一種賽洛多辛化合物的新制備方法
【專利摘要】本發(fā)明屬于醫(yī)藥化學(xué)技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及賽洛多辛的一種新制備方法。本申請通過化合物III與化合物II反應(yīng)生成亞胺中間體IV，進(jìn)而還原得到賽洛多辛，從而有效去除和降低了雜質(zhì)P1的含量，改善了產(chǎn)品質(zhì)量。本制備方法操作簡單，反應(yīng)條件溫和，安全可控，反應(yīng)收率高，產(chǎn)品純度好，更適合工業(yè)化生產(chǎn)。
【專利說明】
-種賽洛多辛化合物的新制備方法
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明屬于藥物化學(xué)技術(shù)領(lǐng)域，具體設(shè)及賽洛多辛的新制備方法。該制備方法操 作簡單，反應(yīng)條件溫和，安全可控，反應(yīng)收率高，產(chǎn)品純度好，更適合工業(yè)化生產(chǎn)。
【背景技術(shù)】
[0002] 賽洛多辛（Silodosin)，化學(xué)名為 1-(3-? 丙基)-5-[(2R)-2-({2-[2-(2,2,2-S 氣 乙氧基)苯氧基]乙基}氨基)丙基]-2,3-二氨-1H-嗎I噪-7-甲酯胺，具有如式I所示的化學(xué)結(jié) 構(gòu)，是由日本原研橘生和日本第一Ξ共制藥聯(lián)合研發(fā)銷售的新一代的對α1-腎上腺受體阻 滯劑，對α 1Α-亞型的腎上腺素受體具有突出的選擇性，能夠選擇性松弛尿道平滑肌，對于其 他兩種亞型αι受體的親和力遠(yuǎn)弱于其他藥物，降低了低血壓及其他不良反應(yīng)的發(fā)生率，可 用于治療與良性前列腺增生(ΒΡΗ)或肥大引起的排尿困難的癥狀，W及其他相關(guān)的癥狀。
[0003]
雖然目前有專利文獻(xiàn)CN200910194691.2、CN201210199199.6、CN201310340656.3W及 期刊Tetrahedron等公開了多種制備方法，大大改進(jìn)了反應(yīng)條件，但是仍存在雜質(zhì)或副反應(yīng) 較多，且反應(yīng)周期長、操作繁瑣、產(chǎn)品純度不高，收率低，成本高、不適合工業(yè)化規(guī)模生產(chǎn)等 缺陷。因此仍需要研究開發(fā)出操作簡單、雜質(zhì)少、反應(yīng)條件溫和、純度高、有利于規(guī)模化生產(chǎn) 的工藝路線和條件。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 為克服現(xiàn)有技術(shù)中的上述技術(shù)缺陷，本申請發(fā)明人對賽洛多辛的制備方法進(jìn)行了 多方位路線研究，獲得一種制備賽洛多辛的新方法，本發(fā)明基于此而完成。
[0005] 本發(fā)明提供一種制備賽洛多辛的方法，其特征在于，在還原劑存在下，化合物III 與化合物II反應(yīng)制備得到化合物I;
其中，化合物II與化合物ΠΙ的摩爾投料比為1:0.8~2,優(yōu)選1:1~1.5、1:1~1.3或者 1:1.2； 化合物II與還原劑的摩爾投料比為1:1~6,優(yōu)選1:2~4,更優(yōu)選1:3; 所述還原劑選自棚氨化鋼、棚氨化鐘、氯基棚氨化鋼、氯基棚氨化鐘、Ξ乙酷氧基棚氨 化鋼、Ξ乙酷氧基棚氨化鐘中的一種或多種。
[0006] 優(yōu)選地，上述反應(yīng)在反應(yīng)溶劑中進(jìn)行，即：在還原劑存在下，化合物ΙΠ 與化合物II 在反應(yīng)溶劑中反應(yīng)制備得到化合物I;其中，所述反應(yīng)溶劑選自水、甲醇、乙醇、異丙醇、四氨 巧喃、二氯甲燒、Ξ氯甲燒、乙酸乙醋中的一種或多種，優(yōu)選甲醇，乙醇、水、甲醇-水混合溶 劑、乙醇-水混合溶劑。
[0007] 在本發(fā)明的一個技術(shù)方案中，當(dāng)反應(yīng)溶劑選自甲醇、乙醇、異丙醇、四氨巧喃、二氯 甲燒、Ξ氯甲燒、乙酸乙醋中的一種或多種時，上述反應(yīng)可W在催化劑存在下進(jìn)行，即：在還 原劑和催化劑存在下，化合物III與化合物II在反應(yīng)溶劑中反應(yīng)制備得到化合物I;所述催 化劑選自甲酸、乙酸、Ξ氣乙酸、甲基橫酸、苯橫酸、甲苯橫酸，優(yōu)選乙酸、Ξ氣甲酸、對甲苯 橫酸;化合物II與催化劑的摩爾投料比為1:0.05~0.2，優(yōu)選1:0.05~0.10。
[0008] 更具體地，前述制備賽洛多辛的方法包括W下步驟:將化合物II、化合物III、還原 劑、催化劑加入到反應(yīng)溶劑中，室溫攬拌反應(yīng)5~lOh，然后加入堿性化合物水溶液調(diào)節(jié)pH至 中性或弱堿性(優(yōu)選7~8)，乙酸乙醋萃取，濃縮，降溫至-10~10°C攬拌析晶，抽濾，干燥，得 到化合物I。在另一個技術(shù)方案，前述制備賽洛多辛的方法包括W下步驟:將化合物II、化合 物III、催化劑加入到反應(yīng)溶劑中，然后加入還原劑，室溫攬拌反應(yīng)5~lOh，然后加入堿性化 合物水溶液調(diào)節(jié)抑至中性或弱堿性(優(yōu)選7~8)，乙酸乙醋萃取，濃縮，降溫至-10~10°C攬拌 析晶，抽濾，干燥，得到化合物I。
[0009] 在本發(fā)明的另一個技術(shù)方案中，當(dāng)反應(yīng)溶劑為水、或者水與選自甲醇、乙醇、異丙 醇、四氨巧喃、二氯甲燒、Ξ氯甲燒、乙酸乙醋的一種或多種組成的混合溶劑時，上述反應(yīng)可 在堿性化合物存在下進(jìn)行，即：將化合物III、化合物II、堿性化合物、還原劑加入反應(yīng)溶劑 中反應(yīng)制備得到化合物I;所述堿性化合物選自氨氧化鐘、氨氧化鋼、氨氧化飽、碳酸鋼、碳 酸鐘、碳酸飽、碳酸氨鋼、碳酸氨鐘、Ξ乙胺、二異丙基乙胺，優(yōu)選氨氧化鋼、氨氧化鐘;所述 還原劑為棚氨化鋼或棚氨化鐘;堿性化合物與還原劑的摩爾投料比為1:2~20,優(yōu)選1:4~ 12,更優(yōu)選1:6~10或者1:8~12。
[0010] 更具體地，前述制備賽洛多辛的方法包括W下步驟:將化合物II、化合物III、堿性 化合物、還原劑加入到反應(yīng)溶劑中，室溫攬拌反應(yīng)5~lOh，乙酸乙醋萃取，濃縮，降溫至-10~ l〇°C攬拌析晶，抽濾，干燥，得到化合物I。在另一個技術(shù)方案，前述制備賽洛多辛的方法包 括W下步驟:將化合物II、化合物III加入到反應(yīng)溶劑中，然后加入堿性化合物、還原劑，室 溫攬拌反應(yīng)5~lOh，乙酸乙醋萃取，濃縮，降溫至-10~10°C攬拌析晶，抽濾，干燥，得到化合 物I。
[0011] 在本發(fā)明的一個實施例中，本發(fā)明所述制備賽洛多辛(化合物I)的方法包括W下 步驟:將化合物II、化合物ΙΙΙ、Ξ乙酷氧基棚氨化鋼、乙酸加入甲醇或乙醇中，在20~30°C溫 度范圍內(nèi)反應(yīng)5-lOh，用氨氧化鋼水溶液調(diào)節(jié)反應(yīng)液抑至7~8,加入乙酸乙醋萃取，有機(jī)相濃 縮，降溫至-10~l〇°C，抽濾，驚干，得到化合物I。
[0012] 在本發(fā)明的另一個實施例中，本發(fā)明所述的制備化合物I的方法包括W下步驟:將 化合物II、化合物III加入水中，加入氨氧化鋼、棚氨化鋼，在-10~20°C溫度范圍內(nèi)反應(yīng)5~ lOh，加入乙酸乙醋萃取，有機(jī)相濃縮，降溫至-10~10°C，抽濾，驚干，得到化合物I。
[0013] 本發(fā)明所述制備賽洛多辛的方法，其實際反應(yīng)歷程是化合物III與化合物II反應(yīng) 生成中間體IV，然后中間體IV與還原劑反應(yīng)生成化合物I;
本發(fā)明中間體IV具有亞胺結(jié)構(gòu)，因而不太穩(wěn)定，沒有進(jìn)行刻意分離，而且也沒有必要進(jìn) 行分離，其制備反應(yīng)液可W直接進(jìn)行下一步反應(yīng)，從而制備得到化合物I。但申請發(fā)明人仍 然通過測定質(zhì)譜數(shù)據(jù)確認(rèn)了反應(yīng)過程和反應(yīng)液中中間體IV的存在。
[0014] 在本發(fā)明中，如未特別說明，所述溶劑均為常規(guī)溶劑，反應(yīng)一般在室溫條件下進(jìn) 行，反應(yīng)溶劑的用量為反應(yīng)的常規(guī)用量，催化劑的用量為常規(guī)的催化劑量，有機(jī)相干燥均采 用無水硫酸鋼干燥。雖然本發(fā)明對部分反應(yīng)物及反應(yīng)溶劑的用量或投料比例進(jìn)行了適當(dāng)限 定，但運些限定范圍仍然屬于本領(lǐng)域的常規(guī)用量，限定用量范圍并非說明范圍之外的用量 不能實現(xiàn)本發(fā)明或者進(jìn)行化學(xué)制備反應(yīng)，而是發(fā)明人在綜合反應(yīng)條件、后處理操作，反應(yīng)成 本等因素后在常規(guī)用量的范圍內(nèi)明確了更為適合本發(fā)明或本反應(yīng)的用量范圍。本領(lǐng)技術(shù)人 員仍然可W根據(jù)本領(lǐng)域公知常識和基本化學(xué)原理在本發(fā)明記載的反應(yīng)物和反應(yīng)溶劑用量 范圍之外適量確定用量。本發(fā)明所使用的試劑或原料均可W通過現(xiàn)有文獻(xiàn)或現(xiàn)有技術(shù)制備 得到，或者可W購買得到。例如化合物III購買自成都美域高化工有限公司，化合物II購買 自北京聯(lián)本醫(yī)藥化學(xué)技術(shù)有限公司。
[0015] 本發(fā)明提供的賽洛多辛新制備方法，有效降低了雜質(zhì)P1的含量，大大減少了賽洛 多辛純化除雜過程，有利于得到高純度的藥物，從而確保了藥物的安全性。而且本申請制備 方法工藝條件溫和，能夠?qū)崿F(xiàn)"一鍋法"制備賽洛多辛，大大簡化了工藝操作，縮短了反應(yīng)周 期，反應(yīng)收率高，避免了特定基團(tuán)進(jìn)行官能團(tuán)保護(hù)和脫保護(hù)的操作，環(huán)境友好，易于工業(yè)化 生產(chǎn)，對于賽洛多辛的生產(chǎn)制備具有實際的應(yīng)用價值。

【具體實施方式】
[0016] W下通過具體的實施方式，對本發(fā)明的上述內(nèi)容做進(jìn)一步的詳細(xì)說明，但不應(yīng)將 此理解為對本發(fā)明保護(hù)主題的任何限制。凡基于本發(fā)明上述內(nèi)容所實現(xiàn)的技術(shù)方案均屬于 本發(fā)明的范圍。本發(fā)明對試驗中所使用到的材料W及試驗方法進(jìn)行一般性和/或具體的描 述。本領(lǐng)域技術(shù)人員清楚，在下文中，如果未特別說明，本發(fā)明所進(jìn)行的操作是本領(lǐng)域常規(guī) 的室溫條件下進(jìn)行，所述室溫具有本領(lǐng)域公知的技術(shù)含義，一般是指10~30°C，優(yōu)選15~25 °C，更優(yōu)選20~25°C。
[0017]本發(fā)明所用的檢測儀器： (1)質(zhì)譜 HPLC-Ms 設(shè)備： 島津液相色譜儀化C-20 AD XR，SIk20A XR，CT0-20AC) API-4000+ Ξ重串聯(lián)四極桿質(zhì)譜儀(美國Applied Biosystems公司） 實施例1 將10.0g(42.7mmol)化合物II、13.0g(47.0mmol，l.leq)化合物III加入到200ml 甲醇中，加入130 mg(2. Immol ,0.05eq)乙酸，再加入54.0g (256mmol ,6.0eq)S乙酷氧基棚 氨化鋼，20~30°C攬拌反應(yīng)0.5~化；用Imol/L氨氧化鋼溶液調(diào)節(jié)反應(yīng)液pH至7~8，加入IL乙 酸乙醋萃取分層，有機(jī)相減蒸濃縮至70ml，降溫至0~10°C析晶得到賽洛多辛18. Ig，收率 85.6%，HPLC 純度99.85%，雜質(zhì) P1 含量 0.02〇/〇。
[001引實施例2 將1.0g(4.27mmol)化合物II、2.4g(8.54mmol，2.0eq)化合物III加入到20ml甲醇 中，加入0.74g(4.27 mmol,1.0eq)對甲苯橫酸，再加入l.lg (17.1 mmol,4.0eq)氯基棚氨 化鋼，20~30°C攬拌反應(yīng)0.5~化;用Imol/L氨氧化鋼溶液調(diào)節(jié)反應(yīng)液抑至7~8，加入100ml乙 酸乙醋萃取分層，有機(jī)相減蒸濃縮至10ml，將減蒸物降溫至0~10°C析晶得到賽洛多辛1.4g， 收率66.2%，HPLC純度99.89%，雜質(zhì)P1 含量0.010/0。
[0019] 實施例3 將1.0g(4.27mmol)化合物II、1.3g(4.70mmol，l.leq)化合物III加入到20ml乙醇 中，加入25111邑（0.42111111〇1，0.169)乙酸，再加入0.65邑（17.1111111〇1，4.069)棚氨化鋼，20~301： 攬拌反應(yīng)0.5~化;用Imol/L氨氧化鋼溶液調(diào)節(jié)反應(yīng)液抑至7~8，加入100ml乙酸乙醋萃取分 層，有機(jī)相減蒸濃縮至10ml，將減蒸物降溫至0~10°C析晶得到賽洛多辛1.5g，收率70.9%， HPLC 純度99.86%，雜質(zhì) P1 含量 0.02〇/〇。
[0020] 實施例4 將1.0g(4.27mmol)化合物II、1.3g(4.70mmol，l.leq)化合物III加入到20ml乙醇 中，加入96mg(0.84 mmol,0.2eq)S氣乙酸，再分批加入5.4g (25.5 mmol, 6eq)S乙酷氧 基棚氨化鋼，20~30°C攬拌反應(yīng)0.5~化；用Imol/L氨氧化鋼溶液調(diào)節(jié)反應(yīng)液pH至7~8，加入 100ml乙酸乙醋萃取分層，有機(jī)相減蒸濃縮至10ml，降溫至0~10°C析晶得到賽洛多辛1.6g， 收率75.6%，冊1(：純度99.81%，雜質(zhì)？1含量0.02〇/〇。
[0021] 實施例5 將1.0g(4.27mmol)化合物II、2.4g(8.54mmol，2.0eq)化合物III、0.74g(4.27 mmol, 1 .Oeq)對甲苯橫酸、1. Ig (17.1 mmol ,4.0eq)氯基棚氨化鋼加入到20ml甲醇中，20~ 30°C攬拌反應(yīng)0.5~比；用Imol/L氨氧化鋼溶液調(diào)節(jié)反應(yīng)液抑至7~8，加入100ml乙酸乙醋萃 取分層，有機(jī)相減蒸濃縮至10ml，將減蒸物降溫至0~10°C析晶得到賽洛多辛1.3g，收率 61.5%，HPLC純度99.85%，雜質(zhì)P1 含量0.01〇/〇。
[0022] 實施例6 將1.0g(4.27mmol)化合物II、1.3g(4.70mmol，l.leq)化合物III、25mg(0.42mmol， 0.169)乙酸加入到2〇1111乙醇中，室溫攬拌化，然后加入0.65旨（17.1111111〇1，4.〇69)棚氨化鋼， 室溫下繼續(xù)攬拌反應(yīng)0.5~化;用Imol/L氨氧化鋼溶液調(diào)節(jié)反應(yīng)液pH至7~8，加入100ml乙酸 乙醋萃取分層，有機(jī)相減蒸濃縮至10ml，將減蒸物降溫至ο~10°C析晶得到賽洛多辛1.4g，收 率 66.2%，HPLC 純度99.82%，雜質(zhì) P1 含量 0.02〇/〇。
[0023] 實施例7 將1.0g(4.27mmol)化合物II、1.2g(4.27mmol，1.2eq)化合物III加入到10ml水 中，加入10ml的0.1mol/L氨氧化鋼溶液，加入0.49g( 12.8 mmol，3. Oeq)棚氨化鋼，20~30°C 攬拌反應(yīng)^化;加入200ml乙酸乙醋萃取分層，有機(jī)相減蒸濃縮至10ml，將減蒸物降溫至0~ 1 〇°C析晶得到賽洛多辛1.7g，收率80.4%，HPLC純度99.89%，雜質(zhì)P1含量0.01 %。
[0024] 實施例8 將10.0g(42.7mmol)化合物II、13.0g(47.0mmol，l.leq)化合物III加入到200ml 甲醇中，室溫攬拌2-化。
[0025] 反應(yīng)液取樣HPLC-Ms檢測，主峰MS[M+扣+: 494。
[0026] 向反應(yīng)液中加入 130 mg(2. Immol ,0.05eq)乙酸，再加入54.0g (256mmol ,6.0eq) Ξ乙酷氧基棚氨化鋼，20~30°C攬拌反應(yīng)5~化；用Imol/L氨氧化鋼溶液調(diào)節(jié)反應(yīng)液抑至中 性，加入1L乙酸乙醋萃取分層，有機(jī)相減蒸濃縮至70ml，降溫至0~10°C析晶得到賽洛多辛 18. Og，收率85.1%，HPLC純度99.82%，雜質(zhì)P1含量0.01〇/〇。
[0027] 實施例9 將1.0g(4.27mmol)化合物II、1.2g(4.27mmol，1.2eq)化合物III加入到10ml水 中，室溫攬拌2-化。
[002引反應(yīng)液取樣HPLC-Ms檢測，主峰MS[M+扣+: 494。
[0029] 加入10ml的0.1mol/L氨氧化鋼溶液，加入0.49g( 12.8 mmol，3. Oeq)棚氨化鋼，20~ 30°C攬拌反應(yīng)2~化;加入200ml乙酸乙醋萃取分層，有機(jī)相減蒸濃縮至10ml，將減蒸物降溫 至0~10°C析晶得到賽洛多辛1.7g，收率80.4%，HPLC純度99.86%，雜質(zhì)P1含量0.01%。
【主權(quán)項】
1. 一種制備賽洛多辛的方法，其特征在于，在還原劑存在下，化合物HI與化合物II反 應(yīng)制備得到化合物I;2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，化合物II與化合物III的摩爾投料比為1: 0.8~2,優(yōu)選1:1~1.5、1:1~1.3或者1:1.2;化合物II與還原劑的摩爾投料比為1:1~6， 優(yōu)選1:2~4,更優(yōu)選1:3;所述還原劑選自棚氨化鋼、棚氨化鐘、氯基棚氨化鋼、氯基棚氨化 鐘、Ξ乙酷氧基棚氨化鋼、Ξ乙酷氧基棚氨化鐘中的一種或多種。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述方法包括W下步驟:在還原劑存在下， 化合物ΠI與化合物II在反應(yīng)溶劑中反應(yīng)制備得到化合物I;其中，所述反應(yīng)溶劑選自水、甲 醇、乙醇、異丙醇、四氨巧喃、二氯甲燒、Ξ氯甲燒、乙酸乙醋中的一種或多種，優(yōu)選甲醇，乙 醇、水、甲醇-水混合溶劑、乙醇-水混合溶劑。4. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其特征在于，當(dāng)反應(yīng)溶劑選自甲醇、乙醇、異丙醇、四氨 巧喃、二氯甲燒、Ξ氯甲燒、乙酸乙醋中的一種或多種時，上述反應(yīng)可W在催化劑存在下進(jìn) 行，即：在還原劑和催化劑存在下，化合物III與化合物II在反應(yīng)溶劑中反應(yīng)制備得到化合 物I;所述催化劑選自甲酸、乙酸三氣乙酸、甲基橫酸、苯橫酸、甲苯橫酸，優(yōu)選乙酸、立氣甲 酸、對甲苯橫酸;化合物II與催化劑的摩爾投料比為1:0.05~0.2，優(yōu)選1:0.05~0.10;在本 發(fā)明一個技術(shù)方案中，所述方法包括W下步驟:將化合物II、化合物III、還原劑、催化劑加 入到反應(yīng)溶劑中，室溫攬拌反應(yīng)5~lOh，然后加入堿性化合物水溶液調(diào)節(jié)抑至中性或弱堿 性(優(yōu)選7~8)，乙酸乙醋萃取，濃縮，降溫至-10~10°C攬拌析晶，抽濾，干燥，得到化合物I; 在另一個技術(shù)方案，所述方法包括W下步驟:將化合物II、化合物III、催化劑加入到反應(yīng)溶 劑中，然后加入還原劑，室溫攬拌反應(yīng)5~lOh，然后加入堿性化合物水溶液調(diào)節(jié)抑至中性或 弱堿性(優(yōu)選7~8)，乙酸乙醋萃取，濃縮，降溫至-10~10°C攬拌析晶，抽濾，干燥，得到化合 物I。5. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其特征在于，當(dāng)反應(yīng)溶劑為水、或者水與選自甲醇、乙 醇、異丙醇、四氨巧喃、二氯甲燒、Ξ氯甲燒、乙酸乙醋的一種或多種組成的混合溶劑時，上 述反應(yīng)可在堿性化合物存在下進(jìn)行，即：將化合物III、化合物II、堿性化合物、還原劑加入 反應(yīng)溶劑中反應(yīng)制備得到化合物I;所述堿性化合物選自氨氧化鐘、氨氧化鋼、氨氧化飽、碳 酸鋼、碳酸鐘、碳酸飽、碳酸氨鋼、碳酸氨鐘、Ξ乙胺、二異丙基乙胺，優(yōu)選氨氧化鋼、氨氧化 鐘;所述還原劑為棚氨化鋼或棚氨化鐘;堿性化合物與還原劑的摩爾投料比為1:2~20，優(yōu) 選1:4~12,更優(yōu)選1:6~10或者1:8~12;在本發(fā)明的一個技術(shù)方案中，所述方法包括W下 步驟:將化合物II、化合物III、堿性化合物、還原劑加入到反應(yīng)溶劑中，室溫攬拌反應(yīng)5~ lOh，乙酸乙醋萃取，濃縮，降溫至-10~10°C攬拌析晶，抽濾，干燥，得到化合物I;在另一個技 術(shù)方案，前述制備賽洛多辛的方法包括W下步驟:將化合物II、化合物III加入到反應(yīng)溶劑 中，然后加入堿性化合物、還原劑，室溫攬拌反應(yīng)5~lOh，乙酸乙醋萃取，濃縮，降溫至-10~ 10°c攬拌析晶，抽濾，干燥，得到化合物I。6. 根據(jù)權(quán)利要求1~5任一項所述的方法，其特征在于，所述方法包括W下步驟:將化合 物II、化合物ΠΙ、Ξ乙酷氧基棚氨化鋼、乙酸加入甲醇或乙醇中，在20~30°C溫度范圍內(nèi)反 應(yīng)5-lOh，用氨氧化鋼水溶液調(diào)節(jié)反應(yīng)液pH至7~8，加入乙酸乙醋萃取，有機(jī)相濃縮，降溫至- 10~10°C，抽濾，驚干，得到化合物I。7. 根據(jù)權(quán)利要求1~5任一項所述的方法，其特征在于，所述方法包括W下步驟:將化合 物II、化合物III加入水中，加入氨氧化鋼、棚氨化鋼，在-10~20°C溫度范圍內(nèi)反應(yīng)5~lOh， 加入乙酸乙醋萃取，有機(jī)相濃縮，降溫至-10~l〇°C，抽濾，驚干，得到化合物I。8. 根據(jù)權(quán)利要求1~7所述的方法，其特征在于，化合物III與化合物II反應(yīng)先生成中間 體IV，然后中間體IV與還原劑反應(yīng)生成化合物I;
【文檔編號】C07D209/08GK106083689SQ201610413460
【公開日】2016年11月9日
【申請日】2016年6月14日 公開號201610413460.6, CN 106083689 A, CN 106083689A, CN 201610413460, CN-A-106083689, CN106083689 A, CN106083689A, CN201610413460, CN201610413460.6
【發(fā)明人】冷傳新, 范傳文, 陳洪忠, 房璽, 林棟 , 劉培元
【申請人】齊魯制藥有限公司