抗癌藥物色瑞替尼中間體2?氯(溴)?4?氟?5?硝基甲苯的合成方法
【專利摘要】本發(fā)明藥物合成技術(shù)領(lǐng)域，特別是一種抗癌藥物色瑞替尼中間體2?氯(溴)?4?氟?5?硝基甲苯的合成方法，該方法以濃硫酸為溶劑，以濃硝酸為硝化試劑，反應(yīng)完后，不加冰水淬滅，直接用溶劑萃取出產(chǎn)物，洗滌有機(jī)層至中性，再濃縮得到粗品，萃取完余下的濃硫酸可重復(fù)套用3次，可有效降低淬滅濃硫酸所用的水量，避免每次處理濃硫酸產(chǎn)生大量廢水的問題，節(jié)能環(huán)保，大大降低處理廢水壓力，粗收率可達(dá)到85～90％，適合大規(guī)模的工業(yè)生產(chǎn)，適宜進(jìn)一步推廣應(yīng)用。
【專利說明】
抗癌藥物色瑞替尼中間體2-氯(漠)-4-氣-5-硝基甲苯的合成 方法
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明藥物合成技術(shù)領(lǐng)域，特別是一種抗癌藥物色瑞替尼中間體2-氯(漠)-4-氣- 5-硝基甲苯的合成方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 2-氯-4-氣-5-硝基甲苯，CAS NO 112108-73-3;2-漠 -4-氣-5-硝基甲苯，CAS NO 64695-96-1，均是抗癌藥物色瑞替尼的關(guān)鍵中間體，結(jié)構(gòu)式如下
睹華 (齡￥曰1'1:13)2014年4月29日宣布，抗癌藥巧4曰(11曰（。61'；[1:;[]1化）獲抑4批準(zhǔn)，用于經(jīng)乂曰化〇1·! (crizotinib)治療后病情惡化或?qū)a化ori不耐受的間變性淋己瘤激酶陽性(ALK+)轉(zhuǎn)移性 非小細(xì)胞肺癌(NS化C)患者的治療，此前，抑A已授予巧kadia突破性療法認(rèn)定?；胟adia是一 種口服、選擇性間變性淋己瘤激酶(ALK)抑制劑，在肺癌的臨床治療中，ALK是一個(gè)重要的治 療祀標(biāo)，ALK基因能夠與其他基因融合表達(dá)一種異常的融合蛋白，促進(jìn)癌細(xì)胞的形成和生 長，F(xiàn)DA于2013年3月授予巧kadia突破性療法認(rèn)定。
[0003] 按照現(xiàn)有路線，W2-氯(漠)-4-氣-甲苯為底物，濃硫酸為溶劑，低溫下分批加入硝 酸鐘，反應(yīng)至原料消失，后處理時(shí)是加入大量的冰水混合物，澤滅濃硫酸，再用溶劑將產(chǎn)物 萃取出來，再洗涂有機(jī)層至中性，最后濃縮得到2-氯（漠)-4-氣-5-硝基甲苯粗品，粗收率 81%，容易產(chǎn)生大量廢水，收率較低。針對(duì)上述問題，開發(fā)一種收率較高、廢水較少的抗癌藥 物色瑞替尼中間體2-氯(漠)-4-氣-5-硝基甲苯的合成方法是本領(lǐng)域技術(shù)人員要解決的技 術(shù)問題。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 本發(fā)明要解決的技術(shù)問題是:針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)方案存在的容易產(chǎn)生大量廢水，收率 較低問題，提供一種收率較高、廢水較少的抗癌藥物色瑞替尼中間體2-氯(漠)-4-氣-5-硝 基甲苯的合成方法。
[0005] 本發(fā)明解決其技術(shù)問題所采用的技術(shù)方案是:一種抗癌藥物色瑞替尼中間體2-氯 (漠)-4-氣-5-硝基甲苯的合成方法，該方法是W濃硫酸為溶劑，將反應(yīng)底物2-氯(漠)-4-氣 甲苯在低溫下滴加至濃硫酸中，再滴加硝化試劑濃硝酸，反應(yīng)得到如式化合物B，其化學(xué)反 應(yīng)式如下：
[0006]
i:述合成方法包括如下步驟：
[0007] 1)在溶劑濃硫酸中，緩慢滴加2-氯(漠)-4-氣甲苯，用冰水浴控溫0~10°C，再滴加 65%的濃硝酸，滴加結(jié)束，保持0~10°C反應(yīng)，中控2-氯(漠)-4-氣甲苯消失;其中，濃硫酸與 2-氯(漠)-4-氣甲苯的質(zhì)量比為5.0~8.0,65%的濃硝酸與2-氯(漠)-4-氣甲苯的摩爾比為 1.0;
[0008] 2)用二氯甲燒萃取至少Ξ次，然后用弱堿洗涂有機(jī)層至中性，干燥，過濾，減壓濃 縮，得到2-氯(漠)-4-氣-5-硝基甲苯粗品；其中，二氯甲燒每次萃取用量與2-氯(漠)-4-氣 甲苯的質(zhì)量比為4.5~6。
[0009] 進(jìn)一步，上述技術(shù)方案中所述步驟(2)中，所述弱堿洗涂液為碳酸氨鋼或碳酸氨鐘 飽和溶液。
[0010] 有益效果:與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的技術(shù)方案W濃硫酸為溶劑，W濃硝酸為硝化 試劑，反應(yīng)完后，不加冰水澤滅，直接用溶劑萃取出產(chǎn)物，洗涂有機(jī)層至中性，再濃縮得到粗 品，萃取完余下的濃硫酸可重復(fù)套用3次，可有效降低澤滅濃硫酸所用的水量，避免每次處 理濃硫酸產(chǎn)生大量廢水的問題，節(jié)能環(huán)保，大大降低處理廢水壓力，粗收率可達(dá)到85~ 90%，適合大規(guī)模的工業(yè)生產(chǎn)，適宜進(jìn)一步推廣應(yīng)用。
【具體實(shí)施方式】
[0011] 下面結(jié)合具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明做進(jìn)一步說明，但本發(fā)明不局限于下述實(shí)施例。 [001^ 實(shí)施例一
[0013] 向反應(yīng)瓶中，加入濃硫酸（723g)，冰鹽浴降至0°C，緩慢滴加2-氯-4-氣甲苯 (144.6g，1. OmoL)，溫度控制0~10°C，再滴加65%濃硝酸(97g，1. OmoL)，滴加結(jié)束，保持0~ 10°C反應(yīng)1.化，中控2-氯-4-氣甲苯消失，反應(yīng)結(jié)束，用二氯甲燒(650g*3)萃取，分出濃硫 酸，合并有機(jī)層，用飽和碳酸氨鋼洗涂至中性，無水硫酸鋼干燥，過濾，減壓濃縮，得到 163. Ig2-氯-4-氣-5-硝基甲苯粗品，收率86.0%，無需純化可直接用于下一步反應(yīng)。
[0014] 實(shí)施例二
[0015] 向反應(yīng)瓶中，加入實(shí)施例一中回收的濃硫酸，冰鹽浴降至0°C，緩慢滴加2-氯-4-氣 甲苯（144.6g，1.OmoL)，溫度控制0~10°C，再滴加65%濃硝酸(97g，1.OmoL)，滴加結(jié)束，保 持0~10°C反應(yīng)1.化，中控2-氯-4-氣甲苯消失，反應(yīng)結(jié)束。用二氯甲燒(723g*3)萃取，分出 濃硫酸，合并有機(jī)層，用飽和碳酸氨鐘洗涂至中性，無水硫酸鋼干燥，過濾，減壓濃縮，得到 165.4g2-氯-4-氣-5-硝基甲苯粗品，收率87.2%，無需純化可直接用于下一步反應(yīng)。
[0016] 實(shí)施例S
[0017] 向反應(yīng)瓶中，加入實(shí)施例二中回收的濃硫酸，冰鹽浴降至(TC，緩慢滴加2-氯-4-氣 甲苯（144.6g，1.OmoL)，溫度控制0~10°C，再滴加65%濃硝酸(97g，1.OmoL)，滴加結(jié)束，保 持0~10°C反應(yīng)1.化，中控2-氯-4-氣甲苯消失，反應(yīng)結(jié)束。用二氯甲燒(868g*3)萃取，分出 濃硫酸，合并有機(jī)層，用飽和碳酸氨鋼洗涂至中性，無水硫酸鋼干燥，過濾，減壓濃縮，得到 170.6g2-氯-4-氣-5-硝基甲苯粗品，收率90%，無需純化可直接用于下一步反應(yīng)。
[001引實(shí)施例四
[0019] 向反應(yīng)瓶中，加入濃硫酸（1512g)，冰鹽浴降至0°C，緩慢滴加2-漠-4-氣甲苯 (189旨，1.0111化），溫度控制0~10°(：，再滴加65%濃硝酸(97旨，1.0111化），滴加結(jié)束，保持0~10 °C反應(yīng)1.化，中控2-漠-4-氣甲苯消失，反應(yīng)結(jié)束。用二氯甲燒(850g*3)萃取，分出濃硫酸， 合并有機(jī)層，用飽和碳酸氨鋼洗涂至中性，無水硫酸鋼干燥，過濾，減壓濃縮，得到201.2g2- 漠-4-氣-5-硝基甲苯粗品，收率85.9%，無需純化可直接用于下一步反應(yīng)。
[0020] 實(shí)施例五
[0021] 向反應(yīng)瓶中，加入實(shí)施例四中回收的濃硫酸，冰鹽浴降至(TC，緩慢滴加 2-漠 -4-氣 甲苯(g，1 .OmoL)，溫度控制0~10°C，再滴加 65%濃硝酸(97g，1 .OmoL)，滴加結(jié)束，保持0~ 10°C反應(yīng)l.Oh，中控2-漠 -4-氣甲苯消失，反應(yīng)結(jié)束。用二氯甲燒（1134g*3)萃取，分出濃硫 酸，合并有機(jī)層，用飽和碳酸氨鋼洗涂至中性，無水硫酸鋼干燥，過濾，減壓濃縮，得到 210.6g2-漠 -4-氣-5-硝基甲苯粗品，收率90%，無需純化可直接用于下一步反應(yīng)。
[0022]實(shí)施例六
[0023] 向反應(yīng)瓶中，加入實(shí)施例五中回收的濃硫酸，冰鹽浴降至(TC，緩慢滴加2-漠-4-氣 甲苯(g，1 .OmoL)，溫度控制0~10°C，再滴加65%濃硝酸(97g，1 .OmoL)，滴加結(jié)束，保持0~ 10°C反應(yīng)1.Oh,中控2-漠-4-氣甲苯消失，反應(yīng)結(jié)束。用二氯甲燒(g*3)萃取，分出濃硫酸，合 并有機(jī)層，用飽和碳酸氨鐘洗涂至中性，無水硫酸鋼干燥，過濾，減壓濃縮，得到205.5g2- 漠-4-氣-5-硝基甲苯粗品，收率87.8%，無需純化可直接用于下一步反應(yīng)。
[0024] 上述實(shí)施例只為說明本發(fā)明的技術(shù)構(gòu)思及特點(diǎn)，其目的在于讓熟悉此項(xiàng)技術(shù)的人 ±能夠了解本發(fā)明的內(nèi)容并加 W實(shí)施，并不能W此限制本發(fā)明的保護(hù)范圍，凡根據(jù)本發(fā)明 精神實(shí)質(zhì)所作的等效變化或修飾，都應(yīng)涵蓋在本發(fā)明的保護(hù)范圍內(nèi)。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種抗癌藥物色瑞替尼中間體2-氯(溴)-4-氟-5-硝基甲苯的合成方法，其特征是： 該合成方法包括如下步驟： 1) 在溶劑濃硫酸中，緩慢滴加2-氯(溴)-4-氟甲苯，用冰水浴控溫0~10 °C，再滴加65 % 的濃硝酸，滴加結(jié)束，保持0~l〇°C反應(yīng)，中控2-氯(溴)-4-氟甲苯消失； 其中，濃硫酸與2-氯(溴)-4-氟甲苯的質(zhì)量比為5.0~8.0,65%的濃硝酸與2-氯(溴)-4_氟甲苯的摩爾比為1.0; 2) 用二氯甲烷萃取至少三次，然后用弱堿洗滌有機(jī)層至中性，干燥，過濾，減壓濃縮，得 到2-氯(溴)-4-氟-5-硝基甲苯粗品；其中，二氯甲燒每次萃取用量與2-氯(溴)-4-氟甲苯的 質(zhì)量比為4.5~6。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種抗癌藥物色瑞替尼中間體2-氯(溴)-4-氟-5-硝基甲苯的 合成方法，其特征是:所述步驟(2)中，所述弱堿洗滌液為碳酸氫鈉或碳酸氫鉀飽和溶液。
【文檔編號(hào)】C07C201/08GK106083595SQ201610404044
【公開日】2016年11月9日
【申請(qǐng)日】2016年6月8日
【發(fā)明人】孫海波, 錢春國, 卞春亭, 馮亞兵
【申請(qǐng)人】常州安迪沃克醫(yī)藥科技有限公司