醒R(400MHz，DMS0-d6):S7.00-6.90(m，2H)，6.88(s，lH)，6.75-6.68(m， lH),6.58-6.50(m,lH),6.24(s,lH),4.92(s,2H),4.29(s,2H),4.20-4.10(m,2H),3.62(s, 3H),3.30-3.20(m,2H)；LC-MS：m/z 349.0(M+1)"〇
[0410] 步驟-iv:合成化合物-16d
[0411] 向2-((7-漠-6-甲氧基-2護苯并化][1，4]巧遷嗦-4(3^-基）甲基）苯胺（0.2邑， 0.27mmol)在DCM(2mL)和01口64(0.081111^，0.54111111〇1)中的溶液加入8〇。酸?。?.0711111^， 0.33mmol)并在RT下攬拌4小時。在完成反應后，反應混合物用Et0AC(50mL)稀釋，用水 (50mL)、鹽水(50mL)洗涂，用硫酸鋼干燥并濃縮。殘余物在未經(jīng)進一步提純的情況下用于下 一個步驟（O.lg，32%) c/H NMR(400MHz,DMSO-ds) :87.40-7.25(m，3H),7.22-7.18(m，lH), 6.87(s,lH),6.20(s,lH),4.29(s,2H),4.20-4.15(m,2H),3.53(s,3H),3.35-3.25(m,2H), 1.36(s，18H)。
[0412] 步驟-V:合成（2-((7-(3,5-二甲基異巧惡挫-4-基）-6-甲氧基-2H-苯并[b][l，4] 叮丟嗦-4(3H)-基）甲基)苯基)氨基甲酸叔下基醋
[041；3]向化合物-16(1(0.1邑，1.17111111〇1)在甲苯（31111^、610化1.0111〇和此0(1.0111〇中的溶 液加入3，5-二甲基異噁挫棚酸(0.099g，0.35mmo 1)、碳酸鋼(0.056g，0.53mmo 1)。所得的懸 浮液用氮氣吹掃脫氣20分鐘，然后加入四（立苯基)麟鈕(0.02邑，0.01111111〇1)，并于100°(：加熱 16小時。在完成反應后，反應混合物用化OAc (50mL)稀釋，用水(50mL)、鹽水(50mL)洗涂，用 硫酸鋼干燥并濃縮。殘余物在未經(jīng)進一步提純的情況下直接用于下一個步驟(O.lg，粗）</H NMR(400MHz，DMS0-d6):S8.73(bs，lH)，7.36-7.12(m，4H)，6.53(s，lH)，6.27(s，lH)，4.48 (s,2H),4.19(bs,2H),3.50(s,3H),3.39(bs,2H),2.19(s,3H),2.06(s,3H),1.49(s,9H)； LC-MS：m/z 466.3(M+l)"〇
[0414] 步驟-Vi:合成2-( (7-(3,5-二甲基異巧惡挫-4-基)-6-甲氧基-2H-苯并[b][l，4] 嗦嗦-4(3H)-基）甲勘苯胺
[0415] 向（2-((7-(3,5-二甲基異巧惡挫-4-基）-6-甲氧基-2H-苯并[b][l，4]巧惡嗦-4 (3H)-基）甲基)苯基)氨基甲酸叔下基醋(0.1g，0.21mmol)的冰冷卻溶液加入HC1的甲醇溶 液(2mL)，并在RT下攬拌3小時。在完成反應后，反應混合物用化0AC(50mL)稀釋，用NaHO)3水 溶液中和，用水(50mL)、鹽水(50mU洗涂，用硫酸鋼干燥并濃縮。殘余物在制備級TLC板上提 純W得到作為棟色固體的標題產(chǎn)物(0.020邑，39%)。111醒1?(4001化，0150-(16+020):87.06- 6.99(m,2H),6.72-6.70(m,lH),6.60-6.58(m,lH),6.57(s,lH),6.42(s,lH),4.32(s,2H), 4.19-4.17(m,2H),3.54(s,3H),3.28-3.26(m,2H),2.20(s,3H),2.03(s,3H)；LC-MS：m/z 366.2(M+l)"〇
[0416] 實施例-VII:合成7-(3，5-二甲基異巧惠挫-4-基)-6-甲氧基-4-川比晚-4-基甲基)- 2H-苯并[b ] [ 1，4 ]巧惡嗦-3 (4H)-酬(化合物-17)
[0417]
[041引 向中間體-28(0. lOg，0.29mmo 1)在1，2-DME(4. OmL)和此0(1. OmL)中的攬拌溶液加 入3,5-二甲基異巧惡挫棚酸（0.123旨，0.8711111101)、碳酸鋼(0.077旨，0.7311111101)并用氮氣吹掃 脫氣20分鐘。然后加入四（立苯基)麟鈕(0.017肖，0.01511111101)，并于90°(：加熱16小時。在完成 反應后，反應混合物用化0Ac(50mL)稀釋，用水(50mL)、鹽水(50mL)洗涂，用硫酸鋼干燥并濃 縮。殘余物通過制備級化巧是純^得到作為棟色固體的標題化合物（0.04旨，38%)。4醒1? (400MHz，DMS0-d6)S8.55(d，J = 4.9Hz，2H)，7.36(d，J = 4.9Hz，2H)，6.96(s，lH)，6.66(s， lH),5.27(s,2H),4.80(s,2H),3.58(s,3H),2.22(s,3H),2.04(s,3H)；LC-MS：m/z 366.1(1+ 1) +。
[0419] W下化合物是通過與實施例-VII所述相似的工序制備的，其中合適地改變反應 物、試劑用量和反應條件?；衔锏奈锢砘瘜W特性匯總在下表中。
[0420]
[0429]
[0430] 注:化合物60的合成包括根據(jù)下述步驟的工序進行脫保護反應：
[0431] 脫保護（用于化合物-60): 7-(3，5-二甲基異巧遷挫-4-基)-6-甲氧基-4-(贓晚-4- 基甲基)-2H-苯并[b ] [ 1，4 ]巧霎嗦-3 (4H)-酬
[043^ 向4-( (7-(3,5-二甲基異嗦、挫-4-基)-6-甲氧基-3-氧代-2H-苯并比][1，4伊惡嗦-4細)- 基伸基)贓晚-1-簇酸叔下基醋(0.20g，0.42mm0U在0(1( lOmL)中的冰冷卻溶液加入TFA (6. OmL， 39.20mmol )，并在相同溫度下攬拌1小時。反應混合物進行真空濃縮，殘余物用己燒滴定W得到白 色固體。將固體懸浮在DCM(5mU中并于0°C加入飽和NaHCQs水溶液(1 .OmL)，并在相同溫度下攬拌1 小化分離有機層，用化28必干燥廟真空下濃縮W得到作為灰白色半固體的標題產(chǎn)物化.0lg，6% )。
[0433]相似地，化合物-61的合成包括根據(jù)下述工序進行的脫芐基化反應。
[0434] 脫芐基化（用于化合物-61) :N-(4-(6-H基化晚-3-基)-5-甲氧基-2-甲基苯基)- N-川比晚-2-基甲基）乙酷胺
[0435] 在25mL單頸圓底燒瓶中，6-(6-(芐基氧基）化晚-3-基)-7-甲氧基-1-(化晚-2-基 甲基)哇嘟酬(0.040邑，0.08111111〇1)在]\16(況(3血)中的攬拌溶液用?(1/(：(10%，0.050邑)在 RT下在氮氣氛中處理。懸浮液在RT下氨化(氣球壓力）30分鐘。在完成反應(TLC)時，反應混 合物進行過濾，濾液在減壓下濃縮W得到作為灰白色固體的標題化合物(0.010g，30.3%)。
[0436] 實施例-VIII:合成7-(3，5-二甲基異巧遷非坐-4-基)-4-( (6-徑基化晚-3-基）甲基)- 6-甲氧基-2H-苯并[b ] [ 1，4 ]巧惡嗦-3 (4H)-酬(化合物-70)
[0437；
[0438] 將化合物-26 (0.04g，0.1 Ommo 1)在33 % HBr在Ac冊(3. OmL)中的溶液在密封管中于100 °C加熱6小時。在完成反應后，此反應通過添加水(lOmL)、然后加入飽和碳酸氨鋼水溶液(20mL) 驟冷，并用10%Me0H:DCM(100mL)萃取。有機層用水巧0血)、鹽水巧0血)洗涂，用硫酸鋼干燥和在 減壓下濃縮。殘余物通過制備級化C提純W分離作為棟色固體的標題產(chǎn)物(5mg，13%)/H NMR (400MHz，CDCl3):S7.52(m，lH)，7.32(s，lH)，6.79(s，lH)，6.60(d J = 9.6Hz，lH)，6.49(s，lH), 4.94(s,2H),4.66(s,2H),3.67(s,3H),2.29(s,3H),2.15(s,3H)；LC-MS：m/z 382.1(M+l)"〇
[0439] 實施例-IX:合成7-(3,5-二甲基異巧惡挫-4-基)-6-(2-甲氧基乙氧基)-4-川比晚- 4-基甲基)-2H-苯并[b ] [ 1，4 ]巧基嗦-3 (4H)-酬(化合物-71)
[044(
[0441 ]步驟-a):合成7-(3,5-二甲基異巧惡挫-4-基）-6-徑基-4-川比晚-4-基甲基)-2H- 苯并[b][l，4]巧惡嗦-3(4H)-酬
[0442] 向化合物-17 (0.1 Og，0.27mmo 1)在DCM( 4. OmL)中的冰冷卻溶液加入BBn (1.0M在 DCM中，ImL)并于100°C攬拌16小時。在完成反應后，此反應通過添加碳酸氨鋼水溶液驟冷， 并用DCM(50mU萃取。有機層用水(50mL)、鹽水(50mU洗涂，用硫酸鋼干燥并濃縮。殘余物通 過制備級化巧是純^得到作為灰白色固體的標題化合物(0.080旨，84%)。111醒1?(4001化， CDCl3)58.46-8.44(m,2H),7.20-7.19(m,2H),6.77(s,lH),6.39(s,lH),5.14(s,2H),4.74 (s，2H)，2.32(s，3H)，2.18(s，3H) ;ES-MS:m/z 350.2(M-1)-。
[0443] 步驟-(ii):合成7-(3,5-二甲基異巧惡挫-4-基)-6-(2-甲氧基乙氧基)-4-川比晚- 4-基甲基)-2H-苯并[b ] [ 1，4 ]巧惡嗦-3 (4H)-酬
[0444] 向化合物-71曰（0.08邑，0.23111111〇1)在01尸（3.0111〇中的溶液加入1(2(：03(0.095邑， 0.069mmol)，然后加入1-漠-2-甲氧基乙燒(0.064g，0.46mmol)，并于50°C攬拌16小時。在完 成反應后，此反應用水稀釋（lOmL)并用化0Ac(50mL)萃取。有機層用水(50mL)、鹽水(50mL) 洗涂，用硫酸鋼干燥并濃縮。殘余物通過制備級化C提純W得到作為白色固體的標題化合物 (0.010g，ll%)</H 醒R(400MHz，CDCl3)S8.61(d，J = 5.4Hz，2H)，7.22(d，J = 5.Wz，2H)， 6.80(s，lH), 6.44(s，lH) ,5.17( s，2H), 4.75(s，2H) ,3.78( t，J = 4.細z，2H) ,3.50( t，J = 4.4Hz，2H)，3.27(s，3H)，2.29(s，3H)，2.16(s，3H);LC-MS:m/z 410.2(M+1)+。
[0445] W下化合物是通過與實施例-IX中所述步驟之一或兩者相似的工序制備的，其中 合適地改變反應物、試劑用量和反應條件。化合物的物理化學特性匯總在下表中。
[0446]
[044引
[0449] 注:化合物77的合成包括根據(jù)下述步驟的工序進行脫保護反應：
[0450] 脫保護反應（用于化合物-77):6-(3，5-二甲基異巧惡挫-4-基)-7-(贓晚-4-基甲氧 基)-1-川比晚-2-基甲基)哇嘟酬鹽酸鹽
[0451 ] 將4-(( (6-(3,5-二甲基異巧霉挫-4-基)-2-氧代-1-川比晚-2-基甲基)-1,2-二氨哇 嘟-7-基)氧基）甲基)贓晚-1-簇酸叔下基醋(0.05g，0.0919mmol)在1，4-二巧惡燒.肥1 (2血） 中的溶液在室溫下攬拌4小時。在完成反應后，在減壓下除去溶劑，殘余物用乙酸和己燒滴 定W得到標題化合物(〇.〇lg，22.6%)。
[0452] 相似地，化合物82的合成包括根據(jù)下述步驟的工序進行脫保護反應。
[0453] 脫保護反應（用于化合物-82) :6-(3,5-二甲基異巧惡挫-4-基)-7-(2-(贓嗦-1-基） 乙氧基)-1-川比晚-2-基甲基)哇嘟酬
[0454] 向4-(2-( (6-(3,5-二甲基異巧藥挫-4-基)-2-氧代-1-川比晚-2-基甲基)-1,2-二氨 哇嘟-7-基)氧基）乙基)贓嗦-1-簇酸叔下基醋(0.05g，0.09mmol)在DCM(3血）中的冷卻溶液 加入TFA(0.5mL)，并在室溫下攬拌2小時。反應混合物進行濃縮，殘余物用DCM(50mL)稀釋并 用飽和化肥〇3 (50mL)、水(50mL)洗涂，用硫酸鋼干燥并真空濃縮。殘余物用乙酸洗涂W得到 作為棟色固體的標題化合物(〇.〇15g，37%)。
[0455] 實施例-X:合成6-(3,5-二甲基異巧惡挫-4-基)-1-川比晚-2-基甲基)-7-(S氣甲氧 基)哇嘟-2 (1H)-酬(化合物-85)
[0456]
[0457] 步驟-a):合成7-(漠二氣甲氧基)-6-(3,5-二甲基異巧惡挫-4-基)-1-(郵晚-2-基 甲基)哇嘟酬
[0458] 此方法按照化合物-71的步驟-(ii)(實施例-IX)進行，得到作為淺黃色固體的標 題化合物（0.05g，36%)。lH醒R(300MHz，CDCl3):S8.58(d，J = 4.細z，lH)，7.74-7.63(m， 3H)，7.42(s，lH)，7.29(d，J = 5.1Hz，lH)，7.20-7.19(m，lH)，6.87(d，J = 9.6Hz，lH)，5.66 (s，2H)，2.29(s，3H)，2.15(s，3H);"FMffi(300MHz，CDCl3):Sl5.9;LC-MS:m/z 477.9(M+l y。
[0459] 步驟-(ii):合成6-(3,5-二甲基異巧馨挫-4-基)-1-(化晚-2-基甲基)-7-(S氣甲 氧基)哇嘟-2 (1H)-酬
[0460] 在50mL聚丙締燒瓶中，7-(漠二氣甲氧基)-6-(3,5-二甲基異巧選、挫-4-基)-1-(化 晚-2-基甲基）哇嘟酬（0.05邑，0.105111111〇1)在0〔1(5111〇中的攬拌溶液于-78°(：用 AgBF4 (0.061 g，0.315mmo 1)處理30分鐘。反應混合物在RT下攬拌12小時。反應混合物用冷飽 和化肥化稀釋并用DCM萃取。有機萃取物用水和鹽水洗涂。分離有機層，并用化2S化干燥。此 溶液在減壓下濃縮W得到粗化合物。所得的殘余物通過硅膠制備級化C(50%化OAc/己燒） 提純W獲得作為灰白色固體的標題化合物(〇.〇16g，37%) NMR(300MHz，CDCl3) :88.58 (d，J = 4.2Hz，lH)，7.72-7.61(m，3H)，7.41(s，lH)，7.33(d，J = 8.1Hz，lH)，7.23-7.19(m， IH)，6.84(d，J = 9.6Hz，lH)，5.64(s，2H)，2.28(s，3H)，2.14(s，3H) ;"F 匪R(300MHz, CDCb):5-57.95；LC-MS：m/z 416.4(M+l)"〇
[0461 ] 實施例-XI:合成6-(3,5-二甲基異巧惡挫-4-基)-7-(贓晚-4-基氧基)-1-(化晚-2- 基甲基)哇嘟酬鹽酸鹽(化合物-86)
[046;
[046；3] 步驟-a):合成4-((6-(3,5-二甲基異巧惡挫-4-基)-2-氧代-1-川比晚-2-基甲基)- 1,2-二氨哇嘟-7-基)氧基)贓晚-1-甲酸叔下基醋
[0464] 向化合物-72(0.07邑，0.20111111〇1)在干1'冊(81111^中的溶液加入4-徑基贓晚-1-甲酸 叔下基酯（0.05邑，0.22111111〇1)、^苯基麟（0.16邑，0.6111111〇1)和0140(0.12血，0.6111111〇1)，并在室 溫下攬拌16小時。反應混合物用水稀釋并用Et0Ac(50mL x2)萃取，合并的有機層用鹽水 (50mL)洗涂，用硫酸鋼干燥并濃縮。殘余物通過硅膠（60-120目）柱色譜法(洗脫20-40% 化04。-己燒)提純^得到標題化合物(0.05旨，47%);1(：-]\15:111八531.3(]\1+1) +。
[04化]步驟-(ii):合成6-(3,5-二甲基異巧惡?挫-4-基)-7-(贓晚-4-基氧基)-1-(化晚-2- 基甲基)哇嘟酬鹽酸鹽
[0466] 此工藝按照化合物-77(實施例-IX)進行的脫保護反應。iH NMR(400MHz，CD3〇D) :S 8.69(d，J = 5.6Hz，lH)，8.16(m，lH)，7.98(d，J=12.0Hz，lH)，7.67-7.65(m，2H)，7.57(d，J = 8.0Hz，lH)，7.26(s，lH)，6.66(d，J = 8.0Hz，lH)，5.86(s，2H)，5.00-4.80(m，lH)，3.18- 3.11(m,2H),3.05-3.01(m,2H),2.29(s,3H),2.13(s,3H),2.05-2.03(m,2H),1.84-1.82(m, 2H)；LC-MS：m/z 431.1(M+l)"〇
[0467] W下化合物通過與實施例XI中所述步驟之一或兩者相似的工序制備，其中合適地 改變反應物、試劑用量和反應條件?；衔锏奈锢砘瘜W特性匯總在下表中。
[0468]
[0469] 實施例-XII:合成7-(3,5-二甲基異巧惡挫-4-基)-6-甲氧基-4-((1-丙酷基贓晚- 4-基）甲基)-2H-苯并[b ] [ 1，4 ]巧惡嗦-3 (4H)-酬(化合物-90)
[0470]
[04川向化合物-60 (0.1 Og，0.27mmo 1)在DCM(5mL)中的冰冷卻溶液加入立乙胺（0.1 mL， 0.8mmol)，然后滴加入丙酷氯(0.04g，0.40mmo 1)，并在RT下攬拌3小時。在完成反應后，反應 混合物用DCM( 50mL)稀釋并用化HC03水溶液（20mL)、水（50mL)、鹽水（20mL)洗涂，用硫酸鋼 干燥并濃縮。所得的殘余物通過制備級HPLC提純W得到作為灰白色固體的標題產(chǎn)物 (0.08g,8%)0^ NMR(400MHz,DMS0-d6)：56.92(s,lH),6.90(s,lH),4.62(s,2H),4.40-4.32 (m,lH),3.90-3.80(m,2H),3.80-3.75(m,4H),2.80-2.75(m,lH),2.47-2.40(m,5H),2.20- 1.80(m,5H),1.72-1.60(m,2H),1.30-1.10(m,2H),0.97(t,J=7.3Hz,3H)；LC-MS：m/z 428.3(M+l)"0
[0472] 實施例-XIII:合成7-甲氧基-6-(5-甲基-2-氧代-2,3-二氨-IH-咪挫-1-基）-1- 川比晚-2-基甲基)哇嘟-2 (1H)-酬(化合物-91)
[047
[0474]步驟-a):合成6-氨基-7-甲氧基-1-川比晚-2-基甲基)哇嘟酬 [04巧]在lOOmL的可再密封罐中，6-漠-7-甲氧基-1-"比晚-2-基甲基）哇嘟酬 (1.0邑，2.99111111〇1)在0150(101111^中的溶液依次用疊氮化鋼（0.28邑，4.2111111〇1)、〇11(0.54邑， 2.99111111〇1)和心脯氨酸(0.50旨，4.3111111〇1)在腳下在氮氣氛中處理。所得的混合物于100°(：加 熱過夜。在完成此反應(TLC)時，反應混合物用冷水稀釋，并用化0Ac(3x 50mL)萃取。合并的 有機層用鹽水洗涂和在減壓下濃縮W得到作為淺棟色固體的標題化合物(〇.60g，74%)，其 在未經(jīng)進一步提純的情況下用于下一個步驟。1h NMR(400MHz，CDCl3):S8.53(d，J = 3.細Z， lH)，7.56-7.51(m，2H)，7.20-7.13(m，2H)，6.95(s，lH)，6.77(s，lH)，6.62(d，J = 8.Wz， IH),5.64(s,2H),3.8(s,3H)；LC-MS：m/z 282.1(M+1)"〇
[0476] 步驟-(ii):合成6-異氯酸基-7-甲氧基-1-川比晚-2-基甲基)哇嘟酬
[0477] 在RT下向S光氣（0.35g，1.24mmol)在DCM(2mL)中的溶液滴加 of 6-氨基-7-甲氧 基-1-川比晚-2-基甲基)哇嘟酬(0.35g，1.24mmol)在DCM(lOmL)中的溶液，然后滴加 立乙胺(0.1111^2.48111111〇1))。反應混合物在^下攬拌4小時。在完成此反應(化〇后，在減壓 下蒸饋出溶劑。所得的殘余物在未經(jīng)任何提純的情況下用于下一個步驟(〇.30g，粗）；1(：- MS：m/z308.1(M+l)"〇
[047引步驟-(iii):合成1-(7-甲氧基-2-氧代-1-(化晚-2-基甲基）-1，2-二氨哇嘟-6- 基)-3-(丙-2-烘-1 -基)脈
[0479] 在氣氣氛中在RT下向6-異氯酸基-7-甲氧基-1-(化晚-2-基甲基)哇嘟-2QH)-酬 (0.3邑，0.97111111〇1)在干1'冊（101111^)中的攬拌溶液加入在1'冊（1111〇中的烘丙胺（0.059邑， 0.97mmol)。反應混合物在RT下攬拌12小時。反應混合物用水稀釋并用化0Ac(3x30mL)萃取。 合并的有機萃取物用鹽水洗涂和在減壓下濃縮。所得的殘余物通過硅膠(60-120目）柱色譜 法和用20%化OAc/己燒洗脫提純，得到作為淺黃色固體的標題化合物(0.32g，粗KLC-MS: m/z 363.4(M+l)"〇
[0480] 步驟-(iv):合成7-甲氧基-6-(5-甲基-2-氧代-2,3-二氨-IH-咪挫-1-基）-1-川比 晚-2-基甲基)哇嘟酬
[0481] 在RT下在氮氣氛中向1-(7-甲氧基-2-氧代-1-(化晚-2-基甲基)-1,2-二氨哇嘟- 6-基）-3-(丙-2-烘-1-基）脈（0.3g，0.82mmol)在MeOH( 15mL)中的攬拌溶液加入在MeOH (0.5mL)中的5N甲醇鋼。將反應混合物在回流溫度下攬拌24小時。在完成反應后，冷卻到室 溫，并在減壓下除去溶劑。所得的殘余物通過硅膠制備級化C(5%Me0H/CHCl3)提純W得到 作為灰白色固體的化合物(0.01邑，3.3%)。4醒3(4001化，〔0(：13):89.79(3，把），8.51-8.50 (d，J = 4.細z，lH)，7.92(d，J = 9.6Hz，lH)，7.76-7.74(m，lH)，7.63(s，lH)，7.31-7.26(m， 2H)，7.11(s，lH)，6.58(d J = 8.4Hz，lH)，6.18(s，lH)，7.74(d J=16.8Hz，lH)，7.55(d, 16.細z，lH)，3.69(s，3H)，1.69(3H);LC-MS:m/z 363.0(M+l^。
[0482] 實施例-XIV:合成3-(7-甲氧基-2-氧代-1-(化晚-2-基甲基）-1,2-二氨哇嘟-6- 基)-4-甲基-1H-化咯-2，5-二酬(化合物-92)
[0483]
[0484] 步驟-(i):合成1-(3,4-二甲氧基芐基）-3-(7-甲氧基-2-氧代-1-(化晚-2-基甲 基)-1,2-二氨哇嘟-6-基)-4-甲基比咯-2,5-二酬
[0485] 此工藝步驟是按照實施例-VIK化合物-17)進行。所需的化合物作為粗物質獲得 (0.10g)；LC-MS：m/z 526.1(M+l)"〇
[04化]步驟-(H):合成3-(7-甲氧基-2-氧代-1-"比晚-2-基甲基）-1,2-二氨哇嘟-6- 基)-4-甲基-1H-化咯-2，5-二酬
[0487] 將1-(3,4-二甲氧基芐基)-3-(7-甲氧基-2-氧代-1-川比晚-2-基甲基)-1,2-二氨 哇嘟-6-基）-4-甲基-1H-化咯-2,5-二酬(0.10邑，0.19111111〇1)、苯甲酸(0.1111〇和此504(催化 量)在TFA(4mL)中的溶液于90°C加熱過夜。在完成此反應巧LC)時，將反應混合物冷卻到RT 并用DCM稀釋。有機層用飽和化肥化溶液洗涂并用無水硫酸鋼干燥，然后在減壓下蒸發(fā)。所 得的殘余物通過硅膠(60-120目）柱色譜法和用5%DCM/MeOH洗脫提純，得到作為灰白色固 體的標題化合物（0. 〇〇4g, 5.6% ) c/H NMR(400MHz，CDC13): S8.54-8.53(m, 1H)，7.95-7.90 (m,lH),7.77-7.74(m,lH),7.62(s,lH),7.34-7.27(m,2H),7.07(s,lH),6.67(d J = 9.3Hz, IH)，5.74(s，2H)，3.78(s，3H)，1.90(s，3H);LC-MS:m/z 376.1(M+1) +。
[048引實施例-XV:合成6-(3,5-二甲基異巧惡，挫-4-基)-7-甲氧基-1-川比晚-2-基甲基)哇 喔嘟-2 (1H)-酬(化合物-93)
[0489；
[0490] 步驟-(i):合成5-(3，5-二甲基異巧惡挫-4-基)-4-甲氧基-2-硝基苯胺
[0491] 此工藝步驟是按照實施例-VIK化合物-17)進行。所需的化合物作為淺黃色固體 獲得。iHNMR(400MHz，DMS0-d6)S7.49(s，lH)，7.26(bs，2H)，6.95(s，lH)，3.75(s，3H)，2.30 (s,3H),2.11(s,3H)；LC-MS：m/e 264.2(M+l)"〇
[0492] 步驟-(ii):合成（5-(3，5-二甲基異巧惡挫-4-基)-4-甲氧基-2-硝基苯基)氨基甲 酸叔下基醋
[0493] 于0°(：將60%船化0.091邑，2.28111111〇1)在5血01尸中的攬拌懸浮液加入5-(3,5-二甲 基異巧惡挫-4-基)-4-甲氧基-2-硝基苯胺(0.5邑，1.90111111〇1)。在相同條件下攬拌30分鐘，然 后加入Boc-酸酢(0.48mL，2.09mmol)。反應混合物在室溫下攬拌3小時。反應混合物用乙酸 乙醋稀釋并用水洗涂（lOOmL)，用化2S化干燥和濃縮。所得的殘余物通過柱色譜法在二氧化 娃上（20%6*04。在己燒中）提純^得到作為黃色固體的所需產(chǎn)物（0.45旨，65%)。111匪1? (400MHz，DMS0-d6)S9.38(bs，lH)，7.61(s，lH)，7.41(s，lH)，3.85(s，3H)，2.30(s，3H)，2.11 (s,3H),1.43(s,9H)；LC-MS：m/e 364.2(M+l)"〇
[0494] 步驟-(iii):合成(2-氨基-5-(3，5-二甲基異巧惡挫-4-基)-4-甲氧基苯基)氨基甲 酸叔下基醋
[04巧]將（5-(3,5-二甲基異巧惡挫-4-基）-4-甲氧基-2-硝基苯基）氨基甲酸叔下基醋 (0.45g，1.23mmol)在lOmL甲醇中的攬拌溶液加入10%Pd-C(0.1g)，并在出氣球壓力下在RT 下攬拌2小時。在完成反應后，反應混合物經(jīng)由娃藻±墊過濾，用甲醇洗涂。濾液進行濃縮W 得到作為淺黃色固體的標題產(chǎn)物(〇.5g)。粗產(chǎn)物在未經(jīng)進一步提純的情況下原樣用于下一 個步驟。1h NMR(400MHz，DMS0-d6)S8.31(s，lH)，6.87(bs，lH)，6.44(s，lH)，5.01(bs，2H), 3.65(s，3H)，2.21(s，3H)，2.03(s，3H)，1.43(s，9H);LC-MS:m/e3：M.2(M+ir。
[0496] 步驟-(iv):合成(5-(3,5-二甲基異巧惡挫-4-基)-4-甲氧基-2-(川比晚-2-基甲基） 氨基)苯基)氨基甲酸叔下基醋
[0497] 向（2-氨基-5-(3,5-二甲基異惡挫-4-基）-4-甲氧基苯基）氨基甲酸叔下基醋 (0.15g，0.45mmo 1)在MeOH( 1 OmL)中的冰冷卻溶液加入化晚-2-甲醒(0.06血，0.67mmo 1)，并 在RT下攬拌2小時。然后，將反應混合物再次冷卻到0°C并加入氯基棚氨化鋼（0.057g， 0.9mmol)，然后加入Ac0H(0.02mL)，并在RT下攬拌16小時。在完成反應后，反應混合物進行 濃縮，用水稀釋并用EtOAcdOOmL X 2)萃取。合并的有機層用碳酸氨鋼水溶液（20mL)、水 (200mL)、鹽水（lOOmL)洗涂，用硫酸鋼干燥并濃縮。殘余物用硅膠（100-200目）提純W得到 標題產(chǎn)物（〇.lg，52%)</H 醒R(400MHz，DMS0-d6):S8.54(d，J = 4.4Hz，lH)，8.31(s，lH)， 7.80-7.76(m，lH)，7.46(d，J=7.8Hz，lH)，7.30-7.27(m，lH)，6.84(s，lH)，6.35-6.25(m， lH)，5.94(t J = 5.細z，lH)，4.47(dJ = 5.4Hz，2H)，3.61(s，3H)，2.20(s，3H)，2.02(s，3H), 1.23(s,9H)；LC-MS：m/z 425.3(M+l)"〇
[0498] 步驟-(V):合成（2-(2-氯-N-([I比晚-2-基甲基）乙酷胺基）-5-(3,5-二甲基異可惡 挫-4-基)-4-甲氧基苯基)氨基甲酸叔下基醋
[0499] 向巧-(3，5-二甲基異巧垂.挫-4-基)-4-甲氧基-2-(川比晚-2-基甲基)氨基)苯基)氨 基甲酸叔下基醋（0.1g，0.23mmol)在DCM(10mL)中的冰冷卻溶液加入化HC03(0.197g， 2.35mmol)，然后加入2-氯乙酷氯(0.022g，0.28mmol)，并于0°C攬拌10分鐘。反應混合物用 DCM(lOOmL)稀釋，用水(50mL)、鹽水(20mL)洗涂，用硫酸鋼干燥并濃縮。殘余物在未經(jīng)進一 步提純的情況下原樣用于下一個步驟（0. lg，85%)</H MlR(400MHz，DMS0-d6):Sll.05- 10.80(bs，lH)，8.54(d，J=4.4Hz，lH)，7.89-7.85(m，lH)，7.70(s，lH)，7.49-7.41(m，lH)， 7.39-7.37(m,lH),7.22(s,lH),4.35-4.20(m,4H),3.75(s,3H),2.30(s,3H),2.07(s,3H), 1.23(s,9H)；LC-MS：m/z 502.2(M+1)"〇
[0500] 步驟-(Vi):合成7-(3,5-二甲基異巧藥挫-4-基)-6-甲氧基-3-氧代-4-川比晚-2-基 甲基)-3，4-二氨哇喔嘟-1 (2H)-簇酸叔下基醋
[0501 ]向巧-(3,5-二甲基異巧惡挫-4-基)-4-甲氧基-2-(川比晚-2-基甲基)氨基)苯基)氨 基甲酸叔下基醋（0 . 1 g，0.2Ommo 1)在DMF ( 5mL)中的冰冷卻溶液加入NaH(0.012g， 0.29mmol)，并于0°C攬拌15分鐘。在完成反應后，反應混合物用MeOH驟冷，用此0( lOmL)稀釋 并用化0Ac(50血X 2)萃取。有機層用水(50血）、鹽水(20血)洗涂，用硫酸鋼干燥并濃縮。殘 余物在未經(jīng)進一步提純的情況下原樣用于下一個步驟(〇.〇93g, 100%) ;LC-MS:m/z465.3(M +1) +。
[0如2] 步驟-(vii):合成6-(3,5-二甲基異巧惡挫-4-基)-7-甲氧基-1-(化晚-2-基甲基） 哇喔嘟酬
[0如3] 向7-(3,5-二甲基異巧臺挫-4-基)-6-甲氧基-3-氧代-4-川比晚-2-基甲基)-3,4-二 氨哇喔嘟-1 (2H)-甲酸叔下基醋（0.1 g，0.2Immo 1)在DCM(5mL)中的冰冷卻溶液加入TFA (0.016血，2.15mmol)并在RT下攬拌3小時。在完成反應后，反應混合物用DCM(l〇〇mU稀釋， 用碳酸氨鋼水溶液(20mL)、水(50mL)、鹽水(20mL)洗涂，用硫酸鋼干燥并濃縮。殘余物通過 制備級化C提純W得到作為淺棟色固體的標題化合物（0.015g，19 % )。iH匪R(400M化， DMS0-d6):S8.50(d J = 4.0Hz，lH)，8.20(s，lH)，7.80(t J = 7.1Hz，lH)，7.12(s，lH)，7.45 (d J = 7.9Hz,lH),7.33-7.29(m,lH),7.13(s,lH),5.64(s,2H),3.77(s,3H),2.26(s,3H), 2.06(s,3H)；LC-MS：m/z 363.2(M+l)"〇
[0如4] 實施例-XVI:合成N-(4-(4-氯芐基)-6-甲氧基-3-氧代-3，4-二氨-2H-苯并[b] [ 1， 4 ]巧惡嗦-7-基)-3，5-二甲基異巧憂、挫-4-碳酷胺(化合物-94)
[0如5;
[0506] 步驟-a):合成N-(4-(4-氯芐基)-6-甲氧基-3-氧代-3,4-二氨-2H-苯并[b][l，4] 巧惡嗦-7-基)-3，5-二甲基異巧惡挫-4-碳酷胺
[0如7]向7-氨基-4-(4-氯芐基)-6-甲氧基-2H-苯并[b][l，4]巧惡嗦-3(4H)-酬(0.10g， 0.31mmol)在DCM(5mL)中的溶液加入3，5-二甲基異巧惡挫-4-甲酸（0.05g，0.33mmol)、冊化 (0.02,0.15111111〇1)、邸(：.肥1(0.12邑，0.63111111〇1)、^乙胺（0.111111^，0.77111111〇1)，并在腳下攬拌 16小時。在完成反應后，反應混合物用DCM( 1 OOmL)稀釋，用水(50血）、鹽水(50血)洗涂，用硫 酸鋼干燥并濃縮。殘余物通過制備級化C提純W得到作為黃色固體的目標產(chǎn)物（0.03g， NMR(400MHz，DMS0-d6):S9.08(bs，lH)，7.63(s，lH)，7.40(d，J = 8.3Hz，2H)，7.35 (d J = 8.3Hz,2H),6.80(s,lH),5.22(s,2H),4.73(s,2H),3.70(s,3H),3.56(s,3H),2.34 (s,3H)；LC-MS：m/z 442.1(M+l)"〇
[0如引實施例-XVII:合成4-(4-氯芐基)-7-((3,5-二甲基異巧惡挫-4-基)氨基)-6-甲氧 基-2H-苯并[b ] [ 1，4 ]巧惡嗦-3 (4H)-酬(化合物-95)
[0如9]
[0510]在密封管中向7-漠-4-(4-氯芐基）-6-甲氧基-2H-苯并[b][l，4]釀嗦-3(4H)-酬 (0 . lOg，0.26mmol)在甲苯（5 . OmL)中的溶液加入3，5-二甲基異巧惡挫-4-胺（0.03g， 0.26mmol)、碳酸飽（0.20g, 0.65mmol), 4,5-雙二苯基麟-9,9-二甲基氧雜蔥（xan1:phos) (0.02g，0.025mmol)，并用氮氣吹掃脫氣20分鐘。然后，加入乙酸鈕（II)(0.015g， 0.065mmol)，并于100°C加熱16小時。在完成反應后，將反應混合物冷卻到RT，用EtOAc (50mL)稀釋，用水(50mL)、鹽水(50mL)洗涂，用硫酸鋼干燥并濃縮。殘余物通過制備級TLC提 純^得到作為淺棟色固體的標題產(chǎn)物(6111旨，0.5%)。111醒1?(4001化，0150-(16)87.41((1，1 = 8.3Hz，2H)，7.35(d，J=8.3Hz，2H)，6.66(s，lH)，6.57(s，lH)，5.14(bs，2H)，4.59(s，2H)， 3.70(s，3H)，2.18(s，3H)，1.98(s，3H);LC-MS:m/z 414.1(M+1)+。
[0511]實施例-XVIII:合成6-(3，5-二甲基異巧遷挫-4-基)-3-(?基甲基)-7-甲氧基-1- "比晚-2-基甲基）哇嘟-2(1H)-酬（化合物-96 )&6-( 3，5-二甲基異巧惡挫-4-基）-3-(氣甲 基)-7-甲氧基-1-川比晚-2-基甲基)哇嘟酬(化合物-97)
[0512]
[051；3] 步驟-a):合成6-(3,5-二甲基異巧惡挫-4-基）-3-婚基甲基）-7-甲氧基-1-(化 晚-2-基甲基)哇嘟酬
[0514] 向6-( 3，5-二甲基異巧墓挫-4-基)-7-甲氧基-2-氧代-1-川比晚-2-基甲基)-1，2-二 氨哇嘟-3-甲醒（0.07g，0 . ISmmol)在Me0H(3mL)中的冰冷卻溶液滴加化BH4(0.007g， O.lSmmol)，并于0°C攬拌1小時。在完成反應后，反應混合物進行濃縮，殘余物用水稀釋并用 化0Ac(50mL X 2)萃取。有機層用鹽水(lOOmL)洗涂，用硫酸鋼干燥和在減壓下濃縮，并進行 柱色譜法提純W得到作為白色固體的標題產(chǎn)物(0.02g，28% )。iH NMR(400MHz，DMSO-ds): S 8.52(d J = 8.4Hz，lH) ,7.91 (s，lH) ,7.77( tJ = 7.8Hz, IH) ,7.62( s，lH) ,7.32-7.28(m, 2H)，7.11(s，lH)，5.75(s，2H)，5.27(t J = 5.4Hz，lH)，4.46(d J = 5.4Hz，2H)，3.73(s，3H), 2.25(s,3H),2.06(s,3H)；LC-MS：m/z 392.1(M+l)"〇
[051引步驟-(ii):合成6-(3,5-二甲基異鴻挫-4-基)-3-(氣甲基)-7-甲氧基-1-(化晚- 2-基甲基)哇嘟酬
[化16]向6-(3,5-二甲基異巧惡挫-4-基）-3-巧圣基甲基)-7-甲氧基-1-川比晚-2-基甲基） 哇嘟酬(0.04g，0.102mmo 1)在DCM(2血）中的冷卻溶液加入DAST(0.04mL，0.3mmo 1)， 并在室溫下攬拌2小時。反應混合物用DCM(50mL)稀釋并用水(50mL)洗涂，用硫酸鋼干燥和 在減壓下濃縮，并通過制備級化C提純W得到作為灰白色固體的標題化合物(0.01g，25%) NMR(300MHz，CDCl3):S8.53-8.51(m，lH)，7.72(s，lH)，7.58(t J = 7.4Hz，lH)，7.29(d，J =7.細z，lH)，7.24(s，lH)，7.16-7.14(m，2H)，5.64(bs，2H)，5.51(s，lH)，5.40(s，lH)，3.74 (s,3H),2.20(s,3H),2.06(s,3H)；LC-MS：m/z 394.2(M+l)"〇
[0517] 實施例-XIX:合成6-(3,5-二甲基異巧藥挫-4-基）-7-甲氧基-1-( (5-(1-甲基-IH- 化挫-4-基川比晚-2-基）甲基)哇嘟-2 (1H)-酬(化合物-98)
[0518；
[0519] 步驟-(i): 1-( (5-漠[I比晚-2-基）甲基)-6-(3,5-二甲基異'挫-4-基)-7-甲氧基 哇嘟酬
[0520] 此工藝按照中間體-78的步驟-d進行。
[05別]iHMlR(400MHz，DMS0-d6):S8.65(d，J = 2.0Hz，lH)，8.03(dd，Ji = 2.4Hz，j2 = 8.8Hz，lH)，7.91(d，J = 9.3Hz，lH)，7.63(s，lH)，7.：M(d，J = 8.3Hz，lH)，7.07(s，lH)，6.57 (dJ = 9.3Hz,lH),5.63(s,2H),3.76(s,3H),2.25(s,3H),2.06(s,3H)；LC-MS：m/z 442(1+ 2廣。
[0522] 步驟-(ii) :6-(3,5-二甲基異巧惡挫-4-基）-7-甲氧基-1-( (5-(1-甲基-lH-化挫- 4-基川比晚-2-基）甲基)哇嘟酬
[0523] 此工藝是按照化合物-17(實施例-VII)進行。1h NMR(400MHz，DMS0-d6):S8.77(d，J = 2.0Hz,lH),8.21(s,lH),7.94-7.89(m,3H),7.62(s,lH),7.32(d J = 8.3Hz,lH),7.19(s, lH)，6.58(d，J=9.3Hz，lH)，5.63(s，2H)，3.86(s，3H)，3.77(s，3H)，2.24(s，3H)，2.05(s， 3H)；LC-MS：m/z442.7(M+l)"〇
[0524] 實施例-XX:合成1-( (5-(3,5-二甲基-IH-化挫-4-基）化晚-2-基）甲基)-6-(3,5- 二甲基異穗挫-4-基)-7-甲氧基哇嘟酬(化合物-99)
[052J
[05%] 此工藝是按照化合物-17(實施例-VII)進行。1h醒R(400MHz，DMSO-ds): S12.39 (bs，lH)，8.47(d，J=1.4Hz，lH)，7.91(d，J = 9.3Hz，lH)，7.14(dd，Ji = 2.4Hz，j2 = 8.3Hz， lH)，7.63(s，lH)，7.37(d，J = 8.3Hz，lH)，7.23(s，lH)，6.59(d，J = 9.3Hz，lH)，5.66(s，2H), 3.78(s,3H),2.25(s,9H),2.06(s,3H)；LC-MS：m/z 456.2(M+l)"〇
[0527] 實施例-XXI:合成6-(3,5-二甲基異巧惡、挫-4-基)-1-( (5-(3-?基化咯燒-1-基川比 晚-2-基）甲基)-7-甲氧基哇嘟酬(化合物-100)
[0528
[0529] 在密封管中向1-( (5-漠化晚-2-基）甲基)-6-(3，5-二甲基異巧惡挫-4-基)-7-甲氧 基哇嘟-2( 1H)-酬（0.05g，0 . llmmol)在1,4-二巧惡燒（4mL)中的溶液加入化咯燒-3-醇 (0.01邑，0.13111111〇1)、碳酸飽（0.11邑，0.34111111〇1)和81臟？(0.004邑，0.006111111〇1)，并用氮氣吹掃 脫氣15分鐘，然后加入乙酸鈕(0.003肖，0.011111111〇1)，然后于100°(：加熱16小時。在完成反應 后，反應混合物用Et0Ac(50mL)稀釋，用水(50mL)、鹽水(50mL)洗涂，用硫酸鋼干燥并濃縮。 殘余物通過制備級化巧是純^得到作為棟色固體的標題化合物（0.02旨，43%)。111應1? (400MHz，DMS0-d6):S7.91(d，J = 9.細z，lH)，7.85(s，lH)，7.60(s，lH)，7.30(s，lH)，7.20 (d，J = 8.細z，lH)，6.99-6.97(m，lH)，6.59(d，J = 9.3Hz，lH)，5.53(bs，2H)，4.41-4.39(m， lH)，3.82(s，3H)，3.60-3.30(m，4H)，3.10(d，J=10.3Hz，lH)，2.24(s，3H)，2.06(s，3H), 2.03-1.91(m,2H)；LC-MS：m/z 447.1(M+1)"〇
[0530] 實施例-XXII:合成6-(3,5-二甲基異巧惡挫-4-基）-7-甲氧基-1-"比晚-2-基甲 基)-3- (2，2，2-S氣-1 -徑基乙基)哇嘟-2 (1H)-酬(化合物-101)
[0531]
[0532] 向6-(3,5-二甲基異巧悉挫-4-基)-7-甲氧基-2-氧代-1-川比晚-2-基甲基)-1,2-二 氨哇嘟-3-甲醒（0.02邑，0.051111111〇1)在1'冊（11111〇中的冷卻溶液加入在1'冊（0.0151111^， 0.015mmol)和TMS-CF3(0.01ni,0.061 mmol)中的1.OM四下基氣化錠，于0°C攬拌1小時。反應 混合物用飽和畑此1驟冷，用化OAc (50mL)萃取，用水(50mL)洗涂，用硫酸鋼干燥并濃縮。殘 余物在制備級化C上提純W得到作為灰白色固體的標題化合物（0.01g，43%)。lHNMR (400MHz，DMS0-d6):S8.52(d，J=3.9Hz，lH)，8.19(s，lH)，7.80-7.77(m，2H)，7.33-7.28(m, 2H)，7.15(s，lH)，6.90(d，J=7.4Hz，lH)，5.77-5.64(m，2H)，5.49-5.43(m，lH)，3.76(s， 3H),2.25(s,3H),2.07(s,3H)；LC-MS：m/z 460.2(M+1)"〇
[0533] 上述化合物-101(外消旋體)通過手性HPLC提純。所需異構體的表征數(shù)據(jù)如下所
[0536] 實施例-XXIII:合成6-(3,5-二甲基異巧惡挫-4-基)-7-甲氧基-1-(化晚-2-基甲 基)-3- (2，2，2-S氣-1，1 -二徑基乙基)哇嘟-2 (1H)-酬(化合物-104) /J、- 〇
[0534]
[0535]
[0537]
[053引向6-(3,5-二甲基異巧惡挫-4-基）-7-甲氧基-1-(化晚-2-基甲基）-3-(2,2，2-S 氣-1-?基乙基)哇嘟-2( 1H)-酬(0.2g，0.43mmol)在DCM(5mL)中的冷卻溶液加入戴斯-馬下 高艦燒（0.28g，0.65mmol)，并在室溫下攬拌16小時。在完成反應后，反應混合物用DCM (1 OOmL)稀釋并用含水化HC化和化2S2化的5:1比率的混合物洗涂，用硫酸鋼干燥并濃縮。殘 余物通過制備級HPLC提純W得到作為白色固體的標題化合物（0.015g，8 % )。iH NMR (400MHz，DMS0-d6):S8.55(s，2H)，8.50(d，J=4.9Hz，lH)，8.40(s，lH)，7.94(s，lH)，7.82 (t，J = 6.9Hz，lH)，7.39(d，J = 7.8Hz，lH)，7.32-7.29(m，lH)，7.23(s，lH)，5.77(s，2H)， 3.79(s,3H),2.26(s,3H),2.07(s,3H)；ES-MS：m/z 476.1(M+l)"0
[0539] 實施例-XXIV:合成1-(4-氯苯乙基)-6-(3,5-二甲基異巧惡，挫-4-基)-7-甲氧基-3- 甲基-2-氧代-1,2-二氨哇嘟-4-甲臘(化合物-105化2-(1-(4-氯苯乙基)-6-(3,5-二甲基異 巧惡挫-4-基)-7-甲氧基-2-氧代-1，2-二氨哇嘟-3-基）乙臘：（化合物-106)
[0540
[0541] 步驟-a):合成6-漠-1-(4-氯苯乙基)-7-甲氧基-2-氧代-1,2-二氨哇嘟-3-甲醒
[0542] 此工藝是按照化合物-1的步驟-(i)(實施例-I)進行。iH NMR(400MHz，CDCl3):S 10.42(s,lH),8.24(s,lH),7.89(s,lH),7.30(d,J = 8.3Hz,2H),7.20(d J = 8.3Hz,2H), 6.63(s，lH)，4.48(tJ = 7.8Hz，2H)，3.96(s，3H)，3.06(tJ = 7.細z，2H);LC-MS:m/z421.0 (M+l)+。
[0543] 步驟-(ii):合成1-(4-氯苯乙基)-6-(3,5-二甲基異巧思挫-4-基)-7-甲氧基-2-氧 代-1,2-二氨哇嘟-3-甲醒
[0544] 此工藝是按照化合物-17(實施例-VII)進行。1h醒R(400MHz，CDCl3):Sl0.45(s， lH)，8.33(s，lH)，7.46(s，lH)，7.30(d，J = 8.3Hz，2H)，7.22(d，J = 8.3Hz，2H)，6.67(s，lH)， 4.53(t，J = 7.9Hz，2H)，3.89(s，3H)，3.10(t，J = 7.細z，2H)，2.31(s，3H)，2.15(s，3H);LC- MS：m/z 437.1(M+l)"〇
[0545] 步驟-(iii):合成1-(4-氯苯乙基）-6-(3,5-二甲基異巧惡挫-4-基）-3-(?基甲 基)-7-甲氧基哇嘟酬
[0546] 此工藝是按照化合物-97(實施例-XVIII-)進行。所需的化合物作為白色固體獲得 (0.2g,67%)〇^ NMR(400MHz,CDCl3)：57.64(s,lH),7.32-7.21(m,5H),6.67(s,lH),4.66- 4.64(m，2H) ,4.52( t，J = 7.細z，2H), 3.86(s，3H) ,3.35-3.30(m，lH) ,3.08( t，J = 7.細z, 2H),2.31(s,3H),2.16(s,3H)；LC-MS：m/z 439.1(M+1)"〇
[0547] 步驟-(iv):合成1-(4-氯苯乙基)-6-(3,5-二甲基異巧娶挫-4-基)-7-甲氧基-2-氧 代-1，2-二氨哇嘟-3-基）甲基甲橫酸醋
[0548] 此工藝步驟是按照中間體-15的方法進行。所得粗物質在未經(jīng)任何提純的情況下 用于下一個步驟。
[0549] 步驟-(V):合成1-(4-氯苯乙基)-6-(3,5-二甲基異巧惡挫-4-基)-7-甲氧基-3-甲 基-2-氧代-1,2-二氨哇嘟-4-甲臘&2-(1-(4-氯苯乙基)-6-(3,5-二甲基異巧惡挫-4-基)-7- 甲氧基-2-氧代-1,2-二氨哇嘟-3-基）乙臘
[0550] 向（1-(4-氯苯乙基)-6-(3,5-二甲基異巧惡挫-4-基)-7-甲氧基-2-氧代-1,2-二氨 哇嘟-3-基）甲基甲橫酸醋（0.22g，0.43mmol)在DMF( 5mL)中的冷卻溶液加入氯化鐘 (0.042g，0.64mmol)，并在室溫下攬拌16小時。在完成反應后，將反應混合物倒入冰水中，并 用EtOAcdOOx 2)萃取，用硫酸鋼干燥，在減壓下濃縮，并通過柱色譜法提純W得到作為淺 黃色固體的標題化合物(4)(0.02邑，10%)。4醒3(4001化，〔0(：13):87.64(3，把），7.30((1，1 = 8.3Hz，2H)，7.21(d，J = 8.3Hz，2H)，6.73(s，lH)，4.51(t J = 7.4Hz，2H)，3.86(s，3H), 3.07(t，J=7.8Hz，2H)，2.53(s，3H)，2.33(s，3H)，2.17(s，3H);LC-MS:m/z448.1(M+l)+.& (B)(0.065g，34%)〇iH NMR(400MHz，CDCl3):S7.89(s，1H),7.37(s，lH) ,7.30-7.28(m，2H), 7.21(d，J = 8.8Hz，2H)，6.72(s，lH)，4.52(t，J = 7.3Hz，2H)，3.87(s，3H)，3.75(d，J = 1.5Hz，2H)，3.07(t，J=7.9Hz，2H)，2.32(s，3H)，2.17(s，3H);LC-MS:m/z 448.1(M+1)+。
[0巧1] 生物數(shù)據(jù)：
[0552] 雙環(huán)雜環(huán)衍生物在時間分辨巧光共振能量轉移(TR-FRET)分析中的體外生物數(shù)據(jù)
[0553] Bet漠區(qū)結構域TR-FRET分析用于確認與漠區(qū)結構域結合并防止其與乙酷化組蛋 白膚相互作用的化合物。
[0554] 在此分析中，將優(yōu)化濃度的自身Bet漠區(qū)結構域蛋白質(BRD4)和30化M的乙酷基組 蛋白膚基質在分析緩沖劑巧OmM肥陽S，抑為7.5,50mM化Cl，500iiM CHAPS)中稀釋，并加入 在384孔板中的正對比和測試對比孔中?；|對比孔具有在分析緩沖劑中稀釋的300nM的乙 酷基組蛋白膚基質。向緩沖劑空白孔加入分析緩沖劑。將反應混合物在室溫下培育30分鐘。 制備在20mM DMS0中的測試化合物原料溶液。將運些化合物接連稀釋，并加入在384孔聚丙 締板中的測試孔中。反應混合物進一步在室溫下在板振動器上培育30分鐘。將在檢測緩沖 劑（50mM皿PES，pH為7.5,50mM化Cl，500yM CHAPS和800mM KF)中的化M的館標記鏈霉素 (str邱tavidn)和lOnM的化-665標記抗體加入除緩沖劑空白孔之外的所有孔中。反應板在 室溫下在板振動器上再培育30分鐘。在Perkin Elmer WA1XAC 1420Multilabel Counter Victor 3化X: 340皿血:615和665皿）中讀取板的數(shù)據(jù)。膚的替代量是作為特定的665nm能 量轉移信號與615皿信號之間的比率測定的。化合物IC50是通過使用Graph Pad Prism軟件 V5將劑量響應數(shù)據(jù)擬合Sigmoid曲線擬合方程測定的。
[0555]在上述分析中篩分運些化合物，并且結果（IC50)列于下表中；其中"A"表示小于或 等于lOOOnM的IC50值/屯"表示在1000.01至3000nM范圍內的IC50值，和T'表示大于3000nM 的1C日P估-
[0556；
【主權項】
1. 一種式(I)化合物：或其藥學上可接受的鹽或藥學上可接受的立體異構體； 其中， 虛線[]表不單鍵或雙鍵； X是選自C、C(0)、N或0;其中C和N被一個或多個抱取代以滿足所需的價鍵要求； 1^是直接鍵，或是選自-NH-、-NHC(0)_或-NHS(0)2-的連接基團； L2是選自-(CHR6)n-、-C(0)_或-S(0)2-的連接基團； Cyi是任選取代的5-6元單環(huán)，其含有獨立地選自Ν、ΝΗ、0或-C(0)_的1-4個雜原子/雜基 團；其中任選的取代基在每次出現(xiàn)時獨立地選自一個或多個R7; Cy2是任選取代的4-12元單環(huán)或雙環(huán)，其含有獨立地選自Ν、ΝΗ、0或S的0-3個雜原子/基 團；其中任選的取代基在每次出現(xiàn)時獨立地選自一個或多個Rs; Ri是選自氣，烷基，鏈烯基，鹵代烷基，羥基烷基，烷氧基烷基，氣基烷基，雜環(huán)基，或雜環(huán) 基烷基； R2和R3獨立地是氫，烷基，或一起形成氧代基團； R4在每次出現(xiàn)時獨立地選自氣，烷基，環(huán)烷基，氛基烷基，羥基烷基，或任選取代的鹵代 烷基;其中任選的取代基是一個或多個羥基； R5在每次出現(xiàn)時獨立地選自氣，烷基，鹵代烷基，環(huán)烷基，或氛基； R6是氫或烷基； R7是選自烷基、羥基或環(huán)烷基； Rs是選自烷基，烷氧基，氣基，氛基，鹵素，鹵代烷基，羥基，-C(0)烷基，或任選取代的雜 環(huán)基;其中任選的取代基是選自一個或多個烷基或羥基;和 η是選自1或2的整數(shù)。2. 根據(jù)權利要求1的化合物，其中X是CH或0。3. 根據(jù)權利要求1的化合物，其中Cy^3，5-二甲基異巧甚唑。4. 根據(jù)權利要求1的化合物，其中Li是直接鍵。5. 根據(jù)權利要求1的化合物，其中1^是-〇12-。6. 根據(jù)權利要求1的化合物，其中Cy2是任選取代的吡啶基或任選取代的苯基。7. 根據(jù)權利要求6的化合物，其中任選的取代基是鹵素、鹵代烷基、烷氧基、氨基或氰 基。8. 根據(jù)權利要求1的化合物，其中R4是烷基、氰基烷基、羥基烷基和任選取代的鹵代烷 基;其中任選的取代基是羥基。9. 根據(jù)權利要求1的化合物，其是式(la)化合物：其中， 1?1、1?2、1?3、1?4辦1辦2、]^1、1^和11如權利要求1中所定義;或其藥學上可接受的鹽或藥學上 可接受的立體異構體。10. 根據(jù)權利要求1的化合物，其是式(lb)化合物：其中， 虛線、1?1、1?2、1?3、1?4工71工72、]^1、1^和11如權利要求1中所定義;或其藥學上可接受的鹽或 藥學上可接受的立體異構體。11. 根據(jù)權利要求1的化合物，其是式(1C)化合物：其中， 1?1、1?2、1?3、1?4辦1辦2、]^1和1^如權利要求1中所定義;或其藥學上可接受的鹽或藥學上可 接受的立體異構體。12. 選自以下的化合物：或其藥學上可接受的鹽或藥學上可接受的立體異構體。13. -種藥物組合物，其含有治療有效量的至少一種根據(jù)權利要求1-12中任一項的式 (I)化合物或其藥學上可接受的鹽或藥學上可接受的立體異構體和至少一種藥學上可接受 的載體或賦形劑的混合物，包括按照所有比率的混合物，其用作藥物。14. 一種藥物組合，其含有治療有效量的至少一種根據(jù)權利要求1-12中任一項的式（I) 化合物或其藥學上可接受的鹽或藥學上可接受的立體異構體，以及至少一種其它治療活性 成分。15. 根據(jù)權利要求1-12中任一項的式（I)化合物或其藥學上可接受的鹽或藥學上可接 受的立體異構體在治療中的用途。16. 根據(jù)權利要求1-12中任一項的式（I)化合物或其藥學上可接受的鹽或藥學上可接 受的立體異構體在制備用于治療動物包括人類的與溴區(qū)結構域相關的疾病的藥物中的用 途。17. 權利要求16的用途，其中溴區(qū)結構域蛋白質是BRD-2、BRD-3或BRD-4蛋白質。18. -種治療有需要的受試者的需要溴區(qū)結構域抑制劑的疾病或病癥的方法，包括給 予有效量的根據(jù)權利要求1-12中任一項的式(I)化合物。19. 權利要求18的方法，其中需要溴區(qū)結構域抑制劑的疾病或病癥是自身免疫性病癥、 炎癥或癌癥。
【文檔編號】C07D413/14GK106061966SQ201580004048
【公開日】2016年10月26日
【申請日】2015年1月6日
【發(fā)明人】S·薩瑪伊達爾, C·阿比奈尼, S·賽斯邁爾, S·霍沙哈利
【申請人】奧賴恩公司