四唑酮?取代的二氫吡啶酮mgat2抑制劑的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明提供式(I)的化合物、其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、藥用鹽、多晶型物、溶劑化物，其中所有變量如本申請(qǐng)所定義。這些化合物為II型單?；视王；D(zhuǎn)移酶(MGAT2)抑制劑，其可用作藥物。
【專利說(shuō)明】四性酬-取代的二氨p比暗酬MGAT2抑制劑
[0001] 相關(guān)申請(qǐng)的交叉參考
[0002] 本申請(qǐng)要求2014年3月7日提交的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)61/949,490的優(yōu)先權(quán)，其全部?jī)?nèi)容 通過(guò)引用并入本文中。
技術(shù)領(lǐng)域
[0003] 本發(fā)明提供新的四挫酬-取代的二氨化晚酬化合物及其類似物（其為MGAT2抑制 劑）、含有其的組合物及其使用方法，例如用于治療糖尿病、肥胖癥、血脂異常及相關(guān)病癥。
【背景技術(shù)】
[0004] 肥胖癥及糖尿病的發(fā)病率正W驚人速率增加。根據(jù)WHO，在2008年，70 %的美國(guó)成 年人群超重，且其中的33%為肥胖的。與超重及肥胖人員的激增數(shù)量相比，在2008年，估計(jì) 12.3%的美國(guó)人群具有高血糖比ttp://www.who. int/diabeteS/Zfacts/en/]。肥胖癥/糖尿 病流行病并非美國(guó)所獨(dú)有。根據(jù)WHO(資料簡(jiǎn)報(bào)第312號(hào)，2012年9月），全世界有3.47億人患 有糖尿病。有效且安全地治療肥胖癥并改良血糖控制仍為當(dāng)前醫(yī)學(xué)的重大挑戰(zhàn)。
[0005] 單酷基甘油酷基轉(zhuǎn)移酶2(MGAT2)成為用于治療肥胖癥及II型糖尿病的引人注目 的目標(biāo)[Yen,C丄等人，化t.Med.，15(4) :442-446(2009)] eMGAT2高度且選擇性地表達(dá)于小 腸中，其中其在用于吸收飲食脂肪的單酷基甘油路徑中發(fā)揮關(guān)鍵作用。在攝入飲食脂肪時(shí)， 膜脂肪酶將甘油=醋消化成游離脂肪酸及2-單酷基甘油，游離脂肪酸及2-單酷基甘油由腸 上皮腸細(xì)胞吸收。在處于腸細(xì)胞內(nèi)側(cè)后，游離脂肪酸及2-單酷基甘油用作結(jié)構(gòu)單元來(lái)藉由 兩個(gè)連續(xù)酷化步驟再合成甘油S醋；首先為MGAT酶反應(yīng)且然后為DGAT酶反應(yīng)。然后將甘油 =醋納入乳糜微粒中且分泌至淋己中W用作供應(yīng)用于機(jī)體的能量。MGAT2基因敲除小鼠展 現(xiàn)健康代謝表型，且展示可抵抗高脂肪飲食誘導(dǎo)的肥胖癥，改良膜島素敏感性且降低肝及 脂肪組織中的脂肪積累。此外，MGAT2的遺傳缺失產(chǎn)生具有增加的化P1含量的小鼠[Yen, C丄.等人，化t.Med. ,15(4) :442-446(2009)]。總而言之，運(yùn)些數(shù)據(jù)展示，MGAT2抑制劑具有 治療諸如肥胖癥、n型糖尿病及血脂異常等代謝病癥的潛力。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明提供四挫酬-取代的二氨化晚酬化合物及其類似物(其用作MGAT2抑制劑）， 包括其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、藥用鹽、多晶型物或溶劑化物。
[0007] 本發(fā)明亦提供制備本發(fā)明化合物或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、藥用鹽、多晶型物 或溶劑化物的方法及中間體。
[000引本發(fā)明亦提供藥物組合物，其包含藥用載體及至少一種本發(fā)明化合物或其立體異 構(gòu)體、互變異構(gòu)體、藥用鹽、多晶型物或溶劑化物。
[0009]本發(fā)明化合物可用于治療與MGAT2有關(guān)的多種疾病或病癥，諸如糖尿病、肥胖癥、 血脂異常及相關(guān)病癥，諸如與糖尿病有關(guān)的微血管及大血管并發(fā)癥、屯、血管疾病、代謝綜合 征及其組成病狀、葡萄糖及脂質(zhì)代謝病癥及其它疾病。
[0010] 本發(fā)明化合物可用于療法中。
[0011] 本發(fā)明化合物可用W制備用于治療與MGAT2有關(guān)的多種疾病或病癥的藥物。
[0012] 本發(fā)明化合物可單獨(dú)、與本發(fā)明的其它化合物組合或與一種或多種其它藥物組合 使用。
[0013] 本發(fā)明的其它特征及優(yōu)勢(shì)將自W下實(shí)施方式及申請(qǐng)專利范圍變得顯而易見(jiàn)。
【具體實(shí)施方式】
[0014] I.本發(fā)明的化合物
[0015] 在第一個(gè)方面，本發(fā)明尤其提供了式（I)的化合物或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、 藥用鹽、多晶型物、溶劑化物或水合物：
[0016；
[0017] 其中；
[0018] 環(huán)A獨(dú)立地是苯基或包含碳原子和1-4個(gè)選自N、NR6、0和S的雜原子的5-6元雜芳 基;其中所述苯基和雜芳基被0-1個(gè)R6和0-2個(gè)R7取代；
[0019] r1獨(dú)立地選自：-(C此)m-(被0-2個(gè)R哺0-2個(gè)Rg取代的C3-6碳環(huán)）、-(C此)m-(包含碳 原子和1-4個(gè)選自N、NR6、0和S的雜原子的5-6元雜芳基;其中所述雜芳基被0-1個(gè)Rb和0-2個(gè) Rg取代)和(被0-3個(gè)R3取代的Ci-12控鏈;其中所述控鏈可W是直鏈或支鏈的、飽和的或不飽 和的）；
[0020] R2獨(dú)立地選自：Cl-4烷基、C3-4環(huán)烷基和面代Cl-4烷基；
[0021] R3獨(dú)立地選自：H、F、Ci-4烷基和CN;
[0022] R4獨(dú)立地選自：H、F和Cl-4烷基；
[0023] R3和R4可W與它們所連接的碳原子組合W形成3-至6-元碳環(huán)；
[0024] R6獨(dú)立地選自：面素、被0-2個(gè)Rh取代的Ci-6烷基、Cl-4烷氧基、面代Cl-4烷基、面代Cl-4 烷氧基、CO ( Cl-4烷基）、-(C出)m-C3-6碳環(huán)、-(C出)m-NRf Ri、CN、ORi、SR哺(包含碳原子和1 -4個(gè) 選自N、NR6、0和S的雜原子的4-至6-元雜環(huán)）；
[002引 R7獨(dú)立地選自：面素、Cl-4烷基、Cl-4烷氧基、面代Cl-4烷基和面代Cl-4烷氧基；
[00%] 可替換地，R6和R7與它們所連接的碳原子一起組合W形成5-至6-元碳環(huán)或包含碳 原子和1-3個(gè)選自N、NR6、0和S的雜原子的5-至6-元雜環(huán);其中所述雜環(huán)被0-2個(gè)Rg取代；
[0027] R3在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自：面素、0H、Ci-6烷氧基、面代Ci-6烷基、面代Ci-6烷氧基、 N ( Cl-4烷基）2、C00H和-(C出)n-RC;
[0028] Rb在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自：面素、〇H、Ci-io烷基、Ci-io烷氧基、面代Ci-io烷基、面代 Ci-io烷氧基、Ci-io烷基硫基、面代Ci-io烷基硫基、N(打-4烷基)2、-C0NH(C4-20烷基）、-C0NH(面代 C4-2日烷基）、-0 ( C出）sO ( Cl-6烷基）、-0 ( C出)sO (面代Cl-6烷基）、RG和-(C出)n- ( 0 ) t-( C出)mRC ;
[0029] 護(hù)在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自：被0-2個(gè)Rd取代的C3-跡烷基、被0-2個(gè)Rd取代的C3-跡 締基、-(c此)m-(被0-3個(gè)Rd取代的苯基)和(包含碳原子和1-4個(gè)選自N、NR6、0和S的雜原子的 5-至6-元雜環(huán);其中所述雜環(huán)被0-2個(gè)Rd取代）；
[0030] Rd在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自：面素、OH、CN、N〇2、Ci-4烷基、打-4烷氧基、面代Cl-4烷基、 面代Cl-4烷氧基、四挫基、0化和苯基；
[0031] R6在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自：H、Cl-8烷基、面代Cl-8烷基、-(C此)n-C3-6碳環(huán)、C0 ( Cl-4 烷基)和〇)化；
[0032] Rf在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自：H和Cl-4烷基；
[0033] Rg在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自：面素、Cl-4烷基、Cl-4烷氧基、面代Cl-4烷基和面代Cl-4 烷氧基；
[0034] Rh在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自：〇H、面素、Cl-4烷基、Cl-4烷氧基、面代Cl-4烷基和面代 。-4烷氧基；
[0035] R1在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自Cl-4烷基、C3-4環(huán)烷基和苯基；
[0036] n在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地是0或1;
[0037] m在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地是0、1、2、3或4;
[003引 S在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地是1、2或3;且
[0039] t在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地是0或1。
[0040] 在第二個(gè)方面中，本發(fā)明提供了在第一個(gè)方面的范圍之內(nèi)的式（I)的化合物或其 立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、藥用鹽、多晶型物、溶劑化物或水合物，其中：
[0041 ] Ri獨(dú)立地選自：（被0-2個(gè)Rb和0-2個(gè)Rg取代的C3-6碳環(huán))和(包含碳原子和1-4個(gè)選自 N、NR6、0和S的雜原子的5-6元雜芳基;其中所述雜芳基被0-1個(gè)Rb和0-2個(gè)Rg取代）；
[0042] R3獨(dú)立地選自：H、F、Ci-4烷基和CN;
[0043] R4獨(dú)立地選自：H、F和Cl-4烷基；
[0044] Rb在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自：面素、Ci-io烷基、Ci-io烷氧基、面代Ci-io烷基、面代Ci-io 烷氧基、Ci-io烷基硫基、面代Ci-io烷基硫基、N(Cl-4烷基)2、-C0NH(C4-20烷基）、-C0NH(面代C4-20 烷基）、-0 (C出)sO (Cl-6烷基）、-0 (C出)sO (面代Cl-6烷基）、RC和-(C出)n- (0) t- (C出)mRC;且
[0045] Rd在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自：面素、Cl-4烷基、Cl-4烷氧基、面代Cl-4烷基、面代Cl-4燒 氧基、四挫基、0化和苯基。
[0046] 在第=個(gè)方面中，本發(fā)明提供了在第一個(gè)或第二個(gè)方面的范圍之內(nèi)的式（I)的化 合物或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、藥用鹽、多晶型物、溶劑化物或水合物，其中：
[0047] 環(huán)A獨(dú)立地選自苯基、化咯基、嚷吩基、嚷挫基、化挫基、化晚基和喀晚基;其中每個(gè) 環(huán)部分被0-1個(gè)R6和0-2個(gè)護(hù)取代;且
[004引可替換地，R6和R7與它們所連接的碳原子一起組合W形成6-元碳環(huán)。
[0049]在第四個(gè)方面中，本發(fā)明包括在任一上述方面的范圍之內(nèi)的式（I)的化合物或其 立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、藥用鹽、多晶型物、溶劑化物或水合物，其中：
[0化0] 環(huán)A獨(dú)立地選自：
[0051 ] R1獨(dú)立地選自：（被1個(gè)Rb和0-2個(gè)Rg取代的苯基）和（包含碳原子和1-2個(gè)選自N、 NR6、0和S的雜原子的5-元雜芳基;其中所述雜芳基被0-1個(gè)Rb和0-2個(gè)Rg取代）；
[0052] R2獨(dú)立地選自：Ci-4烷基和面代Ci-4烷基；
[0053] R6獨(dú)立地選自：面素、具有0-1個(gè)OH的Ci-6烷基、Ci-4烷氧基、面代Ci-4烷氧基、C0(Ci-4 烷基）、N( Cl-4烷基)2和-(C出)0-廣C3-6環(huán)烷基；
[0化4] R7獨(dú)立地選自：面素、Ci-4烷基和Ci-4烷氧基；
[0055]可替換地，R6和R7與它們所連接的碳原子一起組合W形成6-元碳環(huán)；
[0化6] Rb在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自：面素、Cl-8烷基、Cl-8烷氧基、面代Cl-8烷基、面代Cl-lO燒 氧基和苯氧基；
[0化7] R6在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自：Cl-6烷基、面代Cl-8烷基和-(C出)n-C3-6碳環(huán);且 [0化引 Rg在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自：面素、Cl-4烷基、Cl-4烷氧基、面代Cl-4烷基和面代Cl-4 烷氧基。
[0059]在第五個(gè)方面中，本發(fā)明提供了在任一上述方面的范圍之內(nèi)的式（IIa)、（IIb)、 (lie)、（IId)或（lie)的化合物或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、藥用鹽、多晶型物、溶劑化物 或水合物：
[006(
[0061 ]其中：
[0062] Ri獨(dú)立地選自
[0063] r2獨(dú)立地選自：C的和C出；
[0064] R6獨(dú)立地選自：面素、被0-1個(gè)OH取代的Ci-4烷基、Ci-4烷氧基、面代Ci-4烷氧基、CO (Cl-4烷基）和-(C出)0-廣C3-4環(huán)烷基；
[00化]Rb獨(dú)立地選自：-(C出）1-6C的、-(C出)1-4CF2C的、-0 (C出)1-6C的和-0 (C出)1-4CF2C的；
[0066] R6在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自：Ci-4烷基、-(C出)1-6C的和-(C出)0-廣C3-4環(huán)烷基;其
[0067] Rg獨(dú)立地是面素。
[0068] 在另一個(gè)方面中，本發(fā)明提供了在任一上述方面的范圍之內(nèi)的式（Ila)的化合物 或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、藥用鹽、多晶型物、溶劑化物或水合物：
[0069]
[0070]
[0071]
[0072] r2獨(dú)立地選自：C的和C出；
[0073] R6獨(dú)立地選自：面素、被0-1個(gè)0H取代的Ci-4烷基、Ci-4烷氧基、面代Ci-4烷氧基、C0 (Cl-4烷基）和-(C出)0-廣C3-4環(huán)烷基；
[0074] Rb獨(dú)立地選自：-(C出)1-6C的、-(C出)1-4CF2C的、-0 (C出)1-6C的和-0 (C出)1-4CF2C的；
[0075] R6在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自：Cl-4烷基、-(C出)1-6C的和-(C出)0-廣C3-4環(huán)烷基;和
[0076] Rg獨(dú)立地是面素。
[0077] 在另一個(gè)方面中，本發(fā)明提供了在任一上述方面的范圍之內(nèi)的式（Ilb)的化合物 或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、藥用鹽、多晶型物、溶劑化物或水合物：
[007引
[0079]
[0080]
[0081 ] R2獨(dú)立地選自：C的和C出；
[0082] R6獨(dú)立地選自：面素、被0-1個(gè)OH取代的Ci-4烷基、Ci-4烷氧基、面代Ci-4烷氧基、CO (Cl-4烷基）和-(C出)0-廣C3-4環(huán)烷基；
[0083] Rb獨(dú)立地選自：-(C出）1-6C的、-(C出)1-4CF2C的、-0 (C出)1-6C的和-0 (C出)1-4CF2C的；
[0084] R6在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自：Ci-4烷基、-(C出)1-6肌和-(C出)〇-廣C3-4環(huán)烷基;且 [00化]Rg獨(dú)立地是面素。
[0086] 在另一個(gè)方面中，本發(fā)明提供了在任一上述方面的范圍之內(nèi)的式（lie)的化合物 或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、藥用鹽、多晶型物、溶劑化物或水合物：
[0087]
[008引
[0089]
[0090] r2獨(dú)立地選自：C的和C出；
[0091] R6獨(dú)立地選自：面素、被0-1個(gè)0H取代的Ci-4烷基、Ci-4烷氧基、面代Ci-4烷氧基、C0 (Cl-4烷基）和-(C出)0-廣C3-4環(huán)烷基；
[0092] Rb獨(dú)立地選自：-(C出)1-6C的、-(C出)1-4CF2C的、-0 (C出)1-6C的和-0 (C出)1-4CF2C的；
[0093] R6在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自：Cl-4烷基、-(C出)1-6C的和-(C出)0-廣C3-4環(huán)烷基;且
[0094] Rg獨(dú)立地是面素。
[OOM]在另一個(gè)方面中，本發(fā)明提供了在任一上述方面的范圍之內(nèi)的式（Ild)的化合物 或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、藥用鹽、多晶型物、溶劑化物或水合物：
[0096]
[0097]
[009引
[0099] r2獨(dú)立地選自：C的和C出；
[0100] R6獨(dú)立地選自：面素、被0-1個(gè)0H取代的Ci-4烷基、Ci-4烷氧基、面代Ci-4烷氧基、C0 (Cl-4烷基）和-(〔出)0-1-C3-4環(huán)烷基；
[0101] Rb獨(dú)立地選自：-(邸2 ) 1-6CF3、-(邸2 ) I-4CF2CF3、-0 (邸2 ) 1-6C的和-0 (邸2 ) I-4CF2CF3 ;
[0102] R6在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自：Cl-4烷基、-(C出)1-6C的和-(C出)0-廣C3-4環(huán)烷基;和
[0103] Rg獨(dú)立地是面素。
[0104] 在另一個(gè)方面中，本發(fā)明提供了在任一上述方面的范圍之內(nèi)的式（lie)的化合物 或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、藥用鹽、多晶型物、溶劑化物或水合物：
[010引 R2獨(dú)立地選自：C的和C出；[0109] R6獨(dú)立地選自：面素、被0-1個(gè)0H取代的Ci-4烷基、Ci-4烷氧基、面代Ci-4烷氧基、C0 (Cl-4烷基）和-(〔出)0-1-C3-4環(huán)烷基；[0110] Rb獨(dú)立地選自：-(邸2 ) 1-6CF3、-(邸2 ) I-4CF2CF3、-0 (邸2 ) 1-6C的和-0 (邸2 ) I-4CF2CF3 ;[0111] R6在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自：Cl-4烷基、-(C出)1-6C的和-(C出)0-廣C3-4環(huán)烷基;和
[0105]
[0106]
[0107]
[0112] Rg獨(dú)立地是面素。
[0113] 在第六個(gè)方面中，本發(fā)明包括在任一上述方面的范圍之內(nèi)的式（I)、（IIa)、（nb) 或（lie)的化合物，或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、藥用鹽、多晶型物、溶劑化物或水合物，其 中：
[0114] r1
[0115] 在第屯個(gè)方面中，本發(fā)明提供了選自例示的實(shí)施例的化合物或其立體異構(gòu)體、互 變異構(gòu)體、藥用鹽、多晶型物、溶劑化物或水合物。
[0116] 在另一個(gè)方面中，本發(fā)明提供了選自任一亞組列表的化合物或來(lái)自在任一上述方 面的范圍之內(nèi)的例示的實(shí)施例的單一化合物的化合物。
[0117] 在另一個(gè)實(shí)施方案中，使用MGAT2LCMS測(cè)定，本發(fā)明的化合物具有《liiM的 hMGAT2IC5〇 值。
[011引在另一個(gè)實(shí)施方案中，使用MGAT2LCMS測(cè)定，本發(fā)明的化合物具有《0.5iiM的 hMGAT2IC50 值。
[0119] 在另一個(gè)實(shí)施方案中，使用MGAT2LCMS測(cè)定，本發(fā)明的化合物具有《O.liiM的 hMGAT2IC5〇 值。
[0120] II.本發(fā)明的其它實(shí)施方案
[0121] 在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供一種組合物，其包含至少一種本發(fā)明化合物或 其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、藥用鹽或溶劑化物。
[0122] 在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供一種藥物組合物，其包含藥用載體及至少一種 本發(fā)明化合物或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、藥用鹽或溶劑化物。
[0123] 在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供一種藥物組合物，其包含藥用載體及治療有效 量的至少一種本發(fā)明化合物或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、藥用鹽或溶劑化物。
[0124] 在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供一種制備本發(fā)明化合物或其立體異構(gòu)體、互變 異構(gòu)體、藥用鹽或溶劑化物的方法。
[0125] 在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供一種制備本發(fā)明化合物或其立體異構(gòu)體、互變 異構(gòu)體、藥用鹽或溶劑化物的中間體。
[01%]在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供一種藥物組合物，其進(jìn)一步包含其它治療劑。在 優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供藥物組合物，其中該其它治療劑為例如二膚基膚酶-IV (0口口4)抑制劑（例如選自沙格列?。?日《日旨1191:;[]1)、西他列汀（3；[1日旨1191:;[]1)、維格列汀 (vildagliptin)及阿格列汀(alogliptin)的成員）。
[0127] 在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供一種治療與MGAT2有關(guān)的多種疾病或病癥的方 法，其包括向需要此治療的患者給予單獨(dú)或任選與另一種本發(fā)明化合物及/或至少一種其 它類型的治療劑組合的治療有效量的至少一種本發(fā)明化合物。
[0128] 可根據(jù)本發(fā)明預(yù)防、調(diào)節(jié)或治療的與MGAT2的活性有關(guān)的疾病或病癥的實(shí)例包括 (但不限于)糖尿病、高血糖癥、葡萄糖耐受不良、妊娠糖尿病、膜島素抗性、高膜島素血癥、 非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)(包括非酒精性脂肪性肝炎(NASH))、視網(wǎng)膜病變、神經(jīng)病變、 腎病變、傷口愈合延遲、動(dòng)脈粥樣硬化及其后遺癥、異常屯、臟功能、屯、肌缺血、中風(fēng)、代謝綜 合征、高血壓、肥胖癥、血脂異常、血脂異常、高血脂癥、高甘油=酸醋血癥、高膽固醇血癥、 低的高密度脂蛋白化化)、高的低密度脂蛋白化化)、非屯、臟性缺血、脂質(zhì)障礙及青光眼。
[0129] 在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供一種治療糖尿病、高血糖癥、妊娠糖尿病、肥胖 癥、血脂異常及高血壓的方法，其包括向需要此治療的患者給予單獨(dú)或任選與另一種本發(fā) 明化合物及/或至少一種其它類型的治療劑組合的治療有效量的至少一種本發(fā)明化合物。
[0130] 在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供一種治療糖尿病的方法，其包括向需要此治療 的患者給予單獨(dú)或任選與另一種本發(fā)明化合物及/或至少一種其它類型的治療劑組合的治 療有效量的至少一種本發(fā)明化合物。
[0131] 在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供一種治療高血糖癥的方法，其包括向需要此治 療的患者給予單獨(dú)或任選與另一種本發(fā)明化合物及/或至少一種其它類型的治療劑組合的 治療有效量的至少一種本發(fā)明化合物。
[0132] 在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供一種治療肥胖癥的方法，其包括向需要此治療 的患者給予單獨(dú)或任選與另一種本發(fā)明化合物及/或至少一種其它類型的治療劑組合的治 療有效量的至少一種本發(fā)明化合物。
[0133] 在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供一種治療血脂異常的方法，其包括向需要此治 療的患者給予單獨(dú)或任選與另一種本發(fā)明化合物及/或至少一種其它類型的治療劑組合的 治療有效量的至少一種本發(fā)明化合物。
[0134] 在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供一種治療高血壓的方法，其包括向需要此治療 的患者給予單獨(dú)或任選與另一種本發(fā)明化合物及/或至少一種其它類型的治療劑組合的治 療有效量的至少一種本發(fā)明化合物。
[0135] 在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供一種用于療法中的本發(fā)明化合物。
[0136] 在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供一種本發(fā)明化合物，其用于治療與MGAT2有關(guān)的 多種疾病或病癥的療法中。
[0137] 在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明亦提供本發(fā)明化合物的用途，其用于制備用W治療 與MGAT2有關(guān)的多種疾病或病癥的藥物。
[0138] 在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供一種治療與MGAT2有關(guān)的多種疾病或病癥的方 法，其包括向有需要患者給予治療有效量的第一及第二治療劑，其中該第一治療劑為本發(fā) 明化合物。優(yōu)選地，第二治療劑為例如二膚基膚酶-IV(DPP4)抑制劑(例如選自沙格列汀、西 他列汀、維格列汀、利拉利?。╨inagliptin)及阿格列汀的成員）。
[0139] 在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供同時(shí)、分開(kāi)或依序用于療法中的本發(fā)明化合物 與其它治療劑的組合制劑。
[0140] 在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供同時(shí)、分開(kāi)或依序用于治療多種與MGAT2有關(guān)的 疾病或病癥的本發(fā)明化合物與其它治療劑的組合制劑。
[0141] 需要時(shí)，本發(fā)明化合物可與一或多種其它類型抗糖尿病劑及/或一或多種其它類 型治療劑組合使用，其可呈同一劑型經(jīng)口給藥、呈分開(kāi)的口服劑型給藥或通過(guò)注射給藥?？?任選與本發(fā)明MGAT2抑制劑組合使用的其它類型抗糖尿病劑可為一種、兩種、=種或更多種 抗糖尿病劑或抗高血糖劑，其可呈同一劑型經(jīng)口給藥、呈分開(kāi)的口服劑型給藥或通過(guò)注射 給藥，W產(chǎn)生額外的藥理學(xué)效益。
[0142] 與本發(fā)明MGAT2抑制劑組合使用的抗糖尿病劑包括(但不限于)膜島素促分泌劑或 膜島素敏感劑、其它MGAT2抑制劑或其它抗糖尿病劑。運(yùn)些藥劑包括但不限于二膚基膚酶IV (DPP4)抑制劑(例如，西他列汀、沙格列汀、阿格列汀、利格利汀及維格列汀）、雙脈(例如，二 甲雙脈(metformin)及苯乙雙脈(phenformin))、橫酷脈(例如，格列本脈(glyburide)、格列 美脈（glimepiride)及格列R比嗦（glipizide))、葡萄糖巧酶抑制劑（例如，阿卡波糖 (acarbose)、米格列醇（migl itol))、PPAR 丫激動(dòng)劑（例如嚷挫晚二酬，例如羅格列酬 (rosiglitazone)及化格列酬（pioglitazone))、PPARa/ 丫雙重激動(dòng)劑（例如，莫格列他 (muraglitazar)、特撒格列他（tesagli1:aza;r)及阿格列他（aleglitazar))、葡糖激酶活化 劑、GPR40受體調(diào)節(jié)劑（例如TAK-875)、GPR119受體調(diào)節(jié)劑（例如，MBX-2952、PSN821及 APD597)、鋼葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-2(SGLT2)抑制劑(例如，達(dá)帕格嗦(dapagliflozin)、卡娜格嗦 (canagliflozin)及利馬格嗦（remagliflozin))、llb-HSD-l抑制劑（例如MK-0736、 BI35585、BMS-823778及LY2523199)、淀粉素類似物(例如普蘭林膚(pramlintide))、瘦素信 號(hào)傳導(dǎo)調(diào)節(jié)劑(例如美曲普汀(metreleptin))及/或膜島素。
[0143] 本發(fā)明MGAT2抑制劑也可任選與一或多種降低食欲劑及/或減肥劑組合采用，運(yùn)些 降低食欲劑及/或減肥劑為（例如）安非拉酬（d i e t h y 1 P r 0 P i 0 n )、苯甲曲秦 (phendimetrazine)、芬特明（phentermine)、奧矛U 期^特（orlistat)、西布曲明 (sibutramine)、洛凱西林（lorcaserin)、普蘭林膚（pramlintide)、托化醋（topiramate)、 MCHR1受體括抗劑、胃泌酸調(diào)節(jié)素（0巧ntomodulin)、納曲酬（nalhexone)、淀粉素膚、NPY Y5受體調(diào)節(jié)劑、NPY Y2受體調(diào)節(jié)劑、NPY Y4受體調(diào)節(jié)劑、西替利斯特(ceti 1 iS化t)、5HT2C受 體調(diào)節(jié)劑等。本發(fā)明化合物也可與高血糖素樣膚-1受體(GLP-IR)的激動(dòng)劑(例如艾塞那膚 (6又611日^(16)、利拉魯膚（1^日邑111^(16)、6?1?-1(1-36)酷胺、61^^-1(7-36)酷胺、61^^-1(7- 37))組合采用，運(yùn)些藥物可經(jīng)由注射、經(jīng)鼻內(nèi)或通過(guò)經(jīng)真皮或經(jīng)頰裝置給藥。
[0144] 本發(fā)明MGAT2抑制劑也可任選與一或多種其它類型治療劑組合采用，運(yùn)些其它類 型治療劑為(例如)DGAUW制劑、U)L降低藥(例如他汀（statin) (HMG CoA還原酶抑制劑)或 膽固醇吸收抑制劑）、PCSK9調(diào)節(jié)劑、增加皿L的藥物(例如CETP抑制劑）。
[0145] 本發(fā)明可W其它特定形式體現(xiàn)，此并不背離其精神或基本特征。本發(fā)明涵蓋本文 所提及的本發(fā)明優(yōu)選方面的所有組合。應(yīng)理解，本發(fā)明的任一及所有實(shí)施方案可結(jié)合任一 其它實(shí)施方案或多個(gè)實(shí)施方案來(lái)闡述其它實(shí)施方案。亦應(yīng)理解，實(shí)施方案的每一個(gè)別要素 為自身獨(dú)立的實(shí)施方案。另外，實(shí)施方案的任一要素意欲與任一實(shí)施方案的任一及所有其 它要素組合W闡述其它實(shí)施方案。
[0146] III.化學(xué)
[0147] 在說(shuō)明書(shū)及隨附權(quán)利要求書(shū)中，給定化學(xué)式或名稱應(yīng)涵蓋所有立體及光學(xué)異構(gòu)體 及存在運(yùn)些異構(gòu)體的其外消旋物。術(shù)語(yǔ)"立體異構(gòu)體"是指具有相同化學(xué)組成，但關(guān)于原子 或基團(tuán)的空間排列不同的化合物。除非另外指出，否則所有手性(對(duì)映異構(gòu)及非對(duì)映異構(gòu)） 及外消旋形成均在本發(fā)明的范圍內(nèi)。術(shù)語(yǔ)"手性"是指具有鏡像配對(duì)體的不可重疊性的分 子，而術(shù)語(yǔ)"非手性"是指可與其鏡像配對(duì)體重疊的分子。術(shù)語(yǔ)"外消旋混合物"及"外消旋 體"是指兩種對(duì)映異構(gòu)物質(zhì)的等摩爾混合物，其不具有光學(xué)活性。
[014引化合物中也可存在C = C雙鍵、C = N雙鍵、環(huán)系統(tǒng)等的許多幾何異構(gòu)體，且所有運(yùn)些 穩(wěn)定異構(gòu)體皆涵蓋于本發(fā)明內(nèi)。闡述本發(fā)明化合物的順式及反式(或E-及Z-)幾何異構(gòu)體且 可分離成異構(gòu)體混合物或分開(kāi)的異構(gòu)體形式。
[0149] 本發(fā)明化合物可W光學(xué)活性或外消旋形式加 W分離。可通過(guò)拆分外消旋形式或通 過(guò)由光學(xué)活性起始材料合成來(lái)制備光學(xué)活性形式。用于制備本發(fā)明化合物及其中制得的中 間體的所有方法皆視為本發(fā)明的一部分。在制備對(duì)映異構(gòu)體或非對(duì)映異構(gòu)體產(chǎn)物時(shí)，其可 通過(guò)常規(guī)方法(例如通過(guò)色譜或分步結(jié)晶)進(jìn)行分離。
[0150] 取決于方法條件，W游離（中性)或鹽形式獲得本發(fā)明的最終產(chǎn)物。運(yùn)些最終產(chǎn)物 的游離形式及鹽皆屬于本發(fā)明范圍內(nèi)。若期望，則可將化合物的一種形式轉(zhuǎn)化成另一形式。 可將游離堿或酸轉(zhuǎn)化成鹽;可將鹽轉(zhuǎn)化成游離化合物或另一鹽;可將本發(fā)明異構(gòu)體化合物 的混合物分離成個(gè)別異構(gòu)體。本發(fā)明化合物、其游離形式及鹽可W多種互變異構(gòu)體形式存 在，其中氨原子轉(zhuǎn)置至分子的其它部分上且由此分子原子之間的化學(xué)鍵發(fā)生重排。應(yīng)理解， 可存在的所有互變異構(gòu)體形式皆包含于本發(fā)明內(nèi)。
[0151] 除非另有說(shuō)明，否則認(rèn)為化合價(jià)未被滿足的任何雜原子具有足W滿足所述化合價(jià) 的氨原子。
[0152] 本文所用的術(shù)語(yǔ)"烷基"或"亞烷基"意欲包括具有指定碳原子數(shù)的支鏈及直鏈飽 和脂肪族控基。舉例而言/'Cl-Cl2烷基"或乂 1-12烷基"（或亞烷基）意欲包括Cl、C2、C3、C4、C5、 C6、C7、Cs、C9、ClG、Cl成Cl2烷基；"C4-C18燒堂'或"C4-I偏堂'（或亞烷基）意欲包括C4、C5、C6、C7、 C8、C9、ClO、Cll、Cl2、Cl3、Cl4、Cl日、Cl6、。7及Cl8烷基。另外，舉例而言，乂如6燒堂'或乂 1-6烷基" 表示具有1至6個(gè)碳原子的烷基。烷基可未經(jīng)取代或經(jīng)取代(其中至少一個(gè)氨由另一化學(xué)基 團(tuán)代替）。烷基的實(shí)例包括但不限于甲基(Me)、乙基化t)、丙基（例如，正丙基及異丙基）、下 基(例如，正下基、異下基、叔下基)及戊基(例如，正戊基、異戊基、新戊基）。在使用乂 〇烷基" 或乂0亞烷基"時(shí)，其意欲表示直接鍵。
[0153] "締基"或"亞締基"意欲包括具有指定碳原子數(shù)及一或多個(gè)、優(yōu)選地一至兩個(gè)碳- 碳雙鍵(其可存在于沿鏈的任一穩(wěn)定點(diǎn)處）的直鏈或支鏈構(gòu)型的控鏈。舉例而言，"C2-C6締 堂'或乂 2-6締基"（或亞締基）意欲包括〔2心八4心及〔6締基。締基的實(shí)例包括但不限于乙締 基、1-丙締基、2-丙締基、2-了締基、3-了締基、2-戊締基、3-戊締基、4-戊締基、2-己締基、3- 己締基、4-己締基、5-己締基、2-甲基-2-丙締基及4-甲基-3-戊締基。
[0154] "烘基"或"亞烘基"意欲包括具有直鏈或支鏈構(gòu)型且具有一或多個(gè)、優(yōu)選地一至= 個(gè)可存在于沿鏈的任一穩(wěn)定點(diǎn)處的碳-碳S鍵的控鏈。舉例而言，乂2-C6烘基"或乂 2-6烘基" (或亞烘基)意欲包括C2、C3、C4、C5及C6烘基;例如乙烘基、丙烘基、下烘基、戊烘基及己烘基。 [015引當(dāng)使用術(shù)語(yǔ)"控鏈"時(shí)，除非另作說(shuō)明，否則其意欲包括"燒堂V'締基"及"烘基"。
[0156] 術(shù)語(yǔ)"燒氧堂'或"烷基氧堂'指-0-烷基。舉例而言，"C1-C6燒氧堂'或乂 1-6烷氧基" (或烷基氧基）意欲包括Cl、〔2、〔3、〔4、Cs及Cs烷氧基。實(shí)例性烷氧基包含但不限于甲氧基、乙 氧基、丙氧基(例如，正丙氧基及異丙氧基)及叔下氧基。類似地，"烷基硫基"（alkylthio)或 "硫代烷氧基"（thioa化oxy)表示指定數(shù)量的碳原子經(jīng)由硫橋進(jìn)行連接的如上文所定義的 烷基，例如甲基-S-及乙基-S-。
[0157] "面代"或"面素"包括氣、氯、漠及艦。"面代烷基"意欲包括具有指定碳原子數(shù)且經(jīng) 1或多個(gè)面素取代的支鏈及直鏈飽和脂肪族控基。面代烷基的實(shí)例包括但不限于氣甲基、二 氣甲基、=氣甲基、=氯甲基、五氣乙基、五氯乙基、氣乙基、屯氣丙基及屯氯丙基。 面代烷基的實(shí)例亦包括意欲包括具有指定碳原子數(shù)且經(jīng)1或多個(gè)氣原子取代的支鏈及直鏈 飽和脂肪族控基的"氣烷基"。
[0158] "面代烷氧基"或"面代烷基氧基"表示指定數(shù)量的碳原子經(jīng)由氧橋進(jìn)行連接的如 上文所定義的面代烷基。舉例而旨，"面代Cl-6烷氧基"意欲包括面代〔1、〔2、〔3、〔4、〔5及〔6燒氧 基。面代烷氧基的實(shí)例包括但不限于=氣甲氧基、氣乙氧基及五氣乙氧基。類似 地，"面代烷基硫基"化aloalkylthio)或"面代硫代烷氧基"（thiohaloalkoxy)表示指定數(shù) 量的碳原子經(jīng)由硫橋進(jìn)行連接的如上文所定義的面代烷基;例如S氣甲基-S-及五氣乙基- 8-。
[0159] 術(shù)語(yǔ)"環(huán)烷基"是指經(jīng)環(huán)化的烷基，其包括單環(huán)、雙環(huán)或多環(huán)環(huán)系。舉例而言，"C3至 C6環(huán)烷基"或乂3-6環(huán)烷基"意欲包括C3、C4、C5及C6環(huán)烷基。實(shí)例環(huán)烷基包括(但不限于）環(huán)丙 基、環(huán)下基、環(huán)戊基、環(huán)己基及降冰片烷基。支鏈環(huán)烷基（諸如1-甲基環(huán)丙基及2-甲基環(huán)丙 基)包括于"環(huán)烷基"的定義中。術(shù)語(yǔ)"環(huán)締基"是指環(huán)化的締基。C4-6環(huán)締基意欲包括C4、CS及 C6環(huán)締基。實(shí)例環(huán)締基包括(但不限于)環(huán)下締基、環(huán)戊締基及環(huán)己締基。
[0160] 本文所用的"碳環(huán)"、"碳環(huán)基"或"碳環(huán)殘基"意指任何穩(wěn)定的3-、4-、5-、6-、7-或8 員單環(huán)或二環(huán)或7-、8-、9-、10-、11-、12-或13員二環(huán)或^環(huán)，其中的任一者可為飽和的、部 分不飽和的、不飽和的或芳族。運(yùn)些碳環(huán)的實(shí)例包含但不限于環(huán)丙基、環(huán)下基、環(huán)下締基、環(huán) 戊基、環(huán)戊締基、環(huán)己基、環(huán)庚締基、環(huán)庚基、環(huán)庚締基、金剛烷基、環(huán)辛基、環(huán)辛締基、環(huán)辛二 締基、[3.3.0]二環(huán)辛燒、[4.3.0]二環(huán)壬燒、[4.4.0]二環(huán)癸燒(糞燒）、[2.2.2]二環(huán)辛燒、巧 基、苯基、糞基、二氨巧基、金剛烷基、蔥基及四氨糞基（四氨糞）。如上文所顯示，橋接環(huán)亦包 含于碳環(huán)的定義內(nèi)（例如，[2.2.2]二環(huán)辛燒）。除非另外指定，否則優(yōu)選的碳環(huán)為環(huán)丙基、環(huán) 下基、環(huán)戊基、環(huán)己基、苯基、二氨巧基及四氨糞基。在使用術(shù)語(yǔ)"碳環(huán)"時(shí)，其意欲包含"芳 基"。在一或多個(gè)、優(yōu)選地一至=個(gè)碳原子連接兩個(gè)非郵鄰碳原子時(shí)，則產(chǎn)生橋接環(huán)。優(yōu)選的 橋?yàn)橐粋€(gè)或兩個(gè)碳原子。應(yīng)注意，橋總是將單環(huán)轉(zhuǎn)化成=環(huán)。在環(huán)為橋接環(huán)時(shí)，所提及的環(huán) 取代基也可存在于橋上。
[0161] 本文所用的術(shù)語(yǔ)"二環(huán)碳環(huán)"或"二環(huán)碳環(huán)基團(tuán)"意指含有兩個(gè)稠合環(huán)且由碳原子 組成的穩(wěn)定9-或10-元碳環(huán)環(huán)系。在兩個(gè)稠合環(huán)中，一個(gè)環(huán)為稠合至第二環(huán)的苯并環(huán);且第 二環(huán)為飽和、部分不飽和或不飽和的5-或6-元碳環(huán)。二環(huán)碳環(huán)基團(tuán)可在會(huì)得到穩(wěn)定結(jié)構(gòu)的 任一碳原子處連接至其側(cè)基。若所得化合物穩(wěn)定，則本文所闡述的二環(huán)碳環(huán)基團(tuán)可在任一 碳上經(jīng)取代。二環(huán)碳環(huán)基團(tuán)的實(shí)例為但不限于糞基、1,2-二氨糞基、1，2,3,4-四氨糞基及巧 滿基。
[0162] "芳基"是指單環(huán)或二環(huán)芳族控，包括例如苯基及糞基。芳基部分已眾所周知且描 述于例如Lewis,R.J.等人，化wley's Condensed Qiemical Dictionary,第15版,J.Wileyfe Sons, Inc.，New York(2007)。乂6-10芳基"是指苯基及糞基。
[0163] 如本申請(qǐng)所用，術(shù)語(yǔ)"芐基"是指一個(gè)氨原子由苯基代替的甲基。
[0164] 如本申請(qǐng)所用，術(shù)語(yǔ)"雜環(huán)"、"雜環(huán)基"或"雜環(huán)基邸'意指穩(wěn)定的3-、4-、5-、6-或7- 元單環(huán)或二環(huán)或7-、8-、9-、10-、11-、12-、13-或14-元多環(huán)雜環(huán)，其為飽和的、部分不飽和的 或完全不飽和的，且其含有碳原子及1、2、3或4個(gè)獨(dú)立地選自N、0及S的雜原子;且包含任一 上文所定義雜環(huán)稠合至苯環(huán)的任何多環(huán)基團(tuán)。氮及硫雜原子可任選發(fā)生氧化(亦即，N^O及 S(0)p，其中P為0、1或2)。氮原子可經(jīng)取代或未經(jīng)取代（亦即，若定義，則為N或NR，其中R為H 或另一取代基）。雜環(huán)可在會(huì)得到穩(wěn)定結(jié)構(gòu)的任何雜原子或碳原子處與其側(cè)基連接。若所得 化合物穩(wěn)定，則本文所闡述的雜環(huán)可在碳或氮原子上經(jīng)取代。雜環(huán)中的氮可任選季錠化。若 雜環(huán)中的S及0原子總數(shù)超過(guò)1，則運(yùn)些雜原子優(yōu)選地彼此不相鄰。優(yōu)選地，雜環(huán)中的S及0原 子總數(shù)不大于1。在使用術(shù)語(yǔ)"雜環(huán)"時(shí)，其意欲包括雜芳基。
[0165] 雜環(huán)的實(shí)例包括但不限于叮晚基、氮雜環(huán)下烷基、叮辛基、苯并咪挫基、苯并巧喃 基、苯并嚷吩基(benzothiofuranyl)、苯并嚷吩基(benzothio地enyl)、苯并嗯挫基、苯并嗯 挫嘟基、苯并嚷挫基、苯并=挫基、苯并四挫基、苯并異嗯挫基、苯并異嚷挫基、苯并咪挫嘟 基、巧挫基、4aH-巧挫基、巧嘟基、色滿基、色締基、增嘟基、十氨哇嘟基、2H，細(xì)-1,5,2-二嚷 嗦基、二氨巧喃并[2，3-b ]四氨巧喃、巧喃基、巧咱基、咪挫烷基、咪挫嘟基、咪挫基、1H-嗎I挫 基、咪挫并化晚基、二氨嗎I噪基（indolenyl)、嗎I噪嘟基、嗎I嗦基、嗎I噪基、3H-嗎I噪基、說(shuō)紅基 (isatinoyl)、異苯并巧喃基、異色滿基、異嗎I挫基、異嗎I噪嘟基、異嗎I噪基、異哇嘟基、異嚷 挫基、異嚷挫并化晚基、異嗯挫基、異嗯挫并化晚基、亞甲二氧基苯基、嗎嘟基、糞晚基、八氨 異哇嘟基、嗯二挫基、1，2，3-嗯二挫基、1，2，4-嗯二挫基、1，2，5-嗯二挫基、1，3，4-嗯二挫 基、嗯挫烷基、嗯挫基、嗯挫并化晚基、嗯挫烷基糞嵌間二氮雜苯基、徑嗎I噪基、喀晚基、菲晚 基、菲咯嘟基、吩嗦基、吩嚷嗦基、吩嚷嗯基、吩嗯嗦基、獻(xiàn)嗦基、贓嗦基、贓晚基、贓晚酬基、 4-贓晚酬基、胡椒基、蝶晚基、嚷嶺基、化喃基、化嗦基、化挫烷基、化挫嘟基、化挫并化晚基、 化挫基、化嗦基、化晚并嗯挫基、化晚并咪挫基、化晚并嚷挫基、化晚基、喀晚基、化咯烷基、 化咯嘟基、2-化咯燒酬基、2H-化咯基、化咯基、哇挫嘟基、哇嘟基、4H-哇嗦基、哇喔嘟基、奎 寧環(huán)基、四挫基、四氨巧喃基、四氨異哇嘟基、四氨哇嘟基、6H-1，2,5-嚷二嗦基、1，2,3-嚷二 挫基、1，2，4-嚷二挫基、1，2，5-嚷二挫基、1，3，4-嚷二挫基、嚷蔥基、嚷挫基、嚷吩基、嚷挫并 化晚基、嚷吩并嚷挫基、嚷吩并嗯挫基、嚷吩并咪挫基、嚷吩基、S嗦基、1，2，3-S挫基、1，2， 4-S挫基、1，2，5-S挫基、1，3，4-S挫基及咕噸基。還包括含有(例如)上述雜環(huán)的稠合環(huán)及 螺環(huán)化合物。
[0166] 5-至10-元雜環(huán)的實(shí)例包括但不限于化晚基、巧喃基、嚷吩基、化咯基、化挫基、化 嗦基、贓嗦基、贓晚基、咪挫基、咪挫烷基、嗎I噪基、四挫基、異嗯挫基、嗎嘟基、嗯挫基、嗯二 挫基、嗯挫烷基、四氨巧喃基、嚷二嗦基、嚷二挫基、嚷挫基、=嗦基、=挫基、苯并咪挫基、 1H-嗎I挫基、苯并巧喃基、苯并嚷吩基、苯并四挫基、苯并S挫基、苯并異嗯挫基、苯并嗯挫 基、徑嗎I噪基、苯并嗯挫嘟基、苯并嚷挫基、苯并異嚷挫基、說(shuō)紅基、異哇嘟基、八氨異哇嘟 基、四氨異哇嘟基、四氨哇嘟基、異嗯挫并化晚基、哇挫嘟基、哇嘟基、異嚷挫并化晚基、嚷挫 并化晚基、嗯挫并化晚基、咪挫并化晚基及化挫并化晚基。
[0167] 5-至6-元雜環(huán)的實(shí)例包括但不限于化晚基、巧喃基、嚷吩基、化咯基、化挫基、化嗦 基、贓嗦基、贓晚基、咪挫基、咪挫烷基、嗎I噪基、四挫基、異嗯挫基、嗎嘟基、嗯挫基、嗯二挫 基、嗯挫烷基、四氨巧喃基、嚷二嗦基、嚷二挫基、嚷挫基、=嗦基及=挫基。還包括含有（例 如)上述雜環(huán)的稠合環(huán)及螺環(huán)化合物。
[0168] 本文所用的術(shù)語(yǔ)"二環(huán)雜環(huán)"或"二環(huán)雜環(huán)基團(tuán)"意指穩(wěn)定9-或10-元雜環(huán)環(huán)系，其 含有兩個(gè)稠合環(huán)且由碳原子及1、2、3或4個(gè)獨(dú)立地選自N、0及S的雜原子組成。在該兩個(gè)稠合 環(huán)中，一個(gè)環(huán)為5-或6-元單環(huán)芳族環(huán)，其包括5-元雜芳基環(huán)、6-元雜芳基環(huán)或苯并環(huán)，其各 自稠合至第二環(huán)。第二環(huán)為飽和、部分不飽和或不飽和的5-或6-元單環(huán)，且包括5-元雜環(huán)、 6-元雜環(huán)或碳環(huán)(前提為在第二環(huán)為碳環(huán)時(shí)第一環(huán)并非苯并環(huán)）。
[0169] 二環(huán)雜環(huán)基團(tuán)可在會(huì)得到穩(wěn)定結(jié)構(gòu)的任何雜原子或碳原子處與其側(cè)基連接。若所 得化合物穩(wěn)定，則本文所闡述的二環(huán)雜環(huán)基團(tuán)可在碳或氮原子上經(jīng)取代。若雜環(huán)中的s及0 原子總數(shù)超過(guò)1，則運(yùn)些雜原子優(yōu)選地彼此不相鄰。優(yōu)選地，雜環(huán)中的S及0原子總數(shù)不大于 1〇
[0170] 二環(huán)雜環(huán)基團(tuán)的實(shí)例為但不限于哇嘟基、異哇嘟基、獻(xiàn)嗦基、哇挫嘟基、嗎I噪基、異 嗎I噪基、嗎I噪嘟基、1H-嗎階基、苯并咪挫基、1，2，3，4-四氨哇嘟基、1，2，3，4-四氨異哇嘟基、 5，6，7，8-四氨-哇嘟基、2.3-二氨-苯并巧喃基、色滿基、1，2，3，4-四氨-哇喔嘟基及1，2，3， 4-四氨-哇挫嘟基。
[0171] 本文所用的術(shù)語(yǔ)"芳族雜環(huán)基團(tuán)"或"雜芳基"意指包含至少一個(gè)諸如硫、氧或氮的 雜原子環(huán)成員的穩(wěn)定單環(huán)及多環(huán)芳族控。雜芳基包括但不限于化晚基、喀晚基、化嗦基、化 嗦基、=嗦基、巧喃基、哇嘟基、異哇嘟基、嚷吩基、咪挫基、嚷挫基、嗎I噪基、化咯基、嗯挫基、 苯并巧喃基、苯并嚷吩基、苯并嚷挫基、異嗯挫基、化挫基、S挫基、四挫基、嗎階基、1，2,4- 嚷二挫基、異嚷挫基、嚷嶺基、巧挫基、苯并咪挫基、嗎I噪嘟基、苯并二氧雜環(huán)戊基及苯并二 嗯燒。雜芳基經(jīng)取代或未經(jīng)取代。氮原子經(jīng)取代或未經(jīng)取代（即，若定義，則為N或NR，其中R 為H或另一取代基）。氮及硫雜原子可任選發(fā)生氧化(即，N^O及S(0)p，其中P為0、1或2)。
[0172] 5-至6-元雜芳基的實(shí)例包括但不限于化晚基、巧喃基、嚷吩基、化咯基、化挫基、化 嗦基、咪挫基、咪挫烷基、四挫基、異嗯挫基、嗯挫基、嗯二挫基、嗯挫烷基、嚷二嗦基、嚷二挫 基、嚷挫基、=嗦基和=挫基。
[0173] 橋接環(huán)還包括于雜環(huán)的定義中。在一個(gè)或多個(gè)、優(yōu)選地一至=個(gè)原子（即，C、0、N或 S)連接兩個(gè)非相鄰的碳或氮原子時(shí)，則產(chǎn)生橋接環(huán)。橋接環(huán)的實(shí)例包括但不限于一個(gè)碳原 子、兩個(gè)碳原子、一個(gè)氮原子、兩個(gè)氮原子及碳-氮基團(tuán)。應(yīng)注意，橋總是將單環(huán)轉(zhuǎn)化成=環(huán)。 在環(huán)為橋接環(huán)時(shí)，所提及的環(huán)取代基也可存在于橋上。
[0174] 術(shù)語(yǔ)"抗衡離子"用于表示帶負(fù)電物質(zhì)（例如氯離子、漠離子、氨氧根、乙酸根及硫 酸根)或帶正電物質(zhì)(例如鋼離子(化+)、鐘離子化+)、錠離子(RnNHm%其中n = 0-4且m = 0-4) 等)。
[0175] 在環(huán)結(jié)構(gòu)內(nèi)使用虛環(huán)時(shí)，此表明該環(huán)結(jié)構(gòu)可為飽和的、部分飽和的或不飽和的。
[0176] 本文所用的術(shù)語(yǔ)"胺保護(hù)基團(tuán)"意指在有機(jī)合成技術(shù)中已知用于保護(hù)氨基團(tuán)的任 一基團(tuán)，其對(duì)于醋還原劑、二取代阱、R4-M及R7-M、親核試劑、阱還原劑、活化劑、強(qiáng)堿、受阻 胺堿及環(huán)化劑為穩(wěn)定的。符合運(yùn)些準(zhǔn)則的運(yùn)些胺保護(hù)基團(tuán)包括列于Wilts, P.G.M.及Greene, T.W.Protecting Groups in Organic Synthesis,第4版，Wiley(2007)及I'he Peptides: Analysis,Synthesis,Biology，第3卷，Academic Press,New York( 1981)(其公開(kāi)內(nèi)容W引 用方式并入本文中）中的那些。胺保護(hù)基團(tuán)的實(shí)例包括但不限于下列類型：（1)酷基類型，例 如甲酯基、=氣乙酷基、鄰苯二甲酯基及對(duì)甲苯橫酷基；（2)芳族氨基甲酸醋類型，例如芐基 氧基幾基(Cbz)及經(jīng)取代芐基氧基幾基、1-(對(duì)聯(lián)苯)-1-甲基乙氧基幾基及9-巧基甲基氧基 幾基(Fmoc); (3)脂族氨基甲酸醋類型，例如叔下基氧基幾基(Boc)、乙氧基幾基、二異丙基 甲氧基幾基及締丙基氧基幾基；（4)環(huán)狀烷基氨基甲酸醋類型，例如環(huán)戊基氧基幾基及金剛 烷基氧基幾基；（5)烷基類型，例如S苯基甲基及芐基；（6)S烷基甲硅烷，例如S甲基甲娃 燒；（7)含有硫醇的類型，例如苯基硫代幾基及二硫雜班巧酷基;及(8)烷基類型，例如=苯 基甲基、甲基及芐基;及經(jīng)取代烷基類型，例如氯乙基、2-苯基乙基及叔下基;及= 烷基甲硅烷類型，例如=甲基甲硅烷。
[0177] 如本文中所提及，術(shù)語(yǔ)"經(jīng)取代"意指至少一個(gè)氨原子經(jīng)非氨基團(tuán)代替，前提為維 持正?；蟽r(jià)且該取代得到穩(wěn)定化合物。本文所用的環(huán)雙鍵為形成于兩個(gè)相鄰環(huán)原子之間 的雙鍵(例如，C = C、C = N或N=N)。
[0178] 在本發(fā)明化合物上存在氮原子（例如，胺）的情形下，可通過(guò)使用氧化劑（例如， mCPBA及/或過(guò)氧化氨)進(jìn)行處理而將運(yùn)些氮原子轉(zhuǎn)化成N-氧化物W獲得本發(fā)明的其它化合 物。因此，所顯示及主張的氮原子皆視為涵蓋所顯示氮及其N-氧化物(N^O)衍生物二者。
[0179] 當(dāng)任何變量在化合物的任何組成或式中出現(xiàn)一次W上時(shí)，其每次出現(xiàn)時(shí)的定義均 獨(dú)立于其在其它每種情況下出現(xiàn)時(shí)的定義。因此，舉例而言，若顯示基團(tuán)經(jīng)0-3個(gè)R取代，貝U 該基團(tuán)可任選經(jīng)至多=個(gè)R基團(tuán)取代，且在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立于R的定義來(lái)選擇R。
[0180] 在鍵結(jié)至取代基的鍵顯示為與連結(jié)環(huán)中兩個(gè)原子的鍵交叉時(shí)，則該取代基可鍵結(jié) 至該環(huán)上的任一原子上。在列出取代基但未指明該取代基中鍵結(jié)至具有給定式的化合物的 其余部分上的原子時(shí)，則該取代基可經(jīng)由該取代基中的任一原子來(lái)鍵結(jié)。
[0181 ]取代基及/或變量的組合僅在運(yùn)些組合得到穩(wěn)定化合物時(shí)才允許存在。
[0182] 本中請(qǐng)所用的詞組"藥用的"是指那些如下化合物、材料、組合物及/或劑型：在合 理醫(yī)療判斷的范圍內(nèi)，其適用于接觸人類及動(dòng)物的組織而無(wú)過(guò)高毒性、刺激性、過(guò)敏反應(yīng) 及/或其它問(wèn)題或并發(fā)癥并與合理的效益/風(fēng)險(xiǎn)比率相稱。
[0183] 本發(fā)明化合物可形成亦在本發(fā)明范圍內(nèi)的鹽。除非另外指出，否則提及本發(fā)明化 合物應(yīng)理解為包括提及其一種或多種鹽。優(yōu)選藥用鹽。然而，其它鹽可適用于例如制備期間 可采用的分離或純化步驟，且因此涵蓋在本發(fā)明范圍內(nèi)。
[0184] 本文所用的"藥用鹽"指所公開(kāi)化合物的衍生物，其中通過(guò)制備其酸式或堿式鹽來(lái) 修飾母體化合物。藥用鹽的實(shí)例包括但不限于堿性基團(tuán)（例如胺）的無(wú)機(jī)或有機(jī)酸鹽;及酸 性基團(tuán)（例如簇酸)的堿性或有機(jī)鹽。藥用鹽包括(例如）自無(wú)毒無(wú)機(jī)或有機(jī)酸形成的母體化 合物的常規(guī)無(wú)毒鹽或季錠鹽。舉例而言，運(yùn)些常規(guī)無(wú)毒鹽包括那些源自無(wú)機(jī)酸的鹽，運(yùn)些無(wú) 機(jī)酸為(例如)鹽酸、氨漠酸、硫酸、氨基橫酸、憐酸及硝酸;及自有機(jī)酸制得的鹽，運(yùn)些有機(jī) 酸為(例如）乙酸、丙酸、班巧酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、蘋(píng)果酸、酒石酸、巧樣酸、抗壞血酸、 撲酸、馬來(lái)酸、徑基馬來(lái)酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水楊酸、對(duì)氨基苯橫酸、2-乙酷氧基苯 甲酸、富馬酸、甲苯橫酸、甲橫酸、乙二橫酸、草酸及徑乙橫酸等。
[0185] 本發(fā)明的藥用鹽可通過(guò)常規(guī)化學(xué)方法由含有堿性或酸性部分的母體化合物合成。 通常，可通過(guò)使運(yùn)些化合物的游離酸或堿形式與化學(xué)計(jì)量的適當(dāng)堿或酸在水中或在有機(jī)溶 劑中或在二者的混合物中進(jìn)行反應(yīng)來(lái)制備運(yùn)些鹽;通常，非水性介質(zhì)優(yōu)選，例如乙酸、乙酸 乙醋、乙醇、異丙醇或乙臘。適宜鹽的列表可參見(jiàn)Remington:化e Science and Practice of Pharmacy,第22版，Allen,L.V. Jr.編；Pharmaceutical Press ,London,UK(2012)(其公 開(kāi)內(nèi)容W引用方式并入本文中）。
[0186] 此外，本發(fā)明化合物可具有前藥形式。本發(fā)明的范圍及主旨內(nèi)的前藥為在活體內(nèi) 轉(zhuǎn)化W提供生物活性劑(亦即，式I化合物）的任一化合物。前藥的各種形式在本領(lǐng)域已眾所 周知。運(yùn)些前藥衍生物的實(shí)例可參見(jiàn)如下：
[0187] a)Bundgaard,H. ,ed. ,Design of Pro化ugs,Elsevier(1985)和Widder'K.等人， eds.,方法in Enzymology,112:309-396,Academic Press(1985);
[0188] b)Bundgaard,H.,第5章，"Desi即 and Application of Pro化ugs",A Textbook of Drug Design and Development,第113-191 頁(yè)，Krosgaard-Larsen , P.等人，eds ., Harwood Academic Publishers(1991)；
[0189] c)Bundgaard,H.,Adv.Drug Deliv.Rev.,8:1-38(1992)；
[0190] d) Bundgaard，H.等人，J. Pharm .Sci.，77:285(1988);
[0191] e化ak巧a，N.等人，Chem.Pharm.Bui 1.，32:692(1984);和
[0192] f)Rautio,J.,ed.,Prodrugs and Targeted Delivery(方'法and Principles in Medicinal Qiemistry),第47卷，Wiley-VCH(2011)。
[0193] 含有簇基的化合物可形成生理學(xué)可水解的醋，運(yùn)些醋通過(guò)在機(jī)體中自身水解W得 到式I化合物來(lái)用作前藥。優(yōu)選地口服給藥運(yùn)些前藥，運(yùn)是因?yàn)樵谠S多情形下主要在消化酶 的影響下發(fā)生水解。腸胃外給藥可用于醋自身具有活性的情形或那些在血液中發(fā)生水解的 情形。式I化合物的生理學(xué)可水解醋的實(shí)例包括Cl-6烷基、Cl-6烷基芐基、4-甲氧基芐基、巧滿 基、鄰苯二甲酯基、甲氧基甲基、Cl-6燒酷氧基-Ci-6烷基(例如，乙酷氧基甲基、新戊酷基氧基 甲基或丙酷基氧基甲基）、Cl-6烷氧基幾基氧基-Ci-6烷基(例如，甲氧基幾基-氧基甲基或乙 氧基幾基氧基甲基、甘氨酷基氧基甲基、苯基甘氨酷基氧基甲基、（5-甲基2-氧代-1,3-二氧 雜環(huán)戊締4-基）-甲基）的醋及用于（例如）青霉素（penicillin)及頭抱菌素 (ce地alosporin)技術(shù)中的其它熟知生理學(xué)可水解醋?？赏ㄟ^(guò)本領(lǐng)域已知的常規(guī)技術(shù)來(lái)制 備運(yùn)些醋。
[0194] 前藥的制備在本領(lǐng)域中為熟知的且描述于例如King, F.D.編，Medicinal Chemistry:Principles and Practice,The Royal Society of Chemistry,Cambridge,UK (第2版，再版，2006) ;Testa,B.等人，Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism.Chemistry.Biochemistry and Enzymology,VCHA and Wiley-VCH,Zurich, Switze;rland(2003);We;rmuth,C.G.編，The Practice of Medicinal Qiemishy,第3版， Academic Press,San Diego,CA(2008)。
[01%]本發(fā)明意欲包括在本發(fā)明化合物中出現(xiàn)的原子的所有同位素。同位素包括那些具 有相同原子數(shù)但具有不同質(zhì)量數(shù)的原子。概括舉例而言但不加 W限制，氨的同位素包含気 及氣。碳的同位素包括1?及1化。同位素標(biāo)記的本發(fā)明化合物通?？赏ㄟ^(guò)那些本領(lǐng)域技術(shù)人 員所熟知的常規(guī)技術(shù)來(lái)制備，或可通過(guò)與本文所述方法類似的那些方法使用適當(dāng)同位素標(biāo) 記試劑代替W其它方式采用的未標(biāo)記試劑來(lái)制備。
[0196] 術(shù)語(yǔ)"溶劑化物"意指本發(fā)明化合物與一或多種溶劑分子(有機(jī)或無(wú)機(jī)）的物理締 合。此物理締合包括氨鍵結(jié)。在某些情形下，舉例而言，在一或多種溶劑分子納入結(jié)晶固體 的晶格中時(shí)，溶劑化物能夠分離。溶劑化物中的溶劑分子可W規(guī)則排布及/或無(wú)序排布存 在。溶劑化物可包括化學(xué)計(jì)量或非化學(xué)計(jì)量量的溶劑分子。"溶劑化物"涵蓋溶液相及可分 離溶劑化物。實(shí)例性溶劑化物包括但不限于水合物、乙醇化物、甲醇化物及異丙醇化物。溶 劑化方法在本領(lǐng)域已眾所周知。
[0197] 如本申請(qǐng)所用，"多晶型物"是指具有相同化學(xué)結(jié)構(gòu)/組成但形成晶體的分子及/或 離子的空間排列不同的結(jié)晶形式?？商峁┏史蔷喂腆w或結(jié)晶固體形式的本發(fā)明化合物。 可采用冷凍干燥W提供呈固體形式的本發(fā)明化合物。
[0198] 所有測(cè)量都帶有實(shí)驗(yàn)誤差，并且是在本發(fā)明的構(gòu)思之內(nèi)。
[0199] 當(dāng)本發(fā)明通過(guò)任何一個(gè)所公開(kāi)的表格來(lái)描述或表征時(shí)，應(yīng)理解在實(shí)驗(yàn)和技術(shù)的限 制和/或誤差限范圍內(nèi)的所有變化都被考慮。
[0200] 如本申請(qǐng)所用的縮寫(xiě)如下定義："IX"為一次，"2X"為兩次，"3X"為S次，"°C"為 攝氏度，"eq"為當(dāng)量，V'為克，"mg"為毫克，"L"為升，"mL"為毫升，"山'為微升，"N"為當(dāng)量 濃度，為摩爾濃度，"mmol"為毫摩爾，"min"為分鐘，V為小時(shí)，"rt"為室溫，"RT"為保留 時(shí)間，"atm"為大氣壓，"PSi"為磅/平方英寸，"cone 為濃縮，"aq"為"水性"，"sat"或 "sa化rated"為飽和，"MT為分子量，"mp"為烙點(diǎn)，"MS"或"Mass Spec"為質(zhì)譜，巧Sr為電噴 霧電離質(zhì)譜法，"郵'為高分辨率，"HRMS"為高分辨率質(zhì)譜，"LCMS"為液相色譜質(zhì)譜，"HPLC" 為高效液相色譜，"RP冊(cè)LC"為反相HPLC，叮LC"或"tic"為薄層色譜，"NMR"為核磁共振光 譜，"nOe"為核奧弗豪澤效應(yīng)光譜(nuclear Overhauser effect spec1:;roscopy)，"iH"為質(zhì) 子，"S"為德耳塔(del化），V'為單峰，"d"為二重峰，"t"為S重峰，"q"為四重峰，V'為多重 峰，"br"為寬的，^z"為赫茲且V'、"護(hù)、"R"、"S"、吧'、"Z"及"ee"為本領(lǐng)域技術(shù)人員熟悉的 立體化學(xué)命名。
[0201] Me 甲基
[0202] Et 乙基
[0203] Pr 丙基
[0204] i-Pr 異丙基
[0205] Bu 下基
[0206] i-Bu 異下基
[0207] t-Bu 叔下基
[020引 Ph 苯基
[0209] Bn 芐基
[0210] Hex 己燒
[0211] MeOH 甲醇 惦12] Eton 乙醇
[0別；3] i-PrOH或IPA 異丙醇
[0214] AcOH 或 HOAc 乙酸
[0215] Ag2C〇3 碳酸銀 惦16] AgOAc 乙酸銀
[0217] CDC13 気代氯仿
[0別引 C肥13 氯仿
[0219] cDNA 互補(bǔ) DM
[0220] DCC N，N'-二環(huán)己基碳二亞胺
[0221] DIAD 偶氮二簇酸二異丙醋
[0222] DMA 二甲基胺
[0223] DME 二甲酸
[0224] DMF 二甲基甲酯胺
[0225] DMS0 二甲基亞諷
[0226] DMAP 4-二甲基氨基化晚
[0227] 邸TA 乙二胺四乙酸
[022引化OAc 乙酸乙醋
[0229] 化2〇 乙酸
[0230] A1C13 氯化侶
[0231] Boc 叔下基氧基幾基
[0232] CH2CI2 二氯甲燒
[023；3] C出 CN 或 ACN 乙臘
[0234] Cs2C〇3 碳酸飽
[0235] 肥1 鹽酸
[0236] 出S〇4 硫酸
[0237] K2CO3 碳酸鐘
[023引 KCN 氯化鐘
[0239] mCPBA或m-CPBA 間氯過(guò)氧苯甲酸
[0240] Pd/C 鈕/炭
[0241] I%S〇2Cl 苯橫酷氯
[0242] i-Pr2肥t 二異丙基乙基胺
[0243] PS 聚苯乙締
[0244] SFC 超臨界流體色譜法
[0245] Si〇2 二氧化娃
[0246] SnCb 氯化錫（II)
[0247] TBAT S苯基二氣娃酸四下基錠
[024引 tea S乙胺
[0249] TFA 立氣乙酸
[0巧0] THF 四氨巧喃
[0巧1] KOAc 乙酸鐘
[0252] MgS〇4 硫酸儀
[0巧引 NaCl 氯化鋼
[0254] NaH 氨化鋼
[0巧日]NaHC〇3 碳酸氨鋼
[0256] NaOH 氨氧化鋼
[0巧7] Na2S〇3 亞硫酸鋼
[0巧引 Na2S04 硫酸鋼
[0巧9] 畑3 氨
[0260] NH4C1 氯化錠
[0261 ] NH40H 氨氧化錠
[0%2] LG 離去基團(tuán)
[0263] Pcb化曰3 S(二亞芐基丙酬)二鈕(0)
[0264] 雄LECTFLUQR敏N-氣-N'-甲基-立乙二胺二（四氣棚酸鹽）
[0265] 可W有機(jī)合成領(lǐng)域技術(shù)人員已知的諸多方式來(lái)制備本發(fā)明化合物。可使用下述方 法W及合成有機(jī)化學(xué)技術(shù)已知的合成方法或通過(guò)那些本領(lǐng)域技術(shù)人員所了解的其變化形 式來(lái)合成本發(fā)明化合物。優(yōu)選方法包括但不限于闡述于下文中的那些。在適用于所用試劑 及材料且適用于所實(shí)現(xiàn)轉(zhuǎn)變的溶劑或溶劑混合物中實(shí)施反應(yīng)。有機(jī)合成領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)理 解，分子上存在的官能團(tuán)應(yīng)與所提出的轉(zhuǎn)變一致。運(yùn)有時(shí)需要加 W判斷W改變合成步驟的 順序或選擇一種特定方法方案(與另一方案相比）W獲得期望的本發(fā)明化合物。
[0266] 可使用此部分中所闡述的反應(yīng)及技術(shù)來(lái)制備本發(fā)明的新穎化合物。另外，在下文 所闡述合成方法的說(shuō)明中，應(yīng)理解，所有所提出反應(yīng)條件(包括所選溶劑、反應(yīng)氣氛、反應(yīng)溫 度、實(shí)驗(yàn)持續(xù)時(shí)間及后處理操作)均選擇用于該反應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)條件，運(yùn)些條件應(yīng)易于由本領(lǐng)域 技術(shù)人員認(rèn)識(shí)到。本領(lǐng)域技術(shù)人員將易于明了與反應(yīng)條件相容的取代基限制且然后必須使 用替代方法。
[0267] 合成
[0268] 式（I)化合物可通過(guò)W下方案及工作實(shí)施例、及本領(lǐng)域技術(shù)人員所用的相關(guān)公開(kāi) 的文獻(xiàn)操作中所述的示例性方法來(lái)制備。運(yùn)些反應(yīng)的示例性試劑及操作呈現(xiàn)于下文及工作 實(shí)施例中。W下方法中的保護(hù)及脫保護(hù)可通過(guò)本領(lǐng)域中一般已知的操作進(jìn)行（參見(jiàn)例如 Wilts,P.G.M.等人，Protecting Groups in Organic Synthesis,第4版，Wiley(2007))。有 機(jī)合成及官能團(tuán)轉(zhuǎn)化的通用方法見(jiàn)于：Trost ,B .M.等人編，Comprehensive Organic Synthesis : Selectivity,Strategy&Eff iciency in Modern Organic Chemistry , Pergamon Press ,New York ,NY( 1991); Smith ,M. B.等人，March ' s Advanced Organic Chemistry: Reactions.Mechanisms ,and Structure .第6片反，Wiley&Sons,New York,NY (2007 ) ; Katri tzky , A . R .等人編，Comprehensive Organic Functional Groups Transformations II,第2片反，Elsevier Science Inc., Tarrytown , NY(2004)；Larock, R.C..Comprehensive Organic Transformations,VCH Publishers , Inc .,New York,NY (1999)，及其中的參考文獻(xiàn)。
[0269] 舉例而言，式(I)化合物可根據(jù)方案1來(lái)制備，其中R3 = R4 = H。在室溫與回流溫度之 間的溫度使a-漠酬1與S苯基麟于諸如THF、二氯甲燒或1,4-二嗯燒的溶劑中混合。在諸如 甲醇及水的溶劑中用諸如化0H的堿處理中間體S苯基漠化鱗形成憐葉立德2。在諸如THF或 DMS0的適合溶劑中加熱（約60°C至80°C)憐葉立德2與酬3，得到a，0-不飽和酬4，其可WE/Z 異構(gòu)體的混合物形式存在。可采用微波福射使反應(yīng)時(shí)間變短。于密封容器中在諸如DMS0的 溶劑中用濃畑40H水溶液處理a, 0-不飽和酬4得到胺5?；蛘?，可于密封容器中在諸如DMS0或 DMS0及甲醇的溶劑中用N曲處理締控4得到胺5?？墒褂枚喾N酷胺鍵形成反應(yīng)(例如含DCC的 THF或DMF)使胺5與酸6偶聯(lián)得到酷胺7。在室溫與回流溫度之間的溫度，在諸如化0H的適合 溶劑中，在諸如贓晚、氨氧化鋼或乙醇鋼的堿存在下，酷胺7可經(jīng)由環(huán)化作用轉(zhuǎn)化成化合物 8。式I化合物可通過(guò)由化合物8移去保護(hù)基(PG)來(lái)制備。中間體5、7或8可使用本領(lǐng)域技術(shù)人 員已知的手性分離方法(諸如手性HPLC、手性SFC、結(jié)晶等)任選分成單獨(dú)的對(duì)映異構(gòu)體且經(jīng) 進(jìn)一步加工獲得式(I)的單一對(duì)映異構(gòu)體。式(I)的單一對(duì)映異構(gòu)體或者可通過(guò)使用上文所 述的手性分離方法分離外消旋式(I)來(lái)獲得。
[0270] 方案 1
[0271；
[0272] 非商業(yè)性酬3(其中R2 = CF3)可如方案2中所示由對(duì)應(yīng)醒9來(lái)制備。在室溫，在諸如二 甲氧基乙燒的適合溶劑中，在諸如氣化飽的氣來(lái)源存在下，使醒9與=甲基-(=氣甲基）甲 硅烷反應(yīng)。亦可采用諸如氣氨化鐘或二氣S苯基娃酸四下基錠的其它氣來(lái)源及諸如THF或 乙臘及甲醇的其它溶劑。例如通過(guò)在諸如二氯甲燒或二氯乙燒的適合溶劑中使用戴斯-馬 下高艦燒(〇633-]\1曰1'1：；[]1口61'；[0(1；[]1曰]16)或胞〇2將^氣甲基醇10氧化得到酬3(護(hù)=〔尸3)。
[0273] 方案 2
[0274]
[0275] 簇酸6可W根據(jù)方案3制備。在有=氯化侶的存在下使異氯酷基乙酸乙醋（11)與疊 氮化鋼反應(yīng)，得到四挫酬12?？商鎿Q地，可W通過(guò)用=甲基甲娃烷基疊氮化物處理11制備四 挫酬12?；衔?可W通過(guò)保護(hù)12中的四挫酬官能團(tuán)，隨后進(jìn)行皂化來(lái)制備?？蒞使用本領(lǐng) 域技術(shù)人員已知的常用的N-保護(hù)基諸如4-甲氧基芐基。
[0276] 方案 3
[0277：
[0278J 式（I)的化合物（其中r = r = H)也可w根據(jù)方案4來(lái)制備。在有合適的路場(chǎng)斯酸諸 如Ti(0Et)4或Ti(0iPr)4的存在下在溶劑諸如THF中在回流溫度使酬3與2-甲基丙烷-2-亞橫 酷胺攬拌，得到呈E或Z或E/Z混合物的亞胺15?？蒞使用其它路易斯酸、溶劑和溫度，由本領(lǐng) 域技術(shù)人員確定。在有堿諸如LiHMDS、KHMDS、化HMDS或LDA的存在下在非質(zhì)子溶劑諸如THF 或乙酸中在-78°C至環(huán)境溫度的溫度將亞胺15用酬16烷基化，得到酬17。例如通過(guò)在除去亞 橫酷基之前用色譜法，可W將酬17純化和拆分成單獨(dú)的異構(gòu)體。可W使用其它金屬締醇式 鹽(諸如締醇鐵）、溶劑和溫度，由本領(lǐng)域技術(shù)人員來(lái)確定(Tang，T.P.等人，J.Org.Chem.， 64:12-13(1999)，J.0rg.Chem. ,67:7819-7832(2002))。可W任選地使用手性的S-或R-2-甲 基丙烷-2-亞橫酷胺W生成亞胺15的每種光學(xué)純的對(duì)映異構(gòu)體，其可W允許手性誘導(dǎo)W制 備非對(duì)映異構(gòu)體富集的酬17。在運(yùn)些情況下，可W通過(guò)色譜法進(jìn)一步純化產(chǎn)物混合物W得 到具有>97%的非對(duì)映異構(gòu)體過(guò)量的期望的產(chǎn)物。使用酸諸如肥1在合適的溶劑諸如MeOH中 對(duì)由此形成的酬17脫保護(hù)，得到0-氨基酬5?？蒞采用移去叔下基亞橫酷基的其它條件，由 本領(lǐng)域技術(shù)人員來(lái)確定。使用方案1所描述的方案，可W由此從相應(yīng)的外消旋的或?qū)τ钞悩?gòu) 體純的e-氨基酬5制備外消旋的或?qū)τ钞悩?gòu)體純的式(I)的化合物。
[0279]方案 4
[0280；
[0281]方案 5
[028;
[028；3]式（I)化合物（其中 r3 = r4 = H及 Ri = -C0NHC4-18 烷基、-C0NHC2-8 面代烷基或-CONH (C也)i-sPh)可根據(jù)方案5來(lái)制備。在諸如THF或DMS0的適合溶劑中可使憐葉麗德2與a-酬醋 18-起加熱（約60°C至80°C)得到a, 0-不飽和酬19?？刹捎梦⒉ǜＩ涫狗磻?yīng)時(shí)間變短。于密 封容器中在諸如DMS0的溶劑中用濃N也0H水溶液處理a，0-不飽和酬19得到胺20?；蛘?，可于 密封容器中在諸如DMS0或DMS0及甲醇的溶劑中用N出處理締控19得到胺20。可如方案1所 述，使胺20與甲酸6偶聯(lián)得到酷胺21?？岚?1的環(huán)化得到22可通過(guò)在室溫與回流溫度之間的 溫度，在諸如化0H的適合溶劑中，在諸如贓晚的弱堿存在下攬拌21發(fā)生。通過(guò)在室溫，在諸 如THF及水的適合溶劑中用諸如氨氧化裡的堿進(jìn)行皂化反應(yīng)可使所得環(huán)化產(chǎn)物轉(zhuǎn)化成酸 22?？墒褂脴?biāo)準(zhǔn)酷胺鍵形成條件使簇酸22與適當(dāng)胺偶聯(lián)在一起。舉例而言，在室溫，在諸如 DCM的適合溶劑中，在化晚存在下用H0化、EDC及DIEA處理簇酸22及胺可得到酷胺8?？刹捎?本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的其它酷胺鍵形成反應(yīng)物。按照方案1所述的方案可使化合物8轉(zhuǎn)化成 式(I)化合物。
[0284]方案 6
[02扣
[0286] 式（I)化合物(其中Ri為經(jīng)取代的化挫)可如方案方案6中所述制備。使用典型酷胺 鍵形成反應(yīng)物（例如EDC，在堿、優(yōu)選N-甲基嗎嘟存在下，在諸如二氯甲燒的適合溶劑中）使 酸22與N，0-二甲基徑胺偶聯(lián)可得到Weinreb酷胺23。亦可采用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的其它 酷胺鍵形成反應(yīng)物。在〇°C至35°C在諸如THF的非質(zhì)子溶劑中可使中間體23與乙烘基漠化儀 反應(yīng)得到酷基乙烘化物中間體24。在諸如化0H的適合溶劑中在諸如TEA的堿存在下使24與 各種阱25反應(yīng)可得到化挫26,其可如方案1所述轉(zhuǎn)化成式（I)化合物。
[0287] 式（I)化合物(其中Ri為經(jīng)取代的嗯挫)可如方案7中所述來(lái)制備。使用典型酷胺鍵 形成反應(yīng)物（例如抓C及H0化，在堿、優(yōu)選DIEA存在下，在諸如二氯甲燒的適合溶劑中）使22 與曰氨基酬27反應(yīng)可得到酬酷胺28。亦可采用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的其它酷胺鍵形成反應(yīng) 物。嗯挫29可經(jīng)由在50°C-12(rC的溫度，在諸如二氯乙燒的適合溶劑中，在諸如DIEA的適合 堿存在下，使用脫水劑、優(yōu)選P0C13脫水環(huán)化獲得。按照在方案1中所述的方案，可W將化合 物29轉(zhuǎn)化成式(I)的化合物。
[028引方案7
[02扣
[0290] IV.生物學(xué)
[0291] 在哺乳動(dòng)物中，存在兩個(gè)甘油=醋合成路徑:甘油-3-憐酸醋路徑及單酷基甘油路 徑。前者主要負(fù)責(zé)諸如脂肪、肝、骨骼肌等周邊組織中的能量?jī)?chǔ)存；后者為小腸中所發(fā)生的 飲食脂肪吸收所必需的。在攝入飲食脂肪時(shí)，膜脂肪酶將甘油=醋消化成游離脂肪酸及2- 單酷基甘油，游離脂肪酸及2-單酷基甘油由腸上皮腸細(xì)胞吸收。在處于腸細(xì)胞內(nèi)側(cè)后，游離 脂肪酸及2-單酷基甘油用作構(gòu)造塊(building block)來(lái)通過(guò)兩個(gè)連續(xù)酷化步驟再合成甘 油S醋;首先為MGAT酶反應(yīng)且然后為DGAT酶反應(yīng)。然后將甘油S醋納入乳糜微粒中且分泌 至淋己中W用作供應(yīng)用于機(jī)體的能量。
[0292] 單酷基甘油酷基轉(zhuǎn)移酶2(MGAT2)為屬于二酷基甘油酷基轉(zhuǎn)移酶2(DGAT2)基因家 族的膜結(jié)合酷基轉(zhuǎn)移酶。其高度且選擇性地表達(dá)于小腸中。小鼠中MGAT2的遺傳缺失降低了 經(jīng)口攝入的甘油S醋的吸收速率，從而表明MGAT2對(duì)于腸 MGAT/DGAT路徑而言發(fā)揮重要作用 [Yen'C.L.等人，Nat.Med.，15(4):442-446(2009);0kawa，M.等人， Biochem. Biophys.Res. Commun .，390(3): 377-381 (2009)]。在使用高脂肪飲食長(zhǎng)期攻擊時(shí)， 與變胖的野生型小鼠相比，MGAT2基因敲除小鼠可限制高脂肪進(jìn)食的影響且顯示較低體重、 較少肥胖及較少肝脂肪積累。與在高脂肪攻擊之后的高膜島素血癥野生型小鼠相比，MGAT2 缺失使得膜島素含量變正常且減少禁食葡萄糖。在葡萄糖耐受性測(cè)試中，其亦具有改良的 葡萄糖漂移。與其改良的血糖特征相比，MGAT2基因敲除的小鼠亦具有增加的化Pl(顯著影 響葡萄糖代謝的腸降血糖素胃腸激素）含量[Yen, C丄.等人，Nat.Med. ,15(4):442-446 (2009)]。總而言之，預(yù)計(jì)經(jīng)由藥理學(xué)干預(yù)抑制MGAT2會(huì)提供與基因敲除的小鼠中所顯示相 同的益處，例如防止體重增加或反過(guò)來(lái)而言減小脂肪身體質(zhì)量。此外，抑制MGAT2將改良膜 島素敏感性及葡萄糖代謝，此會(huì)降低II型糖尿病的患病率或治療糖尿病病癥。
[0293] 亦期望且優(yōu)選地尋找與已知抗糖尿病劑相比在一或多種下列種類中具有有利及 改良特性的化合物，運(yùn)些種類的特性W實(shí)例給出且并不意欲加 W限制：（a)藥物代謝動(dòng)力學(xué) 性質(zhì)，包括口服生物利用度、半衰期及清除率；（b)藥物性質(zhì)；（C)劑量需求；（d)降低血液藥 物濃度峰谷特性的因數(shù)；（e)增加受體處的活性藥物濃度的因數(shù)；（f)降低臨床藥物-藥物相 互作用傾向的因數(shù)；（g)降低不利副作用的可能的因數(shù)，包含選擇性對(duì)其它生物祀標(biāo);及化） 改良治療指數(shù)，其具有較小低血糖癥傾向。
[0294] 如本申請(qǐng)所用，術(shù)語(yǔ)"患者"涵蓋所有哺乳動(dòng)物物種。
[0295] 如本申請(qǐng)所用，術(shù)語(yǔ)"個(gè)體"是指可受益于用MGAT2抑制劑處理的任何人類或非人 類生物體。示例性個(gè)體包括具有任何代謝疾病風(fēng)險(xiǎn)因素的任何年齡的人類。常見(jiàn)風(fēng)險(xiǎn)因素 包括(但不限于)年齡、性別、體重、家族病史或關(guān)于膜島素抗性的病征，諸如黑棘皮病、高血 壓、血脂異常或多囊性卵巢綜合征(PC0S)。
[0296] 如本申請(qǐng)所用，"治療（treating/化eatmentr涵蓋治療哺乳動(dòng)物、尤其人類的疾 病狀態(tài)，且包括：（a)抑制該疾病狀態(tài)，亦即使其顯現(xiàn)停滯；（b)減輕該疾病狀態(tài)，亦即致使該 疾病狀態(tài)消退及/或(C)預(yù)防哺乳動(dòng)物發(fā)生該疾病狀態(tài)，尤其在此類哺乳動(dòng)物易感染該疾病 狀態(tài)但尚未診斷為患有該疾病狀態(tài)時(shí)。
[0297] 如本申請(qǐng)所用，"預(yù)防(preventing/prevention)"涵蓋哺乳動(dòng)物、尤其人類的無(wú)癥 狀性疾病狀態(tài)的預(yù)防性治療（亦即預(yù)防及/或風(fēng)險(xiǎn)降低），旨在降低臨床疾病狀態(tài)出現(xiàn)出現(xiàn) 概率?；谝阎c母體相比會(huì)增加遭受臨床疾病狀態(tài)風(fēng)險(xiǎn)的因素選擇用于預(yù)防性療法的患 者。"預(yù)防"療法可分成(a)-級(jí)預(yù)防及(b)二級(jí)預(yù)防。一級(jí)預(yù)防定義為治療尚未顯示臨床疾 病狀態(tài)的個(gè)體，然而二級(jí)預(yù)防定義為預(yù)防相同或類似臨床疾病狀態(tài)第二次出現(xiàn)。
[029引如本申請(qǐng)所用，"風(fēng)險(xiǎn)降低"或"降低風(fēng)險(xiǎn)"涵蓋降低顯現(xiàn)臨床疾病狀態(tài)的發(fā)生率的 療法。因而，一級(jí)及二級(jí)預(yù)防療法為風(fēng)險(xiǎn)降低的實(shí)例。
[0299] "治療有效量"意欲包括單獨(dú)或組合給予時(shí)有效抑制MGAT2及/或預(yù)防或治療本申 請(qǐng)所列舉的病癥的本發(fā)明化合物的量。當(dāng)應(yīng)用于組合時(shí)，該術(shù)語(yǔ)是指無(wú)論連續(xù)或同時(shí)W組 合方式給予均會(huì)產(chǎn)生預(yù)防或治療效應(yīng)的活性成分的組合量。
[0300] 測(cè)定方法 [030。 MGAT LCMS測(cè)定
[0302] 在CorningFAIXX3N?96孔聚丙締培養(yǎng)板中，在總體積為60化的50mM憐酸鐘緩沖 液(pH 7.4)中進(jìn)行MGAT酶反應(yīng)，該緩沖液含有最終濃度為10化M的2-油酷甘油、15咖油酷 基-輔酶A及S巧細(xì)胞膜表達(dá)的0.001化g/化人類或小鼠 MGAT-2或0.002化g/化大鼠重組 MGAT-2。測(cè)定培養(yǎng)板穿過(guò)全自動(dòng)機(jī)器人系統(tǒng)且每分鐘震蕩5秒總共持續(xù)10分鐘。接著用12化 L含有化g/mL 1，2-二硬脂酷基-外消旋甘油作為內(nèi)部標(biāo)準(zhǔn)物的冰冷甲醇澤滅反應(yīng)混合物。 震蕩培養(yǎng)板2分鐘且短暫離屯、W移除蛋白質(zhì)沉淀。在離屯、旋轉(zhuǎn)之后，將樣品轉(zhuǎn)移至LC/MS兼 容性PCR培養(yǎng)板中。對(duì)于LC/MS分析而言，使用I'hermoFisher Surveyor累利用Waters SYMMETRY飯C8，50 X 2.1mm柱W用于酶產(chǎn)物的色譜法。緩沖系統(tǒng)由含0.1 %甲酸的水組 成，流動(dòng)相由含0.1 %甲酸的甲醇組成。平緩梯度為90-100%流動(dòng)相0.2min，總運(yùn)行時(shí)間為 2.3min。將各次注射的前0.5分鐘部分轉(zhuǎn)移至廢料W消除酶促反應(yīng)中憐酸鹽緩沖液的存在。 柱W〇.6mL/min及65°C的溫度運(yùn)作。經(jīng)I'hermoFisher Quantum Triple quad利用APCK + )作 為電離模式進(jìn)行樣品的質(zhì)譜分析。用單離子監(jiān)測(cè)(SIM)模式獲得數(shù)據(jù)，從而分析甘油二油酸 醋= m/z 603.6(產(chǎn)物)及1,2-二硬脂酷基-外消旋甘油（IS) =m/z 607.6。利用甘油二油酸 醋與內(nèi)部標(biāo)準(zhǔn)物的比（峰面積比)計(jì)算IC50值。
[0303] 下文所掲示的示例性實(shí)施例在上文所述的MGAT2體外測(cè)定中進(jìn)行測(cè)試且發(fā)現(xiàn)具有 MGAT2抑制活性。W下表1列出W下實(shí)施例所測(cè)量的人類MGAT2IC50值。
[0304] 表 1
[0305]
[0306]
[0307] 本發(fā)明化合物具有作為MGAT2抑制劑的活性，且由此可用于治療與MGAT2活性有關(guān) 的疾病。經(jīng)由調(diào)節(jié)MGAT2,本發(fā)明化合物優(yōu)選可用于調(diào)節(jié)(增強(qiáng)或降低)膜島素及/或胃腸激 素(例如GLP1、G IP、CCK、PYY、PP、淀粉素）的產(chǎn)生/分泌。
[0308] 因此，可將本發(fā)明化合物給藥哺乳動(dòng)物（優(yōu)選為人類用于治療各種病癥及障 礙，包括但不限于治療、預(yù)防W下疾病或減緩其進(jìn)展:糖尿病及相關(guān)病癥、與糖尿病有關(guān)的 微血管并發(fā)癥、與糖尿病有關(guān)的大血管并發(fā)癥、屯、血管疾病、代謝綜合征及其組成病癥、炎 性疾病及其它疾病。因此，認(rèn)為本發(fā)明化合物可用于預(yù)防、抑制或治療糖尿病、高血糖癥、葡 萄糖耐受不良、妊娠糖尿病、膜島素抗性、高膜島素血癥、視網(wǎng)膜病變、神經(jīng)病變、腎病變、傷 口愈合延遲、動(dòng)脈粥樣硬化及其后遺癥(急性冠狀動(dòng)脈綜合征、屯、肌梗塞、屯、絞痛、外周血管 疾病、間歇性販行、屯、肌缺血、中風(fēng)、屯、臟衰竭）、代謝綜合征、高血壓、肥胖癥、血脂異常、高 血脂癥、高甘油S酸醋血癥、高膽固醇血癥、低皿L、高LDL、脂質(zhì)病癥、PCOS及青光眼。
[0309] 代謝綜合征或。綜合征r描述于化rd等人，J. Am. Med. Assoc .，287:356-359 (2002) 及Arbeeny等人，Qirr.Med. Qiem. -Imm. ,Elndoc. &Metab. Agents, 1:1-24(2001)。
[0310] V.藥物組合物、制劑和組合
[0311] 可通過(guò)任一適宜方式給藥本發(fā)明化合物W用于任一上述用途，例如，口服，例如片 劑、膠囊(各包含持續(xù)釋放或定時(shí)釋放制劑）、丸劑、粉劑、顆粒劑、馳劑、町劑、懸浮液(包含 納米懸浮液、微懸浮液、噴霧干燥的分散液）、糖漿及乳液;經(jīng)舌下;經(jīng)頰;腸胃外，例如通過(guò) 皮下、靜脈內(nèi)、肌內(nèi)或胸骨內(nèi)注射或輸注技術(shù)(例如，W無(wú)菌可注射水性或非水性溶液或懸 浮液形式）；經(jīng)鼻，包括給藥鼻膜，例如通過(guò)吸入噴霧;局部，例如W乳霜或軟膏形式;或經(jīng)直 腸，例如W栓劑形式。其可單獨(dú)給藥，但通常與基于所選給藥途徑及標(biāo)準(zhǔn)醫(yī)藥實(shí)踐而選擇的 藥物載體一起給藥。
[0312] 術(shù)語(yǔ)"藥物組合物"意指包括本發(fā)明化合物與至少一種其它藥用載體的組合的組 合物。"藥用載體"指本領(lǐng)域通常接受用于將生物活性劑遞送至動(dòng)物(特定而言為哺乳動(dòng)物） 的介質(zhì)，包括（即）輔料、賦形劑或媒介物，例如稀釋劑、防腐劑、填充劑、流動(dòng)調(diào)控劑、崩解 劑、潤(rùn)濕劑、乳化劑、助懸劑、甜味劑、矯味劑、芳香劑、抗細(xì)菌劑、抗真菌劑、潤(rùn)滑劑及分散 劑，此取決于給藥模式及劑型的性質(zhì)。
[0313] 根據(jù)那些本領(lǐng)域技術(shù)人員范圍內(nèi)的諸多因素來(lái)配制藥用載體。運(yùn)些因素包括但不 限于:所配制活性劑的類型及性質(zhì);含有活性劑的組合物擬給藥的受試者;組合物的預(yù)期給 藥途徑;及所祀向的治療適應(yīng)癥。藥用載體包含水性及非水性液體介質(zhì)W及各種固體及半 固體劑型。運(yùn)些載體也可包含除活性劑外的諸多不同成分及添加劑，運(yùn)些其它成分出于那 些本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的各種原因包含于制劑中，例如，穩(wěn)定活性劑、粘合劑等。關(guān)于適 宜藥用載體及載體選擇中所設(shè)及的因素的描述可參見(jiàn)多個(gè)容易獲得的來(lái)源，例如Allen, L.V. , Jr.#A,Remington:The Science and Practice of Pharmacy(第2卷），第22版， Pharmaceutical Press(2012)。
[0314] 當(dāng)然，本發(fā)明化合物的劑量方案應(yīng)取決于諸如下述已知因素而有所變化:特定藥 物的藥效動(dòng)力學(xué)特性及其給藥模式及途徑;接受者的物種、年齡、性別、健康狀況、醫(yī)學(xué)狀況 及體重;癥狀的性質(zhì)及程度;并行治療的種類;治療頻率;給藥途徑；患者的腎及肝功能;及 期望效應(yīng)。
[0315] 根據(jù)一般指導(dǎo)，在用于指定效應(yīng)時(shí)，每一活性成分的日口服劑量介于約O.OOlmg/ 天至約5000mg/天之間，優(yōu)選地介于約O.Olmg/天至約lOOOmg/天之間，且最佳地介于約 0.1 mg/天至約250mg/天之間。在恒速輸注期間，靜脈內(nèi)最佳劑量介于約O.Olmg/kg/分鐘至 約lOmg/kg/分鐘之間。可W單一日劑量給藥本發(fā)明化合物，或可W每日兩次、S次或四次的 分開(kāi)劑量給藥總?cè)談┝俊?br>[0316] 化合物通常W與根據(jù)預(yù)期給藥形式(例如，口服片劑、膠囊、馳劑及糖漿)適當(dāng)選擇 且與常規(guī)醫(yī)藥實(shí)踐相符合的適宜藥物稀釋劑、賦形劑或載體(在本文中統(tǒng)稱為藥物載體)的 混合物形式進(jìn)行給藥。
[0317] 適于給藥的劑型(藥物組合物)每一劑量單位可含有約1毫克至約2000毫克活性成 分。在運(yùn)些藥物組合物中，活性成分通常W占組合物總重量約0.1-95重量％的量存在。
[0318] 用于口服給藥的典型膠囊含有至少一種本發(fā)明化合物(250mg)、乳糖(75mg)及硬 脂酸儀(15mg)。使混合物通過(guò)60目篩且包裝成1號(hào)明膠膠囊。
[0319] 通過(guò)W無(wú)菌方式將至少一種本發(fā)明化合物(250mg)置于小瓶中、W無(wú)菌方式凍干 且密封來(lái)產(chǎn)生典型可注射制劑。為進(jìn)行使用，將小瓶?jī)?nèi)容物與2mL生理鹽水混合W產(chǎn)生可注 射制劑。
[0320] 本發(fā)明在其范圍內(nèi)包括包含治療有效量的至少一種本發(fā)明化合物作為活性成分 (單獨(dú)或與藥物載體組合)的藥物組合物。任選地，本發(fā)明化合物可單獨(dú)使用，與其它本發(fā)明 化合物組合使用，或與一或多種其它治療劑(例如，抗糖尿病劑或其它藥物活性材料)組合 使用。
[0321] 本發(fā)明化合物可與其它MGAT2抑制劑或一種或多種適用于治療前述病癥的其它適 合治療劑組合使用，所述適合治療劑包括:抗糖尿病劑、抗高血糖劑、抗高膜島素血癥劑、抗 視網(wǎng)膜病劑、抗神經(jīng)病劑、抗腎病劑、抗動(dòng)脈粥樣硬化劑、抗缺血?jiǎng)⒖垢哐獕簞⒖狗逝謩?抗血脂異常劑、抗血脂異常劑、抗高脂血癥劑、抗高甘油=醋血癥劑、抗高膽固醇血癥劑、抗 再狹窄劑、抗膜腺劑、降脂劑、厭食劑、記憶增強(qiáng)劑、抗癡呆劑或認(rèn)知增強(qiáng)劑、食欲抑制劑、屯、 力衰竭療法、周圍動(dòng)脈疾病療法和抗炎劑。
[0322] 若期望，則本發(fā)明化合物可與W下藥物組合使用：一或多種其它類型抗糖尿病劑 及/或一或多種其它類型可W同一劑型口服給藥、W單獨(dú)口服劑型給藥或通過(guò)注射給藥的 治療劑?？扇芜x與本發(fā)明MGAT2抑制劑組合采用的其它類型抗糖尿病劑可為一種、兩種、S 種或更多種抗糖尿病劑或抗高血糖劑，運(yùn)些抗糖尿病劑或抗高血糖劑可W同一劑型口服給 藥、W單獨(dú)口服劑型給藥或通過(guò)注射給藥W產(chǎn)生其它藥理學(xué)益處。
[0323] 與本發(fā)明化合物組合使用的抗糖尿病劑包括但不限于膜島素促分泌劑或膜島素 敏感劑、其它MGAT2抑制劑或其它抗糖尿病劑。運(yùn)些藥物包括但不限于二膚基膚酶IV(DPP4) 抑制劑(例如，西他列汀、沙格列汀、阿格列汀、維格列汀等）、雙脈(例如，二甲雙脈、苯乙雙 脈等）、橫酷脈(例如，格列本脈、格列美脈、格列化嗦等）、葡萄糖巧酶抑制劑(例如，阿卡波 糖、米格列醇等）、PPAR 丫激動(dòng)劑(例如嚷挫晚二酬，例如羅格列酬、郵格列酬等）、PPARa/ 丫 雙重激動(dòng)劑(例如，莫格列他、特撒格列他、阿格列他等）、葡糖激酶活化劑(如巧fe，M.C.T. 等人，Drugs of the化ture, 34(8) :641-653(2009)中所述且W引用方式并入本文中）、 GPR40受體調(diào)節(jié)劑、GPR119受體調(diào)節(jié)劑(MBX-2952、PSN821、APD597等）、SGLT2抑制劑(達(dá)帕格 嗦、卡娜格嗦、利馬格嗦等）、淀粉素類似物(例如普蘭林膚)及/或膜島素。關(guān)于用于治療糖 尿病的當(dāng)前及新出現(xiàn)療法的綜述可參見(jiàn)：Mohler ,M. L .等人，Medicinal Research Reviews,29(1): 125-195(2009)及Mizuno,C.S.等人，Current Medicinal Qiemistry,15: 61-74(2008)〇
[0324] 本發(fā)明化合物亦可任選與治療糖尿病并發(fā)癥的藥物組合使用。運(yùn)些藥物包括PKC 抑制劑及/或AGE抑制劑。
[0325] 本發(fā)明化合物亦可任選與一種或多種諸如W下的厭食劑組合使用：安非拉酬、苯 甲曲秦、苯T胺、奧利司他、諾美婷、氯卡色林、普蘭林膚、托化醋、MCHR1受體括抗劑、胃泌酸 調(diào)節(jié)素、納曲酬、淀粉素膚、NPY Y5受體調(diào)節(jié)劑、NPY Y2受體調(diào)節(jié)劑、NPY Y4受體調(diào)節(jié)劑、西 替利司他、5HT2C受體調(diào)節(jié)劑等。結(jié)構(gòu)I的化合物亦可與諸如W下的高血糖素樣膚-1受體 (化P-1R)的激動(dòng)劑組合使用：艾塞那膚、利拉魯膚、GPR-1Q-36)酷胺、GLP-U7-36)酷胺、 化P-1 (7-37)(如化bener的美國(guó)專利5，614，492中所掲示，其掲示內(nèi)容W引用的方式并入本 申請(qǐng)中），其可經(jīng)由注射、鼻內(nèi)或通過(guò)經(jīng)皮或經(jīng)頰裝置給予。對(duì)治療肥胖癥的當(dāng)前及新興療 法的評(píng)述可見(jiàn)于：Melnikova, I.等人，Nature Reviews Drug DiscoveiT,5:369-370 (2006);Jones,D.,化ture Reviews:Drug DiscoveiT,8:833-834(2009);0bici,S., Endocrinology,150(6):2512-2517(2009);及Elangbam'C.S.，Vet.化thol.,46(1):10-24 (2009)。
[0326] 本發(fā)明化合物亦可任選與一種或多種諸如W下的其它類型的治療劑組合使用： DGAWW制劑、L化降低藥(諸如他汀化MG CoA還原酶的抑制劑）或膽固醇吸收的抑制劑）、 PCSK9的調(diào)節(jié)劑、增加皿L的藥物(諸如CETP抑制劑）。
[0327] 在與本發(fā)明化合物組合采用時(shí)，上述其它治療劑可（例如那些在Physicians' Desk Reference中指定、如上述專利中或W其它方式由本領(lǐng)域技術(shù)人員確定的量使用。
[0328] 特定而言，在W單一劑量單位形式提供時(shí)，在組合的活性成分之間存在發(fā)生化學(xué) 相互作用的可能。出于此原因，在單一劑量單位中組合本發(fā)明化合物及第二治療劑時(shí)，對(duì)其 進(jìn)行配制從而盡管活性成分組合于單一劑量單位中，但使活性成分之間的物理接觸最小化 (亦即減?。?。舉例而言，一種活性成分可經(jīng)腸溶包衣。通過(guò)一種活性成分的腸溶包衣，不僅 可最小化組合活性成分之間的接觸，且也可控制運(yùn)些組分中的一者在胃腸道中的釋放，從 而運(yùn)些組分中的一者并不在胃中釋放而在腸中釋放。一種活性成分也可經(jīng)影響在整個(gè)胃腸 道內(nèi)的持續(xù)釋放且亦用于最小化組合活性成分間的物理接觸的材料包衣。另外，持續(xù)釋放 的組分可另外經(jīng)腸溶包衣，從而此組分的釋放僅發(fā)生于腸中。另一方式設(shè)及配制組合產(chǎn)品， 其中一種組分經(jīng)持續(xù)及/或腸溶釋放的聚合物包衣，且另一組分亦經(jīng)聚合物(例如低黏度級(jí) 的徑丙基甲基纖維素化PMC)或本領(lǐng)域已知的其它適當(dāng)材料)包衣W進(jìn)一步分離活性組分。 聚合物包衣用于形成與其它組分的相互作用的額外屏障。
[0329] 知曉本公開(kāi)內(nèi)容后，本領(lǐng)域技術(shù)人員即易于明了運(yùn)些W及其它最小化本發(fā)明組合 產(chǎn)品的組分間的接觸的方式，不管W單一劑型給藥還是W單獨(dú)形式但通過(guò)相同方式同時(shí)給 藥。
[0330] 本發(fā)明化合物可單獨(dú)或與一種或多種其它治療劑組合給予。"組合給予"或"組合 療法"意謂將本發(fā)明化合物與一種或多種其它治療劑共同給予所治療的哺乳動(dòng)物中。當(dāng)組 合給予時(shí)，各組分可同時(shí)給予或W任何次序在不同時(shí)間點(diǎn)依序給予。因此，各組分可單獨(dú)但 在時(shí)間上充分接近地給予W提供所需治療作用。
[0331] 本發(fā)明化合物也可用作設(shè)及MGAT2酶的測(cè)試或測(cè)定中的標(biāo)準(zhǔn)或參考化合物，例如 用作品質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)或?qū)φ?。運(yùn)些化合物可提供于商業(yè)試劑盒中W (例如）用于設(shè)及MGAT2或抗糖 尿病活性的醫(yī)藥研究。舉例而言，本發(fā)明化合物可用作測(cè)定中的參考W比較其已知活性與 具有未知活性的化合物。此將確保實(shí)驗(yàn)者合理實(shí)施測(cè)定且提供比較依據(jù)，尤其在測(cè)試化合 物為參考化合物的衍生物的情形下。在研發(fā)新測(cè)定或方案時(shí)，可使用本發(fā)明化合物測(cè)試其 有效性。
[0332] 本發(fā)明化合物亦可用于與MGAT2有關(guān)的診斷測(cè)定中。
[0333] 本發(fā)明亦涵蓋制品。本文所用的制品意欲包含但不限于試劑盒及包裝。本發(fā)明制 品包括：（a)第一容器；（b)藥物組合物，其位于第一容器內(nèi)，其中該組合物包含：第一治療 劑，該第一治療劑包括:本發(fā)明化合物或其藥用鹽形式;及(C)包裝說(shuō)明書(shū)，其陳述該藥物組 合物可用于治療及/或預(yù)防多種與MGAT2有關(guān)的疾病或病癥(如前文所定義）。在另一實(shí)施方 案中，包裝說(shuō)明書(shū)陳述該藥物組合物可與第二治療劑組合使用(如前文所定義）W用于治療 及/或預(yù)防多種與MGAT2有關(guān)的疾病或病癥。該制品可進(jìn)一步包括：（d)第二容器，其中組分 (a)及(b)位于第二容器內(nèi)且組分(C)位于第二容器內(nèi)或位于其外側(cè)。位于第一及第二容器 內(nèi)意指各別容器將物品容納于其邊界內(nèi)。
[0334] 第一容器為用于容納藥物組合物的膽器。此容器可用于制造、儲(chǔ)存、運(yùn)送及/或個(gè) 另IJ/整體出售。第一容器意欲涵蓋瓶、罐、小瓶、燒瓶、注射器、管（例如，用于乳霜制劑）或用 于制造、容納、儲(chǔ)存或分布藥物產(chǎn)品的任一其它容器。
[0335] 第二容器用于容納第一容器及任選包裝說(shuō)明書(shū)。第二容器的實(shí)例包括但不限于盒 (例如，紙板或塑膠）、婆、紙箱、袋(例如，紙袋或塑膠袋）、小袋及包。包裝說(shuō)明書(shū)可經(jīng)由膠 帶、膠水、釘或另一附接方法物理附接至第一容器外側(cè)，或其可在與第一容器并無(wú)任何物理 附接方式下置于第二容器內(nèi)側(cè)?；蛘?，包裝說(shuō)明書(shū)位于第二容器外側(cè)。在位于第二容器外側(cè) 時(shí)，優(yōu)選地，包裝說(shuō)明書(shū)經(jīng)由膠帶、膠水、釘或另一附接方法進(jìn)行物理附接?；蛘?，其可在無(wú) 物理性附接下郵鄰或接觸第二容器外側(cè)。
[0336] 包裝說(shuō)明書(shū)為陳述與位于第一容器內(nèi)的藥物組合物相關(guān)的信息的標(biāo)記、卷標(biāo)、標(biāo) 志等。所陳述的信息將通常由管理其中制品待出售的地區(qū)的管理機(jī)構(gòu)（例如美國(guó)食品及藥 品管理局（United Sl:ates Food and Drug A血inistration))來(lái)確定。優(yōu)選地，包裝說(shuō)明書(shū) 明確陳述藥物組合物已核準(zhǔn)用于的適應(yīng)癥。包裝說(shuō)明書(shū)可由人可讀取含于其中或其上的信 息的任何材料制成。優(yōu)選地，包裝說(shuō)明書(shū)為其上已形成(例如經(jīng)印刷或施用)所需信息的可 印刷材料(例如紙張、塑料、紙板、錐片、背黏性紙張或塑料等）。
[0337] 本發(fā)明的其它特征將于W下示例性實(shí)施方案的描述過(guò)程中變得顯而易見(jiàn)，所述示 例性實(shí)施方案針對(duì)說(shuō)明本發(fā)明而給出，而不意欲限制本發(fā)明。
[033引 VI.實(shí)施例
[0339] 提供下列實(shí)施例W用于闡釋性目的、用作本發(fā)明的部分范圍及特定實(shí)施方案且并 不意欲限制本發(fā)明范圍。除非另外指定，否則縮寫(xiě)及化學(xué)符號(hào)具有其通常及常用含義。除非 另外指定，否則使用本文所公開(kāi)的方案及其它方法來(lái)制備、分離及表征本文所闡述的化合 物或可使用運(yùn)些方案及其它方法進(jìn)行制備。
[0340] 用于表征或純化實(shí)施例的HPLC/MS、制備型/分析型HPLC及手性分離方法 惦41] 分析型HPLC/MS(除非另外說(shuō)明）經(jīng)化imadzu S化-10A液相色譜儀及Waters MI仁民QMASS?ZQ質(zhì)譜儀巧溶劑化氣體:氮?dú)?去溶劑化溫度250°c ;離子源溫度:120°C ; 正電噴霧條件)使用W下方法來(lái)進(jìn)行：
[0%2] 經(jīng)2min 0%至100%溶劑B的線性梯度，并保持于100%B 1分鐘，或
[0343] 經(jīng)4min 0%至100%溶劑B的線性梯度，并保持于100%B 1分鐘；
[0344] 220nm 的 UV 觀測(cè)；
[0345] 柱：PHEN0MENEX、)Luna C18 (2) 30mm X 4.6mm;化粒子（加熱至40 °C 的溫度）； [0；346]流速：1.0mL/min(2min梯度)或0.8ml/min(4min梯度）；
[0；347]溶劑 A:10%CAN、90% 水、0.1%TFA;或 10%Me0H、90% 水、0.1%TFA;及 [0；34 引 溶劑 B:90%CAN、10% 水、0.1%TFA;或 90%Me0H、10% 水、0.1%TFA。
[0349] 制備型冊(cè)LC(除非另外說(shuō)明）經(jīng)化imadzu S化-10A液相色譜儀在如本領(lǐng)域技術(shù)人 員所確定經(jīng)10至30min 20%至100%溶劑B的線性梯度，并且保持于100%溶劑B 2至5min來(lái) 進(jìn)行；
[0減)]220nm的UV觀測(cè)；
[0351]柱：PHENOMENEXR:Luna Axia 5此 18 SOXlOOmm;
[0；352]流速：20mL/min;
[0；353]溶劑 A:10%ACN、90% 水、0.1%TFA;或 10%Me0H、90% 水、0.1%TFA;及 [0；354]溶劑 B:90%ACN、10% 水、0.1%TFA;或 90%Me0H、10% 水、0.1%TFA。
[03W]用于表征實(shí)施例的NMR
[0巧6] iH NMR光譜（除非另外說(shuō)明）由化OL"或布魯克傅里葉轉(zhuǎn)換光譜儀（Bruker Fourier transform spectrometer)在400MHz或500MHz操作來(lái)獲得。在一些情況下，用 400MHz布魯克傅里葉轉(zhuǎn)換光譜儀進(jìn)行iH-nOe實(shí)驗(yàn)W進(jìn)行區(qū)域化學(xué)說(shuō)明。
[0357] 光譜數(shù)據(jù)報(bào)導(dǎo)為化學(xué)位移（多重性、氨數(shù)目、W化計(jì)的偶合常數(shù))且對(duì)于iH醒R光 譜相對(duì)于內(nèi)部標(biāo)準(zhǔn)物（四甲基甲硅烷二化pm似ppm(S單位)報(bào)導(dǎo)，或參比于剩余溶劑峰(對(duì) 于CD3S0CD抽為2.49卵m，對(duì)于CD2冊(cè)D為3.30ppm，對(duì)于CHD2CN為1.94，對(duì)于C肥13為7.26ppm，對(duì) 于 CD 肥 b 為 5.32ppm)。
[0358] 微波儀用于加熱反應(yīng)混合物。
[0359] BIOTAGE?引發(fā)器2.5，最高功率為400W，反應(yīng)混合物體積范圍為0.2mL至lOmL。 在特定制備用于此儀器的密封壓力容器中運(yùn)行反應(yīng)。
[0360] 中間體1
[0361] 2-(4-(4-甲氧基韋基)-5-氧代-4,5-二氨-1H-四挫-1-基）乙酸
[0362]
[0363] 中間體1A. 2-(5-氧代-4,5-二m-lH-四挫-1-基）乙酸乙醋
[0364] 將氯化侶（0.568旨，4.26111111〇1)在1'冊(cè)（3111〇中的溶液滴加至異氯酷基乙酸乙醋 (0.5邑,3.871111]1〇1)和疊氮化鋼(0.579邑,8.911111]1〇1)在1'?。?0血）中的攬拌混合物并在回流下 攬拌2化(US 2010/0016365A1)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫并使用4N肥1酸化至抑~3。將混 合物用EtOAc和MeOH稀釋，過(guò)濾，并濃縮濾液。將粗產(chǎn)物使用ISC0快速色譜法（硅膠/DCM: MeOH 100 :0至80 : 20梯度)純化，得到1A( 179mg，27 % )，作為黃色油狀物（在室溫放置后固 化)。
[0365] 可替換地，中間體1A可W如下制備:將疊氮基；甲基甲硅烷(4.1g，35.6mmol)和異 氯酷基乙酸乙醋（2. Og，15.49mmol)裝入配備有磁力攬拌器的密封管并將反應(yīng)混合物在95 °C攬拌1她。將反應(yīng)冷卻至室溫并真空濃縮成澄清的油狀物，并使用如上所述的ISC0快速色 譜法純化，得到中間體1A( 1.82g，68.2 % )，作為白色固體。MS(m/z) [M+扣+173。
[0366] 中間體1B. 2-(4-(4-甲氧基芐基)-5-氧代-4,5-二氨-1H-四挫-1-基）乙酸乙醋
[0367]將中間體 14(2.386邑，13.86111111〇1)、1-(氯甲基)-4-甲氧基苯(2.82邑，18.02111111〇1)和 碳酸鐘(3.83g，27.7mmol)在乙臘(75mL)中的混合物在70°C攬拌20h。將反應(yīng)冷卻至室溫，過(guò) 濾并濃縮。將粗產(chǎn)物使用I SCO快速色譜法(硅膠/EtOAc-己燒0:100至50:50梯度)純化，得到 中間體 lB(2.66g，66%)<3MS(m/z)[M+W+293。
[036引 中間體l:將中間體lB(2.66g，9.11mmol)和lNNa0H(27.3mL，27.3mmol)在THF (200mL)中的混合物在室溫?cái)埌杌?。將反?yīng)混合物在真空中濃縮成黃色固體，將其溶解在 Et0Ac(50mL)中并使用1N HC1酸化。將各相分離并將有機(jī)相干燥(MgS化)和濃縮，得到中間 體 1，作為淡黃色固體。MS(m/z)[M+扣+265</H NMR(400MHz，氯仿-d)S7.31(d，J = 8.8Hz，2H), 6.88(d J = 8.53Hz，2H)，5.06(s，2H)，4.76(s，2H)，3.79(s，3H)。
[0369] 中間體2
[0370] (s)-3-氨基-4,4,4-S 氣-1-(對(duì)-甲苯基)-3-(4-(4,4,4-S 氣下氧基)苯基)下-1- 酬
[0371]
[0372 ]中間體2A. 4-( 4，4，4-S氣下氧基)苯甲醒
[0373] 在〇°C在Ar下歷時(shí)15min向4-徑基苯甲醒（20g，164mmo 1)和4，4，4-立氣下-1-醇 (25邑，195111111〇1)在無(wú)水畑2(：12(500111〇中的溶液中加入口口113(51.5邑，196111111〇1)在邸2(：12 (200mL)中的溶液，隨后滴加 DIAD(36.4g，ISOmmol)在無(wú)水C此Cl2( 150血）中的溶液。將混合 物在(TC攬拌0.化。將反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝夭埌枇硗獾幕?。將溶劑在真空中除去并將?余物與C此Cb研磨S次W除去不可溶性固體。將合并的C此Cb洗液濃縮并將殘余物通過(guò)娃 膠色譜法(330g硅膠，用EtOAc在己燒中的溶液洗脫）純化，得到中間體2A(27g，71%)，為淺 棟色油狀物。MS(m/z)[M+扣+233。
[0374] 中間體28.2,2,2-;氣-1-(4-(4,4,4-;氣下氧基)苯基）乙醇
[0375] 向中間體24(26.7邑，114111111〇1)和^甲基(^氣甲基）甲硅烷（16.9邑，119111111〇1)在無(wú) 水DME( 112mL)中的溶液中加入CsF(500mg，3.29mmol)。將反應(yīng)混合物在攬拌室溫16h。向混 合物中加入4NHC1水溶液（114mL)并將混合物在室溫?cái)埌?.化。將反應(yīng)混合物用EtOAc (300mL)稀釋并依次用水、飽和化肥化水溶液和鹽水洗涂。將有機(jī)相用無(wú)水MgS〇4干燥，過(guò)濾 和濃縮，得到中間體28(42.5旨，122%)，為油狀物。粗產(chǎn)物未經(jīng)進(jìn)一步純化即可使用。15(111/ z)[M-扣 301。
[0376] 中間體2C.2,2,2-S氣-1-(4-(4,4,4-S氣下氧基)苯基）乙酬
[0377] 在0°C向中間體2B(115mmol)在無(wú)水C出Cl2(320mL)中的溶液中逐滴加入戴斯-馬下 高艦燒(50.2g，118mmo 1)。將反應(yīng)混合物在0°C攬拌0.化，然后在室溫?cái)埌杌?。向反?yīng)混合物 中加入100血飽和化2〇)3水溶液和250mL化OAc。將反應(yīng)混合物攬拌另外的化。將不可溶性物 質(zhì)通過(guò)過(guò)濾除去。分離各層。將有機(jī)層用飽和化2(X)3水溶液洗涂。移去在放置過(guò)夜后形成的 額外的固體。將有機(jī)溶液用飽和化C1水溶液洗涂，經(jīng)無(wú)水MgS化干燥，過(guò)濾和濃縮，得到深棟 色液體。將物質(zhì)通過(guò)硅膠色譜法(220g硅膠)純化(用化OAc在己燒中的溶液洗脫），得到中間 體2C( 26g，76 % )，為無(wú)色油狀物。
[037引中間體2D. (S，E)-2-甲基-N-(2,2,2-S氣-1-(4-(4,4,4-S氣下氧基)苯基）亞乙 基)丙烷-2-亞橫酷胺
[0379] 向中間體2〔(10邑，33.3臟〇1)和(5)-2-甲基丙烷-2-亞橫酷胺(8.07邑，66.6111111〇1)在 THF(125mL)中的溶液中加入四異丙氧基鐵(37.9g，133mmol)在THF(45mL)中的溶液并將反 應(yīng)混合物在65°C攬拌地。將反應(yīng)溶劑在真空除去，將殘余物溶解在化0Ac(200mL)中并將溶 液用飽和化肥化水溶液（150mL)洗涂。形成的大量固體通過(guò)經(jīng)CEUTE愈過(guò)濾萃取。將固體 用化0Ac(2xl40mL)洗涂。將合并的濾液用飽和化肥〇3水溶液（100血)洗涂，經(jīng)MgS化干燥和真 空濃縮，得到黃色油狀物，將其通過(guò)色譜法(硅膠/己燒-EtOAc梯度)純化，得到期望的亞胺 中間體2D，作為黃色油狀物(9.64g，71.7 % )。
[0380] 中間體沈.2-甲基-N-((S)-1，1，1-S氣-4-氧代-4-(對(duì)-甲苯基)-2-(4-(4,4,4-S 氣下氧基)苯基)下-2-基)丙烷-2-亞橫酷胺
[0381] 在-78°C將二(S甲基甲娃烷基）氨基鐘（0.7091111^，0.709111111〇1)加入至1-(對(duì)-甲苯 基）乙酬（0.130邑，0.967111111〇1)在乙酸（21111^中的溶液中并攬拌5111111。然后，加入20(0.26邑， 0.645mmo 1)在乙酸（2mL)中的溶液并在-78 °C攬拌化。將混合物用MeOH澤滅，用DCM稀釋，用 水洗涂，干燥(MgS化)并濃縮。將粗制物使用ISC0快速色譜法(硅膠/己燒-乙酸乙醋100:0至 50:50梯度)純化，得到中間體沈(0.24g，0.448mmol，70%收率），為無(wú)色油狀物。
[0382] 中間體2.(s)-3-氨基-4,4,4-S氣-1-(對(duì)-甲苯基)-3-(4-(4,4,4-S氣下氧基)苯 基)下-1-酬
[0383] 將中間體2E(0.24g，0.446mmol)和在異丙基醇中的5NHCla.5mL，7.50mmol)在 MeOH(2血）中的溶液在室溫?cái)埌?0min。將混合物濃縮，用DCM稀釋，用飽和化肥化洗涂，干燥 (MgS〇4)和濃縮，得到中間體2(0.179g，0.413mmol ,93%收率），為無(wú)色油狀物。
[0384] 實(shí)施例1
[0385] (S)-3-(5-氧代-4,5-二氨-1H-四挫-1-基)-4-(對(duì)-甲苯基)-6-(4-(4,4,4-S氣下 氧基)苯基)-6-(S氣甲基)-5,6-二氨化晚酬
[03化]合成方案1
[038
[038引 lA.(S)-2-(4-(4-甲氧基芐基）-5-氧代-4,5-二氨-IH-四挫-1-基）-N-(l，l，l-S 氣-4-氧代-4-(對(duì)-甲苯基)-2- (4- (4，4，4-S氣下氧基)苯基)下-2-基）乙酷胺
[0389] 將^氯乙臘（0.021111^，0.17111111〇1)滴加至中間體1(20111邑，0.08111111〇1)和^苯基麟 (76mg，0.29mmol)在DCM( 1.5mL)中的溶液并在室溫?cái)埌?.化。然后，添加中間體2(25mg， 0.06mmo 1)在DCM(0.5血）中的溶液，隨后添加化晚(0.014mL 0.17mmo 1)。將反應(yīng)混合物在室 溫?cái)埌柽^(guò)夜，濃縮，并將粗產(chǎn)物使用制備型HPLC(C18柱/10:90:0.1-90:10:0.1ACN-也0-TFA 梯度）純化，得到 1 A( 16mg，40.8 % ) eMS(m/z) [M+扣 +680。
[0390] lB.(S)-3-(4-(4-甲氧基芐基)-5-氧代-4,5-二氨-IH-四挫-1-基）-4-(對(duì)-甲苯 基)-6-(4-(4,4,4-S氣下氧基)苯基)-6-(S氣甲基)-5,6-二氨化晚酬
[0391] 將乙醇鋼（0.031111^，0.07111111〇1)加入至14(16111邑，0.02111111〇1)在化細(xì)(0.61111^中的溶液 并在室溫?cái)埌杌?。將混合物用DCM稀釋，用1N HC1洗涂，干燥(MgS〇4)和濃縮，得到粗制的1B (13.5mg，87 % ) eMS(m/z) [M+扣 +662。
[0392] 實(shí)施例l.(S)-3-(5-氧代-4,5-二氨-1H-四挫-1-基)-4-(對(duì)-甲苯基)-6-(4-(4,4， 4-S氣下氧基)苯基)-6-( S氣甲基)-5，6-二氨化晚-2 (1H)-酬
[039；3]將18(8111旨，0.012111111〇1)和硝酸姉錠（66.3111旨，0.12111111〇1)在乙臘（0.51111^)和水 (0.2mL)中的溶液在室溫?cái)埌杌?，用化OAc稀釋，用水洗涂，干燥(MgS〇4)并濃縮。將粗產(chǎn)物使 用制備型冊(cè)1"(：18柱/10:90:0.1-90:10:0.1]\16(^-出0-1。4梯度）純化，得到實(shí)施例1 (5.3111邑，79%)，作為白色固體。]\15(111八）[]\?1]+542。111醒1?(4001化，氯仿-(1)57.48((1，1 = 8.6Hz，2H)，7.16(d J = 7.9Hz，2H)，7.06(d J = 7.9Hz，2H)，6.97(d J = 8.9Hz，2H)，4.06(t, J = 5.9Hz，2H)，3.80(br.s.，1H),3.54(d，J= 17.6Hz，1H) ,2.39-2.28(m，5H) ,2.14-2.04(m, 2H)。
[0394] 表2中的下述實(shí)施例W與實(shí)施例1類似的方式制備。
[0395] 表 2
[0396]









【主權(quán)項(xiàng)】
1.式（I)的化合物或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、藥用鹽、多晶型物、溶劑化物或水合 物：其中： 環(huán)A獨(dú)立地是苯基或包含碳原子和1-4個(gè)選自N、Nir、0和S的雜原子的5-6元雜芳基;其中 所述苯基和雜芳基被0-1個(gè)R6和0-2個(gè)R7取代； R1獨(dú)立地選自：-(CH2 )m-(被0-2個(gè)妒和0-2個(gè)妒取代的(：3-6碳環(huán)）、-(〇1 2)^(包含碳原子和 卜4個(gè)選自N、NRe、0和S的雜原子的5-6元雜芳基;其中所述雜芳基被0-1個(gè)妒和0-2個(gè)把取代） 和(被〇-3fR a取代的&-12烴鏈;其中所述烴鏈可以是直鏈或支鏈的、飽和的或不飽和的）； R2獨(dú)立地選自：Cl-4烷基、C3-4環(huán)烷基和鹵代Cl-4烷基； R3獨(dú)立地選自：HH4烷基和CN; R4獨(dú)立地選自：1^和&-4烷基； R3和R4可以與它們所連接的碳原子組合以形成3-至6-元碳環(huán)； R6獨(dú)立地選自：鹵素、被0-2個(gè)Rh取代的Cl-6烷基、Cl-4烷氧基、鹵代Cl-4烷基、鹵代Cl-4燒氧 基、CO(&-4烷基）、-(CH2 )m-c3-6碳環(huán)、-(CH2 )m-NRfRi、CN、or、SR$P (包含碳原子和 1 -4個(gè)選自 N、NRe、0和S的雜原子的4-至6-元雜環(huán)）； R7獨(dú)立地選自：1?'素、Cl-4烷基、Cl-4烷氧基、鹵代Cl-4烷基和鹵代Cl-4烷氧基； 可替換地，R6和R7與它們所連接的碳原子一起組合以形成5-至6-元碳環(huán)或包含碳原子 和1-3個(gè)選自N、NRe、0和S的雜原子的5-至6-元雜環(huán);其中所述雜環(huán)被0-2個(gè)儼取代； Ra在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自：鹵素、0H、烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、N( 烷基)2、C00H 和-(CH2)n-Rc; Rb在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自：鹵素、OH、Cm烷基、Cko烷氧基、鹵代Cm烷基、鹵代(^一10 烷氧基、&-1()烷基硫基、鹵代CKO烷基硫基、N( &-4烷基)2、-CONH( C4-2Q烷基）、-CONH(鹵代C4-20 烷基）、-0 (CH2) sO (&-6烷基）、-0 (CH2) sO (鹵代6烷基）、Rc和-(CH2) n- (0) t- (CH2)，； F在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自：被〇-2個(gè)#取代的C3-6環(huán)烷基、被0-2個(gè)#取代的C3- 6環(huán)烯 基、-(CH2)m-(被0-3個(gè)￥取代的苯基)和(包含碳原子和1-4個(gè)選自N、NR e、0和S的雜原子的5-至6-元雜環(huán);其中所述雜環(huán)被0-2個(gè)￥取代）； Rd在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自：鹵素、OH、CN、N〇2、&-4烷基、&-4烷氧基、鹵代&-4烷基、鹵代 &一4烷氧基、四唑基、OBn和苯基； Re在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自：Η、&-8烷基、鹵代8烷基、-(CH 2) n-C3-6碳環(huán)、C0 (&-4烷基） 和COBn; Rf在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自：!1和&-4烷基； Rg在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自：1?'素、Cl-4烷基、Cl-4烷氧基、鹵代Cl-4烷基和鹵代Cl-4燒氧 基； Rh在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自：OH、鹵素、&-4烷基、&-4烷氧基、鹵代Ci-4烷基和鹵代Ci-4烷 氧基； r在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自&-4烷基、C3-4環(huán)烷基和苯基； η在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地是0或1; m在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地是0、1、2、3或4; s在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地是1、2或3;且 t在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地是0或1。2. 根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中： R1獨(dú)立地選自：（被0-2個(gè)妒和0-2個(gè)把取代的C3-6碳環(huán))和（包含碳原子和1-4個(gè)選自N、 NRe、0和S的雜原子的5-6元雜芳基;其中所述雜芳基被0-1個(gè)妒和0-2個(gè)把取代）； R3獨(dú)立地選自：HH4烷基和CN; R4獨(dú)立地選自：1^和&-4烷基； Rb在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自：1?'素、Cl-1Q烷基、Cl-1Q烷氧基、鹵代Cl-1Q烷基、鹵代Cl-1Q燒氧 基、Ci-1()烷基硫基、鹵代Ci-1()烷基硫基、N(Ci-4烷基)2、-⑶NH( C4-20烷基）、-C0NH(鹵代C4-20烷 基）、-0 (CH2) s0 (&-6烷基）、-0 (CH2) s0 (鹵代6烷基）、Rc和-(CH2) n- (0) t- (CH2)，;且 Rd在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自：1?'素、Cl-4烷基、Cl-4烷氧基、鹵代Cl-4烷基、鹵代Cl-4烷氧基、 四唑基、OBn和苯基。3. 根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中： 環(huán)A獨(dú)立地選自苯基、吡咯基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、吡啶基和嘧啶基；其中每個(gè)環(huán)部 分被0-1個(gè)R6和0-2個(gè)R7取代;且 可替換地，R6和R7與它們所連接的碳原子一起組合以形成6-元碳環(huán)。4. 根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中：R1獨(dú)立地選自：（被1個(gè)妒和〇-2個(gè)把取代的苯基)和(包含碳原子和1-2個(gè)選自N、NRe、0和S 的雜原子的5-元雜芳基;其中所述雜芳基被0-1個(gè)妒和0-2個(gè)把取代）； R2獨(dú)立地選自：&-4烷基和鹵代烷基； R6獨(dú)立地選自：鹵素、具有0-1個(gè)011的Ch烷基、Q-4烷氧基、鹵代Ch烷氧基、⑶(Q-4烷 基）、N( 4烷基)2和-(CH2 ) 0-X-C3-6環(huán)烷基； R7獨(dú)立地選自：1?'素、Cl-4烷基和Cl-4烷氧基； 可替換地，R6和R7與它們所連接的碳原子一起組合以形成6-元碳環(huán)； Rb在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自：1?'素、Cl-8烷基、Cl-8烷氧基、鹵代Cl-8烷基、鹵代Cl-1Q烷氧基 和苯氧基； Re在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自：&-6烷基、鹵代&-8烷基和-(CH2 ) n-C3-6碳環(huán);且 Rg在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自：1?'素、Cl-4烷基、Cl-4烷氧基、鹵代Cl-4烷基和鹵代Cl-4燒氧 基。5. 在任一上述方面的范圍之內(nèi)的式（11&)、（1113)、（11(3)、（11(1)或（116)的化合物或其 立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、藥用鹽、多晶型物、溶劑化物或水合物：R2獨(dú)立地選自：CF3和CH3; R6獨(dú)立地選自：鹵素、被0-1個(gè)OH取代的&-4烷基、Ci-4烷氧基、鹵代Ci-4烷氧基、⑶(Ch烷 基)和_(CH2)Q-1_C3-4環(huán)烷基； Rb獨(dú)立地選自：-(CH2) 6CF3、- (CH2) 4CF2CF3、-0 (CH2) 6CF3和-0 (CH2) 4CF2CF3; Re在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自：&-4烷基、-(CH2) KCF3和-(CH2) (W-C3-4環(huán)烷基;且 儼獨(dú)立地是鹵素。6. 根據(jù)權(quán)利要求5的化合物，其中：7. 根據(jù)權(quán)利要求1-6的化合物，其中所述化合物選自示例性的實(shí)施例或其立體異構(gòu)體、 互變異構(gòu)體、藥用鹽、多晶型物、溶劑化物或水合物。8. 藥物組合物，包含藥用載體和權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)的化合物。9. 權(quán)利要求卜7中任一項(xiàng)的化合物，其中使用MGAT2LCMS測(cè)定，所述化合物具有< ΙμΜ的 hMGAT2IC5〇值。10. 權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)的化合物，其中使用MGAT2LCMS測(cè)定，所述化合物具有彡0.5μ Μ 的 hMGAT2IC5〇 值。11. 權(quán)利要求1 -7中任一項(xiàng)的化合物，其中使用MGAT2LCMS測(cè)定，所述化合物具有彡0.1μ Μ 的 hMGAT2IC5〇 值。12. 藥物組合物，包含根據(jù)權(quán)利要求1-7的化合物且進(jìn)一步包含二肽基肽酶-IV(DPP4) 抑制劑。13. 治療與MGAT2的活性有關(guān)的疾病或病癥的方法，其通過(guò)給予根據(jù)權(quán)利要求1-7的至 少一種化合物。14. 用根據(jù)權(quán)利要求1-7的化合物治療選自以下的至少一種疾病或病癥的方法：糖尿 病、高血糖癥、葡萄糖耐受不良、妊娠糖尿病、胰島素抗性、高胰島素血癥、包括非酒精性脂 肪性肝炎(NASH)的非酒精性脂肪肝病(NAFLD )、視網(wǎng)膜病變、神經(jīng)病變、腎病變、創(chuàng)口愈合延 遲、動(dòng)脈粥樣硬化及其后遺癥、心臟功能異常、心肌缺血、中風(fēng)、代謝綜合征、高血壓、肥胖 癥、血脂異常、尚脂血癥、尚二酸甘油酯血癥、尚膽固醇血癥、低的尚密度脂蛋白（HDL)、尚的 低密度脂蛋白（LDL)、非心臟性缺血、脂質(zhì)障礙和/或青光眼。
【文檔編號(hào)】C07D409/14GK106061968SQ201580012204
【公開(kāi)日】2016年10月26日
【申請(qǐng)日】2015年3月5日 公開(kāi)號(hào)201580012204.X, CN 106061968 A, CN 106061968A, CN 201580012204, CN-A-106061968, CN106061968 A, CN106061968A, CN201580012204, CN201580012204.X, PCT/2015/18870, PCT/US/15/018870, PCT/US/15/18870, PCT/US/2015/018870, PCT/US/2015/18870, PCT/US15/018870, PCT/US15/18870, PCT/US15018870, PCT/US1518870, PCT/US2015/018870, PCT/US2015/18870, PCT/US2015018870, PCT/US201518870
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