一種喹啉、喹唑啉類化合物及其藥物組合物和應(yīng)用
【專利摘要】本發(fā)明公開了通式I所示的喹啉、喹唑啉類化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽、氮氧化物、溶劑化物以及包括其各種比例混合物在內(nèi)的立體異構(gòu)體，R1、R2、R3、R4、RA、RB、Z1、Z2，X1、X2、X3、D、L、A環(huán)、B環(huán)、m、n具有在說明書中給出的含義。本發(fā)明還涉及此類化合物的制備方法，并且還涉及該類化合物其藥學(xué)上可接受的鹽、氮氧化物、溶劑化物、各種比例混合物在內(nèi)的立體異構(gòu)體的用途，特別是在制備用于防護(hù)、處理、治療或減輕癌癥病癥的藥物中的用途。
【專利說明】
-種喧嘟、喧性嘟類化合物及其藥物組合物和應(yīng)用
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明設(shè)及新的哇嘟W及哇挫嘟類化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽、氮氧化物、溶 劑化物、各種比例混合物在內(nèi)的立體異構(gòu)體W及含有所述化合物的藥物組合物。本發(fā)明還 設(shè)及此類化合物的制備方法，并且還設(shè)及該類化合物其藥學(xué)上可接受的鹽、氮氧化物、溶劑 化物、各種比例混合物在內(nèi)的立體異構(gòu)體的用途，特別是在制備用于防護(hù)、處理、治療或減 輕癌癥病癥的藥物中的用途。
【背景技術(shù)】
[0002] 世界癌癥報(bào)告估計(jì)，2012年中國(guó)癌癥發(fā)病人數(shù)為306.5萬，約占全球發(fā)病的五分之 一;癌癥死亡人數(shù)為220.5萬，約占全球癌癥死亡人數(shù)的四分之一。而且伴隨著老齡化加劇、 生態(tài)環(huán)境遭受破壞、不健康生活方式及食品安全問題凸現(xiàn)，我國(guó)腫瘤發(fā)病率多年持續(xù)上升， 已成為一個(gè)必須高度重視的公共衛(wèi)生問題乃至社會(huì)問題。
[0003] 從2001年至今，已經(jīng)有二十余個(gè)蛋白酪氨酸激酶抑制劑在臨床上用于各類腫瘤的 治療。它們的祀點(diǎn)，受體PTK，通常具有一個(gè)可W和特定配體結(jié)合的細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域、一個(gè)跨膜 區(qū)及一個(gè)可W選擇性與底物結(jié)合并將其憐酸化的細(xì)胞內(nèi)激酶域，當(dāng)相應(yīng)的特異性配體與受 體PTK細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域結(jié)合時(shí)，受體PTK細(xì)胞結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，形成二聚體，之后細(xì)胞內(nèi)激酶區(qū)域 與ATP結(jié)合發(fā)生憐酸化，進(jìn)而產(chǎn)生一系列酶催化作用。
[0004] Tandutinib，由Millennium研發(fā)，主要用于急性白血病的治療，取得了很好的臨床 進(jìn)展。它的祀點(diǎn)包括PDGFR、Kit和化T3,體外和動(dòng)物模型實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)其可阻止化T3的憐酸化及 下游蛋白信號(hào)傳遞，從而遏制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)。目前Tandutinib處于膠質(zhì)母細(xì)胞瘤治療的 早期臨床評(píng)價(jià)階段，1/Π 期臨床研究結(jié)果表明化ndutin化與阿糖胞巧和柔紅霉素聯(lián)合給藥 時(shí)對(duì)白血病有明顯療效，轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌和急性白血病治療的Π 期臨床研究也在進(jìn)行中。 該化合物對(duì)于化T3、PDGFR-f3的ICsQ分別為0.22和0.20μπιο1 · L-1。其相關(guān)化學(xué)結(jié)構(gòu)如下所 示。（參考文獻(xiàn):李同輝，郭吳，陸濤，王越，盧帥，唐偉方.FLT3激酶抑制劑及其在急性髓系白 血病治療領(lǐng)域的研究進(jìn)展[J].中國(guó)藥科大學(xué)學(xué)報(bào)，2015，46(2): 153-161;田瞧中，施志浩， 陸濤.小分子Fms樣酪氨酸激酶3抑制劑的研究進(jìn)展[J].藥學(xué)進(jìn)展，2016,40(1): 11-19。）
[0005]


【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明的一方面設(shè)及一種如通式I所示的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽、氮氧化 物、溶劑化物W及包括其各種比例混合物在內(nèi)的立體異構(gòu)體，
[0007]
[000引扣、1?2、1?3、1?4彼此獨(dú)立，各自選自氨、面素、硝基、氯基、化、6、扣-(：三0-、貼-〔=(：-、 OR 已、SR5、NHR5、N(R5)2、COOR5、CONHR5、CON(R5)2、-[C(R5)2]g-Ar、-[C(R5)2]g-Het、-[C(I?5)2]g- 環(huán)烷基、OCORs、OCONHRs、0C0N (Rs) 2、NRsCOE、NRsCON 肥、NRsCON 化）2或者NRs SO2E;或者Ri、R2、 R3、R4兩兩之間形成飽和或不飽和的、芳族或非芳族雜環(huán)，其可被未取代或進(jìn)一步被W下基 團(tuán)單取代、二取代或立取代：面素、硝基、氯基、N3、E、OR5、SR5、NHR5、N(R5)2、COR5、S〇2N(Rs)2、 COOR5、CONHR5、CON (Rs) 2、-OCOR5、OCONHR5、0C0N (Rs) 2、NR5COE、NRs C0NHE、NR5CON (E) 2 或者 NRsS化 E，
[0009] Zi為N、邸7，R7為氨、徑基、面素、硝基、氯基、Rs、0化、COR5、COOR5、OCOO化，
[0010] Z2為N、CRs瓜為氨、徑基、面素、硝基、氯基、Rs、0化、CORs、COORs、0C00化，
[0011] A環(huán)為含有2-3個(gè)N、0-2個(gè)0和/或0-2個(gè)S原子的5-7元飽和或不飽和雜環(huán)，Ra為H、E、 R已、=0、= S、= NRs、= N-CN、= N-NO2、= N-OR5、= N-C0化、=N-C00化、=N-0C00R已，
[0012] B環(huán)為含有0-3個(gè)N、0-2個(gè)0和/或0-2個(gè)S原子的3-7元飽和或不飽和碳環(huán)或雜環(huán)， RB為H、E、?基、面素、硝基、氯基、N3、R5、=0、=S、=NR5、=N-CN、=N-N02、=N-0R5、=N- CORs、= N-C00化、=N-0C00 化，
[0013] Xi 為NRs，拉為0、5、^5，乂3為^已，
[0014] D 為-[C(R 日）2]廣，
[001 引 L為E、-[C(R 日)2]g-環(huán)烷基，-[C(R 日)2]g-Ar、-[C(R 日)2]g-Het，
[0016] R 日為Η、E、CH 三 C-CH2-、E-C 三 C-CH2-、C出=C-CH2-、E-CH=C-CH2-、E-C (Rs) = C-CH2-、 〇}0尺6、〇)畑1?6、〇)則1?6)2、-[(：(1?6)2]8-4'、-[(：(1?6)2]8-化1、-[(：(1?6)2]8-環(huán)烷基，
[0017] R6為H、E，
[0018] E為具有1-10個(gè)碳原子的支鏈或者非支鏈烷基，其中，0-4個(gè)C此基團(tuán)被0原子或S原 子和/或-CH=CH-基團(tuán)替換，和/或0-7個(gè)Η原子被面素、徑基、氨基或下列基團(tuán)替換，
[0019]
[0020] 其中，Μ為具有1-6個(gè)碳原子的支鏈或者非支鏈烷基，
[0021] 術(shù)語"環(huán)烷基"是指非芳族的、飽和的或部分不飽和的環(huán)控基團(tuán)，所述環(huán)烷基可W 任意地被一個(gè)或多個(gè)本申請(qǐng)所述的取代基取代，其具有3-20個(gè)碳原子成為單環(huán)的環(huán)，或者 7-12個(gè)碳原子成為二環(huán)的環(huán)。單環(huán)環(huán)烷基的實(shí)例包括但是不局限于環(huán)丙基、環(huán)下基、環(huán)戊 基、1-環(huán)戊-1-締基、1-環(huán)戊-2-締基、1-環(huán)戊-3-締基、環(huán)己基、1-環(huán)己-1-締基、環(huán)庚基、環(huán)辛 基。示例性的成橋二環(huán)環(huán)烷基包括但是不局限于二環(huán)[2.2.1]庚燒、二環(huán)[2.2.2]辛燒、二環(huán) [3.2.2]壬燒。
[0022] 術(shù)語"Ar"表示芳基，即6-20個(gè)碳原子的單價(jià)芳族控基，其通過從母體芳族環(huán)系統(tǒng) 的單個(gè)碳原子上除去一個(gè)氨原子得到。芳基包括二環(huán)基團(tuán)，該二環(huán)將基團(tuán)中包括稠合至飽 和的或部分不飽和的芳族環(huán)，或者芳族碳環(huán)或雜環(huán)的環(huán)。通常芳基基團(tuán)包括但是不局限于 W下的基團(tuán)：苯、取代的苯、糞、蔥、聯(lián)苯基、1,2-二氨糞、1，2,3,4-四氨糞基等等。更具體地， Ar為苯基、糞基或聯(lián)苯基，它們各自未取代或被W下基團(tuán)單取代、二取代、Ξ取代或四取代： 面素、硝基、氯基、N3、E、0R5、SR5、NHR5、N(R5)2、C0R5、S02N(R5)2、S0N(R5)2、C00R5、C0WR5、C0N (R已）2、-0C0化、OCONHRs、0C0N (化）2、NRsCOE、NRsCONHE、NRsC0N( E) 2或者NR5SO2E，
[0023] 術(shù)語巧et"為具有1-4個(gè)N、0和/或S原子的單環(huán)或雙環(huán)、飽和或不飽和的、芳族或非 芳族雜環(huán)，其可被未取代或被W下基團(tuán)單取代、二取代、Ξ取代或四取代：面素、硝基、氯基、 化、E、ORs、SRs、NHRs、N (Rs) 2、CORs、S02N (Rs) 2、SON (Rs) 2、COORs、CONHRs、CON (Rs) 2、-0C0R 已、 OCONHRs、OCON(Rs) 2、NRsCOE、NRsCONHE、NRsCON化)2或者 NRsS02E。更具體地，術(shù)語巧ef' 表示 "雜環(huán)基"或者"雜芳基"，"雜環(huán)基"是指3-20個(gè)環(huán)原子的飽和的或部分不飽和（即在環(huán)中具 有一個(gè)或多個(gè)雙或Ξ鍵)碳環(huán)基團(tuán)，其中至少一個(gè)環(huán)原子是選自W下的雜原子:氮、氧、憐、 硫，可W任意地被一個(gè)或多個(gè)本申請(qǐng)所述的取代基取代。還包括運(yùn)樣的基團(tuán)，即其中雜環(huán)基 團(tuán)與飽和的、部分飽和的環(huán)稠合，或者與芳族碳環(huán)或雜環(huán)的環(huán)稠合。雜環(huán)的實(shí)例包括但是不 局限于化咯烷基、四氨巧喃基、四氨化喃基、嗎嘟代、硫嗎嘟代、贓嗦基、環(huán)氧丙烷基、咪挫燒 基、3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷基、3-氮雜二環(huán)[4.1.0]庚烷基、氮雜二環(huán)[2.2.2]己烷基、N-化 晚基脈、喀晚酬基和1,1-二氧代-硫嗎嘟基/'雜芳基"是指5-、6-、7-、8、9或10-元環(huán)的一價(jià) 芳香基團(tuán)，并且包括5-20個(gè)原子的稠合系統(tǒng)，含有一個(gè)或多個(gè)選自氮、氧、憐和硫的雜原子， 可W任意地被一個(gè)或多個(gè)本申請(qǐng)所述的取代基取代。雜芳基的實(shí)例包括但是不局限于化晚 基、咪挫基、咪挫并化晚基、喀晚基、化挫基、Ξ挫基、化嗦基、四挫基、巧喃基、嚷吩基、嚷挫 基、哇嘟基、嗎I噪基等等。
[0024] m為0、1 或2，
[00 巧]η為0、1 或2，
[0026] j 為〇，1 或2，
[0027] g為〇，1 或2，
[002引面素為氣、氯、漠、艦。
[0029] 本發(fā)明的一方面設(shè)及一種如通式I所示的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽、氮氧化 物、溶劑化物W及包括其各種比例混合物在內(nèi)的立體異構(gòu)體，其中，L為苯基，其未取代或被 W下基團(tuán)單取代、二取代或S取代：面素、硝基、氯基、E、OR5、COR5、S〇2N(R5)2、SON(Rs)2、 COOR5、COMffi5、CON(R5)2。
[0030] 本發(fā)明的一方面設(shè)及一種如通式I所示的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽、氮氧化 物、溶劑化物W及包括其各種比例混合物在內(nèi)的立體異構(gòu)體，其中，A環(huán)為贓嗦環(huán)、高贓嗦 環(huán)，Ra為Η; W及B環(huán)為環(huán)丙烷環(huán)、環(huán)下燒環(huán)、環(huán)戊燒環(huán)、環(huán)己燒環(huán)，化為Η。
[0031] 本發(fā)明的一方面設(shè)及一種如通式I所示的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽、氮氧化 物、溶劑化物W及包括其各種比例混合物在內(nèi)的立體異構(gòu)體，其中，&為ΝΗ，拉為0，Χ3為ΝΗ。
[0032] 本發(fā)明的一方面設(shè)及一種如通式I所示的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽、氮氧化 物、溶劑化物W及包括其各種比例混合物在內(nèi)的立體異構(gòu)體，其中，&為Ν、CH、C-CN，W及Ζ2 為N、CH。
[0033] 短語"可接受的鹽"，是指本發(fā)明化合物的藥學(xué)上可接受有機(jī)或無機(jī)鹽。示例性的 鹽包括但是不局限于硫酸鹽、構(gòu)祿酸鹽、乙酸鹽、草酸鹽、氯化物、漠化物、艦化物、硝酸鹽、 酸式硫酸鹽、異煙酸鹽、乳酸鹽、水楊酸鹽、酸式構(gòu)祿酸鹽、班巧酸鹽、馬來酸鹽、延胡索酸 鹽、葡萄糖酸鹽、甲酸鹽、甲橫酸鹽和己莫酸鹽。"可接受的鹽"可設(shè)及包括另一分子例如馬 來酸鹽或其他平衡離子。平衡離子在母體化合物中穩(wěn)定電荷。"可接受的鹽"可W有多于一 個(gè)的荷電原子，多個(gè)荷電原子可具有多個(gè)平衡離子。
[0034] 如果本發(fā)明化合物是堿，需要的"可接受的鹽"可通過適宜的方法制備，例如，用W 下的無機(jī)酸處理該游離堿:鹽酸、氨漠酸、硫酸、硝酸、憐酸;或者用如下的有機(jī)酸：乙酸、馬 來酸、班巧酸、扁桃酸、富馬酸、丙二酸、丙酬酸、水楊酸、化喃糖巧基酸如葡萄糖醒酸或半乳 糖醒酸、α-徑基酸如構(gòu)祿酸或酒石酸、氨基酸如谷氨酸、芳香族酸如苯甲酸或肉桂酸、橫酸 如甲橫酸或?qū)妆綑M酸。
[0035] 如果本發(fā)明化合物是酸，需要的"可接受的鹽"可通過適宜的方法制備，例如，用如 下的無機(jī)堿或者有機(jī)堿處理該游離酸:胺、堿金屬氨氧化物或堿±金屬氨氧化物等。適宜的 鹽的示例性的示例包括但是不限于由氨基酸得到的有機(jī)鹽，伯、仲、叔胺鹽，W及環(huán)狀胺例 如贓晚、嗎嘟和贓嗦的鹽，W及由鋼、巧、鐘、儀、儘、鐵、銅、鋒、侶和裡得到的無機(jī)鹽。
[0036] 溶劑合物是指一個(gè)或多個(gè)溶劑分子與本發(fā)明化合物的結(jié)合物或絡(luò)合物。形成溶劑 合物的溶劑的示例包括但是不局限于水、異丙醇、乙醇、甲醇、二甲亞諷、乙酸乙醋、乙酸和 乙醇胺。
[0037] 本發(fā)明的化合物可W含有不對(duì)稱中屯、或手性中屯、，并且因此存在不同的立體異構(gòu) 體形式。本發(fā)明化合物的所有立體異構(gòu)體形式，包括但不局限于，非對(duì)映體、對(duì)映體和位阻 異構(gòu)體，W及它們的混合物例如外消旋混合物，將形成本發(fā)明的一部分。在本文中，當(dāng)任何 特定手性原子的立體化學(xué)未確定時(shí)，所有立體異構(gòu)體均被考慮。此外，本發(fā)明設(shè)及所有的幾 何和位置異構(gòu)體。本發(fā)明化合物可不同的互變異構(gòu)體形式存在，并且所有運(yùn)些形式均 包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。本發(fā)明化合物可非溶劑化形式存在，也可W與藥學(xué)上可接受的 溶劑如水、乙醇等W溶劑化形式存在，所W本發(fā)明將包括溶劑化和非溶劑化的形式。
[0038] 本發(fā)明的一方面設(shè)及一種如通式I所示的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽、氮氧化 物、溶劑化物W及包括其各種比例混合物在內(nèi)的立體異構(gòu)體，其中，包含下列結(jié)構(gòu)：
[0039]
[0040]
[0041] 本發(fā)明還公開了制備通式1所述的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽、氮氧化物、水合 物、溶劑化物W及包括其各種比例混合物在內(nèi)的立體異構(gòu)體的方法，可W按照W下的路線 W及步驟進(jìn)行：
[0042]
[0043] 所述步驟包括：
[0044] (1)第一步:異氯酸醋類化合物與1-氨基環(huán)烷基甲酸醋及其類似物生成脈-醋類化 合物；
[0045] (2)第二步:脈-醋類化合物水解后生成脈-酸類化合物(片段A);
[0046] (3)第Ξ步:脈-酸類化合物(片段A)與贓嗦類化合物(片段B)在縮合劑的作用下生 成目標(biāo)化合物。
[0047] 我們的合成策略是，首先是得到片段AW及片段B，然后進(jìn)行兩個(gè)片段的拼接。片段 A的合成，具體地，我們W如下的反應(yīng)方程式舉例說明此類化合物反應(yīng)路線：
[004引
[0049] 異氯酸醋類化合物與1-氨基環(huán)烷基甲酸甲醋及其類似物生成脈-甲醋類化合物； 然后甲醋水解之后生成酸類生成酸類化合物。水解的條件包括LiOH、NaOH、LiI/化晚等等。
[0050] 更加具體地，按照我們?cè)O(shè)計(jì)的合成方法，我們制備了片段A-1~片段A-8運(yùn)8個(gè)化合 物作為片段A類脈-酸類化合物的代表。
[0化1 ]
[0052] 關(guān)于片段B的制備方法，目前已經(jīng)有很多文獻(xiàn)報(bào)道，可W按照文獻(xiàn)的制備方法進(jìn)行 制備，現(xiàn)舉例如下：
[0053] (1)與贓嗦類化合物直接縮合 [0化4] 例1:
[00日日]
[00日6](參考文獻(xiàn)：Youngsaye，W ·; Vincent，B ·; Hart land，C 丄·； et al · Piperazinyl quinolines as chemosensitizers to increase fluconazole susceptibility of Candida albicans clinical isolates.Bioorg.Med.Chem丄ett.2011,21,5502-5505.)
[00日7]例2:
[00日引
[00日9](參考文獻(xiàn)：Aristotelous，T. ;Ahn，S. ;Shukla，A.K. ;et al .Discovery οΓβ 2Adrenergic Receptor Ligands Using Biosensor Fragment Screening of Tagged Wild-Type Receptor.ACS Med.Qiem丄ett.2013,4，1005-1010.)
[0060] 例3:
[0061]
[0062] (參考文獻(xiàn)：Tran,A.T. ;Wen，D. ;West，N.P. ;et al · Inhibition studies on Mycobacterium tuberculosis N-acetylglucosamine-1-phosphate uridyltransferase.Org.Biomol.Qiem.2013,11,8113-8126.)
[0063] (2)與Boc-賊嗦類化合物取代后，脫除保護(hù)基策略
[0064] 例1:
[0065]
[0066] (參考文獻(xiàn)：l)Riegel，B. ; Lapp in，G.R. ;Adelson，B.H. ;Jackson，R.I.; Albisetti，C.J.，Jr.;Dodson,民.M.;Baker，民.H.The Synthesis of Some 4-Quinolinols and 4-Chloroquinolines by the Ethoxymethylenemalonic Ester Method·J.Am.Chem.Soc·1946，68，1264-1266;2)Matsuno，K·;Ushiki，J.;Seishi，T.;et al.Potent and Selective Inhibitors of Platelet-Derived Growth Factor 民eceptor Phosphorylation.3.民eplacement of Quinazoline Moiety and Improvement of Metabolic Polymorphism of 4-[4-(N-Substituted(thio)carbamoyl)-1-piperazinyl]- 6，7-dimetho;xyquinazo line Derivatives. J .Med. Qiem. 2003,46,4910-4925.)
[0067] 例2:
[006引
[0069] (參考文獻(xiàn)：Zhang Υ·;加 ang Υ· ;Hong-Mei Xiang Η· ; et al · Synthesis and 過ntic過ncer 過ctivities of4-(^4-substituted piper過zin)-5，6，7-tri過Ikoxy quin過zol ine derivatives.Eur.J. Med. Qiem.2014，78，23-24.)
[0070] 例3:
[0071]
[0072] (參考文獻(xiàn)：Pandey A. ;Volkots D丄· ；Seroogy J.M. ;et al · Identification of Orally Active,Potent,and Selective 4-Piperazinylquinazolines as Antagonists of the Platelet-Derived Growth Factor Receptor Tyrosine Kinase Family.J. Med.Chem.2002，45，3772-3793.)
[0073] 例4:
[0074]
[007日](參考文獻(xiàn)：Pandey A. ;Volkots D丄· ；Seroogy J.M. ;et al · Identification of Orally Active,Potent,and Selective 4-Piperazinylquinazolines as Antagonists of the Platelet-Derived Growth Factor Receptor Tyrosine Kinase Family.J. Med.Chem.2002，45，3772-3793.)
[0076]例5:
[0077]
[007引（參考文獻(xiàn)：Heath , J . A . ; Mehrotra ,Μ . Μ. ; et al . Ident if icat ion of 4- piper曰zin-1-yl-quin曰zoline template based aryl and benzyl thioureas as potent, selective ,曰nd orally bio曰v曰liable inhibitors of platelet-derived growth factor(PDGF)recepto;r.Bioorg.Med. Qiem丄ett.2004，14，4867-4872.)
[0079] 在最后一步的縮合過程中，用片段A中的任一結(jié)構(gòu)與片段B中的任一結(jié)構(gòu)，在縮合 劑的存在下，相互縮合生成目標(biāo)化合物。過程中，所用到的縮合試劑選自但是不局限于憐酸 鹽類試劑(PyCloP、Py化oP、PyB0P、PyA0P)，脈類試劑化BTU、HATU、TBTU)，苯并Ξ氮挫類縮合 試劑(B0MI、抓MP)，碳二酷亞胺類試劑(DCC、EDC、DIC)，咪挫類試劑（CDI)，有機(jī)憐類試劑 (DPPA、DPP-C1、B0P-C1)，酸性面化物試劑(氯化試劑選自新戊酷氯、亞硫酷氯、草酷氯、氯尿 酷氯、BTC)，氯代甲酸醋;所用到的堿選自但是不局限于Ξ乙胺，0^4，醒1，014口，^甲基化 晚，碳酸氨鋼。
[0080] 本發(fā)明的另一方面提供了一種藥物組合物，包含一種或多種所述的式I的化合物 或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或其異構(gòu)體，W及藥學(xué)上可接受的載體、稀釋劑、賦形劑、 輔劑、媒介物或它們的組合。運(yùn)些組合物亦可在食品或保健品中有所應(yīng)用。
[0081] 所述的藥物組合物可W包含一種或多種所述的式I的化合物，也可W更進(jìn)一步地 包含附加治療劑，運(yùn)些附加治療劑選自：抗腫瘤藥、抗增殖劑、抗病毒劑、抗炎劑、免疫調(diào)節(jié) 劑、神經(jīng)因子、屯、血管疾病治療劑、血管障礙治療劑、免疫缺陷性障礙治療劑、抗抑郁藥、帕 金森病治療藥、阿爾茲海默病治療藥或它們的組合。但是不局限于上述已經(jīng)列出的化合物。
[0082] 本發(fā)明的另一方面提供了用所述的式I化合物來制備用于防護(hù)、處理、治療或減輕 患者疾病、病癥或病狀的藥物的用途，其包含給需要的哺乳動(dòng)物施用有效量的本發(fā)明的化 合物或其立體異構(gòu)體、幾何異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、溶劑合物和"可接受的鹽"。所述的疾病、病 癥或病狀的實(shí)例包括但是不局限于癌癥、瘤轉(zhuǎn)移、病毒性病癥、細(xì)菌感染病癥、血管生成性 病癥、自體免疫疾病、炎癥性病癥、與器官移植相關(guān)聯(lián)的病狀、帕金森病、阿爾茲海默病、亨 廷頓病、精神分裂癥、抑郁癥、焦慮癥、躁狂癥。更加具體地，用所述的式I化合物來制備用于 防護(hù)、處理、治療或減輕患者癌癥、瘤轉(zhuǎn)移、病毒性病癥、細(xì)菌感染病癥、帕金森病、阿爾茲海 默病、抑郁癥的用途。更加更加具體的用途，是用所述的式I化合物來制備用于防護(hù)、處理、 治療或減輕癌癥、瘤轉(zhuǎn)移。
[0083] 本發(fā)明的另一方面提供了用包含所述的式I化合物的藥物組合物來制備用于防 護(hù)、處理、治療或減輕患者疾病、病癥或病狀的藥物的用途。運(yùn)些藥物組合物包含一種或多 種所述的式I的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或其異構(gòu)體，W及藥學(xué)上可接受的 載體、稀釋劑、賦形劑、輔劑、媒介物或它們的組合。所述的疾病、病癥或病狀的實(shí)例包括但 是不局限于癌癥、瘤轉(zhuǎn)移、病毒性病癥、血管生成性病癥、自體免疫疾病、炎癥性病癥、與器 官移植相關(guān)聯(lián)的病狀、帕金森病、阿爾茲海默病、抑郁癥、焦慮癥。更加具體地，是用包含所 述的式I化合物的藥物組合物來制備用于防護(hù)、處理、治療或減輕患者癌癥、瘤轉(zhuǎn)移的用途。
[0084] 根據(jù)本發(fā)明方法，所述的癌癥、瘤轉(zhuǎn)移包括但是不局限于乳腺癌、卵巢癌、宮頸癌、 前列腺癌、睪丸癌、生殖泌尿道癌、食道癌、喉癌、成膠質(zhì)細(xì)胞癌、成神經(jīng)細(xì)胞癌、胃癌、皮膚 癌、角化棘皮癌、肺癌、表皮樣癌、大細(xì)胞癌、非小細(xì)胞癌、小細(xì)胞癌、肺腺癌、骨癌、結(jié)腸癌、 腺癌、膜腺癌、腺癌、甲狀腺癌、濾泡性癌、未分化癌、乳頭狀癌、精原細(xì)胞癌、黑素瘤、肉瘤、 膀脫癌、肝癌和膽管癌、腎癌、骨髓樣障礙、淋己樣障礙、毛細(xì)胞癌、口腔和咽癌、唇癌、舌癌、 嘴癌、小腸癌、結(jié)腸直腸癌、大腸癌、直腸癌、腦和中樞神經(jīng)系統(tǒng)癌、何杰金氏病或白血病。
[0085] 根據(jù)本發(fā)明方法，所述的屯、血管疾病包括但是不局限于再狹窄、屯、肥大、動(dòng)脈粥樣 硬化、屯、肌梗塞和充血性屯、力衰竭。
[0086] 根據(jù)本發(fā)明方法，所述的神經(jīng)變性疾病包括但是不局限于阿爾茨海默氏病、帕金 森病、肌萎縮側(cè)索硬化、亨廷頓病和腦缺血，W及由創(chuàng)傷性損傷、谷氨酸神經(jīng)毒性和缺氧引 起的神經(jīng)變性疾病。
[0087] 根據(jù)本發(fā)明方法，所述的炎癥疾病包括但是不局限于前列腺炎、乳腺炎、腎炎、類 風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、牛皮癖、接觸性皮炎和遲發(fā)型超敏反應(yīng)。
[0088] 本發(fā)明化合物可W通過適宜所治療病況的任何途徑施用。適宜的途徑包括但是不 局限于口腔、胃腸夕K包括皮下、肌內(nèi)、靜脈內(nèi)、動(dòng)脈內(nèi)、皮內(nèi)）、陰道、腹膜內(nèi)、肺內(nèi)和鼻內(nèi)。應(yīng) 當(dāng)理解，優(yōu)選的途徑可W因例如病人的病況變化。當(dāng)所述化合物經(jīng)口施用時(shí)，可W將其與藥 學(xué)上可接受的載體或賦形劑配制成丸劑、膠囊劑、片劑等。當(dāng)所述化合物配制成胃腸外時(shí)， 其可W與藥學(xué)上可接受的胃腸外載體配制。
[0089] 本發(fā)明可任意方便的給藥形式施用化合物，例如，片劑、粉末、膠囊、溶液、分 散系、懸浮液、糖漿、噴霧劑、栓劑、凝膠、乳劑、貼劑等。運(yùn)樣的組合物可W含有藥物制劑的 常規(guī)組分，例如稀釋劑、載體、抑調(diào)節(jié)劑、甜味劑、填充劑和其他活性劑。如果需要胃腸外給 藥，組合物是無菌的，且是適合注射或者輸注的溶液或懸浮液形式。
[0090] 典型的制劑是通過將本發(fā)明化合物和載體、稀釋劑或賦形劑混合來制備。適宜的 載體載體、稀釋劑或賦形劑混包括但是不局限于如下的材料:碳水化合物、蠟類、水可溶或 可膨脹聚合物、親水性或疏水性材料、明膠、油類、溶劑、水等。所用的具體載體、稀釋劑或賦 形劑將取決于本發(fā)明化合物被應(yīng)用的方式和目的。溶劑根據(jù)安全性來選擇，一般選擇水性 溶劑W及可溶解或分散于水中的其他非毒性溶劑。適宜的水性溶劑包括但是不局限于水、 乙醇、聚乙二醇等及其混合物。所述的制劑還可W包括一種或者多種緩沖劑、增溶劑、表面 活化劑、潤(rùn)濕劑、潤(rùn)滑劑、乳化劑、混懸劑、防腐劑、抗氧劑、遮光劑、助流劑、著色劑、增甜劑、 芳香劑、調(diào)味劑和其他已知的添加劑。制備緩控釋制劑包括但是不局限于聚醋、水凝膠、聚 乳酸化合物、心谷氨酸的共聚物、非降解乙締醋酸乙締醋、可降解的乳酸-?基乙酸共聚物。
[0091] 本發(fā)明的化合物可W單獨(dú)使用，或者與其他治療劑聯(lián)合使用。聯(lián)合治療可W提供 協(xié)同作用，即當(dāng)活性成分一起使用時(shí)達(dá)到的效果，大于分別使用所述化合物所產(chǎn)生效果的 加和。所述聯(lián)合治療可同時(shí)或連續(xù)的方案施用。當(dāng)連續(xù)施用時(shí)，所述組合可兩種或 多種用法來施用?；衔锟蒞再單一的藥物組合中一起施用，或分開施用，且當(dāng)分開施用 時(shí)，可W同時(shí)地或W任意次序先后地進(jìn)行。
[0092] 本發(fā)明的化合物或其異構(gòu)體、溶劑合物、可接受的鹽，被來制備用于防護(hù)、處理、治 療或減輕患者疾病、病癥或病狀的藥物的用途時(shí)，可W與附加治療劑聯(lián)合使用。其中，抗腫 瘤藥包括在祀向治療和常規(guī)化療中使用的化合物。預(yù)見到用于聯(lián)合治療的許多合適的化療 劑用于本發(fā)明的方法中。本發(fā)明預(yù)見到，但是不局限于，施用多種抗癌劑，例如:誘導(dǎo)細(xì)胞調(diào) 亡的試劑，多核巧酸;多膚;藥物;生物模擬物;生物堿;燒化劑;抗腫瘤抗生素;抗代謝物;激 素;銷化合物;與抗癌藥物綴合的單克隆抗體，毒素，或者放射性核素;生物效應(yīng)調(diào)節(jié)劑(如 干擾素和白介素）；過繼免疫治療劑;造血生長(zhǎng)因子;誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞分化的試劑(如全反式維 甲酸）；基因治療劑;反義治療劑和核巧酸;腫瘤疫苗;血管生成劑等。
[0093] 在化療劑的定義中也包括但是不局限于：（1)對(duì)腫瘤起作用的激素進(jìn)行調(diào)節(jié)或抑 制的抗激素劑，如抗雌激素和選擇性的雌激素受體調(diào)節(jié)劑，包括他莫昔芬、雷洛昔芬、屈洛 昔芬；（2)抑制酶芳香酶抑制劑(所述芳香酶調(diào)節(jié)腎上腺的雌激素產(chǎn)生），例如氨魯米特、福 美坦；（3)抗雄激素例如氣他胺、尼魯米特、亮丙瑞林和戈舍瑞林；（4)蛋白激酶抑制劑；（5) 脂質(zhì)激酶抑制劑；（6)抗血管生成劑如貝伐單抗；W及上述任一種的藥學(xué)上可接受的鹽、酸 和衍生物。
[0094] 化療劑實(shí)例包括但是不局限于伊馬替尼、埃羅替尼、尼洛替尼、舒尼替尼、達(dá)沙替 尼、拉帕替尼、索拉菲尼、棚替佐米、奧沙利銷、5-氣尿喀晚、亞葉酸、雷帕霉素、燒化劑如塞 替派和環(huán)憐酷胺;烷基橫酸醋如白消安和英丙舒凡;氮芥丙烷類如卡波釀;喜樹堿，伊立替 康，托泊替康，苔薛抑素，紫杉醇，長(zhǎng)春堿，長(zhǎng)春新堿，替莫挫胺;氮芥如苯下酸氮芥;抗生素 如締二烘，抗生素如卡其霉素，達(dá)內(nèi)霉素，阿克拉霉素，放線菌素，安曲霉素，博來霉素，阿霉 素，卡柔比星，柔紅霉素，抗代謝物如葉酸類似物(如二甲葉酸），嚷嶺類似物(如氣達(dá)拉濱）； 雄激素如卡普睪酬，抗腎上腺素如米托坦;葉酸補(bǔ)充物如亞葉酸。
[00%]所述的附加劑還包括具有抗腫瘤潛力的人源化單克隆抗體，運(yùn)些人源化單克隆抗 體包括但是不局限于阿倫單抗、安泊珠單抗、安塞珠單抗、西利珠單抗、達(dá)珠單抗。
[0096] 上述的附加治療劑，可單獨(dú)與本發(fā)明化合物聯(lián)合使用，也可W多種附加治療劑組 合后，再與本發(fā)明的化合物聯(lián)合使用。
[0097] 對(duì)于預(yù)防和/或治療用途，根據(jù)本發(fā)明的生理活性化合物的劑量可在寬的范圍內(nèi) 變化，并且可根據(jù)個(gè)體需要進(jìn)行調(diào)節(jié)。通常情況下，每日Img~4000mg的劑量是合適的，優(yōu)選 的劑量為每日lOmg~3000mg。在適合的情況下，該劑量也可在上述數(shù)值之上或者之下。該每 日劑量可W單個(gè)劑量或者多個(gè)劑量給藥。典型的單個(gè)劑量包含約l〇mg、20mg、30mg、50mg、 1 OOmg、250mg、300mg、500mg、1 g或 2g 的所述活性成分。
【附圖說明】
[0098] 圖1為【具體實(shí)施方式】第二部分的實(shí)施例2所述ZJA-2作用于2株細(xì)胞的存活率曲線 圖；
[0099] 圖2為【具體實(shí)施方式】第二部分的實(shí)施例3所述ZJA-3作用于2株細(xì)胞的存活率曲線 圖。
【具體實(shí)施方式】
[0100] 在W下實(shí)施例中，僅W闡明本發(fā)明方法的方式給出本發(fā)明的部分實(shí)施例。然而，運(yùn) 些實(shí)施例不W任何方式限制本發(fā)明的范圍，在本發(fā)明的構(gòu)思前提下對(duì)本發(fā)明制備方法的簡(jiǎn) 單改進(jìn)都屬于本發(fā)明要求保護(hù)的范圍。也就是，結(jié)合所列舉的實(shí)施方案來描述本發(fā)明時(shí)，應(yīng) 當(dāng)理解為其無意將本發(fā)明限制為那些實(shí)施方案。相反，本發(fā)明意欲包括所有的變化、改良和 等價(jià)形式。本領(lǐng)域技術(shù)人員會(huì)認(rèn)識(shí)到與本申請(qǐng)所述的那些類似或等同的許多方法和物質(zhì)， 它們可W用于實(shí)現(xiàn)本發(fā)明。
[0101] 在下文描述的實(shí)施例中，除非另外說明，所有溫度均W攝氏度給出。除非另外說 明，試劑從商業(yè)供應(yīng)商購(gòu)置或者定制，例如希恩思、阿拉下、TCI、Sigma等等。
[0102] 第一部分:片段A的制備
[0103] (實(shí)施例1)片段A-1的制備
[0104]
[0105] 1-氨基-1-環(huán)己基甲酸甲醋4.4g溶解于eOmlDCM中，冰浴條件下，緩慢滴入等當(dāng)量 異氯酸醋在eOmlDCM的溶液，室溫?cái)埌杌?，加?00ml DCM進(jìn)行稀釋，1M鹽酸洗涂，但是DCM層 中有不溶物出現(xiàn)，分出有機(jī)層W及懸浮物，加入飽和碳酸氨鋼溶液，乳化嚴(yán)重，減壓除去有 機(jī)溶劑，再加入乙酸乙醋，發(fā)現(xiàn)溶解仍然是不好，再次減壓除去有機(jī)溶劑，加入水，過濾，濾 餅用水洗，干燥箱中于65 °C烘干過夜，得到產(chǎn)物3.8g。
[0106] 將上述產(chǎn)物加入50mlTHFW及10ml水溶解，加入5當(dāng)量的LiOH，攬拌過夜，減壓除去 THF，加入水稀釋，過濾除去不溶物，濾液用1M鹽酸調(diào)節(jié)抑<1，有固體從溶劑中析出，過濾，濾 餅用水洗涂，干燥箱中于65Γ烘干過夜，所得產(chǎn)物2.8g，可W不做進(jìn)一步的純化，直接投入 下步反應(yīng)。
[0107] iHNMR(DMS0-d6,500MHz)S:12.18(s，lH)，8.99(s，lH)，8.06(s，lH)，7.52-7.43(m, 4H),6.58(s,lH),1.95-1.37(m,10H)ppm；
[010引"C匪R(125MHz，DMS0-d6)δ :176.9,154.9,140.7,132.7,127.6,127.4,124.8， 122.9,122.6,122.2,116.7,116.6,58.3,33.0,25.8,21.8ppm；
[0109] LC-MS，計(jì)算（Cl 日出 6C1F3N203，M)為 364.0802,發(fā)現(xiàn)[M+H] +:365.0885,365.0864， 365.0880，365.0863;[2M+H] +: 729.1662，729.1484，729.1664。
[0110] (實(shí)施例2)片段A-2的制備
[0111]
[0112] 1-氨基-1-環(huán)己基甲酸甲醋4.6g溶解于lOOmlTHF溶液，緩慢滴入等當(dāng)量異氯酸醋 在50mlDCM的溶液，室溫?cái)埌柽^夜。減壓除去溶劑，加入4M鹽酸150ml (使其pH低于1)，有固 體出現(xiàn)，過濾，水洗，烘干，得到粗品3.3g。
[0113] 將上述的粗品溶解于80mlTHF/40mlMe0H/20ml此0，加入LiOH 1.5g，攬拌過夜。減 壓除去溶劑，加入水至200ml，過濾除去不溶物，向澄清濾液中加入濃鹽酸，調(diào)節(jié)pH小于1，有 白色固體出現(xiàn)，過濾，濾餅水洗，烘干，得到目標(biāo)產(chǎn)物2.4g，可W不做進(jìn)一步的純化，直接投 入下一步反應(yīng)。
[0114] 1h 醒R(DMS0-d6,500MHz)S:12.10(s，lH)，8.46(s，lH)，7.：M(d，J = 7.5Hz，2H)， 7.04(dd，J = 8.0Hz，J = 8.0Hz，2H)，6.33(s，lH)，1.94-1.19(m，10H)ppm;
[0115] "C匪R(125MHz，DMS0-d6)δ :176.9,154.9,140.7,132.7,127.6,127.4,124.8， 122.9.122.6.122.2.116.7.116.6.58.3.33.0. 25.8.21.8ppm；
[0116] LC-MS，計(jì)算（Cl 姐 i7FN2〇3，M)為 280.1223,發(fā)現(xiàn)[Μ+ΗΓ:281.1583,281.1542， 281.1491,281.1412；[2M+H]"： 561.2592,561.2561,561.2534,561.2527279.1146, 279.1150，279.1147，279.1161559.2454,559.2412,559.2377,559.2379。
[0117] (實(shí)施例3)片段A-3的制備
[011 引
[0119] 1-氨基-1-環(huán)丙基甲酸甲醋4g溶解于ISOndTHF，緩慢加入等當(dāng)量異氯酸醋在DCM中 的溶液，室溫?cái)埌杌?。減壓除去反應(yīng)溶劑，加入1M HC1，調(diào)節(jié)pH小于1，有固體析出，抽濾，可 W得到粗品4.2g，烘干。
[0120] 將上述粗品懸浮于75mlMe0H/15m化2〇中，加入LiOH 2.5g，室溫?cái)埌柽^夜。減壓旋 除溶劑，加入100ml水和DCM萃取，棄去有機(jī)層。水層中加入4M肥1，調(diào)節(jié)抑到1，有白色固體析 出，抽濾。濾餅于70°C干燥化，得到產(chǎn)物2.5g，可W不做進(jìn)一步的純化，直接投入下步反應(yīng)。 [01 別]iHNMR(DMS0-d6,500MHz)S:12.33(s，lH)，8.49(s，lH)，7.38(d J = 7.0Hz，2H)，7.04 (dd，J = 8.5Hz，J = 8.5Hz，2H)，6.71(s，lH)，1.33-1.01(m，4H)ppm;
[0122] "C匪R(125MHz，DMS0-d6)δ :175.6,158.8,156.9,156.3,137.4,120.2,120.2， 116.0. 115.8.33.9.17.7ppm;
[0123] LC-MS，計(jì)算（CiiHiiFN2〇3，M)為 238.0754,發(fā)現(xiàn)[Μ+ΗΓ :239.0826,239.0841， 239.0821;[2M+H] + :477.1566,477.1571，477.1565。
[0124] (實(shí)施例4)片段A-4的制備
[0125]
[01%] 1-氨基-1-環(huán)丙基甲酸甲醋2.4g溶解于100ml DCM,緩慢加入等當(dāng)量異氯酸醋的 DCM溶液，室溫?cái)埌柽^夜化。減壓除去溶劑DCM，加入1M鹽酸100ml，再加入乙酸乙醋，分出乙 酸乙醋層，減壓除去溶劑，真空干燥。
[0127] 將上述干燥的產(chǎn)物溶解于50mlTHF/10ml出0,加入LiOH 5g，攬拌化。減壓除去溶 劑，加入水至100ml，過濾除去不溶物。向澄清濾液中加入濃鹽酸10ml，調(diào)節(jié)抑小于1，加入乙 酸乙醋，充分?jǐn)埌?，分出乙酸乙醋層，水層用乙酸乙醋再次萃取，合并有機(jī)相，飽和氯化鋼洗 涂，無水硫酸鋼干燥，減壓除去溶劑，得到白色固體，真空干燥，得到3. Ig產(chǎn)物，可W不做進(jìn) 一步的純化，直接投入下步反應(yīng)。
[012引 1h 醒R(DMS0-d6,300MHz)S:8.71(s，lH)，7.75(d，J = 6.5Hz，2H)，7.29-7.23(m, 2H),6.85(s,lH),1.33(s,2H),1.02(s,2H)ppm；
[0129] "C 匪R(125MHz，DMS0-d6)S:175.1,156.1,153.8,151.9,138.4,119.9,119.7， 118.8,117.6,117.5,33.9,17.7ppm；
[0130] LC-MS，計(jì)算（CiiHioClF 化 03，M)為 272.0364,發(fā)現(xiàn)[M+H] +:273.0466,273.0462， 273.0445，273.0438;[2M+H] +:545.0804，545.0800，545.0803，545.0793;[M-H]-: 271.0291， 271.0296，271.0295，271.0293;[2M-H] -: 543.0647，543.0668，543.0659，543.0649。
[0131] (實(shí)施例5)片段A-5的制備
[0132]
[0133] 1-氨基-1-環(huán)丙基甲酸甲醋2.4g溶解于100ml DCM，緩慢加入等當(dāng)量異氯酸醋的 DCM溶液，室溫?cái)埌柽^夜化。減壓除去溶劑DCM，加入1M鹽酸100ml，再加入乙酸乙醋，分出乙 酸乙醋層，減壓除去溶劑，真空干燥。
[0134] 將上述干燥的產(chǎn)物溶解于50mlTHF/10ml出0,加入LiOH 5g，攬拌化。減壓除去溶 劑，加入水至100ml，過濾除去不溶物。向澄清濾液中加入濃鹽酸10ml，調(diào)節(jié)抑小于1，加入乙 酸乙醋，充分?jǐn)埌?，分出乙酸乙醋層，水層用乙酸乙醋再次萃取，合并有機(jī)相，飽和氯化鋼洗 涂，無水硫酸鋼干燥，減壓除去溶劑，得到黃色泡沫狀固體，真空干燥，得到3.7g產(chǎn)物，可W 不做進(jìn)一步的純化，直接投入下步反應(yīng)。
[013引 1h NMR(DMS0-d6,300MHz)S:12.40(br，lH)，9.00(s，lH)，8.09(s，lH)，7.55(s，2H)， 6.97(s,lH),1.33(s,2H),1.04(s,2H)ppm；
[0136] "C 匪R(125MHz，DMS0-d6)S:175.3，156.0，140.7，132.7，127.5，127.3，124.8， 123.4,122.5,117.2,33.9,17.7ppm；
[0137] LC-MS，計(jì)算（Ci2 出 oC1F3N2〇3，M)為 322.0322,發(fā)現(xiàn)[M+H] +:323.0446,323.0432， 323.0404,323.0414;[2M+H] + :645.0730,645.0753，645.0719，645.0748;[M-H]-: 321.0253， 321.0281，321.0252，321.0263643.0661,643.0655,643.0586,643.0588。
[013引（實(shí)施例6)片段A-6的制備
[0139]
[0140] 1-氨基-1-環(huán)丙基甲酸甲醋3.6g溶解于150ml DCM，緩慢加入等當(dāng)量異氯酸醋的 DCM溶液，室溫?cái)埌柽^夜化。減壓除去溶劑DCM，加入4M鹽酸150ml (使其抑低于1)，有固體出 現(xiàn)，過濾，水洗。
[0141] 將上述的粗粗品溶解于120mlTHF/40mlMe0H/40ml此0,加入LiOH 5g，攬拌過夜。減 壓除去溶劑，加入水至200ml，過濾除去不溶物。向澄清濾液中加入濃鹽酸，調(diào)節(jié)pH小于1，有 白色固體出現(xiàn)，過濾，濾餅水洗，烘干，得到目標(biāo)產(chǎn)物6g，可W不做進(jìn)一步的純化，直接投入 下步反應(yīng)。
[0142] 1h NMR(DMS0-d6,300MHz)S:12.41(br，lH)，8.04(d，J = 9.0Hz，lH)，7.82(s，lH), 7.66-7.62(m，2H)，l.：M(s，2H)，1.04(s，2H)ppm;
[014；3] "C 匪R(125MHz，DMS0-d6)S:175.2，155.9，137.0，133.6，127.3，126.6，126.4， 126.3,125.1,122.9,120.7,120.4,33.9,17.4ppm.
[0144] LC-MS，計(jì)算（Ci2 出 oC1F3N2〇3，M)為 322.0322,發(fā)現(xiàn)[M+H] +:323.0413,323.05:34， 323.0523，323.0412;[2M+H]+:645.0738，645.0752,645.0759，645.0735321.0252， 321.0274,321.0250，321.0154;[2M-H]-: 643.0605,643.0626,643.0578,643.0586。
[0145] (實(shí)施例7)片段A-7的制備
[0146]
[0147] 1-氨基-1-環(huán)丙基甲酸甲醋2.4g溶解于100ml DCM，緩慢加入等當(dāng)量異氯酸醋的 DCM溶液50ml，室溫?cái)埌柽^夜。減壓除去溶劑DCM，加入4M鹽酸150ml (使其抑低于1 )，過濾，濾 餅水洗。
[0148] 將上述的粗品溶解于120mlTHF/40mlMe0H/40ml出0,加入LiOH 2.5g，攬拌過夜。減 壓除去溶劑，加入水至200ml，過濾除去不溶物。向澄清濾液中加入濃鹽酸，調(diào)節(jié)pH小于1，有 白色固體出現(xiàn)，過濾，濾餅水洗，烘干，得到目標(biāo)產(chǎn)物3g，可W不做進(jìn)一步的純化，直接投入 下步反應(yīng)。
[0149] LC-MS，計(jì)算（Ci2 出 oC1F3N2〇3，M)為 322.0322，發(fā)現(xiàn)[]?+山 + :323.0413,323.0450， 323.0459,323.0409321.0242,321.0247,321.0261,321.0251;[2M-H]-:643.0607， 643.0650，643.0592，643.0580。
[0150] (實(shí)施例8)片段A-8的制備
[0151]
[0152] 1-氨基-1-環(huán)丙基甲酸甲醋3g溶解于150ml DCM，緩慢加入等當(dāng)量異氯酸醋的DCM 溶液，室溫?cái)埌柽^夜。減壓除去溶劑DCM，加入4M鹽酸150ml (使其抑低于1 )，加入乙酸乙醋萃 取，合并有機(jī)相，飽和氯化鋼洗涂，減壓除去溶劑得到白色固體。
[0153] 將上述的粗品溶解于120mlTHF/40mlMe0H/40ml出0,加入LiOH 5g，攬拌地。減壓除 去溶劑，加入水至200ml，過濾除去不溶物。向澄清濾液中加入濃鹽酸，調(diào)節(jié)抑小于1，加入乙 酸乙醋，分出有機(jī)層，加入乙酸乙醋萃取，合并有機(jī)相，飽和氯化鋼洗涂，無水硫酸鋼干燥， 減壓除去有機(jī)溶劑得到白色固體，得到目標(biāo)產(chǎn)物5.2g，可W不做進(jìn)一步的純化，直接投入下 步反應(yīng)。
[0154] 1h NMR(DMS0-d6,300MHz)S:12.40(br，lH)，7.99(d J = 7.29Hz，lH)，7.72(s，lH), 7.61-7.53(m，3H)，7.17(dd，Jl = 7.甜z，J2 = 7.甜z，lH)，1.33(s，2H)，1.03(s，2H)ppm;
[015引"C 匪R(125MHz，DMS0-d6)S:175.3，156.1，137.9，133.7，126.6，126.0，124.9， 123.6,119.4,119.2,33.9,17.5ppm；
[0156] LC-MS，計(jì)算（Ci2HiiF3N2〇3，M)為 288.0722,發(fā)現(xiàn)[Μ+ΗΓ :289.0950,289.0847， 289.1021，289.0829;[2Μ+ΗΓ :577. 1581，577.1056,577.1681,577.1526;[Μ-ΗΓ: 287.0648,287.0652,287.0643,287.0647;[2Μ-ΗΓ :575.1404,575.1465,575.1398， 575.1369。
[0157] 第二部分:ZJA的制備 [015引（實(shí)施例1)ZJA-1的制備
[0159]
[0160] 底物1(酸）880mg，底物2(胺）500mg，HATU l.lg，DIEA0.52ml，DMF 40ml，攬拌2地。 向反應(yīng)液中加入2倍量的水，有固體析出，加入乙酸乙醋萃取3次，合并有機(jī)相，飽和碳酸氨 鋼洗涂，飽和氯化鋼洗涂，無水硫酸鋼干燥，減壓除去有機(jī)溶劑，娃柱層析，洗脫劑(CHCb/ MeOH=20:1-15:1)，得到產(chǎn)物400mg。
[0161] 1h NMR(DMS0-d6,500MHz)S:8.97(s，lH)，8.61(d，J = 5.0Hz，lH)，8.61(s，lH)，8.03 (d，J = 7.0Hz，lH)，7.95(s，lH)，7.54-7.47(m，3H)，6.82(s，lH)，6.79(d，J = 5.0Hz，lH)， 3.87(s，4H)，3.05(s，4H),2.00-1.21(m，10H)ppm;
[0162] "C 匪R(125MHz，DMS0-d6)S:172.1,156.9,153.9,152.9,150.4,140.6,134.5， 132.8,128.9,127.6,127.4,126.9,126.8,123.2,122.5,122.0,166.9,116.8,110.2,58.7， 52.7,33.4,25.7,21.9ppm；
[0163] LC-MS，計(jì)算（C2 姐 28Cl2F3N5〇2，M)為 593.1572,發(fā)現(xiàn)[M+H] + :594.1738,594.1758， 594.1848,594.1942；[2M+H]" :1233.3119,1233.3109,1233.3110,1233.3109,1233.3102； [M-H]-: 592.1491,592.1500,592.1492,592.1498;[M+HCOOr :638.1538,638.1541， 638.1542,638.1543。（實(shí)施例2) ZJA-2 的制備
[0164]
[01 化]底物1(酸）780mg，底物2(胺，LC-MS，計(jì)算CmHi8N4〇2 為 274.1430，發(fā)現(xiàn)[M+Hr: 275.1674,275.1606,275.1521,275.1512)490mg，HATU 940mg，DIEA 0.43ml，DMF 30ml，攬 拌24h。向反應(yīng)液中加入2倍量的水，有固體析出，抽濾，濾餅用水洗涂，烘干后，用硅膠柱層 析提純，洗脫劑(C肥l3/Me0H= 10:1)，得到產(chǎn)物430mg。
[0166] 1h 醒R(DMS0-d6,300MHz)δ:8.97(s，lH),8.48(s，lH) ,7.98(s，lH),7.51 (d，J = 9.0Hz，2H)，7.17(s，lH)，7.08(s，lH)，6.79(s，lH)，3.89(s，3H)，3.83(s，3H)，3.54(s，4H), 3.35(s,4H),2.01-1.20(m,10H)ppm；
[0167] "C 匪R(125MHz，DMS0-d6)S:172.3，163.6，155.2，153.9，152.9，149.0，140.5， 132.8,127.6,127.4,124.7,123.1,122.6,122.5,116.9,116.8,111.2,107.8,104.1,58.8, 56.7,56.4,49.9,33.3,25.7,21.8ppm ；
[016引 LC-MS，計(jì)算（C2油32C1F3N604，M)為620.2126,發(fā)現(xiàn)[M+H] +:621.2641,621.2698， 621.2344,621.2312,621.2499,621.2365；[2M+H]":1241.4340,1241.4272,1241.4314, 1241.4389,1241.4:343,1241.4322;:619.2039,619.2053,619.2041,619.2043;[M+ HCOO]-:665.2098，665.2095，665.2092，665.2093。
[0169] (實(shí)施例3)ZJA-3的制備
[0170]
[0171] 底物1(酸）450mg，底物2(胺）400mg，HATU 830mg，DIEA 0.4ml，DMF 40ml，攬拌2地。 取部分反應(yīng)液于10ml試管中，加入飽和碳酸氨鋼溶液，有固體析出，加入乙酸乙醋，搖勻靜 置，取上層清液化C，展開劑C肥l3/Me0H= 10:1，Rf = 13/22。向反應(yīng)液中加入2倍量的飽和碳 酸氨鋼溶液，有固體析出，加入乙酸乙醋萃取3次，合并有機(jī)相，飽和氯化鋼洗涂，無水硫酸 鋼干燥，減壓除去有機(jī)溶劑，娃柱層析，洗脫劑(C肥l3/Me0H=20:1-15:1)，得到產(chǎn)物600mg。
[0172] 1h NMR(DMS0-d6,300MHz)S:8.53(s，lH)，8.：M(s，lH)，7.38-7.：M(m，2H)，7.20(s， lH)，7.14(s，2H)，7.04(d，dd，Jl = 8.甜z，J2 = 8.5Hz，2H)，3.90(s，3H)，3.89(s，3H)，3.79(s， 4H),3.61(s,4H),1.22(s,2H),0.96(s,2H)ppm；
[017；3] "C 匪R(125MHz，DMS0-d6)S:170.3，163.7，158.9，157.1，155.9，155.2，153.2， 149.4，149.1，137.1，120.6，120.5，116.1，155.9，111.4，108.0，104.1，56.7，56.5，49.9， 49.5,35.6,14.8ppm；
[0174] LC-MS，計(jì)算（C25H27FN604，M)為 494.2078,發(fā)現(xiàn)[Μ+ΗΓ :495.2231,495.2399， 495.2436, 495.2413,495.2302；[2M+H]"：989.4220,989.4230,989.4218,989.4247, 989.4201;[M-H] -:493.2003,493.2002,493.1999,493.2006;[M+Cir:529.1761， 529.1775,529.1772,529.1766；[M+HC00]"： 539.2053,539.2052,539.2050,539.2057〇
[0175] (實(shí)施例4)ZJA-4的制備
[0176]
[0177] 底物1(酸）600mg，底物2(胺）400mg，HATU 830mg，DIEA 0.4ml，DMF 40ml，攬拌24h。 取部分反應(yīng)液于10ml試管中，加入飽和碳酸氨鋼溶液，有固體析出，加入乙酸乙醋，搖勻靜 置，取上層清液化C，展開劑C肥l3/MeOH= 10:1，Rf = 12/23。向反應(yīng)液中加入2倍量的飽和碳 酸氨鋼溶液，有固體析出，加入乙酸乙醋萃取3次，合并有機(jī)相，飽和氯化鋼洗涂，無水硫酸 鋼干燥，減壓除去有機(jī)溶劑，娃柱層析，洗脫劑(C肥l3/Me0H=20:1-15:1)，得到產(chǎn)物610mg。 [017引 1h NMR(DMS0-d6,300MHz)S:8.55(s，lH)，8.53(s，lH)7.74-7.71(m，lH)，7.25-7.14 (m,甜），3.91(s，3H)，3.89(s，3H)，3.78(s，4H)，3.61(s，4H)，1.22(s，2H)，0.96(s，2H)ppm;
[0179] "C 匪R(125MHz，DMS0-d6)S:170.2，163.6，155.7，155.2，153.9，153.1，152.0， 149.3,149.1,138.1,120.1,119.0,117.7,117.5,111.3,107.9,104.1,56.7,56.5,49.9， 35.6,14.7ppm；
[0180] LC-MS，計(jì)算（C2 出 26C1FN604，M)為 528.1688,發(fā)現(xiàn)[M+H] + :529.1828,529.1821， 529.1799，529.1782;[M-H]-: 527.1608,527.1617，527.1612，527.1607;[M+Cir:563.1377， 563.1375,563.1373;[M+肥00] -:573.1664,573.1666,573.1668,573.1663。
[0181] (實(shí)施例5)ZJA-5的制備
[0182]
[0183] 底物 1(酸）710mg，底物2(胺）400mg，HATU 830mg，DIEA0.4ml，DMF 40ml，攬拌 12h 后，補(bǔ)加底物1(酸)300mg，繼續(xù)室溫下攬拌12h。取部分反應(yīng)液于10ml試管中，加入飽和碳酸 氨鋼溶液，有固體析出，加入乙酸乙醋，搖勻靜置，取上層清液化C，展開劑CHCl3/Me0H= 10: 1，Rf = 11 /23。向反應(yīng)液中加入2倍量的飽和碳酸氨鋼溶液，有固體析出，加入乙酸乙醋萃取 3次，合并有機(jī)相，飽和氯化鋼洗涂，無水硫酸鋼干燥，減壓除去有機(jī)溶劑，娃柱層析，洗脫劑 (C肥l3/Me0H=30:1-15:1)，得到產(chǎn)物380mg。
[0184] LC-MS，計(jì)算（C26 此 6C1F3N604，M)為 578.1656,發(fā)現(xiàn)[M+H] + :579.1819,579.1853， 579.1859,579.1830;[M-H]-:577.1581,577.1570,577.1594,577.1579;[M+C1]-:613.1：345， 613.1348,613.1：342,613.1355;[M+HC00]-: 623.1629,623.1623,623.1640,623.1631。
[0185] (實(shí)施例6)ZJA-6的制備
[0186]
[0187]底物1(酸）860mg，底物 2(胺，LC-MS，計(jì)算Cl油 15N3為 213. 1266,發(fā)現(xiàn)[Μ+ΗΓ: 214.1717,214.1560,214.1411,214.1403；[2M+H]"：527.1869,527.1865,527.1851)590mg, HATU 1.6g，DIEAO. 7ml，DMF 40ml，攬拌過夜。向反應(yīng)液中加入2倍量的飽和碳酸氨鋼溶液， 有固體析出，加入乙酸乙醋萃取3次，合并有機(jī)相，有固體析出，既不溶解于乙酸乙醋，也不 溶解于水中。過濾，濾餅烘干;濾液分出有機(jī)層，飽和氯化鋼洗涂，無水硫酸鋼干燥，減壓除 去有機(jī)溶劑。將濾餅與濃縮液合并，娃柱層析，洗脫劑(DCM/Me0H=30 :1-20:1),得到產(chǎn)物 TOOmgo
[018 引 10]?5，計(jì)算（〔2姐24腳5〇2，]\〇為433.1914，發(fā)現(xiàn)[]\?1] + :434.2248,434.2311， 434.2270,4：M.2152;[M-H] -:432.1835,432.1841,432.1833,432.1840;[M+C1] -:468.1615, 468.1606,468.1603,468.1611;[M+HC00] -:478.1894,478.1887,478.1881,478.1885。
[0189] (實(shí)施例7)ZJA-7的制備
[0190]
[0191] 底物1(酸）470mg，底物 2(胺 LC-MS，計(jì)算 C15H19N3O2 為 273.1477，發(fā)現(xiàn)[M+HΓ: 274.1822,274.1776,274.1595,274.1572)400mg，HATU 850mg，DIEA0.4ml，DMF 40ml，攬拌 過夜。向反應(yīng)液中加入2倍量的飽和碳酸氨鋼溶液，有固體析出，加入乙酸乙醋萃取3次，合 并有機(jī)相，有固體析出，既不溶解于乙酸乙醋，也不溶解于水中。過濾，濾餅烘干;濾液分出 有機(jī)層，飽和氯化鋼洗涂，無水硫酸鋼干燥，減壓除去有機(jī)溶劑。將濾餅與濃縮液合并，娃柱 層析，洗脫劑C肥l3/Me0H=30:1~20:1，得到產(chǎn)物400mg。
[0192] 1015，計(jì)算（〔26出8腳日〇4，]\〇為493.2125，發(fā)現(xiàn)[]\?1]-:492.2056,492.2048， 492.2052,492.2053；[M+C11^528.1829,528.1820,528.1821,528.1813；[M+HC00]^ 538.2100，538.2096，538.2099，538.2095。
[0193] (實(shí)施例8)ZJA-8的制備
[0194]
[0195] 底物 1(酸)680mg，底物2(胺)400mg，HATU 870mg，DIEA0.4ml，DMF 40ml，攬拌過夜。 向反應(yīng)液中加入2倍量的飽和碳酸氨鋼溶液，有固體析出，加入乙酸乙醋萃取3次，合并有機(jī) 相。有固體析出，既不溶解于乙酸乙醋，也不溶解于水中。過濾，濾餅烘干;濾液分出有機(jī)層， 飽和氯化鋼洗涂，無水硫酸鋼干燥，減壓除去有機(jī)溶劑。將濾餅與濃縮液合并，娃柱層析，洗 脫劑C肥l3/Me0H=30:1~20:1，得到產(chǎn)物600mg。
[0196] LC-MS，計(jì)算（C26 此 6C1F3N604，M)為 578.1656，發(fā)現(xiàn)[]\?1] + :579.2206,579.2213， 579.2151，579.2084;[M-H] -:577.1569,577.1571,577.1558,577.1582;[M+C1] -:613.1：342， 613.1:347,613.1336,613.1353;[M+肥00] -:640.1531,640.1524,640.1523,640.1544。
[0197] (實(shí)施例9)ZJA-9的制備
[019 引
[0199] 底物 1(酸)680mg，底物2(胺)400mg，HATU 870mg，DIEA0.4ml，DMF 40ml，攬拌過夜。 向反應(yīng)液中加入2倍量的飽和碳酸氨鋼溶液，有固體析出，加入乙酸乙醋萃取3次，合并有機(jī) 相，有固體析出，既不溶解于乙酸乙醋，也不溶解于水中。過濾，濾餅烘干;濾液分出有機(jī)層， 飽和氯化鋼洗涂，無水硫酸鋼干燥，減壓除去有機(jī)溶劑。將濾餅與濃縮液合并，娃柱層析，洗 脫劑C肥l3/Me0H=30:1~20:1，得到產(chǎn)物620mg。
[0200] LC-MS，計(jì)算（C26 此 6C1F3N604，M)為 578.1656，發(fā)現(xiàn)[]\?1] + :579.2137,579.2141， 579.2080,579.2000;[M-H]-:577.1574,577.1568,577.1564,577.1572;[M+C1]-:613.1345， 613.1343,613.1：349,613.1358;[M+HC00]-: 623.1632,623.1629,623.1622,623.1633。
[0201] (實(shí)施例10)ZJA-10的制備
[0202]
[0203] 底物 1(酸)610mg，底物2(胺)400mg，HATU 870mg，DIEA0.4ml，DMF 40ml，攬拌過夜。 減壓旋除DMF，加入2倍量的飽和碳酸氨鋼溶液，有固體析出，過濾，濾餅烘干;濾液用乙酸乙 醋萃取，飽和氯化鋼洗涂，無水硫酸鋼干燥，減壓除去有機(jī)溶劑。將濾餅與萃取液濃縮液合 并，硅膠柱層析，洗脫劑C肥l3/Me0H=30:1~20:1，得到產(chǎn)物5 lOmg。
[0204] LC-MS，計(jì)算（C26H27F3N604，M)為 544.2046，發(fā)現(xiàn)[]\?1] + :545.2718,545.2704， 545.2616，545.2478;[M-H]-: 543.1964，543.1970，543.1958，543.1963;[M+C1 ]-:579.1740， 579.1742,579.1735,579.1740;[M+HC00]-: 589.2019,589.2024,589.2016,589.2026。
[0205] 第Ξ部分:本發(fā)明產(chǎn)物的抗腫瘤活性研究
[0206] 體外抗腫瘤細(xì)胞活性化合物ZJA-2和ZJA-3為例，考察化pG2、MGC803細(xì)胞經(jīng)不 同濃度梯度的藥物處理4她后，通過MTT法檢測(cè)藥物對(duì)細(xì)胞生長(zhǎng)的影響。按照如下步驟進(jìn) 行：
[0207] (1)藥物配制:藥物取樣20mg，加入2mL DMS0溶解得到母液濃度為lOmg/mL，加藥時(shí) 用培養(yǎng)基稀釋藥物至最大濃度為l(K)yg/mL，隨后5倍濃度梯度稀釋至20yg/mL、化g/mL、0.祉 g/mL、0.IBug/mL。
[0208] (2)細(xì)胞準(zhǔn)備:培養(yǎng)化pG2和MGC803細(xì)胞至80~90 %滿瓶，W5 X ΙΟ4個(gè)/mL的細(xì)胞密 度接種6孔細(xì)胞培養(yǎng)板（2mL/we 11)，37 °C、5 % C〇2細(xì)胞培養(yǎng)箱培養(yǎng)4h換液，待細(xì)胞匯合度 80 %時(shí)開始鋪板。
[0209] (3 )MTT實(shí)驗(yàn)：取對(duì)數(shù)生長(zhǎng)期生長(zhǎng)狀態(tài)良好的MGC803、HepG2細(xì)胞，棄掉上層培養(yǎng)液， 用PBS洗涂1次，棄去PBS,加入1ml膜蛋白酶-邸ΤΑ靜置消化1-3分鐘，于顯微鏡下觀察消化完 全后棄去膜酶，加入含10 %的胎牛血清的1640培養(yǎng)基終止消化，吹打收集細(xì)胞。12(K)rpm離 屯、5min后，計(jì)數(shù)，調(diào)節(jié)細(xì)胞密度為5 X 104個(gè)/mL，分別接種于96孔板上，每孔10化L，恒溫箱中 于37°C，5%C02,飽和濕度過夜。24h后觀察細(xì)胞是否貼壁良好，并小屯、使用移液器小屯、棄去 上清培養(yǎng)液，分別加入10化新鮮完全培養(yǎng)基(含10%胎牛血清的RPMI-1640培養(yǎng)基）的各藥 物濃度的培養(yǎng)液各10化L，每株細(xì)胞每濃度復(fù)孔4個(gè)，于37 °C，5 % C〇2的培養(yǎng)箱中繼續(xù)培養(yǎng)。 4化后取出96孔板，每孔中避光加入化g/mL的MTT溶液10化，繼續(xù)解育地，棄去培養(yǎng)液和藥 液，加入二甲基亞諷lOOuL，于微量振蕩器上水平緩慢震蕩1分鐘，待充分結(jié)晶沉淀后，酶聯(lián) 檢測(cè)儀檢測(cè)波長(zhǎng)為570nm處吸光度(0D)，記錄數(shù)據(jù)，實(shí)驗(yàn)重復(fù)3次，按公式計(jì)算抑制率。存活 率=加藥組0D/對(duì)照組0D。
[0210] MTT結(jié)果數(shù)據(jù)如表1、表2所示，細(xì)胞的存活率曲線圖如圖1、圖2所示，ZJA-2針對(duì) 胎pG2的IC日日=13.9化g/mM針對(duì)MGC803的IC日日=9.90化g/mL。
[0211] 表1ZJA-2作用于2株細(xì)胞的MTT結(jié)果數(shù)據(jù)
[0212]
[0215] 第四部分:藥物組合物的制備
[0216] 本發(fā)明中通式I的化合物可W單獨(dú)使用，但通常是和藥用載體混合物給與，所述藥 用載體的選擇要根據(jù)所需給藥途徑和標(biāo)準(zhǔn)藥物實(shí)踐，下面分別用該類化合物的各種藥物劑 型來說明其在制藥領(lǐng)域中的新應(yīng)用。在此，我們列舉了片劑、膠囊劑、注射劑、氣霧劑、栓 劑、滴丸劑、膜劑的制備方法，盡管可W通過下面特定的實(shí)施方案描述了本發(fā)明，但是修改 和更新變化對(duì)于精通此領(lǐng)域的技術(shù)人員而言是顯而易見的，但是它們都包含在本發(fā)明范圍 之類。 腳7] (1)片劑
[0218]用含有權(quán)利要求1中化合物實(shí)施例ZJA-2化合物為例）10g，按照藥劑學(xué)一般壓 片法加輔料20g混勻，壓制成100片，每片重300mg，含有活性成分lOOmg。更具體地，可W按照 如下的處方付諸實(shí)踐。 片劑 mg/片 活性化合物 100.0 乳糖 乃.5 Γ02191 聚維酬 I5.0 交聯(lián)獲甲基纖維素鋼 I2.0 微晶舒維素 92.5 硬脂酸儀 3.0 300. 0
[0220] (2)膠囊
[0221] 用含有權(quán)利要求1中化合物實(shí)施例ZJA-3化合物為例）10g，按照藥劑學(xué)膠囊劑 的要求將輔料20g混勻后，裝入空屯、膠囊，每個(gè)膠囊重300mg，含有活性成分lOOmg。更具體 地，可W按照如下的處方付諸實(shí)踐。 膠囊 mg/膠囊 活性化合物 100.0 膠體二氧化赴 1.5
[0222] 乳糖 155.5 預(yù)膠凝化的淀粉 40.0 硬脂酸儀 3.0 300.0
[0。；3] (3)注射劑 1
[0224] 用含有權(quán)利要求1中化合物實(shí)施例ZJA-5化合物為例）20g，按照藥劑學(xué)常規(guī)方 法，進(jìn)行活性炭吸附，經(jīng)0.65um微孔濾膜過濾后，填入氮?dú)夤喾庵瞥伤樦苿?，每支裝2ml， 共灌裝1000瓶。更具體地，可W按照如下的處方付諸實(shí)踐。 注射劑1 m法/'ml 活性化合物 10.0
[0225] 氯化鋼 4.0 O.lmol/L鹽酸 譴量 注射用水 造量，補(bǔ)足割2ml
[0226] (4)注射劑2
[0227] 用含有權(quán)利要求1中化合物實(shí)施例ZJA-7化合物為例）20g，按照藥劑學(xué)常規(guī)方 法，溶解于適量注射用水中，O.lmol/L鹽酸調(diào)節(jié)pH到適當(dāng)，進(jìn)行活性炭吸附，用無菌抽濾漏 斗鋪二層滅菌濾紙過濾，用經(jīng)滅菌的G6垂烙玻璃漏斗精濾，濾液檢查合格后，分裝于2ml安 飯，在無菌條件下低溫冷凍干燥約26小時(shí)，并且在無菌條件下烙封，每支安飯中含有20mg活 性成分。更具體地，可W按照如下的處方付諸實(shí)踐。 注射剤2 mg/m! 活性化合物 10.0 ^ ^ O.lniol化鹽酸 適量 注射用水 適量，補(bǔ)覆到2ml
[0229] (5)氣霧劑
[0230] 用含有權(quán)利要求1中化合物實(shí)施例ZJA-2化合物為例）10g，按照藥劑學(xué)常規(guī)方 法，加入適量潛溶劑溶解，如乙醇、聚乙二醇、丙二醇、甘油、油酸等，分裝于耐壓容器中，安 裝閥口后壓入拋射劑，如氣氯燒控、碳氨化合物類，即得。更具體地，可w按照如下的處方付 諸實(shí)踐。 氣霧劑 .tog/罐 活性化合物 30.0
[0231] 油? 適量 Η氯一氣甲院 5000.0 二氯二氣甲焼 10000.0 二氯四氣乙燒 5000.0
[0232] (6)栓劑
[0233] 用含有權(quán)利要求1中化合物實(shí)施例ZJA-2化合物為例）20g，與lOOg大豆卵憐脂 和1400g可可脂的混合物烙化，倒入模具中，然后冷卻。每支栓劑含活性成分20mg。
[0234] (7)滴丸劑
[0235] 用含有權(quán)利要求1中化合物實(shí)施例ZJA-2化合物為例）20g，與明膠等基質(zhì)180g 加熱烙化混勻后，趁熱過濾置膽液瓶中。用管日內(nèi)、外徑分別為90mm、98mm的滴管滴制，滴速 80滴/min，滴入含43煤油的液體石蠟中冷凝成丸(外層為冰水浴冷卻液），W液體石蠟洗丸 至無煤油味，用毛邊紙吸去粘附的液體石蠟即得，共制得滴丸1000丸，每丸含有活性成分 20mg〇
[0236] (8)膜劑
[0237] 用含有權(quán)利要求1中化合物實(shí)施例ZJA-2化合物為例)20g，將聚乙締醇、藥用甘 油、水等攬拌膨脹后加熱過濾，80目篩網(wǎng)過濾，再將實(shí)施例12化合物加入到濾液中攬拌溶 解，涂膜機(jī)制膜1000片，每片含活性成分20mg。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種如通式I所示的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽、氮氧化物、溶劑化物W及包括其 各種比例混合物在內(nèi)的立體異構(gòu)體，其特征在于， 扣、1?2、1?3、1?4彼此獨(dú)立，各自選自氨、面素、硝基、氯基、化、6、1?5-(： = 0-、1?5-〔 = (：-、0尺5、 S化、畑尺5、則尺5)2、〇)0尺5、〇)畑尺5、〇)則尺5)2、-[(：(尺5)2]8-4'、-[(：(尺5)2]8-胎1、-[(：(尺5)2]8-環(huán)燒 基、0C0 化、OCON皿 5、OCON (化）2、NRsCOE、NRsCON肥、NRsCON 化）2或者NR5SO2E;或者化、化、R3、R4 兩 兩之間形成飽和或不飽和的、芳族或非芳族雜環(huán)，其可被未取代或進(jìn)一步被W下基團(tuán)單取 代、二取代或 Ξ 取代：面素、硝基、氯基、化、E、OR5、SR5、NHR5、N(R5)2、COR5、S〇2N(R5)2、COORs、 CONHR5、CON (化）2、-OCOR5、OCONHR5、0C0N (化）2、NR5COE、NR5CONHE、NR5CON 巧）2 或者NRs SO2E， Zi為N、CR7，R7為氨、徑基、面素、硝基、氯基、R日、OR日、COR日、C00R日、0C00R日，Z2為N、CRs，Rs為 氨、徑基、面素、硝基、氯基、Rs、ORs、CORs、COORs、OCOORs，A環(huán)為含有2-3個(gè)N、0-2個(gè)0和/或0-2 個(gè)S原子的5-7元飽和或不飽和雜環(huán)，Ra為H、E、化、=0、=S、=NRs、=N-CN、=N-N02、=N-〇Rs、 = N-C0R5、=N-C00化、=N-0C00Rs，B環(huán)為含有0-3個(gè)N、0-2個(gè)0和/或0-2個(gè)S原子的3-7元飽和 或不飽和碳環(huán)或雜環(huán)，RB為H、E、?基、面素、硝基、氯基、N3、R5、=0、= S、=NR5、=N-CN、=N- N02、= N-0化、=N-C0化、=N-COORs、= N-0C00 化， Xi 為 NRs，X2為0、S、NRs，X3為NRs， D 為-[(：(化）2]廣， L為E、-[C(I?5)2]g-環(huán)烷基，-[C(R5)2]g-Ar、-[C(I?5)2]g-Het， R已為Η、E、CH 三 C-CH2-、E-C 三 C-CH2-、C出=C-CH2-、E-CH = C-CH2-、E-C (Rs) = C-CH2-、 〇}0尺6、〇)畑1?6、〇)則1?6)2、-[(：(1?6)2]8-4'、-[(：(1?6)2]8-胎1、-[(：(1?6)2]8-環(huán)烷基， R6 為H、E， E為具有1-10個(gè)碳原子的支鏈或者非支鏈烷基，其中，0-4個(gè)C出基團(tuán)被ο原子或S原子和/ 或-CH=CH-基團(tuán)替換，和/或0-7個(gè)Η原子被面素、徑基、氨基或下列基團(tuán)替換，其中，Μ為具有1-6個(gè)碳原子的支鏈或者非支鏈烷基， Ar為苯基、糞基或聯(lián)苯基，它們各自未取代或被W下基團(tuán)單取代、二取代、Ξ取代或四 取代：面素、硝基、氯基、N3、E、OR5、SR5、NHIfe、N(R5)2、COR5、S〇2N(Ife)2、SON(R5)2、COOR5、CONHIfe、 C0N( Rs) 2、-0C0化、OCONHR5、0C0N( Rs) 2、NR5COE、NIfeC0NHE、NIfeC0N( E) 2或者 NIfeS〇2E， Het為具有1-4個(gè)N、0和/或S原子的單環(huán)或雙環(huán)、飽和或不飽和的、芳族或非芳族雜環(huán)， 其可被未取代或被W下基團(tuán)單取代、二取代、Ξ取代或四取代：面素、硝基、氯基、N3、E、ORs、 SR 已、NHRs、N (Rs) 2、COR5、SO2N (Rs) 2、SON (Rs) 2、COOR5、CON皿 5、CON (Rs) 2、-OCOR5、OCON皿 5、OCON (R已）2、NRsCOE、NRsCONHE、NRsCON (E) 2或者NRs S02E， m為0、1或2， n為0、1或2， j為〇，l或2， g為〇，l或2， 面素為氣、氯、漠、艦。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，L為苯基，其未取代或被W下基團(tuán)單取 代、二取代或 Ξ 取代：面素、硝基、氯基、E、ORs、CORs、S02N( Rs) 2、SON (Rs) 2、COORs、CONHRs、CON (R己)2。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，A環(huán)為贓嗦環(huán)、高贓嗦環(huán)，Ra為H;W及B環(huán) 為環(huán)丙烷環(huán)、環(huán)下燒環(huán)、環(huán)戊燒環(huán)、環(huán)己燒環(huán)，化為Η。4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，X功ΝΗ，拉為0，Χ3為ΝΗ。5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，Ζ功N、CH、C-CN，W及Z2為N、CH。6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，包含下列結(jié)構(gòu)：7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，及其藥學(xué)上可接受的鹽、氮氧化物、水合物、溶劑化物 W及包括其各種比例混合物在內(nèi)的立體異構(gòu)體，該制備方法可按如下進(jìn)行，所述步驟包括： (1) 第一步:異氯酸醋類化合物與1-氨基環(huán)烷基甲酸醋類化合物生成脈-醋類化合物； (2) 第二步:脈-醋類化合物水解后生成脈-酸類化合物(片段A); (3) 第Ξ步:脈-酸類化合物(片段A)與贓嗦類化合物(片段B)在縮合劑的作用下生成目 標(biāo)化合物。8. -種藥物組合物，包含一種或多種權(quán)利要求1-6所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的 鹽、溶劑化物或其異構(gòu)體，W及藥學(xué)上可接受的載體、稀釋劑、賦形劑、輔劑、媒介物或它們 的組合。9. 根據(jù)權(quán)利要求8所述的藥物組合物，其特征在于，藥物組合物可W更進(jìn)一步地包含附 加治療劑，運(yùn)些附加治療劑選自：抗腫瘤藥、抗增殖劑、抗病毒劑、抗炎劑、免疫調(diào)節(jié)劑、神經(jīng) 因子、屯、血管疾病治療劑、血管障礙治療劑、免疫缺陷性障礙治療劑、抗抑郁藥、帕金森病治 療藥、阿爾茲海默病治療藥或它們的組合。10. -種使用權(quán)利要求1所述的化合物來制備用于防護(hù)、處理、治療或減輕患者疾病、病 癥或病狀的藥物的用途，所述的疾病、病癥或病狀是癌癥、瘤轉(zhuǎn)移、病毒性病癥、細(xì)菌感染病 癥、血管生成性病癥、自體免疫疾病、炎癥性病癥、與器官移植相關(guān)聯(lián)的病狀、帕金森病、阿 爾茲海默病、亨廷頓病、精神分裂癥、抑郁癥、焦慮癥、躁狂癥。11. 一種使用權(quán)利要求8所述的藥物組合物來制備用于防護(hù)、處理、治療或減輕患者疾 病、病癥或病狀的藥物的用途，所述的疾病、病癥或病狀是癌癥、瘤轉(zhuǎn)移、病毒性病癥、血管 生成性病癥、自體免疫疾病、炎癥性病癥、與器官移植相關(guān)聯(lián)的病狀、帕金森病、阿爾茲海默 病、抑郁癥、焦慮癥。12. 根據(jù)權(quán)利要求10所述的化合物在制備藥物中的應(yīng)用，其特征在于，所述的疾病、病 癥或病狀選自癌癥、瘤轉(zhuǎn)移、病毒性病癥、細(xì)菌感染病癥、帕金森病、阿爾茲海默病、抑郁癥。13. 根據(jù)權(quán)利要求12所述的化合物在制備藥物中的應(yīng)用，其特征在于，所述的疾病、病 癥或病狀選自癌癥、瘤轉(zhuǎn)移。14. 根據(jù)權(quán)利要求11所述的藥物組合物在制備藥物中的應(yīng)用，其特征在于，所述的疾 病、病癥或病狀選自癌癥、瘤轉(zhuǎn)移。15. 根據(jù)權(quán)利要求10所述的化合物在制備藥物中的應(yīng)用，其特征在于，所述的癌癥、瘤 轉(zhuǎn)移選自胃癌、乳腺癌、甲狀腺癌、腎癌、肝癌、卵巢癌、宮頸癌、肺癌、前列腺癌、睪丸癌、生 殖泌尿道癌、食道癌、喉癌、皮膚癌、角化棘皮癌、表皮樣癌、大細(xì)胞癌、非小細(xì)胞癌、小細(xì)胞 癌、肺腺癌、骨癌、結(jié)腸癌、膜腺癌、腺癌、乳頭狀癌、黑素瘤、肉瘤、膀脫癌、膽管癌、口腔和咽 癌、唇癌、舌癌、嘴癌、小腸癌、結(jié)腸癌、大腸癌、直腸癌、腦和中樞神經(jīng)系統(tǒng)癌、何杰金氏病或 白血病。16. 根據(jù)權(quán)利要求11所述的藥物組合物在制備藥物中的應(yīng)用，其特征在于，所述的癌 癥、瘤轉(zhuǎn)移選自胃癌、乳腺癌、甲狀腺癌、腎癌、肝癌、卵巢癌、宮頸癌、肺癌、前列腺癌、睪丸 癌、生殖泌尿道癌、食道癌、喉癌、皮膚癌、角化棘皮癌、表皮樣癌、大細(xì)胞癌、非小細(xì)胞癌、小 細(xì)胞癌、肺腺癌、骨癌、結(jié)腸癌、膜腺癌、腺癌、乳頭狀癌、黑素瘤、肉瘤、膀脫癌、膽管癌、口腔 和咽癌、唇癌、舌癌、嘴癌、小腸癌、結(jié)腸癌、大腸癌、直腸癌、腦和中樞神經(jīng)系統(tǒng)癌、何杰金氏 病或白血病。17. 根據(jù)權(quán)利要求9所述的藥物組合物，其特征在于，其中所述的附加治療劑是伊馬替 尼、埃羅替尼、尼洛替尼、舒尼替尼、達(dá)沙替尼、拉帕替尼、索拉菲尼、棚替佐米、奧沙利銷、5- 氣尿喀晚、亞葉酸、雷帕霉素、塞替派、環(huán)憐酷胺、白消安、英丙舒凡、卡波釀、喜樹堿、伊立替 康、托泊替康、紫杉醇、長(zhǎng)春堿、長(zhǎng)春新堿、替莫挫胺、苯下酸氮芥、卡其霉素、達(dá)內(nèi)霉素、阿克 拉霉素、放線菌素、安曲霉素、博來霉素、阿霉素、卡柔比星、柔紅霉素、二甲葉酸、氣達(dá)拉濱、 卡普睪酬、他莫昔芬、雷洛昔芬、屈洛昔芬、氨魯米特、福美坦、氣他胺、尼魯米特、亮丙瑞林、 戈舍瑞林、貝伐單抗、阿倫單抗、安泊珠單抗、安塞珠單抗、西利珠單抗、達(dá)珠單抗，或它們的 組合。
【文檔編號(hào)】C07D215/46GK106083715SQ201610399172
【公開日】2016年11月9日
【申請(qǐng)日】2016年6月1日
【發(fā)明人】謝陽, 謝其光, 夏鴻林
【申請(qǐng)人】謝陽