一種異喹啉?1,3,4?三酮衍生物及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明公開(kāi)了一種異喹啉?1,3,4?三酮衍生物及其制備方法，所述方法步驟包括：以3?氨基?4?氰基?2?取代異喹啉?1?酮衍生物為底物，以銅鹽為催化劑，在有機(jī)溶劑中，與過(guò)氧化叔丁醇水溶液在60?80℃下反應(yīng)，制得異喹啉?1,3,4?三酮衍生物。本發(fā)明的方法可以高收率的得到多個(gè)異喹啉?1,3,4?三酮衍生物；反應(yīng)條件溫和、操作和后處理過(guò)程簡(jiǎn)單，適合于規(guī)模化生產(chǎn)。
【專利說(shuō)明】
-種異喧嘟-1，3，4-Ξ酬衍生物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域
[0001 ]本發(fā)明設(shè)及有機(jī)化合物的制備技術(shù)領(lǐng)域，具體設(shè)及一種異哇嘟-1，3，4-Ξ酬衍生 物及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 異哇嘟-1，3，4-Ξ酬衍生物能有效地抑制Caspase-3的活性，Caspase-3是治療細(xì) 胞調(diào)亡過(guò)度導(dǎo)致的阿爾海默癥、亨廷頓綜合癥、自身免疫疾病等的重要祀點(diǎn)，許多藥物開(kāi)發(fā) 項(xiàng)目致力于化spase-3抑制劑的探尋。
[0003] 至今，異哇嘟-1，3,4-Ξ酬衍生物的合成方法主要有：（1)利用前體化合物與面丙 酬反應(yīng)，在經(jīng)過(guò)堿性條件下分子內(nèi)重排，最后用混酸氧化脫酷的方法，該方法存在前體化合 物需預(yù)先制備，步驟繁雜，反應(yīng)過(guò)程中使用混酸等缺點(diǎn)；（2)利用亞硝酸鋼對(duì)異哇嘟-1,3-二 酬亞硝化，最后水解的方法，該方法存在使用劇毒亞硝酸鋼，底物適用范圍窄，副產(chǎn)物多等 缺點(diǎn)；（3)利用強(qiáng)氧化劑四氧化釘(Ru〇4)氧化的方法，該方法存在使用的強(qiáng)氧化劑四氧化釘 有毒，對(duì)眼睛有刺激作用，遇有機(jī)物如乙醇立即起爆炸反應(yīng)，底物適用范圍比較窄等缺點(diǎn)；
[4] 利用先重氮化后水解、重銘酸鋼氧化和草酷氯高溫環(huán)化Ξ種方法，該類方法存在使用大 量的有毒試劑，并對(duì)環(huán)境造成污染等缺點(diǎn)；（5)利用疊氮試劑和鐵催化在酬的鄰位插入氨基 的方法，該方法存在原料范圍比較單一，不易得，反應(yīng)過(guò)程中使用大量的金屬催化劑等缺 點(diǎn)。
[0004] 綜上所述，已有異哇嘟-1,3，4-Ξ酬衍生物的合成技術(shù)中，存在底物適用范圍窄， 物料毒性大，污染大，操作技術(shù)要求高，反應(yīng)規(guī)模不能太大等不足。因此開(kāi)發(fā)反應(yīng)條件溫和、 適用范圍廣泛、符合綠色化學(xué)要求的合成方法非常重要。
[0005] 有鑒于上述的缺陷，本設(shè)計(jì)人，積極加 W研究創(chuàng)新，W期創(chuàng)設(shè)一種反應(yīng)條件溫和、 適用范圍廣泛、符合綠色化學(xué)要求的異哇嘟-1，3,4-Ξ酬衍生物的制備方法，使其更具有產(chǎn) 業(yè)上的利用價(jià)值。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 為解決上述技術(shù)問(wèn)題，本發(fā)明的目的是提供一種異哇嘟-1，3,4-Ξ酬衍生物及其 制備方法，該方法原料來(lái)源簡(jiǎn)單、收率高、反應(yīng)條件溫和、普適性好。
[0007] 本發(fā)明的一種異哇嘟-1，3，4-Ξ酬衍生物，其結(jié)構(gòu)通式如下：
[000引
[0009] 其中R5為烷基、芳基、芐基或取代芐基，R1、R2、R3和R4獨(dú)立的選自氨、C1-C4烷基或面 素。
[0010] 進(jìn)一步的，其中R5為苯基時(shí)，r1、R2、R3和R4中的任一個(gè)選自C1-C4烷基或面素，其它3 個(gè)為氨。
[00川進(jìn)一步的，其中R日為C廣C12烷基。
[001^ 進(jìn)一步的，所述芳基為苯基、4-甲基苯基、2-甲基苯基、2,6-二甲基苯基、2,6-二乙 基苯基、2-叔下基苯基、1 -糞基、2-氯苯基、4-氯苯基、3-漠苯基、4-Ξ氣甲基苯基。
[0013] 本發(fā)明的異哇嘟-1，3,4-Ξ酬衍生物的制備方法，包括W下步驟：
[0014] 在有機(jī)溶劑中，3-氨基-4-氯基-2-取代異哇嘟-1-酬衍生物與過(guò)氧化叔下醇在催 化劑的作用下，在60-80°C下發(fā)生反應(yīng)，得到所述異哇嘟-1，3，4-Ξ酬衍生物;反應(yīng)式如下：
[0015]
[0016] 其中R5為烷基、芳基、芐基或取代芐基，r1、R2、R哺R4獨(dú)立的選自氨、C1-C4烷基或面 素。
[0017] 進(jìn)一步的，其中R5為苯基時(shí)，Ri、R2、R哺R4中的任一個(gè)選自C1-C4烷基或面素，其它3 個(gè)為氨。
[0018] 進(jìn)一步的，所述催化劑為銅鹽催化劑。
[0019] 更進(jìn)一步的，所述銅鹽催化劑為醋酸銅、氯化銅、漠化銅、硫酸銅、硝酸銅、氯化亞 銅、漠化亞銅和艦化亞銅中的一種或幾種。
[0020] 進(jìn)一步的，所述有機(jī)溶劑為1,2-二氯乙燒、甲苯、苯和乙臘中的一種或幾種。
[0021] 進(jìn)一步的，所述3-氨基-4-氯基-2-取代異哇嘟-1-酬衍生物、過(guò)氧化叔下醇與銅鹽 催化劑的摩爾比為1:2-4:0.05-0.3。
[0022] 借由上述方案，本發(fā)明至少具有W下優(yōu)點(diǎn)：
[0023] 本發(fā)明使用3-氨基-4-氯基-2-取代異哇嘟-1-酬衍生物為起始物，原料易得、種類 多;利用本發(fā)明的方法得到的產(chǎn)物類型多樣，既可W直接使用、又可W用于其他進(jìn)一步的反 應(yīng);本發(fā)明反應(yīng)條件溫和、適用范圍廣泛、符合綠色化學(xué)要求;反應(yīng)操作和后處理過(guò)程簡(jiǎn)單， 產(chǎn)率較高，適合于規(guī)模生產(chǎn)。
[0024] 上述說(shuō)明僅是本發(fā)明技術(shù)方案的概述，為了能夠更清楚了解本發(fā)明的技術(shù)手段， 并可依照說(shuō)明書(shū)的內(nèi)容予W實(shí)施，W下W本發(fā)明的較佳實(shí)施例詳細(xì)說(shuō)明如后。
【具體實(shí)施方式】
[0025] 下面結(jié)合實(shí)施例，對(duì)本發(fā)明的【具體實(shí)施方式】作進(jìn)一步詳細(xì)描述。W下實(shí)施例用于 說(shuō)明本發(fā)明，但不用來(lái)限制本發(fā)明的范圍。
[0026] 實(shí)施例一
[0027] 2-苯基異哇嘟-1,3,4-Ξ酬(2a)的合成，反應(yīng)式如下：
[002引
[0029] (1)稱取3-氨基-4-氯基-2-苯基異哇嘟-1-酬（la)(0.130g，0.5mmol)，二水合氯化 銅（0.007g，0.05mmol)溶于4mL 1，2-二氯乙燒(DCE)中，加入70%水溶液的過(guò)氧化叔下醇 (0.225g，1.75mmol)?；旌衔锛訜岬?0°C，TLC跟蹤反應(yīng)直到反應(yīng)完全結(jié)束。反應(yīng)結(jié)束后粗產(chǎn) 物經(jīng)硅膠柱層析分離(正己燒:丙酬= 5:1)提純后得到化合物2曰。分離產(chǎn)率為53%。
[0030] (2)稱取1曰(0.130邑，0.5臟〇1)，一水合乙酸銅（0.010邑，0.05111111〇1)溶于41^1，2-二 氯乙燒(DCE)中，加入70%水溶液的過(guò)氧化叔下醇(0.225旨，1.75臟〇1)?；旌衔锛訜岬?0°(：， TLC跟蹤反應(yīng)直到反應(yīng)完全結(jié)束。反應(yīng)結(jié)束后粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱層析分離(正己燒:丙酬=5: 1)提純后得到化合物2a。分離產(chǎn)率為62%。
[0031] (3)稱取1曰(0.130邑，0.5臟〇1)，漠化銅（0.011邑，0.05臟〇1)溶于41^1，2-二氯乙燒 (DCE)中，加入70%水溶液的過(guò)氧化叔下醇(0.225g，1.75mmol)?；旌衔锛訜岬?0°C，TLC跟 蹤反應(yīng)直到反應(yīng)完全結(jié)束。反應(yīng)結(jié)束后粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱層析分離(正己燒:丙酬= 5:1)提純 后得到化合物2a。分離產(chǎn)率為65%。
[0032] (4)稱取1曰(0.130邑，0.5臟〇1)，氯化亞銅(0.005邑，0.05臟〇1)溶于411111，2-二氯乙 燒(DCE)中，加入70%水溶液的過(guò)氧化叔下醇(0.225g，1.75mmol)?；旌衔锛訜岬?0°C，TLC 跟蹤反應(yīng)直到反應(yīng)完全結(jié)束。反應(yīng)結(jié)束后粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱層析分離(正己燒:丙酬= 5:1)提 純后得到化合物2a。分離產(chǎn)率為68%。
[0033] (5)稱取1曰(0.130邑，0.5臟〇1)，漠化亞銅(0.007邑，0.05臟〇1)溶于411111，2-二氯乙 燒化CE)中，加入70%水溶液的過(guò)氧化叔下醇(0.225g，1.75mmol)。混合物加熱到80°C，TLC 跟蹤反應(yīng)直到反應(yīng)完全結(jié)束。反應(yīng)結(jié)束后粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱層析分離(正己燒:丙酬= 5:1)提 純后得到化合物2a。分離產(chǎn)率為63%。
[0034] (6)稱取1曰(0.130邑，0.5臟〇1)，艦化亞銅（0.010邑，0.05臟〇1)溶于411111，2-二氯乙 燒(DCE)中，加入70%水溶液的過(guò)氧化叔下醇(0.225g，1.75mmol)。混合物加熱到80°C，TLC 跟蹤反應(yīng)直到反應(yīng)完全結(jié)束。反應(yīng)結(jié)束后粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱層析分離(正己燒:丙酬= 5:1)提 純后得到化合物2a。分離產(chǎn)率為62%。
[0035] (7)稱取la(0.130g,0.5mmol)，氯化亞銅(0.005g,0.05mmol)溶于4血乙臘中，加入 70%水溶液的過(guò)氧化叔下醇(0.225g，1.75mmol)?；旌衔锛訜岬?0°C，TLC跟蹤反應(yīng)直到反 應(yīng)完全結(jié)束。反應(yīng)結(jié)束后粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱層析分離(正己燒:丙酬= 5:1)提純后得到化合物 2a。分離產(chǎn)率為40 %。
[0036] (8)稱取 1曰(0.130邑，0.5111111〇1)，氯化亞銅(0.005邑，0.05111111〇1)溶于4血甲苯中，加入 70%水溶液的過(guò)氧化叔下醇(0.225g，1.75mmol)?；旌衔锛訜岬?0°C，TLC跟蹤反應(yīng)直到反 應(yīng)完全結(jié)束。反應(yīng)結(jié)束后粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱層析分離(正己燒:丙酬= 5:1)提純后得到化合物 2曰。分離產(chǎn)率為55%。
[0037] (9)稱取la(0.130g，0.5mmol)，氯化亞銅（0.0025g，0.025mmol)溶于4mL 1，2-二氯 乙燒(DCE)中，加入70%水溶液的過(guò)氧化叔下醇（0.129g，1. OOmmol)?；旌衔锛訜岬?0°C， TLC跟蹤反應(yīng)直到反應(yīng)完全結(jié)束。反應(yīng)結(jié)束后粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱層析分離(正己燒:丙酬=5: 1)提純后得到化合物2a。分離產(chǎn)率為56%。
[003引（10)稱取1日（0.130邑，0.511111101)，氯化亞銅（0.015邑，0.1511111101)溶于411111，2-二氯 乙燒(DCE)中，加入70%水溶液的過(guò)氧化叔下醇（0.258g，2. OOmmol)?；旌衔锛訜岬?0°C， TLC跟蹤反應(yīng)直到反應(yīng)完全結(jié)束。反應(yīng)結(jié)束后粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱層析分離(正己燒:丙酬=5: 1)提純后得到化合物2a。分離產(chǎn)率為66 %。
[0039] (11)稱取1日（0.130旨，0.5111111〇1)，氯化亞銅（0.005旨，0.05111111〇1)溶于411111，2-二氯 乙燒(DCE)中，加入70%水溶液的過(guò)氧化叔下醇（0.225g，1.75mmol)?；旌衔锛訜岬?0°C， TLC跟蹤反應(yīng)直到反應(yīng)完全結(jié)束。反應(yīng)結(jié)束后粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱層析分離(正己燒:丙酬=5: 1)提純后得到化合物2a。分離產(chǎn)率為40 %。
[0040] (12)稱取1日（0.130旨，0.5111111〇1)，氯化亞銅（0.005旨，0.05111111〇1)溶于411111，2-二氯 乙燒(DCE)中，加入70%水溶液的過(guò)氧化叔下醇（0.225g，1.75mmol)?；旌衔锛訜岬?0°C， TLC跟蹤反應(yīng)直到反應(yīng)完全結(jié)束。反應(yīng)結(jié)束后粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱層析分離(正己燒:丙酬=5: 1)提純后得到化合物2a。分離產(chǎn)率為68 %。
[0041 ]對(duì)分離后的產(chǎn)物2a做核磁共振和高分辨質(zhì)譜，如下：
[0042] iHMffi(400MHz，CDCl3)S8.42(dd，J = 7.7，1.0Hz，lH)，8.33(dd，J = 7.6，1.2Hz, 1H)，7.95(dd，J = 23.1，7.5，1.4Hz，2H)，7.61-7.48(m, 3H)，7.31-7.25(m, 2H);
[0043] 1化 NMR(101MHz，CDCl3)Sl74.29(s)，161.82(s)，156.38(s)，135.77(s)，134.28 (s),133.19(s),130.59(s),129.72(s),129.38(s),129.05(s),128.88(s),127.63(s), 127.57(s)；
[0044] HRMS化SI-T0F)m/z calcd for。出9NO3 274.0480[M+Na] + ,found 274.0482。
[0045] 實(shí)施例二
[0046] 2-(4-甲基苯基)異哇嘟-1，3,4-Ξ酬(2b)的合成，反應(yīng)式如下：
[0047]
[OO4引稱取3-氨基-4-氯基-2-(4-甲基苯基）異哇嘟-1-酬ab)(0.138g，0.5mmol)，氯化 亞銅(0.005g，0.05mmol)溶于4mL 1，2-二氯乙燒化CE)中，加入70%水溶液的過(guò)氧化叔下醇 (0.225g，1.75mmol)?；旌衔锛訜岬?0°C，TLC跟蹤反應(yīng)直到反應(yīng)完全結(jié)束。反應(yīng)結(jié)束后粗產(chǎn) 物經(jīng)硅膠柱層析分離(正己燒:丙酬= 5:1)提純后得到化合物化。分離產(chǎn)率為82%。
[0049] 對(duì)分離后的產(chǎn)物化作核磁共振和高分辨質(zhì)譜，如下：
[0050] iHMffi(400MHz，CDCl3)S8.44(dd，J = 7.7，1.0Hz，lH)，8.35(dd，J = 7.6，1.2Hz, 1H)，8.04-7.91 (m, 2H)，7.39(d，J = 8. OHz，2H)，7.23-7.15(m, 2H)，2.49(s，3H);
[0051] 1化 NMR(101MHz，CDCl3)Sl74.36(s)，161.90(s)，156.52(s)，138.94(s)，135.72 (s)，l：M.22(s)，130.58(s)，130.52(s)，129.75(s)，129.71(s)，129.43(s)，127.53(s)， 127.28(s),20.84(s)；
[0052] HRMS化SI-T0F)m/z calcd for。姐 11NO3 288.0637[M+Na] + ,found 288.0630。 [0化3] 實(shí)施例S
[0054] 2-( 2-甲基苯基)異哇嘟-1，3，4-Ξ酬(2c)的合成，反應(yīng)式如下：
[ο化5]
[0056] 稱取3-氨基-4-氯基-2-(2-甲基苯基）異哇嘟-1-酬（lc)(0.138g，0.5mmol)，氯化 亞銅(0.005g，0.05mmol)溶于4mL 1，2-二氯乙燒化CE)中，加入70%水溶液的過(guò)氧化叔下醇 (0.225g，1.75mmol)?；旌衔锛訜岬?0°C，TLC跟蹤反應(yīng)直到反應(yīng)完全結(jié)束。反應(yīng)結(jié)束后粗產(chǎn) 物經(jīng)硅膠柱層析分離(正己燒:丙酬= 5:1)提純后得到化合物2c。分離產(chǎn)率為78%。
[0057]對(duì)分離后的產(chǎn)物2c作核磁共振和高分辨質(zhì)譜，如下：
[005引 1h 醒R(400MHz，DMS0)S8.25-8.14(m，2H)，8.02-7.93(m，2H)，7.37(d，J = 4.0Hz, 2H),7.34-7.28(m,lH),7.26(d J = 7.4Hz,lH),2.12(s,3H)；
[0059] 1化 MMR(101MHz，DMS0)S174.40(s)，162.29(s)，157.01(s)，136.14(s)，135.54- 135.34(m),135.01(s),134.29(s),132.16(s),130.44(s),129.72(s),129.34-128.30(m), 126.70(s),126.47(s),17.14(s)；
[0060] HRMS化SI-T0F)m/z calcd for。姐iiN〇3 288.0637[M+Na] + ,found 288.0629。
[0061] 實(shí)施例四
[0062] 2-(2，6-二甲基苯基)異哇嘟-1，3，4-Ξ酬(2d)的合成，反應(yīng)式如下：
[0063]
[0064] 稱取3-氨基-4-氯基-2-(2，6-二甲基苯基）異哇嘟-1-酬（Id) (0.145g，0.5mmol)， 氯化亞銅(0.005g，0.05mmol)溶于4mL 1，2-二氯乙燒(DCE)中，加入70%水溶液的過(guò)氧化叔 下醇(0.225g，1.75mmol)。混合物加熱到80°C，TLC跟蹤反應(yīng)直到反應(yīng)完全結(jié)束。反應(yīng)結(jié)束后 粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱層析分離(正己燒:丙酬= 5:1)提純后得到化合物2d。分離產(chǎn)率為77%。
[0065] 對(duì)分離后的產(chǎn)物2d作核磁共振和高分辨質(zhì)譜，如下：
[0066] iHMffi(400MHz，CDCl3)S8.47(dd，J = 7.7，l.lHz，lH)，8.39(dd，J = 7.6，1.2Hz, lH)，8.00(dd J = 21.8,7.5，1.3Hz，2H)，7.35(dd J = 8.2,6.9Hz，lH)，7.26(d J = 7.細(xì)Z, 2扣，2.17(3，細(xì)）；
[0067] 1化 NMR(101MHz，CDCl3)Sl74.40(s)，161.04(s)，155.66(s)，135.84(s)，134.65 (s)，134.35(s)，131.88(s),130.80(s),129.80(s),129.08(d，J=19.9Hz),128.22(s), 127.63(s),17.40(s)；
[006引 HRMS化SI-T0F)m/z calcd for。訊i3N03 280.0974[M+H] + ,found 280.0972。
[0069] 實(shí)施例五
[0070] 2-正己基異哇嘟-1，3,4-Ξ酬(2e)的合成，反應(yīng)式如下：
[0071]
[0072] 稱取3-氨基-4-氯基-2-正己基異哇嘟-1-酬（le) (0.135g，0.5mmol)，氯化亞銅 (0.005g，0.05mmol)溶于4mL 1，2-二氯乙燒（DCE)中，加入70 %水溶液的過(guò)氧化叔下醇 (0.225g，1.75mmol)。混合物加熱到80°C，TLC跟蹤反應(yīng)直到反應(yīng)完全結(jié)束。反應(yīng)結(jié)束后粗 產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱層析分離(正己燒:丙酬= 5:1)提純后得到化合物2e。分離產(chǎn)率為77%。
[0073] 對(duì)分離后的產(chǎn)物化作核磁共振和高分辨質(zhì)譜，如下：
[0074] iHMffi(400MHz，CDCl3)S8.38(dd，J = 7.8,0.9Hz，lH)，8.24(dd，J = 7.7，1.0Hz, lH)，7.94(dd，J = 7.6，1.4Hz，lH)，7.86(dd，J = 7.6，1.3Hz，lH)，4.15-4.01(m，2H)，1.85- 1.63(m, 2H), 1.51-1.24(m,7H),0.92(ddJ = 9.4,4.7Hz,3H)；
[007引 1化 NMR(101MHz，CDCl3)Sl74.22(s)，161.66(s)，156.49(s)，135.53(s)，133.86 (s),130.33(s),129.49(s),129.29(s),127.23(s),40.77(s),30.90(s),27.37(s),26.12 (s),22.00(s),13.52(s)；
[0076] HRMS化SI-T0F)m/z calcd for。出 17NO3 282.1106[M+Na] + ,found 282.1103。
[0077] 實(shí)施例六
[0078] 2-(2,6-二乙基)異哇嘟-1，3,4-Ξ酬(2f)的合成，反應(yīng)式如下：
[0079]
[0080] 稱取3-氨基-4-氯基-2-(2,6-二乙基）異哇嘟-1-酬（If) (0.159g,0.5mmol)，氯化 亞銅(0.005g，0.05mmol)溶于4mL 1，2-二氯乙燒化CE)中，加入70%水溶液的過(guò)氧化叔下醇 (0.225g，1.75mmol)?；旌衔锛訜岬?0°C，TLC跟蹤反應(yīng)直到反應(yīng)完全結(jié)束。反應(yīng)結(jié)束后粗產(chǎn) 物經(jīng)硅膠柱層析分離(正己燒:丙酬= 5:1)提純后得到化合物2f。分離產(chǎn)率為77%。
[0081 ]對(duì)分離后的產(chǎn)物2f作核磁共振和高分辨質(zhì)譜，如下：
[0082] 1h Mffi(400MHz，DMS0)S8.29-8.23(m，lH)，8.21(dd，J = 5.8,3.2Hz，lH)，8.05- 7.97(m，2H)，7.44-7.36(m，lH)，7.25(d，J = 7.6Hz，2H)，2.42(q，J = 7.甜z，4H)，1.02(t，J = 7.5Hz，6H);
[0083] 1化醒R(101MHz，DMS0)S173.97(s)，162.61(s)，157.11(s)，141.17(s)，135.25 (s)，1:34.64(s),132.38(s),131.74(s),129.10(s),129.07(s),129.05(s),126.93(s), 126.33(s),23.38(s),14.40(s)；
[0084] HRMS化SI-T0F)m/z calcd for。姐 17NO3 308.1287[M]+H] + ,found 308.1294。
[0085] 實(shí)施例屯
[0086] 2-(6-叔下基)異哇嘟-1，3，4-Ξ酬(2g)的合成，反應(yīng)式如下：
[0087]
[0088] 稱取3-氨基-4-氯基-2-(2-叔下基)異哇嘟-1-酬（lg)(0.159g，0.5mmol)，氯化亞 銅（0.005g，0.05mmol)溶于4mL 1，2-二氯乙燒(DCE)中，加入70%水溶液的過(guò)氧化叔下醇 (0.225g，1.75mmol)。混合物加熱到80°C，TLC跟蹤反應(yīng)直到反應(yīng)完全結(jié)束。反應(yīng)結(jié)束后粗產(chǎn) 物經(jīng)硅膠柱層析分離(正己燒:丙酬= 5:1)提純后得到化合物2g。分離產(chǎn)率為60%。
[0089] 對(duì)分離后的產(chǎn)物2g作核磁共振和高分辨質(zhì)譜，如下：
[0090] iHMffi(400MHz，CDCl3)S8.46(dd，J = 7.7，1.0Hz，lH)，8.37(dd，J = 7.6，l.lHz, lH)，7.99(dd J = 22.6,7.5，1.4Hz，2H)，7.71(dd J = 8.2，1.4Hz，lH)，7.55-7.47(m，lH)， 7.39(td，J = 7.6，1.4Hz，lH)，7.03(dd，J = 7.8，1.4Hz，lH)，1.34(s，9H);
[OOW] "C 醒R(101MHz，CDCl3)Sl74.36(s)，162.67(s)，157.41(s)，146.36(s)，135.83 (s)，134.32(s)，131.24(s),130.52(s),130.04(s),129.70(d，J=16.9Hz),129.25(s), 128.90(s),127.66(s),126.99(s),35.49(s),31.27(s)；
[0092] HRMS化SI-T0F)m/z calcd for。姐 17NO3 308.1287[M+H] + ,found 308.1279。
[0093] 實(shí)施例八
[0094] 2-(6-叔下基)異哇嘟-1，3，4-Ξ酬(2h)的合成，反應(yīng)式如下：
[0095]
[0096] 稱取3-氨基-4-氯基-2-( 1-糞基）異哇嘟-1-酬（化）（0.156g，0.5mmol)，氯化亞銅 (0.005g，0.05mmol)溶于4mL 1，2-二氯乙燒（DCE)中，加入70 %水溶液的過(guò)氧化叔下醇 (0.225g，1.75mmol)?；旌衔锛訜岬?0°C，TLC跟蹤反應(yīng)直到反應(yīng)完全結(jié)束。反應(yīng)結(jié)束后粗產(chǎn) 物經(jīng)硅膠柱層析分離(正己燒:丙酬= 5:1)提純后得到化合物化。分離產(chǎn)率為67%。
[0097] 對(duì)分離后的產(chǎn)物化作核磁共振和高分辨質(zhì)譜，如下：
[009引 iHMffi(400MHz，CDCl3)S8.47(dd，J = 7.6，1.2Hz，lH)，8.43(dd，J = 7.5，1.3Hz, 1H)，8.12-7.96(m，4H)，7.72-7.64(m，1H)，7.64-7.44(m，4H);
[0099] 1化 NMR(101MHz，CDCl3)Sl74.：M(s)，161.84(s)，156.49(s)，135.87(s)，134.43 (s),133.99(s),130.84(s),130.06(s),129.90(s),129.71(s),129.32(s),128.97(s), 128.36(s),127.73(s),127.00(s),126.14(s),126.01(s),125.03(s),120.99(s)；
[0100] HRMS化SI-T0F)m/z calcd for。姐iiN〇3324.0637[M+H] + ,found 324.0649。
[0101] 實(shí)施例九
[0102] 2-(2-氯苯基)異哇嘟-1，3，4-Ξ酬(2i)的合成，反應(yīng)式如下：
[0103]
[0104] 稱取3-氨基-4-氯基-2-(2-氯苯基)異哇嘟-1-酬（1 i) (0.148g，0.5mmol)，氯化亞 銅（0.005g，0.05mmol)溶于4mL 1，2-二氯乙燒(DCE)中，加入70%水溶液的過(guò)氧化叔下醇 (0.225g，1.75mmol)?；旌衔锛訜岬?0°C，TLC跟蹤反應(yīng)直到反應(yīng)完全結(jié)束。反應(yīng)結(jié)束后粗產(chǎn) 物經(jīng)硅膠柱層析分離(正己燒:丙酬= 5:1)提純后得到化合物2i。分離產(chǎn)率為74%。
[0105] 對(duì)分離后的產(chǎn)物2i作核磁共振和高分辨質(zhì)譜，如下：
[0106] 1h 醒R(400MHz，CDCl3)S8.45(d，J = 7.1Hz，lH)，8.40-8.33(m，lH)，7.99(dd，J = 13.9,7.5,6.4Hz，2H)，7.65(dd，J = 7.5，1.8Hz，lH)，7.56-7.46(m，2H)，7.37(dd，J = 7.3， 2.0Hz，lH);
[0107] "C 醒R(1〇1MHz，CDC13)S174.06(s), 161.02(s), 155.53(s), 135.84(s), 1:34.45 (s)，131.98(s)，131.27(s),130.68(s),130.44(s),129.87(d，J=12.9Hz),129.53(s), 129.05(s),127.73(s),127.50(s)；
[010引 HRMS化SI-T0F)m/z calcd for。出8C1N03308.0090[M+Na] + ,found 308.0094。
[0109] 實(shí)施例十
[0110] 2-(4-氯苯基)異哇嘟-1，3，4-Ξ酬(2 j)的合成，反應(yīng)式如下：
[0111]
[0112] 稱取3-氨基-4-氯基-2-(4-氯苯基)異哇嘟-1-酬（1 j) (0.148g,0.5mmol)，氯化亞 銅（0.005g，0.05mmol)溶于4mL 1，2-二氯乙燒(DCE)中，加入70%水溶液的過(guò)氧化叔下醇 (0.225g，1.75mmol)?；旌衔锛訜岬?0°C，TLC跟蹤反應(yīng)直到反應(yīng)完全結(jié)束。反應(yīng)結(jié)束后粗產(chǎn) 物經(jīng)硅膠柱層析分離(正己燒:丙酬= 5:1)提純后得到化合物2j。分離產(chǎn)率為74%。
[0113] 對(duì)分離后的產(chǎn)物2 j作核磁共振和高分辨質(zhì)譜，如下：
[0114] 1h NMR(400MHz，DMS0)δ8.32-8.15(m，2H)，8.07-7.92(m，2H)，7.62(d，J = 8.甜z， 2H)，7.35(d，J = 8.甜z，2H);
[01 巧]1化醒R(1〇1MHz，DMSO)S174.43(s),162.60(S),157.07(s),135.21(S),134.36 (s)，1:34.02(s),133.14(s),131.73(s),130.48(s),129.90(s),129.08(s),128.82(s), 126.75(s)；
[0116] HRMS化SI-T0F)m/z calcd for。出8CINO3 308.0090[M+Na] + ,found 308.0088。
[0117] 實(shí)施例^--
[011引 2-( 3-漠苯基)異哇嘟-1，3，4-Ξ酬(2k)的合成，反應(yīng)式如下：
[0119]
[0120] 稱取3-氨基-4-氯基-2-(3-漠苯基)異哇嘟-1-酬（lk)(0.170g，0.5mmol)，氯化亞 銅(0.005g，0.05mmol)溶于4mL 1，2-二氯乙燒(DCE)中，加入70%水溶液的過(guò)氧化叔下醇 (0.225g，1.75mmol)。混合物加熱到80°C，TLC跟蹤反應(yīng)直到反應(yīng)完全結(jié)束。反應(yīng)結(jié)束后粗產(chǎn) 物經(jīng)硅膠柱層析分離(正己燒:丙酬= 5:1)提純后得到化合物化。分離產(chǎn)率為66%。
[0121 ]對(duì)分離后的產(chǎn)物化作核磁共振和高分辨質(zhì)譜，如下：
[0122] 1h NMR(400MHz，CDCl3)δ8.43(d，J = 7.7Hz，lH)，8.：M(d，J = 7.甜z，lH)，8.06-7.91 (m，2H)，7.68(d，J = 8.0Hz，lH)，7.47(dd，J = 10.7,5.0Hz，2H)，7.26(d，J = 7.9Hz，lH);
[0123] "C NMR(101MHz，CDCl3)Sl73.96(s)，161.58(s)，156.10(s)，135.88(s)，134.47 (s),134.24(s),132.10(s),130.98(s),130.51(s),130.22(s),129.75(s),129.09(s), 127.68(s),126.57(s),122.28(s)；
[0124] HRMS化SI-T0F)m/z calcd for。出泌rN〇3 351.9585[M+Na] + ,found 351.9596。
[01巧]實(shí)施例十二
[01 %] 2-( 4-Ξ氣甲基苯基)異哇嘟-1，3，4-Ξ酬(21)的合成，反應(yīng)式如下：
[0127]
[0128] 稱取3-氨基-4-氯基-2-(4-Ξ氣甲基苯基）異哇嘟-1-酬（11) (0.165g，0.5mmol)， 氯化亞銅(0.005g，0.05mmol)溶于4mL 1，2-二氯乙燒(DCE)中，加入70%水溶液的過(guò)氧化叔 下醇(0.225g，1.75mmol)?；旌衔锛訜岬?0°C，TLC跟蹤反應(yīng)直到反應(yīng)完全結(jié)束。反應(yīng)結(jié)束后 粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱層析分離(正己燒:丙酬= 5:1)提純后得到化合物21。分離產(chǎn)率為61%。
[0129] 對(duì)分離后的產(chǎn)物21作核磁共振和高分辨質(zhì)譜，如下：
[0130] iHMffi(400MHz，CDCl3)S8.46(dd，J = 7.7，l.lHz，lH)，8.38(dd，J = 7.6，1.3Hz， lH)，8.01(dd，J = 21.4,7.5，1.4Hz，2H)，7.87(d，J = 8.3Hz，2H)，7.46(d，J = 8.3Hz，2H);
[0131] 1化 NMR(101MHz，CDCl3)Sl74.33(s)，162.01(s)，156.50(s)，136.71(s)，136.42 (s),135.05(s),131.71(s),131.01(s),130.28(s),129.52(s),128.92(s),128.23(s), 126.68(d J = 3.7Hz)；
[0132] i9f NMR(376MHz，CDCl3)S-62.77(s);
[0133] HRMS化SI-T0F)m/z calcd for。姐8F3NO3 342.0354[M+Na] + ,found 342.0366。
[0134] 實(shí)施例十Ξ
[01巧]7-漠 -2-苯基異哇嘟-1，3，4-Ξ酬(2m)的合成，反應(yīng)式如下：
[0136]
[0137] 稱取3-氨基-4-氯基-2-苯基-7-漠異哇嘟-1-酬（Im) (0.170g，0.5mmol)，氯化亞銅 (0.005邑，0.05111111〇1)溶于411111，2-二氯乙燒（0〔6)中，加入70%水溶液的過(guò)氧叔下醇 (0.225g，1.75mmol)。混合物加熱到80°C，TLC跟蹤反應(yīng)直到反應(yīng)完全結(jié)束。反應(yīng)結(jié)束后粗產(chǎn) 物經(jīng)硅膠柱層析分離(正己燒:丙酬= 5:1)提純后得到化合物2m。分離產(chǎn)率為76%。
[0138] 對(duì)分離后的產(chǎn)物2m作核磁共振和高分辨質(zhì)譜，如下：
[0139] 1h 醒R(400MHz，CDC13)S8.52(dJ=1.8Hz，lH)，8.15(dJ = 8.3Hz，lH)，8.02(dd, J = 8.3，1.9Hz，1H)，7.58-7.50(m, 3H)，7.26-7.22(m, 2H);
[0140] "C NMR(101MHz，CDC13)Sl73.52(s)，160.72(s)，156.00(s), 137.55(s)，132.94 (s),132.67(s),131.81(s),130.50(s),129.17(s),129.12(s),129.04(s),128.94(s), 127.54(s)；
[0141] HRMS化SI-T0F)m/z calcd for。出泌rN〇3 329.9766[M+H] + ,found 329.9774。
[0142] 實(shí)施例十四
[0143] 7-甲基-2-苯基異哇嘟-1，3,4-Ξ酬(2n)的合成，反應(yīng)式如下：
[0144]
[0145] 稱取3-氨基-4-氯基-2-苯基-7-甲基異哇嘟-1-酬（In) (0.137g，0.5mmol)，氯化亞 銅（0.005g，0.05mmol)溶于4mL 1，2-二氯乙燒（DCE)中，加入70 %水溶液的過(guò)氧叔下醇 (0.225g，1.75mmol)。混合物加熱到80°C，TLC跟蹤反應(yīng)直到反應(yīng)完全結(jié)束。反應(yīng)結(jié)束后粗產(chǎn) 物經(jīng)硅膠柱層析分離(正己燒:丙酬= 5:1)提純后得到化合物化。分離產(chǎn)率為77%。
[0146] 對(duì)分離后的產(chǎn)物化作核磁共振和高分辨質(zhì)譜，如下：
[0147] 1h 醒R(400MHz，CDC13)lH 醒R(400MHz，CDC13)S8.26-8.20(m，2H)，7.73(d，J= 7.6Hz，1H)，7.62-7.53(m, 3H)，7.30(dd，J = 6.7，5.2Hz，2H)，2.63(s，3H);
[014引"C 醒R(101MHz，CDC13)S173.91(s)，162.02(s)，156.65(s)，147.73(s)，135.12 (s),133.31(s),129.95(s),129.29(s),129.01(s),128.81(s),128.37(s),127.78(s), 127.66(s),21.76(s)；
[0149] HRMS化SI-T0F)m/z calcd for。姐iiN〇3 266.0817[M+H] + ,found 266.0831。
[0150] 實(shí)施例十五
[0151 ] 2-芐基異哇嘟-1，3，4-Ξ酬(2o)的合成，反應(yīng)式如下：
[0152]
[0153] 稱取3-氨基-4-氯基-2-芐基異哇嘟-1-酬（lo)(0.137g,0.5mmol)，氯化亞銅 (0.005g，0.05mmol)溶于4mLl，2-二氯乙燒（DCE)中，加入70 %水溶液的過(guò)氧叔下醇 (0.225g，1.75mmol)。混合物加熱到80°C，TLC跟蹤反應(yīng)直到反應(yīng)完全結(jié)束。反應(yīng)結(jié)束后粗產(chǎn) 物經(jīng)硅膠柱層析分離(正己燒:丙酬= 5:1)提純后得到化合物2〇。分離產(chǎn)率為68%。
[0154] 對(duì)分離后的產(chǎn)物2〇作核磁共振和高分辨質(zhì)譜，如下：
[0155] 1h 醒R(400MHz，CDC13)S8.41(ddJ = 7.8,0.9Hz，lH)，8.26(dd，J = 7.6，1.0Hz, lH)，7.95(td，J = 7.6，1.4Hz，lH)，7.87(td，J = 7.6，1.3Hz，lH)，7.59-7.53(m，2H)，7.40- 7.32(m,3H),5.30(s,2H)；
[0156] 1化醒R(101MHz，CDC13)S174.13(s)，161.67(s)，156.49(s)，135.60(s)，135.38 (s)，l：M.02(s)，130.32(s)，129.47(s)，129.36(s)，128.97(s)，128.14(s)，127.58(s)， 127.35(s),43.85(s)；
[0157] HRMS化SI-T0F)m/z calcd for。姐iiN〇3 266.0817[M+H] + ,found 266.0826。
[0158] 綜上所述，本發(fā)明公開(kāi)了一種異哇嘟-1，3,4-S酬衍生物的制備方法，W3-氨基- 4-氯基-2-取代異哇嘟-1-酬衍生物為底物，W氯化亞銅等銅鹽為催化劑，在1,2-二氯乙燒 (DCE)等有機(jī)溶劑中，與過(guò)氧叔下醇(TBHP)水溶液在60-80°C反應(yīng)，高收率的制得多個(gè)異哇 嘟-1，3,4-Ξ酬衍生物。
[0159] W上所述僅是本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方式，并不用于限制本發(fā)明，應(yīng)當(dāng)指出，對(duì)于本技 術(shù)領(lǐng)域的普通技術(shù)人員來(lái)說(shuō)，在不脫離本發(fā)明技術(shù)原理的前提下，還可W做出若干改進(jìn)和 變型，運(yùn)些改進(jìn)和變型也應(yīng)視為本發(fā)明的保護(hù)范圍。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種異哇嘟-1，3，4-Ξ酬衍生物，其特征在于:所述異哇嘟-1，3，4-Ξ酬衍生物的結(jié) 構(gòu)通式如下：其中R5為烷基、芳基、芐基或取代芐基，Ri、R2、R3和R4獨(dú)立的選自氨、打-C4烷基或面素。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的異哇嘟-1，3,4-Ξ酬衍生物，其特征在于：其中R5為苯基，Ri、 R2、R3和R4中的任一個(gè)選自C1-C4烷基或面素，其它3個(gè)為氨。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的異哇嘟-1，3，4-立酬衍生物，其特征在于:其中R5為Ci-Ci2烷基。4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的異哇嘟-1，3，4-Ξ酬衍生物，其特征在于:所述芳基為苯基、4- 甲基苯基、2-甲基苯基、2，6-二甲基苯基、2，6-二乙基苯基、2-叔下基苯基、1-糞基、2-氯苯 基、4-氯苯基、3-漠苯基或4-Ξ氣甲基苯基。5. -種如權(quán)利要求1所述的異哇嘟-1，3，4-Ξ酬衍生物的制備方法，其特征在于:包括 W下步驟： 在有機(jī)溶劑中，3-氨基-4-氯基-2-取代異哇嘟-1-酬衍生物與過(guò)氧化叔下醇在催化劑 的作用下，在60-80°C下發(fā)生反應(yīng)，得到所述異哇嘟-1，3，4-Ξ酬衍生物;反應(yīng)式如下：其中R5為烷基、芳基、芐基或取代芐基，Ri、R2、R3和R4獨(dú)立的選自氨、打-C4烷基或面素。6. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的制備方法，其特征在于:其中R5為苯基，r1、R2、R3和R 4中的任一 個(gè)選自Ci-C4烷基或面素，其它3個(gè)為氨。7. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的制備方法，其特征在于:所述催化劑為銅鹽催化劑。8. 根據(jù)權(quán)利要求7所述的制備方法，其特征在于:所述銅鹽催化劑為醋酸銅、氯化銅、漠 化銅、硫酸銅、硝酸銅、氯化亞銅、漠化亞銅和艦化亞銅中的一種或幾種。9. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的制備方法，其特征在于:所述有機(jī)溶劑為1,2-二氯乙燒、甲苯、 苯和乙臘中的一種或幾種。10. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的制備方法，其特征在于:所述3-氨基-4-氯基-2-取代異哇嘟- 1-酬衍生物、過(guò)氧化叔下醇與銅鹽催化劑的摩爾比為1:2-4:0.05-0.3。
【文檔編號(hào)】C07D217/24GK106083718SQ201610414423
【公開(kāi)日】2016年11月9日
【申請(qǐng)日】2016年6月14日 公開(kāi)號(hào)201610414423.7, CN 106083718 A, CN 106083718A, CN 201610414423, CN-A-106083718, CN106083718 A, CN106083718A, CN201610414423, CN201610414423.7
【發(fā)明人】曾潤(rùn)生, 王清, 鄒建平
【申請(qǐng)人】蘇州大學(xué)