作為抗病毒化合物的吡唑并[1,5?a]嘧啶的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及式(I)的化合物或其醫(yī)藥上可接受的鹽，其可用于治療，尤其用于治療病毒感染。
【專利說明】作為抗病毒化合物的郵性并[1，5-A]略暗 發(fā)明領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明通常設(shè)及可用于治療，尤其用于治療由某些病毒引起的病狀例如糖尿病、 癌癥、神經(jīng)退化性疾病如阿爾茨海默病和肌萎縮性側(cè)索硬化的化合物。更特定地講，本發(fā)明 設(shè)及可用于治療的化挫并[l，5-a]喀晚-7-胺衍生物。
[0002] 發(fā)明背景 化挫并[l，5-a]喀晚是在藥物化學(xué)中常用的支架且其衍生物因其作為鎮(zhèn)痛劑、苯二氮 卓受體括抗體、血管緊張素II受體括抗體、血管生成抑制劑、消炎劑、神經(jīng)膚Y受體括抗體、 C0X2-抑制劑和促皮質(zhì)素釋放激素受體1型括抗劑和C皿1抑制劑的有效效用而已知(例如， Mayo等人（Adv. Synth, 2003, ：345, 62〇-624;Tellew等人（Bioorg. Med. Qiem. Lett. 2010, 20, 7259-7264) ;Qien等人（Bioorg. Med. Qiem. Lett. 2004, 14, 3669- 3673) ;Labroli等人（Bioorg. Med. Chem. Lett. 2011，21，471-474) ;Griffith等人 (Bioorg. Med. Chem. Lett. 2011, 21, 2641-2645);Gilligan等人（J. Med. Chem. 2009，52，3073-3083);He 等人（美國專利號 6,313,124 Bl);和 Wren 等人（WO 2010/ 086040)。
[0003] 所述支架還在憐脂酷肌醇4-激酶（PI4K)抑制劑中描述。Bianco等人（PLoS Pathogens , 2012, 8(3), 1-17)和 LaMarche 等人（Antimicr. Agents and Chemother. 2012，56(10)，5149-5156)顯示PI4K對于C型肝炎病毒化CV)復(fù)制是重要的且Yang等人(J. Biol. Chem. 2012，287(11)，8547-8467)顯示對于冠狀病毒同樣重要。McLeod等人(ACS Med. Chem. Lett. 2013, 4(7), 585-589)和van der Schaar等人（Antimicrobial Agents化emother. 2013，57(10)，4971-4981)顯示抑制PI4K的一些咪挫并贓嗦衍生物 為針對細(xì)小核糖核酸病毒的有效抗病毒劑。
[0004] Gudmundsson等人（Bioorg. Med. Qiem. Lett. 2009, 19, 5689-5692)公開了具 有抵抗瘤疹病毒的有效活性的一些3-芳基化挫并[l，5-a]喀晚。
[0005] Hwang等人（Bioorg. Med.化em. Lett. 2012，22，7297-7301)描述了具有抗 HCV作用的作為PI4K抑制劑的3-芳基化挫并[l，5-a]喀晚。
[0006] D自cor等人(Bioorg Med Chem Lett. 2013，23，3841-7)還顯示PI4K對于腸病毒 復(fù)制是重要的。然而，它們還顯示在小鼠中試驗活體內(nèi)誘導(dǎo)的死亡率的PI4K抑制劑(非3-芳 基化挫并[l，5-a]喀晚)和3-芳基化挫并[l，5-a]喀晚3-(3,4-二甲氧基苯基)-2,5-二甲基- N-(2-嗎嘟代乙基川比挫并[l，5-a]喀晚-7-胺(稱作T-00127-肥VI)，提出了關(guān)于抑制PI4K的 安全性的疑問。
[0007] 發(fā)明概述 一方面為用于治療的式(I)的化合物
P為0-3的整數(shù)； r1為H或C1-C6烷基； 環(huán)A為苯基或5-或6-元雜芳基； 當(dāng)環(huán)A為苯基時，所述苯基在鄰位未被取代； R2 各自獨立地選自 C1-C6 烷基、r5〇-、r6r7nC(0)-、R化(0)N(r8)-、rW〇C(0)-、r11c(0)〇-和 面素； r5、r6、護(hù)和r8獨立地選自H和C1-C6烷基； R9、r1哺r1i獨立地選自C1-6烷基； 任何烷基任選地被一個或多個F取代;或 附接到相鄰碳原子的兩個R2-起形成亞甲基二氧基或亞乙基二氧基雙基； R3為C1-C6烷基;且 m為0-2的整數(shù)； R4 各自獨立地選自 C1-C6 烷基、護(hù)〇、面素、ri3ri4nc(o)-、ri6c(o)n(ri 5)-、r"oc(o)-、r"c (0)〇-、尺195(0)2-、尺2^(0)2的扣-、畑《(0)^、尺21(：(0)-、則尺22)(尺23)-和-〇-; R12、R13、R14、r15、r22和r23獨立地選自 H和C1-C6烷基； 1?16、護(hù)、1?18、1?"、護(hù)哺護(hù)1獨立地選自(：1-6烷基； 任何烷基任選地被一個或多個F取代;或 附接到環(huán)B的鄰近原子的兩個R4與其所附接的原子一起形成5-或6-元雜環(huán)或碳環(huán)； 環(huán)B為5-或6-元飽和或不飽和的碳環(huán)基、5-或6-元雜芳基或苯基， 條件是所述化合物不是： 3-(4-氯苯基)-N-(4-甲氧基苯基)-5-甲基化挫并[l，5-a]喀晚-7-胺， N-(環(huán)己基甲基)-2,5-二甲基-3-(對甲苯基)化挫并[l，5-a]喀晚-7-胺， 2，5-二甲基-N-苯基-3-(對甲苯基)化挫并[1，5-a ]喀晚-7-胺， N-芐基-2，5-二甲基-3-(對甲苯基)郵挫并[1，5-a ]喀晚-7-胺或 2，5-二甲基-N-苯乙基-3-(對甲苯基)化挫并[1，5-a]喀晚-7-胺。
[0008]如上文限定的根據(jù)式（I)的一些化合物為新型的。因此，另一方面為式（Id)的新型 化合物
r1為H或C1-C6烷基， R2 各自獨立地選自 C1-C6 烷基、r5〇-、r6r7nC(0)-、R化(0)N(r8)-、rW〇C(0)-、r11c(0)〇-和 面素； r5、r6、護(hù)和r8獨立地選自H和C1-C6烷基； R9、r1哺r1i獨立地選自C1-6烷基； 任何烷基任選地被一個或多個F取代;或 兩個R2-起形成亞甲基二氧基或亞乙基二氧基雙基； R3為C1-C6烷基； m為0-2的整數(shù)； R4 各自獨立地選自 C1-C6 烷基、護(hù)〇、面素、ri3ri4nc(o)-、ri6c(o)n(ri 5)-、r"oc(o)-、r"c (0)0-、R19S(0)2-、R2°S(0)2N(H)-、NH2S(0)2-、R21C(0)-、N(R22)(R23)-^『0-. R12、R13、R14、r15、r22和r23獨立地選自 H和c 1 -C6烷基； 1?16、護(hù)、1?18、1?"、護(hù)哺護(hù)1獨立地選自(：1-6烷基； 任何烷基任選地被一個或多個F取代;或 附接到環(huán)B的鄰近原子的兩個R4與其所附接的原子一起形成5-或6-元雜環(huán)或碳環(huán)； 環(huán)B為5-或6-元雜芳基或苯基； 條件是所述化合物不是： N-[ (4-氯苯基）甲基]-3-(3,4-二甲氧基苯基)-2,5-二甲基-化挫并[l，5-a]喀晚-7- 胺， 3-(3,4-二甲氧基苯基)-N-[(4-甲氧基苯基）甲基]-2,5-二甲基-化挫并[1，5-曰]喀晚- 7-胺， N-[2-(4-氯苯基）乙基]-3-(3,4-二甲氧基苯基)-2,5-二甲基-化挫并[l，5-a]喀晚-7- 胺， 3-(3,4-二甲氧基苯基)-2,5-二甲基-N-閑甲苯基甲基)郵挫并[l，5-a]喀晚-7-胺， 3-(3,4-二甲氧基苯基)-2,5-二甲基-N-(3-苯基丙基)郵挫并[l，5-a]喀晚-7-胺， N-(l ,3-苯并間二氧雜環(huán)戊締-5-基甲基)-3-(3,4-二甲氧基苯基)-2,5-二甲基-化挫 并[l，5-a]喀晚-7-胺， 3-(3,4-二甲氧基苯基)-N-[(4-氣苯基）甲基]-2,5-二甲基-化挫并[l，5-a]喀晚-7- 胺， 3-(3,4-二甲氧基苯基)-2,5-二甲基-N-(2-苯基丙基)郵挫并[l，5-a]喀晚-7-胺， 3-(3,4-二甲氧基苯基)-N-[2-(2,4-二甲氧基苯基）乙基]-2,5-二甲基-化挫并[1，5- a]喀晚-7-胺， 3- (3，4-二甲氧基苯基)-2，5-二甲基-N- (2-化晚基甲基)化挫并[1，5-a ]喀晚-7-胺， N-芐基-3- (3，4-二甲氧基苯基)-2，5-二甲基-化挫并[1，5-a ]喀晚-7-胺， N- (4-漠苯基)-3- (3，4-二甲氧基苯基)-2，5-二甲基-化挫并[1，5-a ]喀晚-7-胺， N-(4-氯苯基)-3-(3,4-二甲氧基苯基)-2,5-二甲基-化挫并[l，5-a]喀晚-7-胺， 3- (3，4-二甲氧基苯基)-2，5-二甲基-N-(對甲苯基)郵挫并[1，5-a ]喀晚-7-胺， 3-(3,4-二甲氧基苯基)-N-(4-甲氧基苯基)-2,5-二甲基-化挫并[l，5-a]喀晚-7-胺， 3- (3，4-二甲氧基苯基)-2，5-二甲基-N-(間甲苯基)郵挫并[1，5-a ]喀晚-7-胺， N-(3-氯苯基)-3-(3,4-二甲氧基苯基)-2,5-二甲基-化挫并[l，5-a]喀晚-7-胺， 3-(3，4-二甲氧基苯基)-N-( 3，4-二甲基苯基)-2，5-二甲基-化挫并[1，5-a]喀晚-7- 胺， 3-(3,4-二甲氧基苯基)-N-(4-氣苯基)-2,5-二甲基-化挫并[l，5-a]喀晚-7-胺， 3-(3,4-二甲氧基苯基)-N-(4-乙氧基苯基)-2,5-二甲基-化挫并[l，5-a]喀晚-7-胺， N- (3-氯-4-甲基-苯基)-3- (3，4-二甲氧基苯基)-2，5-二甲基-化挫并[1，5-a ]喀晚-7- 胺， 3-(3,4-二甲氧基苯基)-N-(3,5-二甲基苯基)-2,5-二甲基-化挫并[l，5-a]喀晚-7- 胺， 3- (3，4-二甲氧基苯基)-2，5-二甲基-N-苯基-化挫并[1，5-a ]喀晚-7-胺， N-[4-[[3-(3,4-二甲氧基苯基)-2,5-二甲基-化挫并[l，5-a]喀晚-7-基]氨基]苯基] 乙酷胺 N-(3,4-二氯苯基)-3-(3,4-二甲氧基苯基)-2,5-二甲基-化挫并[1，5-曰]喀晚-7-胺， 3-(3,4-二甲氧基苯基)-N-(4-異丙基苯基)-2,5-二甲基-化挫并[l，5-a]喀晚-7-胺， 3-(3,4-二甲氧基苯基)-N-(3-甲氧基苯基)-2,5-二甲基-化挫并[l，5-a]喀晚-7-胺 3-(3,4-二甲氧基苯基)-N-(4-乙基苯基)-2,5-二甲基-化挫并[l，5-a]喀晚-7-胺， N-(4-下基苯基)-3-(3,4-二甲氧基苯基)-2,5-二甲基-化挫并[l，5-a]喀晚-7-胺，或 N-(3,5-二氯苯基)-3-(3,4-二甲氧基苯基)-2,5-二甲基-化挫并[1，5-曰]喀晚-7-胺。
[0009]又一方面為式(比)的新型化合物
晏時 或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽，其中： P為1-3的整數(shù)； r1為H或C1-C6烷基； Z為N或CR2; r2 各自獨立地選自 C1-C6 烷基、r5〇-、r6r7nc(o)-、r9c(o)n(r8)-、rw〇c(o)-、riic(o)(M^ 面素； r5、r6、r7和r8獨立地選自H和Cl -C6烷基； R9、r1哺r1i獨立地選自Cl-6烷基； 任何烷基任選地被一個或多個F取代;或 兩個R2-起形成亞甲基二氧基或亞乙基二氧基雙基； R2不附接在苯環(huán)上的鄰位； R3為C1-C6烷基； m為0-2的整數(shù)； R4 各自獨立地選自 C1-C6 烷基、護(hù)〇、面素、ri3ri4nc(o)-、ri6c(o)n(ri 5)-、r"oc(o)-、r"c (0)0-、R19S(0)2-、R2°S(0)2N(H)-、NH2S(0)2-、R21C(0)-、N(R22)(R23)-^『0-. R12、R13、R14、r15、r22和r23獨立地選自 H和c 1 -C6烷基； 1?16、護(hù)、1?18、1?"、護(hù)哺護(hù)1獨立地選自(：1-6烷基； 任何烷基任選地被一個或多個F取代;或 附接到環(huán)B的鄰近原子的兩個R4與其所附接的原子一起形成5-或6-元雜環(huán)或碳環(huán)； 環(huán)B為5-或6-元雜芳基或苯基； 條件是所述化合物不是： N-芐基-2，5-二甲基-3-(對甲苯基)化挫并[1，5-a ]喀晚-7-胺， 3- (4-甲氧基苯基)-2，5-二甲基-N-川比晚-3-基甲基)化挫并[1，5-a ]喀晚-7-胺， 3- (4-甲氧基苯基)-2，5-二甲基-N-川比晚-4-基甲基)化挫并[1，5-a ]喀晚-7-胺， N-[ (4-氯苯基）甲基]-3-(3,4-二甲氧基苯基)-2,5-二甲基-化挫并[l，5-a]喀晚-7- 胺， 3-(3,4-二甲氧基苯基)-N-[(4-甲氧基苯基）甲基]-2,5-二甲基-化挫并[1，5-曰]喀晚- 7-胺， 3-(3,4-二甲氧基苯基)-2,5-二甲基-N-閑甲苯基甲基)郵挫并[l，5-a]喀晚-7-胺， N-(l ,3-苯并間二氧雜環(huán)戊締-5-基甲基)-3-(3,4-二甲氧基苯基)-2,5-二甲基-化挫 并[l，5-a]喀晚-7-胺， 3-(3,4-二甲氧基苯基)-N-[(4-氣苯基）甲基]-2,5-二甲基-化挫并[l，5-a]喀晚-7- 胺， N-芐基-3-(4-氣苯基)-2,5-二甲基-化挫并[l，5-a]喀晚-7-胺， N-芐基-3-(4-氣苯基)-5-甲基-化挫并[1，5-a]喀晚-7-胺， N-芐基-3-(4-氯苯基)-5-甲基-化挫并[1，5-a]喀晚-7-胺， 2，5-二甲基-3-(對甲苯基)-N- (2-化晚基甲基)化挫并[1，5-a ]喀晚-7-胺， 2，5-二甲基-3-(對甲苯基)-N- (3-化晚基甲基)化挫并[1，5-a ]喀晚-7-胺， 3- (3，4-二甲氧基苯基)-2，5-二甲基-N- (2-化晚基甲基)化挫并[1，5-a ]喀晚-7-胺， 3- (4-氣苯基)-2，5-二甲基-N- (3-化晚基甲基)化挫并[1，5-a ]喀晚-7-胺， 3- (4-氣苯基)-2，5-二甲基-N- (2-化晚基甲基)化挫并[1，5-a ]喀晚-7-胺， N-芐基-3- (3，4-二甲氧基苯基)-2，5-二甲基-化挫并[1，5-a ]喀晚-7-胺， 3- (4-氯苯基)-2，5-二甲基-N- (2-化晚基甲基)化挫并[1，5-a ]喀晚-7-胺， 3- (4-氯苯基)-2，5-二甲基-N- (3-化晚基甲基)化挫并[1，5-a ]喀晚-7-胺， 3- (4-甲氧基苯基)-2，5-二甲基-N- (3-化晚基甲基)郵挫并[1，5-a ]喀晚-7-胺，或 3- (4-甲氧基苯基)-2，5-二甲基-N- (4-化晚基甲基)郵挫并[1，5-a ]喀晚-7-胺。
[0010] 另一方面為用于治療的式(Id)或式(比)的化合物。
[0011] 另一方面為用于治療病毒感染例如RNA病毒感染的如本文限定的式（I)的化合物 或式(Id)的化合物或式(Ih)的化合物。
[0012] 另一方面為用于治療病毒感染的式(I)的化合物
P為0-3的整數(shù)； R1為H或C1-C6烷基； 環(huán)A為苯基或5-或6-元雜芳基； 當(dāng)環(huán)A為苯基時，所述苯基在鄰位未被取代； r2 各自獨立地選自 C1-C6 烷基、r5〇-、r6r7nc(o)-、r9c(o)n(r8)-、rw〇c(o)-、riic(o)(M^ 面素； r5、R6、R哺R8獨立地選自H和C1-C6烷基； R9、r1哺Rii獨立地選自C1-6烷基； 任何烷基任選地被一個或多個F取代;或 附接到相鄰碳原子的兩個R2-起形成亞甲基二氧基或亞乙基二氧基雙基； R3為C1-C6烷基； m為0-2的整數(shù)； R4 各自獨立地選自 C1-C6 烷基、護(hù)〇、面素、ri3ri4nc(o)-、ri6c(o)n(ri 5)-、r"oc(o)-、r"c (0)〇-、尺195(0)2-、尺2^(0)2的扣-、畑25(0)2-、尺21(：(0)-、則尺22)(尺23)-和-〇-; R12、R13、R14、r15、r22和r23獨立地選自 H和C1-C6烷基； 1?16、護(hù)、1?18、1?"、護(hù)哺護(hù)1獨立地選自(：1-6烷基； 任何烷基任選地被一個或多個F取代;或 附接到環(huán)B的鄰近原子的兩個R4與其所附接的原子一起形成5-或6-元雜環(huán)或碳環(huán)或苯 環(huán)； 環(huán)B為5-或6-元飽和或不飽和的碳環(huán)基、5-或6-元雜芳基或苯基， 條件是所述化合物不是： N-(環(huán)己基甲基)-2,5-二甲基-3-(對甲苯基)郵挫并[l，5-a]喀晚-7-胺， 2，5-二甲基-N-苯基-3-(對甲苯基)化挫并[1，5-a ]喀晚-7-胺， N-芐基-2，5-二甲基-3-(對甲苯基)郵挫并[1，5-a ]喀晚-7-胺，或 2，5-二甲基-N-苯乙基-3-(對甲苯基)化挫并[1，5-a ]喀晚-7-胺。
[0013] 在一些實施方案中，所述病毒感染為無包膜的單鏈(+ ) RNA病毒感染。
[0014] 附圖簡述 圖1為顯示在用實施例9的化合物治療的小鼠中在第一天(組1)或在第3天(組2)開始每 日口服一次200mg/kg和在僅用媒劑(0.4%吐溫80、2%甘油和15% (6-?基丙基環(huán)糊精)治療的 小鼠中，存活動物的數(shù)目與被Coxsackie B3病毒感染之后的天數(shù)的函數(shù)的圖表。
[001引發(fā)明詳述 "醫(yī)藥學(xué)上可接受"是指可用于制備通常安全、無毒且既不是生物學(xué)上的又不會另外不 合需要的醫(yī)藥組合物，且包括可用于獸醫(yī)用途W(wǎng)及人類醫(yī)藥用途。
[0016] 本文使用的"治療"包括預(yù)防指定的病癥或病狀或一旦確定則改善或消除所述病 癥。
[0017] "有效量"是指對所治療的受試者賦予治療作用的化合物的量。所述治療作用可為 客觀的（即，可通過某一試驗或標(biāo)記測量)或主觀的（即，受試者給出所述作用的指示或感覺 到有作用）。
[0018] 除非另外說明或指示，否則術(shù)語乂 1-6烷基"表示具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈 烷基。所述C1-6烷基的實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正下基、異下基、仲下基、叔下 基及直鏈和支鏈的戊基和己基。
[0019] 術(shù)語"C1-C6H基燒堂'是指被一個0H取代的C1-C6烷基。C1-C6H基烷基的實例為 徑基甲基:-C出0H。
[0020] 除非另外說明或指示，否則術(shù)語"面素'（或"面堂'）是指氣(F)、氯(C1)或漠他）。
[0021] R'R'NC(0)-型的部分： 的部分。
[0022] R"C(0)N(R')-型的部 ^ f 的部分。
[0023] R'OC(O)-型的部分為5 \令。
[0024] R'C(0)0-型的部分為〕 巧分。
[0025] 尺'5(0)2-型的部分為^! '。
[0026] R'S(0)2N化)-型的部《 的部分。
[0027] 畑2S(0)2-型的部分為： 汾。
[002引 R'C(O)-型的部分為式 。
[0029] N(R')(R")-型的部分為；
3部分。
[0030] 本文使用的術(shù)語"碳環(huán)"是指処和或不飽和的（例如，單不飽和或二不飽和的）、在 環(huán)中僅含有碳原子的非芳族環(huán)狀部分，例如己基或己締基。
[0031] 術(shù)語"雜環(huán)"是指在環(huán)中不僅含有碳原子、還含有至少一個例如選自氮(N)、硫(S) 和氧(0)、尤其是N和0的其他原子的飽和或不飽和的非芳族環(huán)狀部分，例如贓晚基或1，2,3， 4-四氨化晚基。雜環(huán)基的其他實例包括嗎嘟基、化咯烷基、贓嗦基、四氨嚷吩基和四氨巧喃 基。
[0032] 術(shù)語"雜芳基"是指含有至少一個環(huán)雜原子的芳族環(huán)，例如巧喃基、異嗯挫基、異嚷 挫基、咪挫基、化晚基、化咯基、化挫基、喀晚基、化嗦基、化嗦基、嗯二挫基、嗯挫基、嚷吩基、 嚷二挫基、嚷挫基、=挫基和四挫基。
[0033] 本文使用的術(shù)語"芳族"是指具有芳族性質(zhì)的不飽和環(huán)狀部分，而本文使用的術(shù)語 "非芳族"是指可為飽和或不飽和例如多不飽和的、但不具有芳族性質(zhì)的環(huán)狀部分。
[0034] 術(shù)語"苯堂'是指式C6也-的部分：
[003引術(shù)語"芐基"是指式C6也C也-的部
[0036] 術(shù)語。苯基乙基"是指式C6也C2也
[0037] 。亞甲基一氧基雙基"為式-〇CH2U-fTJ W35。
[003引"亞乙基二氧基雙基"為式-0C也C也0-的雙基。
[0039] 本文使用的"治療"包括預(yù)防指定的病癥或病狀或一旦確定則改善或消除（即，醫(yī) 治)所述病癥。
[0040] "有效量"是指對所治療的受試者賦予治療作用的化合物的量。所述治療作用可為 客觀的（即，可通過某一試驗或標(biāo)記測量，例如在來自所治療的受試者的生物樣品中沒有可 測量的病毒滴度)或主觀的（即，受試者給出所述作用的指示或感覺到有作用）。
[0041] "無包膜的單鏈(+ ) RNA病毒感染"是指被無包膜的單鏈(+ ) RNA病毒感染。
[0042] "無包膜的病毒"為缺乏病毒包膜的病毒。
[0043] "單鏈(+ ) RNA病毒"為具有基因材料的病毒，所述基因材料為單鏈RNA且所述RNA 可通過被所述病毒感染的細(xì)胞立即轉(zhuǎn)移到病毒蛋白質(zhì)。
[0044] 術(shù)語"哺乳動物"是指人類或任何哺乳動物，例如靈長類動物、農(nóng)場動物、玩賞動物 或?qū)嶒炇覄游?。所述動物的實例有猴、奶牛、綿羊、山羊、馬、豬、狗、貓、兔、小鼠、大鼠等。優(yōu) 選所述哺乳動物為人類。然而，在一些實施方案中，所述哺乳動物為動物，例如農(nóng)場動物，例 如奶牛、綿羊、山羊、馬或豬。在一些其他的實施方案中，所述動物為寵物，例如狗、貓或兔。
[0045] 術(shù)語"賦形劑"是指醫(yī)藥學(xué)上可接受的化學(xué)品，例如，制藥領(lǐng)域的普通技術(shù)人員已 知有助于醫(yī)學(xué)劑的施用的醫(yī)藥學(xué)上可接受的化學(xué)品。其為可用于制備醫(yī)藥組合物的化合 物，其通常為安全、無毒且既不是生物學(xué)上的也不是不合需要的并且包括為獸醫(yī)使用W及 人類醫(yī)藥使用所接受的賦形劑。例示性賦形劑包括粘合劑、表面活性劑、稀釋劑、崩解劑、抗 粘附劑和潤滑劑。
[0046] 在下文中，對于式（I)的化合物或本發(fā)明的化合物的任何提及應(yīng)該視為提及如在 權(quán)利要求中限定的根據(jù)本發(fā)明使用的化合物。
[0047] 在如上文限定的式(I)的化合物中
Ri選自H和C1-C6烷基，例如H和C1-C4烷基，或H和C1-C3烷基，例如H、甲基和乙基、或H和 甲基，例如R1為H。
[004引在一些實施方案中，r1選自C1-C6烷基，例如C1-C4烷基，或C1-C3烷基；例如r1為 C出。在一些實施例中，ri選自C出和C出C出。
[0049] 在式(I)的化合物中，環(huán)A為苯基或5-或6-元雜芳基。
[0050] 當(dāng)環(huán)A為5-或6-元雜芳基時，其可含有1-4個雜原子，諸如1、2或3個雜原子;或1或2 個雜原子，尤其是1個雜原子，其各自獨立地選自N、0和S。
[0051] 在一些實施方案中，環(huán)A為5-元雜芳基，其含有1-4個雜原子，諸如1、2或3個雜原 子;或1或2個雜原子，尤其是1個雜原子，其各自獨立地選自N、0和S。
[0052] 在一些實施方案中，環(huán)A為6-元雜芳基，其含有1-4個雜原子，諸如1、2或3個雜原 子;或1或2個雜原子，尤其是1個雜原子，其各自獨立地選自N、0和S。
[0053] 在一些實施方案中，環(huán)A為苯基。在一些其他的實施方案中，環(huán)A為苯基或6-元雜芳 基，例如環(huán)A為6-元雜芳基，諸如化晚基。
[0054] 在其他實施方案中，環(huán)A為5-或6-元雜芳基，例如嚷吩基或化晚基。在一些實施方 案中，環(huán)A為5-元雜芳基。在一些實施方案中，環(huán)A為苯基或5-元雜芳基，例如環(huán)A為苯基或嚷 吩基。
[0055] 在環(huán)A為苯基的那些實施方案中，式（I)的化合物可由式（la)表示：
其中Ri、各個R2、R3、各個R4、W、m和P如本文限定。
[0056] 在式(I)的化合物中，代表在環(huán)A上的取代基R2的數(shù)目的變量P為0-3、例如0-2的整 數(shù)。在一些實施方案中，環(huán)A為苯基且P為0、1或2。在一些實施方案中，例如當(dāng)環(huán)A為6-元環(huán)， 例如環(huán)A為苯基時，P為1-3的整數(shù)，例如P為1或2。在一些實施方案中，例如當(dāng)環(huán)A為6-元環(huán)， 例如環(huán)A為苯基時，P為2或3,例如P為2。在一些其他的實施方案中，例如當(dāng)環(huán)A為5-元或6-元 雜芳基，例如A為嚷吩基或化晚基時，P為0或1，例如P為0。
[0057] 當(dāng)環(huán)A為化晚基時，其例如可為4-化晚基。
[0058] 在一些實施方案中，當(dāng)環(huán)A為6-元時，例如在當(dāng)環(huán)A為苯基的實施方案中，R2并不附 接到鄰近于鏈接環(huán)A到式（I)的化合物的化挫并喀晚部分的鍵的環(huán)A的原子，即R2并不附接 到環(huán)A的鄰位上的碳原子。因此，當(dāng)環(huán)A為苯基時，任何R2附接在環(huán)A上的間位或?qū)ξ弧?br>[0化9]在一些實施方案中，當(dāng)環(huán)A為苯基時，部^
選自
;例如選自 其中R2各自如本文限定。
[0060] 在一些實施方案中，當(dāng)環(huán)A為苯基且P為0、1或2時，部為
選自
其中R2各自如本文限定。
[0061 ] 在一些實施方案中，當(dāng)環(huán)A為苯基且P為1或2時，部為 選自
其中R2各自如本文限定。
[0062] 在一些特定的實施方案中，當(dāng)環(huán)A為苯基且P為2時，所述部分 其中R2各自如本文限定。
[0063] 在一些實施方案中，當(dāng)環(huán)A為苯基且整數(shù)P為2或3時，部分
其中R2各自如本文限定。
[0064] 在一些實施方案中，環(huán)A選自苯基，所述苯基被1-3個基團(tuán)R2取代，例如，被1或2個 基團(tuán)R2取代，尤其是被2個基團(tuán)R2取代;和化晚基，例如4-化晚基，所述化晚基被0、1或2個基 團(tuán)R2取代，例如被0或1個基團(tuán)R2取代，尤其是被0個基團(tuán)R2取代;及嚷吩基，所述嚷吩基被0或 1個基團(tuán)R2取代，例如被0個基團(tuán)R2取代。
[0065] 在一些實施方案中，環(huán)A選自苯基，所述苯基被1-3個基團(tuán)R2取代，例如被1或2個基 團(tuán)R2取代，尤其是被2個基團(tuán)R2取代;和嚷吩基，所述嚷吩基被0或1個基團(tuán)R2取代，例如被0個 基團(tuán)R2取代。
[0066] 在一些實施方案中，環(huán)A選自苯基，所述苯基被1-3個基團(tuán)R2取代，例如，被1或2個 基團(tuán)R2取代，尤其是被2個基團(tuán)R2取代;和化晚基，例如4-化晚基，所述化晚基被0、1或2個基 團(tuán)R2取代，例如被0或1個基團(tuán)R2取代，尤其是被0個基團(tuán)R2取代。
[0067] 在一些特定的實施方案中，部巧
可由下式表示：
其中Z為N或CR2，R2如本文限定，且P為1、2或3。在一些實施方案中，Z為N。在一些實施方 案中，當(dāng)Z為N時，P為1(即，P-1為0)。在一些其他的實施方案中，Z為CR2。在一些實施方案中， 當(dāng)Z為CR2時，P為2或3，即環(huán)A為單取代或雙取代的。
[006引在式（I)的化合物中，R2各自獨立地選自C1-C6烷基、R50-、R6R 7NC(0)-、R9C(0)N (R8)-、RW0C(0)-、RUc(0)0-和面素;或附接到相鄰碳原子的兩個R2-起形成亞甲基二氧基 或亞乙基二氧基雙基。
[0069] 在一些實施方案中，R2各自獨立地選自C1-C6烷基、R50-、R1d〇C (0)-和面素;或附接 到相鄰碳原子的兩個R2-起形成亞甲基二氧基或亞乙基二氧基雙基。
[0070] 在一些實施方案中，R2各自獨立地選自C1-C6烷基、R50-和面素;或附接到相鄰碳原 子的兩個R2-起形成亞甲基二氧基或亞乙基二氧基雙基。
[0071] 在一些實施方案中，R2各自獨立地選自C1-C6烷基、R50-和面素。在一些實施方案 中，R2各自獨立地選自R50-和面素。
[0072] 在一些其他的實施方案中，R2各自獨立地選自R50-和C1-C6烷基。
[0073] 在其他實施方案中，R2各自為R50-。
[0074] 在一些實施方案中，R2各自獨立地選自R50-和面素;或附接到相鄰碳原子的兩個R2 一起形成亞甲基二氧基或亞乙基二氧基雙基。
[0075] 在一些實施方案中，R2各自獨立地選自C1-C6烷基和R50-;或附接到相鄰碳原子的 兩個R2-起形成亞甲基二氧基或亞乙基二氧基雙基。
[0076] 在一些實施方案中，R2各自獨立地選自R50-;或附接到相鄰碳原子的兩個R2-起形 成亞甲基二氧基或亞乙基二氧基雙基。
[0077] 當(dāng)R2為C1-C6烷基時，更特定地講，其可為C1-C4烷基或C1-C3烷基，例如甲基和乙 基，尤其是甲基。
[007引當(dāng) r2 為r50-、r6r7nc (0) _、R化(0) N( r8 )-或rW0C ( 0 )-時，部分r5、r6、護(hù)、r8和Rie獨立地 選自H和Cl-C6烷基，例如選自H和Cl-C4烷基，例如H和Cl-C3烷基，例如H、甲基和乙基，尤其 是H和甲基。在一些實施方案中，護(hù)、護(hù)、護(hù)、護(hù)和1?1°獨立地選自01-〔6烷基，例如選自01-〔4燒 基或C1-C3烷基，例如甲基和乙基，尤其是甲基。
[0079] 當(dāng)R2為R9C(0)N(R8)-或r11c(0)0-時，R 9和r11獨立地選自C1-6烷基;例如C1-C4烷基 或C1-C3烷基;例如甲基和乙基;尤其是甲基。
[0080] 當(dāng)R2為面素時，所述面素例如可選自F和C1。
[0081 ]在一些實施方案中，環(huán)A為苯基，P為2，且R2各自獨立地選自面素和R50-，或運兩個 R2附接到相鄰碳原子并一起形成亞甲基二氧基或亞乙基二氧基雙基，例如，環(huán)A為苯基，P為 2,且R2各自為RsO-，或運兩個R2附接到相鄰碳原子并一起形成亞甲基二氧基或亞乙基二氧 基雙基。
[0082] 在一些實施方案中，當(dāng)兩個R2附接到相鄰碳原子并一起形成亞甲基二氧基或亞乙 基二氧基雙基時，所述兩個R2更特定地形成耶巧甚氧甚巧基。
[0083] 在一些實施方案中，當(dāng)P為2時，部巧
為下式的部分：
其中R5各自如本文限定，例如R5各自為C1-C6烷基，或R5各自為C1-C3烷基，例如R 5各自 為甲基。
[0084] 在一些實施方案中，當(dāng)P為2時，部^ 為下式的部分：
其中R5各自如本文限定，例如R5各自為甲基。
[0085] 在一些實施方案中，當(dāng)P為2時，部^
為下式的部戈
其中R5各自如本文限定，例如R5各自為甲基。
[0086] 在式(I)的化合物中，R3為C1-C6烷基，例如R3選自C1-C5烷基，或R3選自C1-C4烷基。 在一些實施方案中，R3選自C1-C3烷基。在一些實施方案中，R3為C出。
W k 〇
[008引在式（I)的化合物中，環(huán)B為5-或6-元飽和或不飽和碳環(huán)基、5-或6-元雜芳基或苯 基。
[0089]在一些實施方案中，環(huán)B為5-或6-元飽和或不飽和碳環(huán)基。任何運樣的碳環(huán)基為非 芳族基團(tuán)且可為飽和的（環(huán)烷基)或例如單不飽和的（環(huán)締基），例如選自環(huán)戊基、環(huán)己基和 環(huán)己締基。在一些實施方案中，當(dāng)環(huán)B為碳環(huán)基時，所述碳環(huán)基為飽和的。在一些實施方案 中，當(dāng)環(huán)B為碳環(huán)基時，所述碳環(huán)基為5-元的。在一些實施方案中，當(dāng)環(huán)B為碳環(huán)基時，所述碳 環(huán)基為6-元的。在一些實施方案中，環(huán)B為環(huán)戊基、環(huán)己基或環(huán)己締基。在一些實施方案中， 環(huán)B為環(huán)戊基或環(huán)己基，例如環(huán)B為環(huán)戊基。
[0090] 在一些實施方案中，環(huán)B為5-或6-元飽和或不飽和碳環(huán)基或苯基。在一些實施方案 中，環(huán)B為6元飽和或不飽和碳環(huán)基或苯基，例如環(huán)B為苯基、環(huán)己締基或環(huán)己基。
[0091] 在一些實施方案中，環(huán)B為5-或6-元雜芳基。當(dāng)環(huán)B為5-或6-元雜芳基時，其例如可 含有1-4個雜原子，諸如1、2或3個雜原子;或1或2個雜原子，或1個雜原子，其各自獨立地選 自N、0和S。
[0092] 在一些實施方案中，當(dāng)環(huán)B為5-或6-元雜芳基時，所述雜芳基選自化晚基和咪挫 基，例如化晚-2-基、化晚-3-基、化晚-4-基和1H-咪挫-1-基。在一些其他的實施方案中，當(dāng) 環(huán)B為5-或6-元雜芳基時，所述雜芳基選自化晚基、咪挫基、喀晚基、嚷吩基、嚷挫基、異嗯挫 基，例如化晚-2-基、化晚-3-基、化晚-4-基、1H-咪挫-1-基、喀晚-4-基、嚷吩-2-基、嚷挫-2- 基和異嗯挫-3-基。
[0093] 在一些實施方案中，環(huán)B為5-元雜芳基，其含有一個或多個，例如1-4個或1-3個，例 如1或2個選自N、0和S的雜原子。當(dāng)環(huán)B為5元雜芳基時，所述雜芳基例如可選自咪挫基、嚷吩 基、嚷挫基、異嗯挫基，例如1H-咪挫-1-基、嚷吩-2-基、嚷挫-2-基和異嗯挫-3-基。
[0094] 在一些其他的特定實施方案中，環(huán)B為6-元雜芳基，例如其含有一個或多個、1-4個 或1-3個、例如1或2個選自N和0的雜原子。
[0095] 當(dāng)環(huán)B為6-元雜芳基時，所述雜芳基例如可選自化晚基，即化晚-2-基、化晚-3-基、 化晚-4-基，特定地其可為化晚-4-基。在一些其他的實施方案中，當(dāng)環(huán)B為6-元雜芳基時，所 述雜芳基選自化晚基和喀晚基，例如化晚-2-基、化晚-3-基、化晚-4-基和喀晚-4-基。
[0096] 在一些實施方案中，當(dāng)環(huán)B為雜芳基時，所述雜芳基不是嗯二挫基。在一些實施方 案中，當(dāng)環(huán)B為雜芳基時，至少一個環(huán)雜原子為氮，例如環(huán)雜原子各自為氮。
[0097] 在一些實施方案中，當(dāng)環(huán)B為5-或6-元雜芳基時，所述雜芳基含有1個雜原子。在一 些實施方案中，當(dāng)環(huán)B為5-或6-元雜芳基時，所述雜芳基含有2個雜原子。
[0098] 在一些實施方案中，環(huán)B為含有1個雜原子的5-或6-元雜芳基。在一些其他的實施 方案中，環(huán)B為含有2個雜原子的5-或6-元雜芳基。
[0099] 在一些實施方案中，環(huán)B為5-或6-元雜芳基或苯基，例如環(huán)B為6-元雜芳基或苯基。 在一些其他的實施方案中，環(huán)B為5-元雜芳基或苯基。
[0100] 在一些實施方案中，環(huán)B選自
[0101] 在一些實施方案中，環(huán)B為苯基。 1 當(dāng)環(huán)B為苯基時，本發(fā)明的化合物可由式(lb)表示：
其中環(huán)A、r1、各個R2、R3、各個R4、W、m和P如本文限定。
[0103] 整數(shù)m代表附接到環(huán)B的部分R4的數(shù)目且為0、1或2。在一些實施方案中，m為0或1， 例如m為0。在其他實施方案中，m為1或2。在一些實施方案中，m為1。在一些實施方案中，m為 2。
[0104] 例如，在一些實施方案中，環(huán)B為苯基或5-或6-元雜芳基且環(huán)B任選被1-2個部分R4取代。
[0105] 在一些實施方案中，環(huán)B為5-或6-元雜芳基，所述雜芳基任選被1或2個部分R4取 代。
[0106] 在一些實施方案中，環(huán)B為苯基，m為1或2,例如m為1，且一個R4在苯環(huán)上的對位。
[0107] 當(dāng)m為1或2時，r4各自獨立地選自C1-C6烷基、r12〇、面素、r13r14nc(0)-、r16c(0)N (R15)-、R170C(0)-、R1 化(0)0-、R19S(0)2-、R2°S(0)2N(H)-、NH2S(0)2-、R21C(0)-、N(R22)(R23)- 和-〇-。
[010引在一些實施方案中，R4各自獨立地選自C1-C6烷基、r120、面素、rUr1 4NC(0)-、rWc (0)N(r15)-、R"0C(0)-和 R"c(0)0-。
[0109] 在一些實施方案中，R4各自獨立地選自C1-C6烷基、護(hù)0、面素和r1 6C(0)N(r1s)-。在 一些其他的實施方案中，R4各自獨立地選自C1-C6烷基、r120和面素。在其他實施方案中，R 4各自獨立地選自面素和護(hù)〇，例如R4各自為護(hù)〇。
[0110] 在一些實施方案中，附接到環(huán)B的鄰近原子的兩個R4與其所附接的原子一起形成 5-或6-元雜環(huán)或碳環(huán)或苯環(huán)。在一些實施方案中，附接到環(huán)B的鄰近原子的兩個R4與其所附 接的原子一起形成5-或6-元雜環(huán)或苯環(huán)。在一些實施方案中，附接到環(huán)B的鄰近原子的兩個 R4與其所附接的原子一起形成苯環(huán)。在一些實施方案中，附接到環(huán)B的鄰近原子的兩個R4與 其所附接的原子一起形成5-或6-元雜環(huán)。
[0111] 當(dāng)R4為C1-C6烷基時，所述烷基例如可選自C1-C4烷基，例如C1-C3烷基，例如甲基 和乙基，尤其是甲基。
[Om]當(dāng)R4為護(hù)0時，rU選自H和C1-C6烷基。在一些實施方案中，RU選自C1-C6烷基，例如 選自C1-C4烷基，尤其選自C1-C3烷基，例如甲基和乙基，尤其是甲基。
[0113] 當(dāng)R4為面素時，所述面素例如可選自F、C1和化。在一些實施方案中，當(dāng)R4為面素時， 所述面素為C1或Br，尤其是C1。在一些其他的實施方案中，當(dāng)R4為面素時，所述面素為F或 C1，特定地講，所述面素為F。
[0114] 當(dāng) r4 選自 r13r14nc(0)-、r16c(0)N(r15)-、R"0C(0)-、R"C(0)0-、R"S(0)2-、R2°S(0)2N 化)-、R21c(0)-和N(R22)(R23)-時，護(hù)、護(hù)、1?1 5、護(hù)哺1?23各自獨立地選自巧日01-〔6烷基，例如 選自H和C1-C4烷基，或選自H和C1-C3烷基，例如選自H和甲基;且1?16、護(hù)、1?18、1?"、護(hù)呀郵 21各 自獨立地選自C1-6烷基，例如選自C1-C4烷基，尤其選自C1-C3烷基，例如甲基和乙基，尤其 是甲基。
[0115] 當(dāng)R4為烷基部分或包含烷基部分時，任何運樣的烷基部分可被一個或多個F取代。
[0116] 當(dāng)附接到環(huán)B的鄰近原子的兩個R4與其所附接的原子一起形成5-或6-元雜環(huán)或碳 環(huán)時，所述環(huán)例如可為5-元的。例如，附接到環(huán)B的鄰近原子的兩個R4可連同其所附接的原 子一起成為1,3-二氧戊環(huán)。
[0117] 在一些實施方案中，部^
選自
[
[0119] 應(yīng)該認(rèn)識到，除非相互不容或者除非另作說明，否則本文所述的各種實施方案的 特點可在本發(fā)明范圍內(nèi)自由地組合。例如，在式（la)的化合物的一些實施方案中，環(huán)B為苯 基，如在式(扣）中表示。在運些實施方案中，所述化合物可由式(Ic)表示：
， 其中Ri、各個R2、R3、各個R4、W、m和P如本文限定。
[0120] 在式（la)的化合物的一些實施方案中，P為2。在式（la)的化合物的一些實施方案 中，當(dāng)P為2時，所述化合物為式(Id)的化合物：
其中Ri、各個R2、R3、各個R4、W、m和環(huán)B如本文限定。
[0121 ]在式（Id)的化合物的一些實施方案中，環(huán)B為苯基或5-或6-元雜芳基。在式（Id)的 化合物的一些其他的實施方案中，環(huán)B為苯基。
[0122] 在式（la)的化合物的一些實施方案中，例如在式（Id)的化合物的一些實施方案 中，R2各自獨立地選自C1-C6烷基、r5〇-和面素。
[0123] 在式（I)的化合物的一些特定的實施方案中，例如在式（la)的化合物中，P為2且W 為亞甲基。在一些實施方案中，當(dāng)P為2且W為亞甲基時，式（la)的化合物為如由式（le)表示 的化合物
[0 ，環(huán)B為苯基，即所述化合物可由式（If) 表 其中Ri、各個R2、R3、各個R4和m如本文限定。
[0125]在式（化)的化合物的一些實施方案中，即，在式(Ic)的化合物的一些實施方案中， 尤其是在式(If)的化合物的一些實施方案中，當(dāng)m為1或2時，一個部分R4在環(huán)B上的對位。在 運些實施方案中的一些中，m為1。
[01%]在式（If)的化合物的一些實施方案中，m為1且R4在對位，即所述化合物可由式 (Ig)表不：
其中Ri、各個R2、R3和R4如本文限定。
[0127]在一些另外的實施方案中，式(I)的化合物可由式(比)表示： 向整數(shù)。
[( i。在一些實施方案中，當(dāng)Z為N時， P
[( :運種情況下，所述化合物可由式 ( -3的整數(shù)，例如P為1或2,或P為2。 [( (Ih)的一些實施方案中，或在式 ( 1實施方案中，例如在式(比)的實 巧 實施方案中，所述化合物可由式 ( 其中Ri、R3、各個R4、m、Z和環(huán)B如本文限定。
[0131] 在式（I)的化合物的一些實施方案中，例如在式（la)或式（Id)或式（le)或式（比） 或式(Ij)或式（Ik)的實施方案中，環(huán)B為6-元雜芳基，所述雜芳基在對位被部分R4取代或在 對位具有例如N的雜原子，或環(huán)B為苯基，所述苯基在對位被部分R4取代。
[0132] 在式（I)的化合物的一些實施方案中，例如在式（la)或式（Id)或式（le)或式（比） 或式(Ij)或式（Ik)的實施方案中，環(huán)B為6-元雜芳基，所述雜芳基在對位被部分R4取代或在 對位具有例如N的雜原子。
[0133] 在式（I)的化合物的一些實施方案中，例如在式（比)或式（Ij)或式（Ik)的化合物 的一些實施方案中，環(huán)B為苯基，所述苯基在對位被R4取代。在一些實施方案中，所述化合物 可由式（Im)表示：
[c 也合物可由式(In)表示： 其甲r、K%r和r如本義限足。
[0135] 應(yīng)該認(rèn)識到，除非自上下文顯而易見為相反或指明相反，否則本文對式（I)的化合 物的任何提及還應(yīng)該視為提及其任何實施方案的化合物，例如根據(jù)式（la)、（Ib)、（1C)、 (1(1)、（16)、（1門、（1邑）、（比）、（。'）、（化）、（1111)和（111)中的任一種的化合物。
[0136] 如上文所提，一些式（I)的化合物為新型的。因此，在本文所列的例外之中，提供根 據(jù)式(Id)或根據(jù)式(比)的新型化合物。
[0137] 在一些實施方案中，所述新型化合物如由式(le)表示，條件是所述化合物不為： N-[ (4-氯苯基）甲基]-3-(3,4-二甲氧基苯基)-2,5-二甲基-化挫并[l，5-a]喀晚-7- 胺， 3-(3,4-二甲氧基苯基)-N-[(4-甲氧基苯基）甲基]-2,5-二甲基-化挫并[1，5-曰]喀晚- 7-胺， 3-(3,4-二甲氧基苯基)-2,5-二甲基-N-(對甲苯基甲基)郵挫并[l，5-a]喀晚-7-胺， N-(l ,3-苯并間二氧雜環(huán)戊締-5-基甲基)-3-(3,4-二甲氧基苯基)-2,5-二甲基-化挫 并[l，5-a]喀晚-7-胺， 3-(3,4-二甲氧基苯基)-N-[(4-氣苯基）甲基]-2,5-二甲基-化挫并[l，5-a]喀晚-7- 胺， 3- (3，4-二甲氧基苯基)-2，5-二甲基-N- (2-化晚基甲基)化挫并[1，5-a ]喀晚-7-胺或 N-芐基-3- (3，4-二甲氧基苯基)-2，5-二甲基-化挫并[1，5-a ]喀晚-7-胺。
[0138] 在一些實施方案中，所述新型化合物如由式(If)表示，條件是所述化合物不為： N-[ (4-氯苯基）甲基]-3-(3,4-二甲氧基苯基)-2,5-二甲基-化挫并[l，5-a]喀晚-7- 胺， 3-(3,4-二甲氧基苯基)-N-[(4-甲氧基苯基）甲基]-2,5-二甲基-化挫并[1，5-曰]喀晚- 7-胺， 3-(3,4-二甲氧基苯基)-2,5-二甲基-N-(對甲苯基甲基)郵挫并[l，5-a]喀晚-7-胺， N-(l ,3-苯并間二氧雜環(huán)戊締-5-基甲基)-3-(3,4-二甲氧基苯基)-2,5-二甲基-化挫 并[l，5-a]喀晚-7-胺， 3-(3,4-二甲氧基苯基)-N-[(4-氣苯基）甲基]-2,5-二甲基-化挫并[l，5-a]喀晚-7-胺 或 N-芐基-3- (3，4-二甲氧基苯基)-2，5-二甲基-化挫并[1，5-a ]喀晚-7-胺。
[0139] 在一些實施方案中，所述新型化合物如由式(Ig)表示，條件是所述化合物不為： N-[ (4-氯苯基）甲基]-3-(3,4-二甲氧基苯基)-2,5-二甲基-化挫并[l，5-a]喀晚-7- 胺， 3-(3,4-二甲氧基苯基)-N-[(4-甲氧基苯基）甲基]-2,5-二甲基-化挫并[1，5-曰]喀晚- 7-胺， 3-(3,4-二甲氧基苯基)-2,5-二甲基-N-(對甲苯基甲基)化挫并[l，5-a]喀晚-7-胺或 3-(3,4-二甲氧基苯基)-N-[(4-氣苯基）甲基]-2,5-二甲基-化挫并[l，5-a]喀晚-7- 胺。
[0140] 在一些實施方案中，所述新型化合物如由式(比)表示，條件是所述化合物不為： N-芐基-3-(4-氣苯基)-2,5-二甲基-化挫并[l，5-a]喀晚-7-胺， N-芐基-3-(4-氣苯基)-5-甲基-化挫并[1，5-a]喀晚-7-胺， N-芐基-3-(4-氯苯基)-5-甲基-化挫并[1，5-a]喀晚-7-胺， 2，5-二甲基-3-(對甲苯基)-N- (2-化晚基甲基)化挫并[1，5-a ]喀晚-7-胺， 2，5-二甲基-3-(對甲苯基)-N- (3-化晚基甲基)化挫并[1，5-a ]喀晚-7-胺， 3- (4-氣苯基)-2，5-二甲基-N- (3-化晚基甲基)化挫并[1，5-a ]喀晚-7-胺， 3- (4-氣苯基)-2，5-二甲基-N- (2-化晚基甲基)化挫并[1，5-a ]喀晚-7-胺， 3- (4-氯苯基)-2，5-二甲基-N- (2-化晚基甲基)化挫并[1，5-a ]喀晚-7-胺， 3- (4-氯苯基)-2，5-二甲基-N- (3-化晚基甲基)化挫并[1，5-a ]喀晚-7-胺， 3- (4-甲氧基苯基)-2，5-二甲基-N- (3-化晚基甲基)郵挫并[1，5-a ]喀晚-7-胺， 3- (4-甲氧基苯基)-2，5-二甲基-N- (4-化晚基甲基)郵挫并[1，5-a ]喀晚-7-胺， N-(環(huán)己基甲基)-2,5-二甲基-3-(對甲苯基)化挫并[l，5-a]喀晚-7-胺， N-芐基-2，5-二甲基-3-(對甲苯基)化挫并[1，5-a ]喀晚-7-胺， 3- (4-甲氧基苯基)-2，5-二甲基-N-川比晚-3-基甲基)化挫并[1，5-a ]喀晚-7-胺或 3- (4-甲氧基苯基)-2，5-二甲基-N-川比晚-4-基甲基)化挫并[1，5-a ]喀晚-7-胺。
[0141] 在一些實施方案中，所述新型化合物如由式(Im)表示。
[0142] 在一些實施方案中，所述新型化合物如由式(In)表示。
[0143] W下方案1說明合成式（I)的化合物的合適方式。例如，式（I)的化合物可由式 (III)的化合物通過在回流條件下用P0C13處理W給出式（II)的化合物，接著使用本領(lǐng)域技 術(shù)人員熟知的方法使胺反應(yīng)而形成。說明合成方法的實例描述在Griffith等人(Bioorg. Med. Chem. Lett. 2011, 21, 2641-2645) ;Hwang等人（Bioorg. Med. Chem. Lett. 2012，22，7297-7301) ;Gilligan等人（J. Med. Chem. 2009，52，3073-3083) ;Chen等人 (Bioorg. Med. Qiem. Lett. 2004, 14, 3669-3673) ;Tellew等人（Bioorg. Med. Qiem. Lett. 2010，20，7259-7264);和化等人（Med. Chem. Lett. 2013，4,230-234)中。
[0144] 式（I)的化合物也可由式（IV)的化合物根據(jù)面素而經(jīng)由例如鈴木(Suzuki)、施蒂 勒（51：；[11日）或根岸（舶肖1311；[)反應(yīng)的鈕催化合成方法形成，如例如在611(11]111]1(133〇]1等人 (Bioorg. Med. Chem. Lett. 2009, 19, 5689-5692) ;Mayo等人（Adv. Synth. Catal. 2003，345，620-624);和US2006/0135526中描述。式（I)的化合物也可通過N-烷基化由式 (V)的化合物形成，如由Saito等人(Bioorg. Med. Chem. 2011，19，5432-5445.)描述。
[0145]方案 1 如下文在方案2中所說明，式（IV)的化合物可通過如在Majo等人2003和其中的參考文 獻(xiàn)中所述的方法由市售原料(式XIII和XIV的化合物）、接著使式(VI)的胺烷基化形成。式 (IV)的化合物也可由式(X)的化合物通過如先前所述的方法用P0C13處理W給出式（IX)化 合物，接著胺化，如在US2006/0135526或Novinson等人（J. Med.化em. 1977，20(2)， 296-299)中描述，W給出式（VIII)的化合物來形成。式（VIII)化合物隨后可使用如在 Labroli等人（Bioorg. Med. Chem. Lett. 2011，21，471-474)、US20050187224或 US2006135526中所述的方法使用NIS或NBr面代W給出式(IV)的化合物。
[0146] 方案 2 如下文在方案3中所說明，式（IV)的化合物也可從式(X)的化合物開始，通過用如先前 所述的面化劑(例如，50(：12、？0(：13、？(：13、？化3等）處理^給出式（凹）的化合物，隨后可將其 用NBS或NIS處理W給出式(VII)的化合物而形成?？捎糜谟墒?X)的化合物合成式(VII)的 化合物的方法還描述在W02005103052、W02012033753和Gudmundsson等人（Bioorg. Med. Chem. Lett. 2009，19，5689-5692)中。式(VII)的化合物隨后可通過如由Gudmundsson等 人（Bioorg. Med. Qiem. Lett. 2009, 19, 5689-5692)或Bel Abed (Tetr址e化on Lett. 2013, 54(21) 2612-2614)所述的方法與胺反應(yīng)W給出式(IV)的化合物。
[0147] 方案 3 如在下文方案4中所說明，式（III)和式(X)的化合物可由市售原料(式XV的化合物)通 過在例如W下文獻(xiàn)中描述的條件下與式(XI)或(XII)的化合物反應(yīng)而形成:Griffith等人 (Bioorg. Med. Chem. Lett. 2011, 21, 2641-2645) ;Hwang等人（Bioorg. Med. Chem. Lett. 2012, 22, 7297-7301) ;Qien等人（Bioorg. Med. Qiem. Lett. 2004, 14, 3669- 3673);化等人(Med. Chem. Lett. 2013，4,230-234)或US2006/0135526。
[014引方案4 如下文在方案5中所說明，式(XI)、式(XII)和式(XIII)的化合物可由市售原料(式XVI 的化合物）通過在多個上文提到的出版物(Xabroli,化en, Hwang, Griffith, Yu, Bel Abed等）中描述的條件下與阱反應(yīng)而形成。
[0149」萬柔5
術(shù)語化合物的醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽是指如本文限定的在醫(yī)藥學(xué)上可接受且具有母體 化合物的所要藥理學(xué)活性的鹽。醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽包括用無機(jī)酸例如鹽酸、氨漠酸、硫 酸、硝酸、憐酸形成的酸加成鹽;或用有機(jī)酸例如乙酸、苯橫酸、苯甲酸、精腦橫酸、巧樣酸、 乙橫酸、富馬酸、葡庚糖酸、葡糖酸、谷氨酸、乙醇酸、徑基糞甲酸、2-徑基乙橫酸、乳酸、馬來 酸、蘋果酸、丙二酸、扁桃酸、甲橫酸、粘康酸、2-糞橫酸、丙酸、水楊酸、下二酸、酒石酸、對甲 苯橫酸、=甲基乙酸形成的酸加成鹽，等。
[0150] 在酸加成鹽的制備中，優(yōu)選使用合適地形成治療可接受的鹽的運種酸。運種酸的 實例為氨面酸;硫酸;憐酸;硝酸;脂族、脂環(huán)族、芳族或雜環(huán)簇酸或橫酸，例如甲酸、乙酸、丙 酸、下二酸、乙醇酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、巧樣酸、抗壞血酸、馬來酸、徑基馬來酸、丙酬酸、 對徑基苯甲酸、帕莫酸、甲橫酸、乙橫酸、徑基乙橫酸、面苯橫酸、甲苯橫酸或糞橫酸。
[0151] 每當(dāng)手性碳存在于化學(xué)結(jié)構(gòu)中時，除非另外指明，否則該結(jié)構(gòu)意欲涵蓋與該手性 碳相關(guān)的所有立體異構(gòu)體。使用化hn-Ingold-Prelog RS記數(shù)系統(tǒng)，任何不對稱碳原子都可 存在于(R)-或(S)-構(gòu)型中，且化合物可作為其立體異構(gòu)體的混合物例如外消旋混合物或者 僅一種立體異構(gòu)體存在。
[0152] 本發(fā)明包括醫(yī)藥組合物，所述醫(yī)藥組合物包含至少一種式（I)的化合物或單種異 構(gòu)體、異構(gòu)體的外消旋或非外消旋混合物或其醫(yī)藥上可接受的鹽W及至少一種醫(yī)藥學(xué)上可 接受的賦形劑如載劑和任選其他的治療和/或預(yù)防成分。
[0153] 根據(jù)本發(fā)明的醫(yī)藥組合物可用于對哺乳動物(特別是人類)局部（topical)(局部 (local))或全身性施用，例如腸道施用，例如直腸或口服施用，或腸胃外施用，且包含與醫(yī) 藥學(xué)上可接受的賦形劑例如醫(yī)藥學(xué)上可接受的載劑結(jié)合的治療有效量的根據(jù)本發(fā)明的化 合物或其醫(yī)藥上可接受的鹽作為活性成分?；钚猿煞值闹委熡行Я咳缭谏衔南薅ㄇ依缛?決于哺乳動物的物種、體重、年齡、個體狀況、個別藥物動力學(xué)數(shù)據(jù)、待治療的疾病和施用模 式。
[0154] 對于例如口服的腸道施用，本發(fā)明的化合物可W各種劑型配制。所述醫(yī)藥組合物 和劑型可包含一種或多種本發(fā)明的化合物或其一種或多種醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽作為活性 組分。所述醫(yī)藥學(xué)上可接受的載劑可為固體或液體。固體形式的制劑包括粉劑、片劑、丸劑、 錠劑、膠囊劑、扁囊劑、栓劑和分散顆粒劑。固體載劑可為也可充當(dāng)稀釋劑、調(diào)味劑、增溶劑、 潤滑劑、懸浮劑、結(jié)合劑、防腐劑、片劑崩解劑或封裝材料的一種或多種物質(zhì)。在粉劑中，載 劑通常為細(xì)分散的固體，其為具有細(xì)分散的活性組分的混合物。在片劑中，活性成分通常與 具有必要結(jié)合能力的載劑W合適比例混合并W所要形狀和尺寸壓縮。合適的載劑包括但不 限于碳酸儀、硬脂酸儀、滑石粉、糖、乳糖、果膠、糊精、淀粉、膠質(zhì)、黃著膠、甲基纖維素、簇甲 基纖維素鋼、低烙點蠟、可可脂等?；钚曰衔锏闹苿┛砂庋b材料作為載劑，提供膠囊 劑，其中有或沒有載劑的活性成分由與其結(jié)合的載劑包圍。
[0155] 適合口服施用的其他形式包括液體形式制劑，包括乳劑、糖漿劑、馳劑、水溶液、水 性懸浮液，或意欲在使用之前即刻轉(zhuǎn)化成液體形式制劑的固體形式制劑。乳劑可在例如水 性丙二醇溶液的溶液中制備，或者可含有乳化劑，例如卵憐脂、去水山梨糖醇單油酸醋或阿 拉伯膠。水溶液可通過將活性組分溶解于水中并加入合適的著色劑、調(diào)料、穩(wěn)定劑和增稠劑 來制備。水性懸浮液可通過將細(xì)分散的活性組分分散在具有例如天然或合成樹膠、樹脂、甲 基纖維素、簇甲基纖維素鋼及其他熟知的懸浮劑的水中來制備。固體形式制劑包括溶液、懸 浮液和乳劑，且除了活性組分之外，還可含有著色劑、調(diào)料、穩(wěn)定劑、緩沖劑、人造和天然甜 味劑、分散劑、增稠劑、增溶劑等。
[0156] 用于直腸施用的例示性組分包括栓劑，其可含有例如合適的無刺激性賦形劑，例 如可可脂、合成甘油醋或聚乙二醇，其在常溫下為固體，但在直腸腔中液化和/或溶解W釋 放藥物。
[0157] 本發(fā)明的化合物也可腸胃外施用，例如通過吸入、注射或輸注施用，例如通過靜脈 內(nèi)、動脈內(nèi)、骨內(nèi)、肌肉內(nèi)、腦內(nèi)、側(cè)腦室、滑膜內(nèi)、胸骨內(nèi)、銷內(nèi)、病灶內(nèi)、煩內(nèi)、皮內(nèi)和皮下注 射或輸注施用。
[0158] 因此，對于腸胃外施用，本發(fā)明的醫(yī)藥組合物可W為無菌可注射或不烙制劑的形 式，例如作為無菌水性或油性懸浮液。該懸浮液可根據(jù)本領(lǐng)域已知的技術(shù)使用合適的分散 或濕潤劑(例如，吐溫80)和懸浮劑來配制。無菌可注射制劑或難烙制劑也可為在無毒的腸 胃外可接受的稀釋劑或溶劑中的無菌可注射或難烙溶液或懸浮液。例如，醫(yī)藥組合物可為 在1,3-下二醇中的溶液?？捎糜诒景l(fā)明的組合物中的可接受的媒劑和溶劑的其他實例包括 但不限于甘露醇、水、林格氏溶液和等滲氯化鋼溶液。另外，通常將無菌的固定油用作溶劑 或懸浮介質(zhì)。為此目的，可W使用包括合成單甘油醋或甘油二醋的任何溫和的固定油。脂肪 酸，例如油酸及其甘油醋衍生物可用于可注射劑的制備中，如天然的醫(yī)藥學(xué)上可接受的油， 例如橄攬油或藍(lán)麻油，特別是W其聚氧乙締化形式。運些油溶液或懸浮液還可含有長鏈醇 稀釋劑或分散劑。
[0159] 用于腸胃外用途的溶液還可含有合適的穩(wěn)定劑和(如果需要的話)緩沖劑物質(zhì)。合 適的穩(wěn)定劑包括抗氧化劑，例如單獨或組合的硫酸氨鋼、亞硫酸鋼或抗壞血酸;巧樣酸及其 鹽和乙二胺四乙酸鋼。腸胃外溶液還可含有防腐劑，例如苯扎氯錠、對徑基苯甲酸甲醋或?qū)?徑基苯甲酸丙醋和氯下醇。
[0160] 對于吸入或鼻施用，合適的醫(yī)藥制劑為顆粒劑、氣霧劑、粉劑、煙霧劑或滴劑，例如 具有直徑為約lOym或更小的平均粒度。例如，用于吸入的組合物可采用苯甲醇或其他合適 的防腐劑、增強(qiáng)生物利用度的吸收助劑、碳?xì)饣衔锖?或本領(lǐng)域已知的其他增溶或分散劑 在鹽水中制備成溶液。
[0161] 本發(fā)明的醫(yī)藥組合物也可局部施用到皮膚或粘膜。對于局部施用，所述醫(yī)藥組合 物可例如為洗劑、凝膠劑、糊劑、町劑、透皮貼片、用于透粘膜遞送的凝膠劑。
[0162] 所述組合物可配制為含有懸浮或溶解于載劑中的活性組分的合適軟膏劑。用于局 部施用本發(fā)明的化合物的載劑包括但不限于礦物油、液體石油、白石油、丙二醇、聚氧乙締 聚氧丙締化合物、乳化蠟和水。
[0163] 供選地，所述醫(yī)藥組合物可配制為含有懸浮或溶解于載劑中的活性化合物的合適 洗劑或霜劑。合適的載劑包括但不限于礦物油、失水山梨糖醇單硬脂酸醋、聚山梨酸醋60、 嫁蠟醋蠟、嫁蠟硬脂醇、2-辛基十二燒醇、苯甲醇和水。
[0164] 本發(fā)明的醫(yī)藥組合物也可通過直腸栓劑制劑或W合適的灌腸制劑局部施用到低 位腸道。
[0165] 合適的醫(yī)藥賦形劑如載劑和制備醫(yī)藥劑型的方法描述在藥物配制領(lǐng)域中的標(biāo)準(zhǔn) 參考教辛斗書Remin邑ton'S Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Comp曰ny中。
[0166] 醫(yī)藥組合物可含有約1%-約95%、優(yōu)選約20%-約90%的式（I)的化合物W及至少一種 醫(yī)藥學(xué)上可接受的賦形劑。
[0167] 通常，本發(fā)明的化合物將通過施用提供類似效用的試劑可接受的模式中的任一種 W治療有效量施用。根據(jù)許多因素例如待治療的疾病的嚴(yán)重程度、患者的年齡和相對健康 狀況、所使用的化合物的效價、施用的途徑和形式及施用設(shè)及的指標(biāo)等，合適的日劑量通常 為1-lOOOmg范圍，例如每日l-500mg，或每日l-50mg。治療運種疾病的本領(lǐng)域的普通技術(shù)人 員將能夠在沒有過度實驗的情況下且依賴個人的知識和本申請的公開內(nèi)容來對于給定疾 病確定本發(fā)明化合物的治療有效量。本發(fā)明的化合物可作為包括適合腸道或腸胃外施用的 那些制劑的醫(yī)藥制劑施用。優(yōu)選的施用方式通常為使用方便的日劑量方案來口服，所述方 案可根據(jù)痛苦程度來調(diào)節(jié)。
[0168] 預(yù)期本發(fā)明的化合物可用于治療在哺乳動物中由RNA病毒感染如未包膜的單鏈 (+ ) RNA病毒感染引起的疾病，尤其是由細(xì)小核糖核酸病毒引起的疾病，所述哺乳動物為人 類或動物，但優(yōu)選為人類。所述細(xì)小核糖核酸病毒例如可為副腸孤病毒（例如，Ljungan或 Parecho)、屯、病毒屬（例如，EMCV或謝勒氏病毒(Theiler's virus))、腸病毒(例如，EV、柯薩 奇(Coxsackie)Jolio、化ino)或肝病毒屬。對于獸醫(yī)用途，所述細(xì)小核糖核酸病毒可為例 如口蹄疫病毒(Aphthovirus)或捷申病毒(Teschovirus)。
[0169] 可被認(rèn)為與病毒感染(例如由細(xì)小核糖核酸病毒引起)有關(guān)、由其引起或另外與其 關(guān)聯(lián)的疾病例如為神經(jīng)退化性疾病，例如多發(fā)性硬化、帕金森氏病癥、肌萎縮性側(cè)索硬化、 阿裝海默氏疾病、亨廷頓氏疾病、脊髓灰質(zhì)炎、腦炎、腦膜炎、脈毒癥、癌癥、麻搏、屯、肌炎、糖 尿病、普通感冒、手足口病、瘤疹性咽峽炎、胸膜痛、頻疾、粘膜皮膚病變、呼吸道疾病、結(jié)膜 炎、肌炎和慢性疲勞綜合征。
[0170] 本發(fā)明因此還包括用于治療任何上述病狀的式（I)的化合物W及式（I)的化合物 在制造用于治療任何上述病狀的藥物中的用途。
[0171] 本發(fā)明還包括通過向有需要的動物或人類施用式(I)的化合物而治療任何上述病 狀的方法。
[0172] 本發(fā)明通過一些非限制性實施例進(jìn)一步說明。 實施例
[0173] 在表1中，給出用于本發(fā)明的一些例示性化合物(實施例1-71)和本發(fā)明的一些例 示性新型化合物(實施例72-112)的化學(xué)名稱。
[0174] 表1
實施例72-98 實施例72-98的化合物通過遵循下文所述的一般程序A合成。
[0176] -般程序A
步驟-1 在0-5 °C下在氮氣氛下向1 (10.0g，56.4mmo 1)在乙酸乙醋（200mL)中的溶液中逐份地 加入金屬鋼（2.6g，112.8mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫下攬拌6小時。反應(yīng)的進(jìn)程通過化C監(jiān) 巧。。在完成之后，將反應(yīng)混合物冷卻到0-5°C，用甲醇(50mL)巧滅并使溶劑在壓力下蒸發(fā)。將 所得固體溶解于水（1 OOmL)中并用甲苯(2 X 1 OOmL)洗涂。將水溶液用乙酸(pH: 4-5)酸化并 用二氯甲燒(3 X lOOmL)提取。將合并的有機(jī)層用水、鹽水洗涂，經(jīng)硫酸鋼干燥，過濾并在減 壓下濃縮。粗材料通過使用乙酸乙醋和己燒重結(jié)晶純化，W提供作為淡褐色固體的2 (9.5g，76.8〇/〇)。
[0177] 步驟-2 在室溫下在氮氣氛下向2 (9.0g，41.05mmo 1)在乙醇(90mL)中的溶液中加入阱單鹽酸 鹽(4.218g，61.57mmo 1)和乙酸（2.7mL)。將反應(yīng)混合物加熱到85°C并攬拌5-6小時。反應(yīng)通 過化C監(jiān)測。在反應(yīng)完成之后，將反應(yīng)混合物冷卻到室溫。將反應(yīng)混合物用水(90mL)巧滅并 在減壓下濃縮。將所得水層用甲苯(3X45mL)洗涂并用10%碳酸氨鋼水溶液(pH:8-9)堿化。 將水層用二氯甲燒(4X50mL)提取。將合并的有機(jī)層用水、鹽水洗涂，經(jīng)硫酸鋼干燥并在減 壓下濃縮W提供為灰白色固體的3 (7.6g，79.36%)。所獲得的產(chǎn)物在不經(jīng)進(jìn)一步純化的情 況下使用。
[017引步驟-3 在室溫下向3 (8.0邑，21.411111101)在乙酸（801110中的溶液中加入乙酷乙酸乙醋（91111^， 42.8mmol)并將其加熱到105°C歷時6小時。反應(yīng)的進(jìn)程通過TLC監(jiān)巧U。在完成之后，將反應(yīng)物 質(zhì)在高真空下在50°C下濃縮。將所得固體用水稀釋并用二氯甲燒(3 XlOmL)提取。將合并的 有機(jī)提取物用10%碳酸氨鋼溶液、水和鹽水洗涂。將有機(jī)提取物經(jīng)硫酸鋼干燥，過濾并在真 空下在50°C下濃縮。將所獲得的殘留物用二氯甲燒(25mL)處理。將固體過濾并在真空下干 燥W提供為無色固體的純4 (9.5g，92.54%)。
[0179] 步驟-4 在室溫下在氮氣氛下向4 (2.0邑，6.6811皿〇1)在無水甲苯(3〇1]^)中的懸浮液中加入憐酷 氯(6.24mL，6.68mmol)和N，N-二乙基苯胺(2.14mL，13.36mmol)。將反應(yīng)物質(zhì)加熱至ljl05°C歷 時16小時。在16小時之后，將反應(yīng)物質(zhì)在高真空下在50-55°C下濃縮并在高真空下在50-55 °(：下與甲苯共蒸發(fā)。向殘留物中加入水(40mU，接著用二氯甲燒(3X40mU提取，且將合并 的有機(jī)層用水、鹽水洗涂并經(jīng)硫酸鋼干燥。將有機(jī)層在真空下在45-50°C下濃縮W得到粗化 合物。粗化合物通過快速柱層析法使用乙酸乙醋和己燒作為洗脫劑純化W提供為黃色固體 的5 (2.1g，98.9%)。
[0180] 步驟-5 向5( 1.0當(dāng)量)在甲苯或乙臘或DMF (10-20V)中的溶液中依次加入相應(yīng)的胺(1.3當(dāng)量） 和堿[DIPEA (5V)/K20)3/KO屯uAfeH (2.0當(dāng)量）]。隨后將反應(yīng)混合物加熱到90°C并充分?jǐn)?拌16小時。反應(yīng)的進(jìn)程通過化C監(jiān)測。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫且在減壓下濃縮。將殘留物 用水(20V)稀釋并用二氯甲燒(3X10V)提取。將合并的有機(jī)提取物用水、鹽水洗涂，經(jīng)硫酸 鋼干燥，過濾并在減壓下濃縮。粗材料通過快速柱層析法(硅膠，50%在己燒中的化OAc)純化 W提供具有>95% HPLC純度的所要化合物。
[0181] 實施例99-101 實施例99-101的化合物通過遵循一般程序B合成。
[0182] -般程序B
步驟-1 在室溫下在氮氣氛下向6 (5.0邑，28.22111111〇1)和甲醇鋼(3.81邑，70.5111111〇1)在二乙基酸 (75血）中的懸浮液中緩慢加入甲酸乙醋（2.6111^2.4邑，32.32111111〇1)在二乙基酸（251111^中的 溶液。在室溫下將懸浮液再攬拌16小時。所形成的固體過濾并用二乙基酸(25mL)洗涂。隨后 將固體溶解于最低量的水并用乙酸酸化。將所形成的固體過濾，用水洗涂并在真空下干燥 W給出為淺黃色固體的純7 (4.8g，83%)。
[0183] 步驟-2 在室溫下在氮氣氛下向7 (4.5邑，21.95111111〇1)在乙醇(9〇1111^中的溶液中加入阱單鹽酸 鹽(2.25肖，32.92臟〇1)和乙酸（12血）。將反應(yīng)混合物加熱到85°(：并攬拌3-4小時。反應(yīng)通過 TLC監(jiān)測。在反應(yīng)完成之后，將反應(yīng)混合物冷卻到室溫。將反應(yīng)混合物用水(45mL)巧滅，在減 壓下濃縮。將所得水層用甲苯(3X45mL)洗涂并用10%碳酸氨鋼水溶液(pH:8-9)堿化。將水 層用二氯甲燒(4X50mL)提取。將合并的有機(jī)層用水、鹽水洗涂，經(jīng)硫酸鋼干燥并在減壓下 濃縮W提供為灰白色固體的8 (3.5g，75%)。所獲得的產(chǎn)物在不經(jīng)進(jìn)一步純化的情況下使 用。
[0184] 步驟-3 在室溫下向8(4.0邑，18.25臟〇1)在乙酸(401111^中的溶液中加入乙酷乙酸乙醋（2.55111^ 18.253mmol)，接著加熱至ljl05°C歷時6小時。反應(yīng)的進(jìn)程通過TLC監(jiān)測。在完成之后，將反應(yīng) 物質(zhì)在高真空下在50°C下濃縮。將所得固體用水稀釋并用二氯甲燒(3 XlOmL)提取。將合并 的有機(jī)提取物用10%碳酸氨鋼溶液、水和鹽水洗涂。將有機(jī)提取物經(jīng)硫酸鋼干燥，過濾并在 真空下在50°C下濃縮。將所獲得的殘留物用二氯甲燒(25mL)研磨W提供為灰白色固體的純 9(5邑，96〇/〇)。
[0185] 步驟-4 在室溫下在氮氣氛下向9 (5. Og，17.5化mmo 1)在無水甲苯(75mL)中的懸浮液中加入憐 酷氯（16.38血，175.2mmol)和N，N-二乙基苯胺(5.62血，35.05mmol)。將反應(yīng)物質(zhì)加熱到105 °C歷時16小時。在16小時之后，將反應(yīng)物質(zhì)在高真空下在50-55°C下濃縮并在高真空下在 50-55°C下與甲苯共蒸發(fā)。向殘留物中加入水(40mL)，用二氯甲燒(3X40mL)提取，將合并的 有機(jī)層用水、鹽水洗涂并經(jīng)硫酸鋼干燥。將有機(jī)層在真空下在45-50°C下濃縮W得到粗化合 物。粗化合物通過快速柱層析法使用乙酸乙醋和己燒作為洗脫劑純化W提供為黃色固體的 11 (4.5g，84.58〇/〇)。
[0186] 步驟-5 向11(1.0當(dāng)量)在甲苯或乙臘或DMF (10-20V)中的溶液中依次加入相應(yīng)的胺（1.3當(dāng) 量)和堿[DI陽A巧V)/K2a)3/KO屯u/NaH (2.0當(dāng)量）]。隨后將反應(yīng)混合物在室溫下或在90°C 下攬拌16小時。反應(yīng)的進(jìn)程通過化C監(jiān)測。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫且在減壓下濃縮。將殘 留物用水(20V)稀釋，用二氯甲燒(3X10V)提取。將合并的有機(jī)提取物用水、鹽水洗涂，經(jīng)硫 酸鋼干燥，過濾并在減壓下濃縮。粗材料通過快速柱層析法(硅膠，在己燒中的化OAc作為洗 脫劑)純化W提供具有>95% HPLC純度的所要化合物。
[0187] 實施例102-108 實施例102-108的化合物通過遵循下文所述的一般程序E合成。
[018引一般程序E
步驟-1 在0-5°C下在氮氣氛下向臘12a-g (1.0當(dāng)量)在乙酸乙醋(20體積）中的溶液中逐份地 加入鋼金屬（2.0當(dāng)量）。將反應(yīng)混合物在室溫下攬拌6小時。反應(yīng)的進(jìn)程通過化C監(jiān)測。在完 成之后，將反應(yīng)混合物冷卻到0-5°C，接著用甲醇(5體積)巧滅并將溶劑在壓力下蒸發(fā)。將所 得固體溶解于水（10體積）中并用甲苯(2X10體積)洗涂。將水溶液用乙酸(pH:4-5)酸化并 用二氯甲燒(3X10體積)提取。將合并的有機(jī)層用水、鹽水洗涂，經(jīng)硫酸鋼干燥，過濾并在減 壓下濃縮。粗材料通過使用乙酸乙醋和己燒重結(jié)晶純化W提供13a-g。
[0189] 步驟-2 在室溫下在氮氣氛下向13a-g (1.0當(dāng)量)在乙醇（10體積）中的溶液中加入阱單鹽酸鹽 (1.5當(dāng)量)和乙酸（1.2當(dāng)量）。將反應(yīng)混合物加熱到85 °C并攬拌5-6小時。反應(yīng)通過化C監(jiān)測。 在反應(yīng)完成之后，將反應(yīng)混合物冷卻到室溫。將反應(yīng)混合物用水（10體積)巧滅并在減壓下 濃縮。將所得水層用甲苯(3X5體積)洗涂并用10%碳酸氨鋼水溶液(pH:8-9)堿化。將水層用 二氯甲燒(4X5體積)提取。將合并的有機(jī)層用水、鹽水洗涂，經(jīng)硫酸鋼干燥并在減壓下濃縮 W提供14a-g。所獲得的產(chǎn)物在不經(jīng)進(jìn)一步純化的情況下使用。
[0190] 步驟-3 在室溫下向14a-g(1.0當(dāng)量)在乙酸（10體積）中的溶液中加入乙酷乙酸乙醋(2.0當(dāng)量） 并加熱到105°C歷時6小時。反應(yīng)的進(jìn)程通過化C監(jiān)測。在完成之后，將反應(yīng)物質(zhì)在高真空下 在5(TC下濃縮。將所得固體用水稀釋并用二氯甲燒(3X2體積)提取。將合并的有機(jī)提取物 用10%碳酸氨鋼溶液、水和鹽水洗涂。將有機(jī)提取物經(jīng)硫酸鋼干燥，過濾并在真空下在50°C 下濃縮。將所獲得的殘留物用二氯甲燒(25mL)處理。將固體過濾并在真空下干燥W提供純 15曰-邑D
[0191] 步驟-4 在室溫下在氮氣氛下向15a-g (1.0當(dāng)量)在無水甲苯(15體積）中的懸浮液中加入憐酷 氯（1.0當(dāng)量)和N，N-二乙基苯胺(2.0當(dāng)量）。將反應(yīng)物質(zhì)加熱到105°C歷時16小時。在16小時 之后，將反應(yīng)物質(zhì)在高真空下在50-55°C下濃縮并在高真空下在50-55°C下與甲苯共蒸發(fā)。 向殘留物中加入水(20體積），接著用二氯甲燒(3X20體積)提取，且將合并的有機(jī)層用水、 鹽水洗涂并經(jīng)硫酸鋼干燥。將有機(jī)層在真空下在45-50°C下濃縮W得到粗化合物。粗化合物 通過快速柱層析法純化W提供16a-g。
[0192] 步驟-5 向16a-g (1.0當(dāng)量)在甲苯(20V)中的溶液中依次加入4-氣節(jié)胺（1.3當(dāng)量）和DIPEA (5V)。隨后將反應(yīng)混合物加熱到90°C并充分?jǐn)埌?6小時。反應(yīng)的進(jìn)程通過TLC監(jiān)測。將反應(yīng) 混合物冷卻至室溫且在減壓下濃縮。將殘留物用水(20V)稀釋并用二氯甲燒(3 X10V)提取。 將合并的有機(jī)提取物用水、鹽水洗涂，經(jīng)硫酸鋼干燥，過濾并在減壓下濃縮。粗材料通過快 速柱層析法(硅膠，在己燒中的乙酸乙醋)純化W提供具有>95% HPLC純度的所要化合物。
[0193] 實施例109
步驟-1 在0-5 °C下向?qū)嵤├? (2. Og，4.926mmo 1)在二氯甲燒巧0血）中的溶液中緩慢加入BBn (在C也CI2中的1M溶液，25血，25mmol)。在添加之后，在攬拌下讓反應(yīng)混合物達(dá)到室溫。在4小 時之后，將反應(yīng)混合物用甲醇(40mL)巧滅。將反應(yīng)混合物在減壓下濃縮。將所獲得的殘留物 用水（1 OmL)稀釋并用C也C12 (3 X 20mL)提取。將合并的有機(jī)提取物用水、鹽水洗涂，經(jīng)硫酸鋼 干燥，過濾并在減壓下濃縮。粗材料通過在二氯甲燒中重結(jié)晶純化W提供為褐色固體的17 (1.8邑，96.77〇/〇)。
[0194] 步驟-2 在室溫下向17(1.8g，4.762mmol)在DMF(36mL)中的溶液中加入碳酸飽（3.099g， 9.51mmol)。在相同溫度下向該混合物中加入艦乙燒(7.427g，3.83血，47.62mmol)并充分?jǐn)?拌。在16小時之后，將反應(yīng)混合物用冰凍水（180mL)巧滅并用乙酸乙醋(3 X 20mL)提取。將合 并的有機(jī)提取物用水、鹽水洗涂，經(jīng)硫酸鋼干燥，過濾并在減壓下濃縮。粗材料通過快速柱 層析法(硅膠，在己燒中的乙酸乙醋作為洗脫劑)純化，接著在乙酸乙醋中重結(jié)晶W給出為 灰白色固體的實施例109 (0.9g，43.06%)。
[0195] 實施例110
在0-5°C下向如在一般程序A中所述形成的18 (500mg，1.242mmol)在二氯甲燒 (12.5mL)中的溶液中緩慢加入BBn (在C此C12中的1M溶液，7.86mL，7.86mmol)。在添加之 后，在攬拌下讓反應(yīng)混合物達(dá)到室溫。在4小時之后，將反應(yīng)混合物用甲醇（lOmL)巧滅。將反 應(yīng)混合物在減壓下濃縮。將所獲得的殘留物用水（lOmL)稀釋并用C出C12 (3X10mL)提取。將 合并的有機(jī)提取物用水、鹽水洗涂，經(jīng)硫酸鋼干燥，過濾并在減壓下濃縮。粗材料通過快速 柱層析法(硅膠，在己燒中的乙酸乙醋）純化，接著在二氯甲燒中重結(jié)晶W提供為灰白色固 體的實施例110 (liomg,23.65%)。
[0196] 實施例111 巧微-丄
在室溫下向3 (500mg，4.28mmo 1)在乙酸（1 OmL)中的溶液中加入乙酸甲基異下醋 (0.87111^8.57111111〇1)并在105°(：下攬拌16小時。反應(yīng)的進(jìn)程通過化(：監(jiān)測。在完成之后，將反 應(yīng)混合物在高真空下在50°C下濃縮。將所得固體用水稀釋并用二氯甲燒(3 XlOmL)提取。將 合并的有機(jī)提取物用10%碳酸氨鋼溶液、水和鹽水洗涂。將有機(jī)提取物經(jīng)硫酸鋼干燥，過濾 并在真空下濃縮W提供為褐色固體的19 (600mg，85.71%)。
[0197] 步驟-2 在室溫下在氮氣氛下向19 (1.Og，3.05mmol)在無水甲苯（15mL)中的懸浮液中加入憐 酷氯(7.14血，76.36mmol)和N，N-二乙基苯胺(0.98血，6.11mmol)。將反應(yīng)物質(zhì)加熱到105°C 歷時16小時。在16小時之后，將反應(yīng)混合物在減壓下在50-55°C下濃縮并在減壓下與甲苯共 蒸發(fā)。向所得固體中加入水(40mL)并用二氯甲燒(3X40mL)提取。將合并的有機(jī)層用水、鹽 水洗涂，經(jīng)硫酸鋼干燥并在減壓下濃縮W得到粗化合物。粗化合物使用快速柱層析法(娃 膠，使用乙酸乙醋和己燒作為洗脫劑)純化W提供為黃色固體的20 (550mg，52.08%)。
[019引步驟-3 向20 (500mg，1.445mmol)在甲苯巧血）中的溶液中加入4-氣節(jié)胺(0.215mL，1.88mmol) 和DI陽A (4mL，22.965mmo 1)，接著加熱到90 °C歷時16小時。反應(yīng)的進(jìn)程通過化C監(jiān)測。在完 成之后，將反應(yīng)物質(zhì)冷卻到室溫并在減壓下濃縮。將殘留物用水(30mL)稀釋，用二氯甲燒(3 XlOmL)提取。將合并的有機(jī)層用水、鹽水洗涂，經(jīng)硫酸鋼干燥，過濾并在高真空下在45-50 °C下濃縮。粗材料通過快速柱層析法(硅膠，使用在己燒中的乙酸乙醋作為洗脫劑）純化W 提供為黃色固體的實施例111 (280mg，15.92%)。
[0199] 實施例112
步驟-1 在0-5°C下向21 (10g，102.97mmol)在乙臘（250mL)中的溶液中加入AIBN (1.65g， 10.29mmol)。向反應(yīng)混合物中緩慢加入N-漠代下二酷亞胺（18.33g，102.97mmol)，同時保持 溫度在〇°C和5°C之間。在添加之后，讓反應(yīng)混合物逐漸達(dá)到室溫并攬拌2小時。反應(yīng)的進(jìn)程 用化C監(jiān)測。起始胺被完全消耗。將反應(yīng)混合物在減壓下濃縮。將殘留物用水(lOOmL)稀釋并 將不溶性材料過濾。將濾液用10%化肥化溶液（100血)處理并用二氯甲燒(3 X 1 OOmL)提取。 將合并的有機(jī)提取物用水、飽和鹽水洗涂并經(jīng)硫酸鋼干燥。將有機(jī)層過濾并在減壓下干燥。 獲得的粗材料通過快速柱層析法(硅膠，在己燒中的30%乙酸乙醋)純化W提供為褐色固體 的22 (14.Og，77.25%)。
[0200] 步驟-2 在室溫下在氮氣氛下向22 (14. Og，79.54mmo 1)在乙醇(280血）中的溶液中加入乙酷乙 酸乙醋（15.151111^，15.59邑，119.79111111〇1)和乙酸（4.551111，79.54111111〇1)。隨后將反應(yīng)混合物加 熱到85°C并攬拌16小時。反應(yīng)的進(jìn)程通過化C監(jiān)測。在16小時之后，將反應(yīng)混合物在減壓下 完全濃縮。將所得固體用C也Ch (30mU處理并將固體過濾。將過濾的固體在高真空下在45- 55°C下干燥W提供為淺黃色固體的23 (10.7g，55.57%)。
[0201] 步驟-3 在室溫下向23 (10.5g，43.38mmol)在甲苯（157.5血)中的懸浮液中加入N，N-二乙基苯 胺（20.63mL，130.16mmol)和憐酷氯（10.14mL，108.47mmol)。將反應(yīng)混合物加熱到 105°C歷 時16小時。反應(yīng)的進(jìn)程通過TLC監(jiān)測。在16小時之后，將反應(yīng)物質(zhì)冷卻到室溫并用飽和鹽水 溶液巧滅且經(jīng)娃藻上床過濾。將層分離并將甲苯層用飽和碳酸氨鋼溶液和飽和鹽水溶液洗 涂。將有機(jī)層經(jīng)硫酸鋼干燥，過濾并濃縮W得到粗材料。粗材料通過快速柱層析法(硅膠，在 己燒中的5-10%乙酸乙醋)純化W得到為淺黃色固體的24 (10.0 g，88.49%)。
[0202] 步驟-4 在室溫下向24 (10.0g，38.38mmo 1)在乙臘（1 OOmL)中的溶液中加入4-氣節(jié)胺巧.27mL， 46.06mmol)和DIPEA (32.85mL，191.9mmol)。將反應(yīng)混合物加熱到80°C歷時16小時。反應(yīng)的 進(jìn)程通過化C監(jiān)測。在16小時之后，將反應(yīng)混合物冷卻到室溫并在減壓下濃縮。將所得固體 用水（1 OOmL)稀釋并用乙酸乙醋（3 X 1 OOmL)提取。將合并的有機(jī)層用水、鹽水洗涂，經(jīng)硫酸 鋼干燥。將有機(jī)層過濾并在減壓下濃縮W得到粗化合物。粗材料通過快速柱層析法(硅膠， 在己燒中的5-10%乙酸乙醋)純化W提供為無色固體的25(12. Og，89.55%)。
[0203] 步驟-5 在10-15°C下在氮氣氛下向25 (2.0邑，5.727111111〇1)在二氯甲燒(3〇1111^中的溶液中加入 DMAP (34.98mg，0.286mmol)、Boc-酸?。?.44mL，6.30mmol)。將反應(yīng)混合物緩慢溫至室溫并 攬拌6小時。反應(yīng)的進(jìn)程通過化C監(jiān)測。在完成之后，將反應(yīng)混合物冷卻到0-5°C并用水巧滅。 將混合物用C出C12 (3X20mL)提取。將合并的有機(jī)層用鹽水洗涂，經(jīng)硫酸鋼干燥，過濾并在 減壓下濃縮。粗化合物通過使用C此Cb和己燒溶劑組合重結(jié)晶純化W提供為灰白色固體的 26 (2.12g，82.38〇/〇)。
[0204]步驟-6 在室溫下在氣氣氛下向26 (500111邑，1.113111111〇1)在016:水(5:1，101111^)中的溶液中加入 4-化晚棚酸(205.23mg，1.66mmol)和碳酸飽（1.088mg，3.339mmol)。將反應(yīng)混合物用氣氣充 分地脫氣。在氣氣氛下向反應(yīng)混合物中加入Pd(PPh3)4(258mg，0.0445mmol)。在100°C下在微 波條件下將反應(yīng)混合物攬拌3小時。反應(yīng)的進(jìn)程通過LCMS監(jiān)測。將反應(yīng)混合物用水稀釋并用 乙酸乙醋(3 XlOmL)提取。將合并的有機(jī)層用鹽水洗涂并經(jīng)硫酸鋼干燥。將有機(jī)層在減壓下 濃縮W得到粗材料。粗化合物通過快速柱層析法純化W得到為褐色半固體的27 (0.2g， 40〇/〇)。
[0205] 步驟-7 在10-15 °C下在氮氣氛下向27 (200mg)在1，4-二嗯燒（2mL)中的溶液中加入HC1溶液 (15mL，4M，在二嗯燒中）。在室溫下將反應(yīng)混合物攬拌16小時。將形成的固體過濾。將固體再 次溶解于水(4mL)中并將不溶性物質(zhì)過濾。將濾液在減壓下濃縮W得到為淺黃色固體的W 鹽形式的實施例112 (60mg，35%)。
[0206] 實施例72-112的化合物的分析數(shù)據(jù)示于表3中。
[0207] 表 3_
生物測定 在哺乳動物細(xì)胞培養(yǎng)物中的體外測定 本發(fā)明化合物的抗病毒活性基于化合物防止病毒在哺乳動物細(xì)胞培養(yǎng)物中引起病毒 細(xì)胞病理效應(yīng)(CPE)的能力來評價。培育時間、細(xì)胞系、細(xì)胞密度和病毒滴度在各測定之間 不同，但一般程序如下：將細(xì)胞在96孔平底板上在合適培養(yǎng)基中培育到約90%融合度（20 000-90000個細(xì)胞/孔）。病毒的滴度通過在細(xì)胞上組織培養(yǎng)物感染劑量(TCI化0)的標(biāo)準(zhǔn)方法 測定。簡要地講，將細(xì)胞用5化1病毒懸浮液感染并在培養(yǎng)基中稀釋10倍。將板在37 °C下用5% 0)2培育3-7天并每日針對WE檢驗細(xì)胞。在測定CPE之后，將板用革蘭氏結(jié)晶紫溶液染色并 讀出在540nm下的光學(xué)密度。在測定中使用產(chǎn)生大于95% CPE的最高病毒稀釋度。將處于 2.5-2化M的最后濃度的物質(zhì)和病毒加到細(xì)胞中并根據(jù)所使用的病毒和細(xì)胞系培育3-7天。 作為對照，在各板中包括未感染的細(xì)胞和被病毒感染的細(xì)胞(無物質(zhì)）。在測定在感染的對 照物上的CPE之后將細(xì)胞用結(jié)晶紫染色并讀出在540nm下的光學(xué)密度。抑制能力通過與未感 染對照物和感染對照物比較而計算為％。
[0208] 表4示出在不同濃度下本發(fā)明的化合物對不同細(xì)小核糖核酸病毒的抑制能力。 LV012: Ljungan 病毒株 012; LV145: Ljungan 病毒株 145 ;EMCV:腦屯、肌炎病毒;HPeV-1:人類副 腸孤病毒株l;HPeV-2:人類副腸孤病毒株2;PTV:豬捷申（Porcine Tescho)病毒;EV6:腸病 毒株6 ;EV30:腸病毒株30 ;EV71:腸病毒株71; Cox-Bl:柯薩奇B病毒株1; COX-B2:柯薩奇B病 毒株2;Cox-B3:柯薩奇B病毒株3;Cox-B4:柯薩奇B病毒株4;Cox-B5:柯薩奇B病毒株5; Poliol:脊髓灰質(zhì)炎病毒株1。
[0209] 表 4
表5和表6示出本發(fā)明的某些化合物在不同濃度下對抗不同細(xì)小核糖核酸病毒小組的 抗病毒作用。LV012:Ljungan病毒株012;1^￥145:1^1111容311病毒株145;目]\1〔￥:腦屯、肌炎病毒； HPeV-1:人類副腸孤病毒株l;HPeV-2:人類副腸孤病毒株2;PTV:豬捷申病毒;EV6:腸病毒株 6 ;EV30:腸病毒株30 ;EV71:腸病毒株71 ;B1:柯薩奇B病毒株1 ;B2:柯薩奇B病毒株2 ;B3:柯薩 奇B病毒株3;B4:柯薩奇B病毒株4;B5:柯薩奇B病毒株5;Poliol:脊髓灰質(zhì)炎病毒株1D [0210]表5
在粒細(xì)胞減少小鼠模型中抵抗柯薩奇病毒的抗病毒功效的評價 試驗系統(tǒng) 重量為22-26克的雄性BALB/c小鼠 W4只動物/組使用。
[0211] 粒細(xì)胞減少誘發(fā):環(huán)憐酷胺 激發(fā)生物體:柯薩奇(人類起源)病毒CVB3 感染途徑:腹膜內(nèi) 施用路徑：口服 終點：累積存活率 設(shè)及動物的所有實驗程序都根據(jù)由Institutional Animal Ethics Committee of Anthem Biosciences支持的方案執(zhí)行。小鼠雄性BALB/c小鼠 W每籠4只動物圈養(yǎng)并允許在 受控條件下隨意進(jìn)食和進(jìn)水。在研究之前使小鼠適應(yīng)環(huán)境7天。在此期間每日觀察動物的一 般健康狀況。
[0212] 粒細(xì)胞減少誘發(fā) 在感染之前將4只小鼠/組用腹膜內(nèi)注射環(huán)憐酷胺（150mg/kg)處理2天和在感染之前在 第"0"天將4只小鼠/組用腹膜內(nèi)注射環(huán)憐酷胺（150mg/kg)處理4小時，W使其粒細(xì)胞減少。
[0213] 感染和治療 動物通過在第0天腹膜內(nèi)注射〇.2mL含有1〇3 P即的柯薩奇B3病毒化n巧株的鹽水而感 染。隨后在第1天開始（1組）或在第3天開始（2組）將動物用實施例9的化合物每日一次 200mg/kg 口服治療。對照組僅用媒劑(0.4%吐溫80、2%甘油和15% (6-?基丙基環(huán)糊精)治療。
[0214] 臨床觀察 在研究期期間每日觀察動物的死亡征象、發(fā)病率(麻搏)和急性中毒征象。如果觀察到 異常臨床征象，則將其記下。
[0別引結(jié)果 上述測定的結(jié)果指示實施例9的化合物在體內(nèi)具有抗病毒作用且可延長動物的壽命， 參見圖1。
[0216]毒性測定 小鼠 在BALB/C小鼠中用實施例9W200和400mg/kg體重/天治療7天在兩種性別中都沒有顯 示出任何不利的臨床征象或死亡。該治療對體重、飼料消耗、血液學(xué)、臨床化學(xué)和所評價主 要器官的組織病理學(xué)沒有產(chǎn)生不良作用。
[0217]根據(jù)來自本發(fā)明研究的上述發(fā)現(xiàn)，在所試驗劑量水平和所采用的實驗條件下對 BALB/c小鼠經(jīng)口施用連續(xù)7天時可將實施例9的未觀察到不良作用的水平(N0A化)確定為 400mg/kg體重/天。
[0別引大鼠 MTD研究 用實施例9 W高達(dá)2000mg/kg的劑量的單劑量治療對臨床征象、死亡率、體重、體重增 加、飼料消耗、絕對和相對器官重量沒有產(chǎn)生不良作用。在宏觀檢驗中，沒有觀察到治療相 關(guān)的大體病理發(fā)現(xiàn)。
[0219] 根據(jù)上述發(fā)現(xiàn)，發(fā)現(xiàn)在所采用的實驗條件下在雌性斯普拉道來氏（Sprague Dawley)大鼠中實施例9的最大可容忍劑量〉2000mg/kg體重。
[0220] 7天毒性研究 在斯普拉道來氏大鼠中用試驗項目實施例9 W250和750mg/kg體重/天治療7天在兩種 性別中在750mg/kg下顯示出不良臨床征象且在一只雌性中在750mg/kg下顯示出死亡。該治 療在759mg/kg劑量水平下對體重、飼料消耗、血液學(xué)、臨床化學(xué)和所評價主要器官的組織病 理學(xué)產(chǎn)生不良作用。
[0221] 根據(jù)來自本發(fā)明研究的上述發(fā)現(xiàn)，在所試驗劑量水平和所采用的實驗條件下對斯 普拉道來氏大鼠經(jīng)口施用連續(xù)7天時可將實施例9的未觀察到不良作用的水平(N0AEL)確定 為250mg/kg體重/天。
[0222] 28天毒性研究 在兩種性別中用試驗項目實施例9 W100和200mg/kg體重治療28天對臨床征象、體重、 飼料消耗、血液學(xué)、臨床化學(xué)、尿檢、神經(jīng)病學(xué)檢查、大體尸檢和指定組織的組織病理學(xué)評價 沒有不良作用。所有動物都存活，直至第29天安排最終尸檢。血清生物化學(xué)示出膽固醇增 加，運與在兩種性別中在200mg/kg體重下肝臟的大囊泡性脂肪改變的發(fā)現(xiàn)相關(guān)。
[0223] 根據(jù)來自本發(fā)明研究的上述發(fā)現(xiàn)，在所試驗劑量水平和所采用的實驗條件下對斯 普拉道來氏大鼠經(jīng)口施用連續(xù)28天時可將實施例9的未觀察到不良作用的水平(N0A化)確 定為200mg/kg體重。
【主權(quán)項】
1. 用于治療的式(I)的化合物或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽， 其中：P為0-3的整數(shù)； R1為Η或C1-C6烷基； 環(huán)Α為苯基或5-或6-元雜芳基； 當(dāng)環(huán)A為苯基時，所述苯基在鄰位未被取代； R2 各自獨立地選自 C1-C6 烷基、R50-、R6R7NC(0)-、R9C(0)N(R 8)-、R1Q0C(0)-、RnC(0)0-和 鹵素； R5、R6、R7和R8獨立地選自Η和C1-C6烷基； R9、R1Q和R11獨立地選自C1-6烷基； 任何烷基任選地被一個或多個F取代;或 附接到相鄰碳原子的兩個R2-起形成亞甲基二氧基或亞乙基二氧基雙基； R3為C1-C6烷基； m為0-2的整數(shù)； R4 各自獨立地選自 C1-C6 烷基、R120、鹵素、r13r14nc(o)-、r16c(o)n(r 15)-、r17oc(o)-、r18c (O)〇-、R19S(O)2-、R20S(O)2N(H)-、NH2S(O)2-、R 21C(O)-、N(R22)(R23)jP-〇-; 妒2、妒3、1?14、1?15、1?22和1? 23獨立地選自!1和(：1-〇6烷基； 妒6、妒7、1?18、1?19、1?2()和1? 21獨立地選自(：1-6烷基； 任何烷基任選地被一個或多個F取代;或 附接到環(huán)B的鄰近原子的兩個R4與其所附接的原子一起形成5-或6-元雜環(huán)或碳環(huán)或苯 環(huán)； 環(huán)B為5-或6-元飽和或不飽和的碳環(huán)基、5-或6-元雜芳基或苯基， 條件是所述化合物不是： 3-(4-氯苯基)-N-(4-甲氧基苯基)-5-甲基吡唑并[l，5-a]嘧啶-7-胺， N-(環(huán)己基甲基)-2,5-二甲基-3-(對甲苯基)吡唑并[l，5-a]嘧啶-7-胺， 2，5-二甲基-N-苯基-3-(對甲苯基)吡唑并[1，5-a ]嘧啶-7-胺， N-芐基-2，5-二甲基-3-(對甲苯基)吡唑并[1，5-a ]嘧啶-7-胺或 2，5_二甲基-N-苯乙基-3-(對甲苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺。2. 權(quán)利要求1的供使用的化合物或其醫(yī)藥上可接受的鹽，其中環(huán)B為苯基。3. 權(quán)利要求1的供使用的化合物或其醫(yī)藥上可接受的鹽，其中環(huán)B為5-或6-元雜芳基。4. 權(quán)利要求1-3中任一項的供使用的化合物或醫(yī)藥上可接受的鹽，其中環(huán)A為苯基。5. 權(quán)利要求1-4中任一項的供使用的化合物或醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽，其中R1為C1-C6烷 基。6. 權(quán)利要求1的供使用的化合物，其選自 N_[ (4-氯苯基）甲基]-3-(3,4-二甲氧基苯基）-2,5-二甲基-吡唑并[l，5-a]嘧啶-7-胺， 3-(3,4-二甲氧基苯基)4-[(4-甲氧基苯基）甲基]-2,5-二甲基-吡唑并[1，5-&]嘧啶-7_胺， 3-(4-氟苯基)-2,5-二甲基-N-(l-苯基乙基)吡唑并[l，5-a]嘧啶-7-胺， N-芐基-5-異丙基-3-苯基-吡唑并[l，5-a]嘧啶-7-胺， N-[2-(4-氯苯基）乙基]-3-(3,4-二甲氧基苯基)-2,5-二甲基-吡唑并[l，5-a]嘧啶-7-胺， 3-(3,4-二甲氧基苯基)-2,5-二甲基-N-(對甲苯基甲基)吡唑并[l，5-a]嘧啶-7-胺， 3-(3,4-二甲氧基苯基)-2,5-二甲基-N-(3-苯基丙基)吡唑并[l，5-a]嘧啶-7-胺， N-(l，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基)-3-(3，4_二甲氧基苯基)-2,5_二甲基-吡唑 并[l，5-a]嘧啶-7-胺， 3-(3,4-二甲氧基苯基）4-[(4-氟苯基）甲基]-2,5-二甲基-吡唑并[1，5-&]嘧啶-7- 胺， 3-(3,4-二甲氧基苯基)-2,5-二甲基-N-(2-苯基丙基)吡唑并[l，5-a]嘧啶-7-胺， N-(2-環(huán)己烯-1-基乙基)-3-(3，4_二甲氧基苯基)-2,5-二甲基-吡唑并[1，5-&]嘧啶_ 7_胺， 3-(3,4-二甲氧基苯基)-N-[2-(2，4_二甲氧基苯基）乙基]-2，5_二甲基-吡唑并[1，δα] 嘧啶-7-胺， Ν-芐基-3-(4-氟苯基)-2,5-二甲基-吡唑并[l，5-a]嘧啶-7-胺， 3_ (4-氟苯基)-2,5-二甲基-N-苯乙基-吡唑并[l，5-a]嘧啶-7-胺， N-[2-(3，4_二甲氧基苯基）乙基]-3-(4-氟苯基)-2,5-二甲基-吡唑并[1，5-&]嘧啶_ 7_胺， N-(2-環(huán)己烯-1-基乙基)-3-(4-氟苯基)-2,5-二甲基-吡唑并[l，5-a]嘧啶-7-胺， 3-(4-氟苯基)-2,5-二甲基-N-(l-苯基乙基)吡唑并[l，5-a]嘧啶-7-胺， N-芐基-3-(4-氟苯基)-5-甲基-吡唑并[l，5-a]嘧啶-7-胺， N-[2-(3,4-二甲氧基苯基）乙基]-3-(4-氟苯基)-5-甲基-吡唑并[l，5-a]嘧啶-7-胺， 5_叔丁基-N-(2-環(huán)己烯-1-基乙基）-3-(4-氟苯基）-2-甲基-吡唑并[l，5-a]嘧啶-7-胺， N-芐基-5-甲基-3-苯基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺， N-[2-(3,4-二甲氧基苯基）乙基]-5-甲基-3-苯基-吡唑并[l，5-a]嘧啶-7-胺， 5_叔丁基-N-(3-咪唑-1-基丙基)-3-苯基-吡唑并[l，5-a]嘧啶-7-胺， N-(3-咪唑-1-基丙基)-2-甲基-3-苯基-5-丙基-吡唑并[l，5-a]嘧啶-7-胺， N-芐基-3-(4-氯苯基)-5-甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺， 3_ (4-氯苯基)-5-甲基-N-苯乙基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺， 3-(4-氯苯基)-N-[2-(3,4-二甲氧基苯基）乙基]-5-甲基-吡唑并[l，5-a]嘧啶-7-胺， 3-(4-氯苯基)-N-(3-咪唑-1-基丙基)-5-甲基-吡唑并[l，5-a]嘧啶-7-胺， N-[2-(3,4-二甲氧基苯基）乙基]-5-甲基-3-(對甲苯基)吡唑并[l，5-a]嘧啶-7-胺， 1[2-(3,4-二甲氧基苯基）乙基]-2-乙基-5-甲基-3-苯基-吡唑并[1，5-&]嘧啶-7-胺， 2- 乙基-N-(3-咪唑-1-基丙基)-5-甲基-3-苯基-吡唑并[l，5-a]嘧啶-7-胺， 3- (4-氯苯基)-2,5-二甲基-N-[2-(對甲苯基）乙基]吡唑并[l，5-a]嘧啶-7-胺， 2，5-二甲基-3-(對甲苯基)-N- (2-吡啶基甲基)吡唑并[1，5-a ]嘧啶-7-胺， 2，5-二甲基-3-(對甲苯基)-N- (3-吡啶基甲基)吡唑并[1，5-a ]嘧啶-7-胺， 3- (3，4-二甲氧基苯基)-2，5-二甲基-N- (2-吡啶基甲基)吡唑并[1，5-a ]嘧啶-7-胺， 3_ (4-氟苯基)-2，5-二甲基-N- (3-吡啶基甲基)啦唑并[1，5-a ]啼啶-7-胺， 3_ (4-氟苯基)-2，5-二甲基-N- (2-吡啶基甲基)啦唑并[1，5-a ]啼啶-7-胺， N-環(huán)戊基-3-(4-氟苯基)-2,5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺， 2，5-二甲基-3-苯基-N- (3-吡啶基甲基)吡唑并[1，5-a ]嘧啶-7-胺， N-芐基-3- (3，4-二甲氧基苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a ]嘧啶-7-胺， N-環(huán)戊基-3- (3，4-二甲氧基苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a ]嘧啶-7-胺， 3_ (4-氯苯基)-2，5-二甲基-N- (2-吡啶基甲基)吡唑并[1，5-a ]嘧啶-7-胺， N-環(huán)己基-3-(3，4_二甲氧基苯基)-2,5-二甲基-吡唑并[l，5-a]嘧啶-7-胺， 3-(4-氯苯基)-N-(3-咪唑-1-基丙基)-2,5-二甲基-吡唑并[l，5-a]嘧啶-7-胺， 3_ (4-氯苯基)-2，5-二甲基-N- (3-吡啶基甲基)吡唑并[1，5-a ]嘧啶-7-胺， N- (4-溴苯基)-3- (3，4-二甲氧基苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a ]嘧啶-7-胺， N-(4-氯苯基)-3-(3，4_二甲氧基苯基)-2,5-二甲基-吡唑并[l，5-a]嘧啶-7-胺， 3-(3,4-二甲氧基苯基)-2,5-二甲基-N-(對甲苯基)吡唑并[l，5-a]嘧啶-7-胺， 3-(3,4-二甲氧基苯基)-N-(4-甲氧基苯基)-2,5-二甲基-吡唑并[l，5-a]嘧啶-7-胺， 3- (3，4-二甲氧基苯基)-2，5-二甲基-N-(間甲苯基)吡唑并[1，5-a ]嘧啶-7-胺， N-(3-氯苯基)-3-(3，4_二甲氧基苯基)-2,5-二甲基-吡唑并[l，5-a]嘧啶-7-胺， 3-(3,4-二甲氧基苯基）4-(3,4-二甲基苯基）-2,5-二甲基-吡唑并[1，5-&]嘧啶-7-胺， 3-(3,4-二甲氧基苯基)-N-(4-氟苯基)-2,5-二甲基-吡唑并[l，5-a]嘧啶-7-胺， 3-(3,4-二甲氧基苯基)-N-(4-乙氧基苯基)-2,5-二甲基-吡唑并[l，5-a]嘧啶-7-胺， N-(3-氯-4-甲基-苯基)-3-(3，4_二甲氧基苯基)-2,5-二甲基-吡唑并[l，5-a]嘧啶-7-胺， 3-(3,4-二甲氧基苯基）4-(3,5-二甲基苯基）-2,5-二甲基-吡唑并[1，5-&]嘧啶-7- 胺， 3- (3，4-二甲氧基苯基)-2，5-二甲基-N-苯基-吡唑并[1，5-a ]嘧啶-7-胺， N-[4-[ [3-(3,4-二甲氧基苯基)-2,5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]氨基]苯基] 乙酰胺， N-(3，4_二氯苯基)-3-(3，4_二甲氧基苯基)-2,5-二甲基-吡唑并[l，5-a]嘧啶-7-胺， 3-(3,4-二甲氧基苯基)-N-(4-異丙基苯基)-2,5-二甲基-吡唑并[l，5-a]嘧啶-7-胺， 3-(3,4-二甲氧基苯基)-N-(3-甲氧基苯基)-2,5-二甲基-吡唑并[l，5-a]嘧啶-7-胺， 3-(3,4-二甲氧基苯基)-N-(4-乙基苯基)-2,5-二甲基-吡唑并[l，5-a]嘧啶-7-胺， N-(4-丁基苯基)-3-(3，4_二甲氧基苯基)-2,5-二甲基-吡唑并[l，5-a]嘧啶-7-胺， N-(3，5_二氯苯基)-3-(3，4_二甲氧基苯基)-2,5-二甲基-吡唑并[l，5-a]嘧啶-7-胺， 3_ (4-甲氧基苯基)-2，5-二甲基-N- (3-吡啶基甲基)吡唑并[1，5-a ]嘧啶-7-胺， 3_ (4-甲氧基苯基)-2，5-二甲基-N- (4-吡啶基甲基)吡唑并[1，5-a ]嘧啶-7-胺， N-(3-咪唑-1-基丙基)-3-(4-甲氧基苯基)-2,5-二甲基-吡唑并[l，5-a]嘧啶-7-胺， 3-(4-甲氧基苯基)-2,5-二甲基-N-[2-(2-吡啶基）乙基]吡唑并[l，5-a]嘧啶-7-胺， 2，5_二甲基-N-( 3-吡啶基甲基)-3-( 2-噻吩基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺， 2，5_二甲基-N-(4-吡啶基甲基)-3-( 2-噻吩基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺， N-(3-咪唑-1-基丙基)-2,5-二甲基-3-(2-噻吩基)吡唑并[l，5-a]嘧啶-7-胺， 3-(3,4-二甲氧基苯基)-2,5-二甲基-N-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]吡唑并[l，5-a]嘧 啶-7-胺， 3-(3，4_二甲氧基苯基)-2,5-二甲基-N-[4-(三氟甲基）苯基]吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺， 3- (3，4-二甲氧基苯基)-2，5-二甲基-N- (4-吡啶基)吡唑并[1，5-a ]嘧啶-7-胺， 3- (3，4-二甲氧基苯基)-2，5-二甲基-N- (4-吡啶基甲基)吡唑并[1，5-a ]嘧啶-7-胺， 3-(3,4-二甲氧基苯基)-2,5-二甲基-N-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]吡唑并[l，5-a] 嘧啶-7-胺， N-[4-[[ [3-(3,4-二甲氧基苯基)-2,5-二甲基-吡唑并[l，5-a]嘧啶-7-基]氨基]甲基] 苯基]乙酰胺， 3-(3,4-二甲氧基苯基)-N-[ (4-二甲基氨基苯基）甲基]-2，5_二甲基-吡唑并[1，5-a] 嘧啶-7-胺， 3-(3,4-二甲氧基苯基)-N-[ (6-甲氧基-3-吡啶基）甲基]-2，5_二甲基-吡唑并[l，5-a] 嘧啶-7-胺， N-[4-[[ [3-(3,4-二甲氧基苯基)-2,5-二甲基-吡唑并[l，5-a]嘧啶-7-基]氨基]甲基] 苯基]甲烷磺酰胺， 4_[ [[3-(3,4-二甲氧基苯基)-2,5-二甲基-吡唑并[l，5-a]嘧啶-7-基]氨基]甲基]苯 酚， 3-(3,4-二甲氧基苯基)-2,5-二甲基-N-[ (3-甲基磺酰基苯基）甲基]吡唑并[l，5-a]嘧 啶-7-胺， 3-(3，4_二甲氧基苯基)-2,5-二甲基-N-[(l-氧代吡啶-1-鑰-4-基）甲基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺， 3-(3,4-二甲氧基苯基)-2,5-二甲基-N-[ (4-甲基磺?；交┘谆鵠吡唑并[l，5-a]嘧 啶-7-胺， 3-(3,4-二甲氧基苯基)-2,5-二甲基4-[2-(2-吡啶基）乙基]吡唑并[1，5-&]嘧啶-7- 胺， N_[ (4-叔丁基苯基）甲基]-3-(3，4_二甲氧基苯基)-2,5-二甲基-吡唑并[1，5-&]嘧啶_ 7_胺， 3-(3，4-二甲氧基苯基)-2,5-二甲基-N-[ (2-甲基嘧啶-4-基）甲基]吡唑并[l，5-a]嘧 啶-7-胺， 3-(3,4-二甲氧基苯基)-2,5-二甲基4-[2-(2-噻吩基）乙基]吡唑并[1，5-&]嘧啶-7- 胺， 3-(3,4-二甲氧基苯基)-2,5-二甲基4-[2-(4-吡啶基）乙基]吡唑并[1，5-&]嘧啶-7- 胺， 3- (3，4-二甲氧基苯基)-2，5-二甲基-N-吡嗪-2-基-吡唑并[1，5-a ]嘧啶-7-胺， 3- (3，4-二甲氧基苯基)-N-二氫茚-2-基-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a ]嘧啶-7-胺， 3-(3，4_二甲氧基苯基)-2,5-二甲基-N-[ (6-甲基-3-吡啶基）甲基]吡唑并[1，5-a]嘧 啶-7-胺， N-[3-(3，4_二甲氧基苯基)-2,5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-5-甲基-噻唑-2-胺， 1-[4-[[ [3-(3,4-二甲氧基苯基)-2,5-二甲基-吡唑并[l，5-a]嘧啶-7-基]氨基]甲基] 苯基]乙酮， N- [ 3- (3，4-二甲氧基苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a ]嘧啶-7-基]異噁唑-3-胺 3-(3,4-二甲氧基苯基)-2,5-二甲基-N-(l-萘基甲基)吡唑并[l，5-a]嘧啶-7-胺， 4_[ [[3-(3,4-二甲氧基苯基)-2,5-二甲基-吡唑并[l，5-a]嘧啶-7-基]氨基]甲基]苯 磺酰胺， 3-(3,4-二甲氧基苯基)-N-[(4-氟苯基）甲基]-5-甲基-吡唑并[l，5-a]嘧啶-7-胺， 3-(3,4-二甲氧基苯基)-2,5-二甲基4-[1-(4-吡啶基）乙基]吡唑并[1，5-&]嘧啶-7-胺， 3- (3，4-二甲氧基苯基)-5-甲基-N- (4-吡啶基甲基)吡唑并[1，5-a ]嘧啶-7-胺， 3-(3,4-二甲氧基苯基)-5-甲基-N-[ (3-甲基磺?；交┘谆鵠吡唑并[1，5-a]嘧啶-7_胺， 3-( 1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-N-[ (4-氟苯基）甲基]-2，5-二甲基-吡唑并[1，δα] 嘧啶-7-胺， 3-(3,4-二氯苯基)-Ν-[(4-氟苯基）甲基]-2,5-二甲基-吡唑并[1，5-&]啼啶-7-胺， Ν-[(4-氟苯基）甲基]-2,5-二甲基-3-[4-(三氟甲基)苯基減唑并[1，5-&]啼啶-7-胺， 1[(4-氟苯基）甲基]-2,5-二甲基-3-(3,4,5-三甲氧基苯基）吡唑并[1，5- &]嘧啶-7-胺， 3- ( 3，4_二氟苯基)-Ν-[ (4-氟苯基）甲基]-2,5-二甲基-吡唑并[1，5-a]啼啶-7-胺， 4- [7-[(4_氟苯基）甲基氨基]-2,5-二甲基-吡唑并[1，5-&]啼啶-3-基]苯甲酸甲酯 3_ (3-氟-4-甲氧基-苯基)-2，5-二甲基-N-(對甲苯基甲基)吡唑并[1，5-a ]嘧啶-7-胺， 3- (3,4-二乙氧基苯基）4-[(4-氟苯基）甲基]-2,5-二甲基-吡唑并[1，5-&]嘧啶-7-胺， 4- [ 2，5-二甲基-7-(對甲苯基甲基氨基)吡唑并[1，5-a ]嘧啶-3-基]苯-1，2-二醇， 3-(3,4-二甲氧基苯基）-N-[ (4-氟苯基）甲基]-5-異丙基-2-甲基-吡唑并[1，5-a]嘧 啶-7-胺，和 N- [ (4-氟苯基）甲基]-2，5-二甲基-3- (4-吡啶基)R比唑并[1，5-a ]啼啶-7-胺 或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽。7.式(Id)的化合物或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽， 其中R1為Η或C1-C6烷基， R2 各自獨立地選自 C1-C6 烷基、和 鹵素； R5、R6、R7和R8獨立地選自Η和C1-C6烷基； R9、R1Q和R11獨立地選自C1-6烷基； 任何烷基任選地被一個或多個F取代;或 兩個R2-起形成亞甲基二氧基或亞乙基二氧基雙基； R3為C1-C6烷基； m為0-2的整數(shù)； R4 各自獨立地選自 C1-C6 烷基、R120、鹵素、r13r14nc(o)-、r16c(o)n(r 15)-、r17oc(o)-、r18c (O)〇-、R19S(O)2-、R20S(O)2N(H)-、NH2S(O)2-、R 21C(O)-、N(R22)(R23)1r〇-; 尺12、1?13、1?14、1?15、1? 22和1?23獨立地選自!1和(：1-〇6烷基； 尺16、1?17、1?18、1?19、1? 2()和1?21獨立地選自(：1-6烷基； 任何烷基任選地被一個或多個F取代;或 附接到環(huán)B的鄰近原子的兩個R4與其所附接的原子一起形成5-或6-元雜環(huán)或碳環(huán)或苯 環(huán)； 環(huán)B為5-或6-元雜芳基或苯基； 條件是所述化合物不是： N_[ (4-氯苯基）甲基]-3-(3,4-二甲氧基苯基）-2,5-二甲基-吡唑并[l，5-a]嘧啶-7-胺， 3-(3,4-二甲氧基苯基)4-[(4-甲氧基苯基）甲基]-2,5-二甲基-吡唑并[1，5-&]嘧啶-7_胺， N-[2-(4-氯苯基）乙基]-3-(3,4-二甲氧基苯基)-2,5-二甲基-吡唑并[l，5-a]嘧啶-7-胺， 3-(3,4-二甲氧基苯基)-2,5-二甲基-N-(對甲苯基甲基)吡唑并[l，5-a]嘧啶-7-胺， 3-(3,4-二甲氧基苯基)-2,5-二甲基-N-(3-苯基丙基)吡唑并[l，5-a]嘧啶-7-胺， N-(l，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基)-3-(3，4_二甲氧基苯基)-2,5_二甲基-吡唑 并[l，5-a]嘧啶-7-胺， 3-(3,4-二甲氧基苯基）4-[(4-氟苯基）甲基]-2,5-二甲基-吡唑并[1，5-&]嘧啶-7- 胺， 3-(3,4-二甲氧基苯基)-2,5-二甲基-N-(2-苯基丙基)吡唑并[l，5-a]嘧啶-7-胺， 3-(3,4-二甲氧基苯基)-N-[2-(2，4_二甲氧基苯基）乙基]-2，5_二甲基-吡唑并[1，δα] 嘧啶-7-胺， 3- (3，4-二甲氧基苯基)-2，5-二甲基-Ν- (2-吡啶基甲基)吡唑并[1，5-a ]嘧啶-7-胺， N-芐基-3- (3，4-二甲氧基苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a ]嘧啶-7-胺， N- (4-溴苯基)-3- (3，4-二甲氧基苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a ]嘧啶-7-胺， N-(4-氯苯基)-3-(3，4_二甲氧基苯基)-2,5-二甲基-吡唑并[l，5-a]嘧啶-7-胺， 3-(3,4-二甲氧基苯基)-2,5-二甲基-N-(對甲苯基)吡唑并[l，5-a]嘧啶-7-胺， 3-(3,4-二甲氧基苯基)-N-(4-甲氧基苯基)-2,5-二甲基-吡唑并[l，5-a]嘧啶-7-胺， 3- (3，4-二甲氧基苯基)-2，5-二甲基-N-(間甲苯基)吡唑并[1，5-a ]嘧啶-7-胺， N-(3-氯苯基)-3-(3，4_二甲氧基苯基)-2,5-二甲基-吡唑并[l，5-a]嘧啶-7-胺， 3-(3,4-二甲氧基苯基）4-(3,4-二甲基苯基）-2,5-二甲基-吡唑并[1，5-&]嘧啶-7-胺， 3-(3,4-二甲氧基苯基)-N-(4-氟苯基)-2,5-二甲基-吡唑并[l，5-a]嘧啶-7-胺， 3-(3,4-二甲氧基苯基)-N-(4-乙氧基苯基)-2,5-二甲基-吡唑并[l，5-a]嘧啶-7-胺， N-(3-氯-4-甲基-苯基)-3-(3，4_二甲氧基苯基)-2,5-二甲基-吡唑并[l，5-a]嘧啶-7-胺， 3-(3,4-二甲氧基苯基）4-(3,5-二甲基苯基）-2,5-二甲基-吡唑并[1，5-&]嘧啶-7- 胺， 3- (3，4-二甲氧基苯基)-2，5-二甲基-N-苯基-吡唑并[1，5-a ]嘧啶-7-胺， N-[4-[ [3-(3,4-二甲氧基苯基)-2,5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]氨基]苯基] 乙酰胺 N-(3，4_二氯苯基)-3-(3，4_二甲氧基苯基)-2,5-二甲基-吡唑并[l，5-a]嘧啶-7-胺， 3-(3,4-二甲氧基苯基)-N-(4-異丙基苯基)-2,5-二甲基-吡唑并[l，5-a]嘧啶-7-胺， 3-(3,4-二甲氧基苯基)-N-(3-甲氧基苯基)-2,5-二甲基-吡唑并[l，5-a]嘧啶-7-胺 3-(3,4-二甲氧基苯基)-N-(4-乙基苯基)-2,5-二甲基-吡唑并[l，5-a]嘧啶-7-胺， N-(4-丁基苯基)-3-(3，4_二甲氧基苯基)-2,5-二甲基-吡唑并[l，5-a]嘧啶-7-胺或 N-(3，5_二氯苯基)-3-(3，4_二甲氧基苯基)-2,5-二甲基-吡唑并[l，5-a]嘧啶-7-胺。8. 權(quán)利要求7的化合物或其醫(yī)藥上可接受的鹽，其中W為9. 式(Ih)的化合物或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽，其中： P為1-3的整數(shù)； Z為N或CR2; R1為Η或C1-C6烷基； R2 各自獨立地選自 C1-C6 烷基、和 鹵素； R5、R6、R7和R8獨立地選自Η和C1-C6烷基； R9、R1Q和R11獨立地選自C1-6烷基； 任何烷基任選地被一個或多個F取代;或 兩個R2-起形成亞甲基二氧基或亞乙基二氧基雙基； R2不附接在苯環(huán)上的鄰位； R3為C1-C6烷基； m為0-2的整數(shù)； R4 各自獨立地選自 C1-C6 烷基、R120、鹵素、r13r14nc(o)-、r16c(o)n(r 15)-、r17oc(o)-、r18c (O)〇-、R19S(O)2-、R20S(O)2N(H)-、NH2S(O)2-、R 21C(O)-、N(R22)(R23)1r〇-; 尺12、1?13、1?14、1?15、1? 22和1?23獨立地選自!1和(：1-〇6烷基； 尺16、1?17、1?18、1?19、1? 2()和1?21獨立地選自(：1-6烷基； 任何烷基任選地被一個或多個F取代;或 附接到環(huán)B的鄰近原子的兩個R4與其所附接的原子一起形成5-或6-元雜環(huán)或碳環(huán)或苯 環(huán)； 環(huán)B為5-或6-元雜芳基或苯基； 條件是所述化合物不是： N-芐基-2，5-二甲基-3-(對甲苯基)吡唑并[1，5-a ]嘧啶-7-胺， 3_ (4-甲氧基苯基)-2，5-二甲基-N-(吡啶-3-基甲基)吡唑并[1，5-a ]嘧啶-7-胺， 3_ (4-甲氧基苯基)-2，5-二甲基-N-(吡啶-4-基甲基)吡唑并[1，5-a ]嘧啶-7-胺， N_[ (4-氯苯基）甲基]-3-(3,4-二甲氧基苯基）-2,5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺， 3-(3,4-二甲氧基苯基)4-[(4-甲氧基苯基）甲基]-2,5-二甲基-吡唑并[1，5-&]嘧啶-7_胺， 3-(3,4-二甲氧基苯基)-2,5-二甲基-N-(對甲苯基甲基)吡唑并[l，5-a]嘧啶-7-胺， N-(l，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基)-3-(3，4_二甲氧基苯基)-2,5_二甲基-吡唑 并[1，5-a]嘧啶-7-胺， 3-(3,4-二甲氧基苯基）4-[(4-氟苯基）甲基]-2,5-二甲基-吡唑并[1，5-&]嘧啶-7- 胺， N-芐基-3-(4-氟苯基)-2,5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺， N-芐基-3-(4-氟苯基)-5-甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺， N-芐基-3-(4-氯苯基)-5-甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺， 2，5-二甲基-3-(對甲苯基)-N- (2-吡啶基甲基)吡唑并[1，5-a ]嘧啶-7-胺， 2，5-二甲基-3-(對甲苯基)-N- (3-吡啶基甲基)吡唑并[1，5-a ]嘧啶-7-胺， 3- (3，4-二甲氧基苯基)-2，5-二甲基-N- (2-吡啶基甲基)吡唑并[1，5-a ]嘧啶-7-胺， 3_ (4-氟苯基)-2，5-二甲基-N- (3-吡啶基甲基)啦唑并[1，5-a ]啼啶-7-胺， 3_ (4-氟苯基)-2，5-二甲基-N- (2-吡啶基甲基)啦唑并[1，5-a ]啼啶-7-胺， N-芐基-3- (3，4-二甲氧基苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a ]嘧啶-7-胺， 3_ (4-氯苯基)-2，5-二甲基-N- (2-吡啶基甲基)吡唑并[1，5-a ]嘧啶-7-胺， 3_ (4-氯苯基)-2，5-二甲基-N- (3-吡啶基甲基)吡唑并[1，5-a ]嘧啶-7-胺， 3_ (4-甲氧基苯基)-2，5-二甲基-N- (3-吡啶基甲基)吡唑并[1，5-a ]嘧啶-7-胺或 3_ (4-甲氧基苯基)-2，5-二甲基-N- (4-吡啶基甲基)吡唑并[1，5-a ]嘧啶-7-胺。10. 權(quán)利要求9的化合物或其醫(yī)藥上可接受的鹽，其中Z為CR2。11. 權(quán)利要求7-10中任一項的化合物或其醫(yī)藥上可接受的鹽，其中所述環(huán)B為苯基。12. 權(quán)利要求7-10中任一項的化合物或其醫(yī)藥上可接受的鹽，其中所述環(huán)B為5-或6-元 雜芳基。13. 權(quán)利要求7的化合物，選自 3-(3,4-二甲氧基苯基)-2,5-二甲基-N-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]吡唑并[l，5-a]嘧 啶-7-胺， 3-(3，4_二甲氧基苯基)-2,5-二甲基-N-[4-(三氟甲基）苯基]吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺， 3- (3，4-二甲氧基苯基)-2，5-二甲基-N- (4-吡啶基)吡唑并[1，5-a ]嘧啶-7-胺， 3- (3，4-二甲氧基苯基)-2，5-二甲基-N- (4-吡啶基甲基)吡唑并[1，5-a ]嘧啶-7-胺， 3-(3,4-二甲氧基苯基)-2,5-二甲基-N-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]吡唑并[l，5-a] 嘧啶-7-胺， N-[4-[[ [3-(3,4-二甲氧基苯基)-2,5-二甲基-吡唑并[l，5-a]嘧啶-7-基]氨基]甲基] 苯基]乙酰胺， 3-(3,4-二甲氧基苯基)-N-[ (4-二甲基氨基苯基）甲基]-2，5_二甲基-吡唑并[1，5-a] 嘧啶-7-胺， 3-(3,4-二甲氧基苯基)-N-[ (6-甲氧基-3-吡啶基）甲基]-2，5_二甲基-吡唑并[l，5-a] 嘧啶-7-胺， N-[4-[[ [3-(3,4-二甲氧基苯基)-2,5-二甲基-吡唑并[l，5-a]嘧啶-7-基]氨基]甲基] 苯基]甲烷磺酰胺， 4_[ [[3-(3,4-二甲氧基苯基)-2,5-二甲基-吡唑并[l，5-a]嘧啶-7-基]氨基]甲基]苯 酚， 3-(3,4-二甲氧基苯基)-2,5-二甲基-N-[ (3-甲基磺?；交┘谆鵠吡唑并[l，5-a]嘧 啶-7-胺， 3-(3，4_二甲氧基苯基)-2,5-二甲基-N-[(l-氧代吡啶-1-鑰-4-基）甲基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺， 3-(3,4-二甲氧基苯基)-2,5-二甲基-N-[ (4-甲基磺?；交┘谆鵠吡唑并[l，5-a]嘧 啶-7-胺， 3-(3,4-二甲氧基苯基)-2,5-二甲基4-[2-(2-吡啶基）乙基]吡唑并[1，5-&]嘧啶-7- 胺， N-[ (4-叔丁基苯基）甲基]-3-(3,4-二甲氧基苯基)-2,5-二甲基-吡唑并[1，5-&]嘧啶-7_胺， 3-(3,4-二甲氧基苯基)-2,5-二甲基4-[(2-甲基嘧啶-4-基）甲基]吡唑并[1，5-&]嘧 啶-7-胺， 3-(3,4-二甲氧基苯基)-2,5-二甲基4-[2-(2-噻吩基）乙基]吡唑并[1，5-&]嘧啶-7- 胺， 3-(3,4-二甲氧基苯基)-2,5-二甲基4-[2-(4-吡啶基）乙基]吡唑并[1，5-&]嘧啶-7- 胺， 3- (3，4-二甲氧基苯基)-2，5-二甲基-N-吡嗪-2-基-吡唑并[1，5-a ]嘧啶-7-胺， 3- (3，4-二甲氧基苯基)-N-二氫茚-2-基-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a ]嘧啶-7-胺， 3-(3，4_二甲氧基苯基)-2,5-二甲基-N-[ (6-甲基-3-吡啶基）甲基]吡唑并[1，5-a]嘧 啶-7-胺， N-[3-(3，4_二甲氧基苯基)-2,5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-5-甲基-噻唑-2-胺， 1-[4-[[ [3-(3,4-二甲氧基苯基)-2,5-二甲基-吡唑并[l，5-a]嘧啶-7-基]氨基]甲基] 苯基]乙酮， N- [ 3- (3，4-二甲氧基苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a ]嘧啶-7-基]異噁唑-3-胺， 3-(3,4-二甲氧基苯基)-2,5-二甲基-N-(l-萘基甲基)吡唑并[l，5-a]嘧啶-7-胺， 4_[ [[3-(3,4-二甲氧基苯基)-2,5-二甲基-吡唑并[l，5-a]嘧啶-7-基]氨基]甲基]苯 磺酰胺， 3-(3,4-二甲氧基苯基)-N-[(4-氟苯基）甲基]-5-甲基-吡唑并[l，5-a]嘧啶-7-胺， 3-(3,4-二甲氧基苯基)-2,5-二甲基4-[1-(4-吡啶基）乙基]吡唑并[1，5-&]嘧啶-7-胺， 3- (3，4-二甲氧基苯基)-5-甲基-N- (4-吡啶基甲基)吡唑并[1，5-a ]嘧啶-7-胺， 3-(3,4-二甲氧基苯基)-5-甲基-N-[ (3-甲基磺?；交┘谆鵠吡唑并[1，5-a]嘧啶-7_胺， 3-( 1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-N-[ (4-氟苯基）甲基]-2，5-二甲基-吡唑并[1，δα] 嘧啶-7-胺， 3-(3,4-二氯苯基)-Ν-[(4-氟苯基）甲基]-2,5-二甲基-吡唑并[1，5-&]啼啶-7-胺， 3-( 3，4_二氟苯基)-Ν-[ (4-氟苯基）甲基]-2,5-二甲基-吡唑并[1，5-a]啼啶-7-胺， 3_ (3-氟-4-甲氧基-苯基)-2，5-二甲基-N-(對甲苯基甲基)吡唑并[1，5-a ]嘧啶-7-胺， 3- (3,4-二乙氧基苯基）4-[(4-氟苯基）甲基]-2,5-二甲基-吡唑并[1，5-&]嘧啶-7-胺， 4- [ 2，5-二甲基-7-(對甲苯基甲基氨基)吡唑并[1，5-a ]嘧啶-3-基]苯-1，2-二醇和 3-(3,4-二甲氧基苯基）-N-[ (4-氟苯基）甲基]-5-異丙基-2-甲基-吡唑并[1，5-a]嘧 啶_7_胺或 其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽。14.權(quán)利要求9的化合物，選自 3-(3,4-二甲氧基苯基)-2,5-二甲基-N-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]吡唑并[l，5-a]嘧 啶-7-胺， 3- (3，4-二甲氧基苯基)-2，5-二甲基-N- (4-吡啶基甲基)吡唑并[1，5-a ]嘧啶-7-胺， 3-(3,4-二甲氧基苯基)-2,5-二甲基-N-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]吡唑并[l，5-a] 嘧啶-7-胺， N-[4-[[ [3-(3,4-二甲氧基苯基)-2,5-二甲基-吡唑并[l，5-a]嘧啶-7-基]氨基]甲基] 苯基]乙酰胺， 3-(3,4-二甲氧基苯基)-N-[ (4-二甲基氨基苯基）甲基]-2，5_二甲基-吡唑并[1，5-a] 嘧啶-7-胺， 3-(3,4-二甲氧基苯基)-N-[ (6-甲氧基-3-吡啶基）甲基]-2，5_二甲基-吡唑并[l，5-a] 嘧啶-7-胺， N-[4-[[ [3-(3,4-二甲氧基苯基)-2,5-二甲基-吡唑并[l，5-a]嘧啶-7-基]氨基]甲基] 苯基]甲烷磺酰胺， 4_[[ [3-(3,4-二甲氧基苯基)-2,5-二甲基-吡唑并[l，5-a]嘧啶-7-基]氨基]甲基]苯， 3-(3,4-二甲氧基苯基)-2,5-二甲基-N-[ (3-甲基磺?；交┘谆鵠吡唑并[l，5-a]嘧 啶-7-胺， 3-(3，4_二甲氧基苯基)-2,5-二甲基-N-[(l-氧代吡啶-1-鑰-4-基）甲基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺， 3-(3,4-二甲氧基苯基)-2,5-二甲基-N-[ (4-甲基磺?；交┘谆鵠吡唑并[l，5-a]嘧 啶-7-胺， N_[ (4-叔丁基苯基）甲基]-3-(3，4_二甲氧基苯基)-2,5-二甲基-吡唑并[1，5-&]嘧啶_ 7_胺， 3-(3，4_二甲氧基苯基)-2,5-二甲基-N-[ (2-甲基嘧啶-4-基）甲基]吡唑并[1，5-a]嘧 啶-7-胺， 3-(3，4_二甲氧基苯基)-2,5-二甲基-N-[ (6-甲基-3-吡啶基）甲基]吡唑并[1，5-a]嘧 啶-7-胺， 1-[4-[[ [3-(3,4-二甲氧基苯基)-2,5-二甲基-吡唑并[l，5-a]嘧啶-7-基]氨基]甲基] 苯基]乙酮， 3-(3,4-二甲氧基苯基)-2,5-二甲基-N-(l-萘基甲基)吡唑并[l，5-a]嘧啶-7-胺， 4_[ [[3-(3,4-二甲氧基苯基)-2,5-二甲基-吡唑并[l，5-a]嘧啶-7-基]氨基]甲基]苯 磺酰胺， 3-(3,4-二甲氧基苯基)-2,5-二甲基4-[1-(4-吡啶基）乙基]吡唑并[1，5-&]嘧啶-7- 胺， 3- (3，4-二甲氧基苯基)-5-甲基-N- (4-吡啶基甲基)吡唑并[1，5-a ]嘧啶-7-胺， 3-(3,4-二甲氧基苯基)-5-甲基-N-[ (3-甲基磺?；交┘谆鵠吡唑并[1，5-a]嘧啶-7_胺， 3-( 1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-N-[ (4-氟苯基）甲基]-2，5-二甲基-吡唑并[1，δα] 嘧啶-7-胺， 3-(3,4-二氯苯基)-Ν-[(4-氟苯基）甲基]-2,5-二甲基-吡唑并[1，5-&]啼啶-7-胺， Ν-[(4-氟苯基）甲基]-2,5-二甲基-3-[4-(三氟甲基)苯基減唑并[1，5-&]啼啶-7-胺， N-[ (4-氟苯基）甲基]-2,5-二甲基-3-(3,4,5-三甲氧基苯基）吡唑并[l，5-a]嘧啶-7-胺， 3- (3,4-二氟苯基)4-[(4-氟苯基）甲基]-2,5-二甲基-吡唑并[1，5-&]啼啶-7-胺， 4- [7-[(4_氟苯基）甲基氨基]-2,5-二甲基-吡唑并[1，5-&]啼啶-3-基]苯甲酸甲酯， 3_ (3-氟-4-甲氧基-苯基)-2，5-二甲基-N-(對甲苯基甲基)吡唑并[1，5-a ]嘧啶-7-胺， 3- (3,4-二乙氧基苯基）4-[(4-氟苯基）甲基]-2,5-二甲基-吡唑并[1，5-&]嘧啶-7-胺， 4- [ 2，5-二甲基-7-(對甲苯基甲基氨基)吡唑并[1，5-a ]嘧啶-3-基]苯-1，2-二醇， 3-(3,4-二甲氧基苯基）-N-[ (4-氟苯基）甲基]-5-異丙基-2-甲基-吡唑并[1，5-a]嘧 啶-7-胺和 N_[ (4-氟苯基）甲基]-2，5_二甲基-3-(4-吡啶基）吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺或其醫(yī)藥 學(xué)上可接受的鹽。15. 權(quán)利要求7-14中任一項的化合物，其用于治療中。16. 醫(yī)藥組合物，其包含權(quán)利要求1-14中任一項的化合物和任選醫(yī)藥學(xué)上可接受的賦 形劑。17. 權(quán)利要求1-15中任一項的化合物，其用于治療病毒感染。18. 用于治療病毒感染的式(I)的化合物或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽，其中：P為0-3的整數(shù)， R1為Η或C1-C6烷基， 環(huán)Α為苯基或5-或6-元雜芳基； 當(dāng)環(huán)A為苯基時，所述苯基在鄰位未被取代； R2 各自獨立地選自 C1-C6 烷基、R50-、R6R7NC(0)-、R9C(0)N(R 8)-、R1Q0C(0)-、RnC(0)0-和 鹵素； R5、R6、R7和R8獨立地選自Η和C1-C6烷基； R9、R1Q和R11獨立地選自C1-6烷基； 任何烷基任選地被一個或多個F取代;或 附接到相鄰碳原子的兩個R2-起形成亞甲基二氧基或亞乙基二氧基雙基； R3為C1-C6烷基； m為0-2的整數(shù)； R4 各自獨立地選自 C1-C6 烷基、R120、鹵素、r13r14nc(o)-、r16c(o)n(r 15)-、r17oc(o)-、r18c (O)〇-、R19S(O)2-、R20S(O)2N(H)-、NH2S(O)2-、R 21C(O)-、N(R22)(R23)jP-〇-; 尺12、1?13、1?14、1?15、1? 22和1?23獨立地選自!1和(：1-〇6烷基； 尺16、1?17、1?18、1?19、1? 2()和1?21獨立地選自(：1-6烷基； 任何烷基任選地被一個或多個F取代;或 附接到環(huán)B的鄰近原子的兩個R4與其所附接的原子一起形成5-或6-元雜環(huán)或碳環(huán)或苯 環(huán)； 環(huán)B為5-或6-元飽和或不飽和的碳環(huán)基、5-或6-元雜芳基或苯基， 條件是所述化合物不是： N-(環(huán)己基甲基)-2,5-二甲基-3-(對甲苯基)吡唑并[l，5-a]嘧啶-7-胺， 2，5-二甲基-N-苯基-3-(對甲苯基)吡唑并[1，5-a ]嘧啶-7-胺， N-芐基-2，5-二甲基-3-(對甲苯基)吡唑并[1，5-a ]嘧啶-7-胺或 2，5_二甲基-N-苯乙基-3-(對甲苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺。19. 權(quán)利要求17或18的供使用的化合物，其中所述病毒感染為RNA病毒感染。20. 通過向有需要的哺乳動物施用治療有效量的權(quán)利要求1-14中任一項的化合物治療 病毒感染的方法。
【文檔編號】C07D487/04GK106061975SQ201580005612
【公開日】2016年10月26日
【申請日】2015年1月21日
【發(fā)明人】J.維斯特曼
【申請人】阿波德穆斯公司