一種制備2?氯嘧啶?4甲酸的方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種制備2?氯嘧啶?4甲酸的方法，包括如下操作：將2?氯?4?甲基嘧啶鹽酸鹽和三氯氧磷進(jìn)行脫鹽酸反應(yīng)，分離得到2?氯?4?甲基嘧啶；將2?氯?4?甲基嘧啶和甲基氧化劑進(jìn)行甲基氧化反應(yīng)，分離得到2?氯嘧啶?4甲酸。上述提供的工藝路線，其目標(biāo)產(chǎn)物的合成率高，并且工藝路線可以進(jìn)行放大，原料易得且廉價(jià)，可以進(jìn)行工業(yè)化生產(chǎn)。
【專利說明】
-種制備2-氯略暗-4甲酸的方法
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明設(shè)及化合物合成領(lǐng)域，具體設(shè)及一種制備2-氯喀晚-4甲酸的方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 2-氯喀晚-4-甲酸可W用于治療高憐血癥和合成苯橫酷胺化挫激酶抑制劑的關(guān)鍵 中間體。但是目前還沒有關(guān)于2-氯喀晚-4甲酸合成的報(bào)道，因此有必要提供一種制備2-氯 喀晚-4甲酸的方法。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003] 本發(fā)明的目的就是提供一種制備2-氯喀晚-4甲酸的方法，其可有效制取2-氯喀 晚-4甲酸，為工業(yè)化生產(chǎn)提供依據(jù)。
[0004] 為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用了 W下技術(shù)方案：
[0005] 一種制備2-氯喀晚-4甲酸的方法，包括如下操作：
[0006] S1:將2-氯-4-甲基喀晚鹽酸鹽和Ξ氯氧憐進(jìn)行脫鹽酸反應(yīng)，分離得到2-氯-4-甲 基喀晚；
[0007] S2:將2-氯-4-甲基喀晚和甲基氧化劑進(jìn)行甲基氧化反應(yīng)，分離得到2-氯喀晚-4甲 酸。
[000引2、根據(jù)權(quán)利要求1所述的用于制備1，2,3-嚷二挫-4-簇酸的方法，其特征在于，步 驟S2中甲基氧化劑為高儘酸鐘或二氧化砸。
[0009] 進(jìn)一步的方案為：
[0010] 步驟S1的具體操作為:將Ξ氯化憐和2-氯-4-甲基喀晚鹽酸鹽混合加熱至80°C，滴 加 Ξ乙胺進(jìn)行脫鹽酸反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后降溫，降溫后將反應(yīng)物倒入碎冰中分解Ξ氯氧憐，隨 后加入二氯乙燒分散反應(yīng)體系并用氨氧化鋼溶液調(diào)節(jié)PH為6~7,然后加入乙酸乙醋萃取分 離回收有機(jī)相，對(duì)回收的有機(jī)相依次進(jìn)行脫色、抽濾、蒸發(fā)濃縮處理得到2-氯-4-甲基喀晚。
[0011] 步驟S2的具體操作為:將2-氯-4-甲基喀晚和高儘酸鐘熱水溶解，將溶解后的溶液 滴加至氨氧化鐘溶液中進(jìn)行甲基氧化反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后加入亞硫酸氨鋼至反應(yīng)液為無(wú)色， 然后加入二氯甲燒萃取分離回收未反應(yīng)的原料，隨后加入娃藻±抽濾，抽濾后的濾液用濃 鹽酸調(diào)節(jié)PH至2~3,然后濃縮至干，采用甲醇對(duì)濃縮后的產(chǎn)物進(jìn)行回流提取，甲醇濃縮至半 干后冷卻過濾得到2-氯喀晚-4甲酸。
[001^ 步驟S2的具體操作為:將2-氯-4-甲基喀晚、二氯六環(huán)、二氧化砸混合回流反應(yīng)，反 應(yīng)結(jié)束后加溫至80°CW下并趁熱過娃藻±過濾，對(duì)過濾后的濾液進(jìn)行濃縮并用冷氨氧化鋼 溶液調(diào)節(jié)PH至8W上，然后加乙酸乙醋萃取分離回收水相，用濃鹽酸調(diào)節(jié)水相PH至2W下，隨 后用二氯甲燒萃取分離回收水相并濃縮至干，采用甲醇對(duì)濃縮后的產(chǎn)物進(jìn)行回流提取，甲 醇濃縮至半干后冷卻過濾得到2-氯喀晚-4甲酸。
[0013]上述提供的2-氯喀晚-4甲酸生產(chǎn)工藝，其可操作性強(qiáng)，原料易得，工藝條件易于控 審IJ，可用于工業(yè)化生產(chǎn)。
【附圖說明】
[0014] 圖1為2-氯喀晚-4甲酸的圖譜。
【具體實(shí)施方式】
[0015] 為了使本發(fā)明的目的及優(yōu)點(diǎn)更加清楚明白，W下結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行具體說 明。應(yīng)當(dāng)理解，W下文字僅僅用W描述本發(fā)明的一種或幾種具體的實(shí)施方式，并不對(duì)本發(fā)明 具體請(qǐng)求的保護(hù)范圍進(jìn)行嚴(yán)格限定。
[0016] 實(shí)施例1
[0017] 向10L反應(yīng)瓶中加入4.09kg的Ξ氯氧憐、1.6Kg的原料A，加熱至80度；滴加 2.22kg 的Ξ乙胺(滴加慢容易堵），關(guān)閉加熱，靠反應(yīng)放熱維持溫度;滴完后，100-105°C反應(yīng)4h，TLC 監(jiān)測(cè)。反應(yīng)結(jié)束后降溫至30°C進(jìn)行后處理。
[0018] 后處理為:將反應(yīng)液緩慢倒入40L碎冰中，分解Ξ氯氧憐；加入化二氯乙燒分散反 應(yīng)體系，便于倒出物料，隨后用30%氨氧化鋼調(diào)PH = 6-7;加入化乙酸乙醋萃取3次，合并萃 取分離的有機(jī)相，并用依次用干燥活性炭脫色、抽濾、旋轉(zhuǎn)干燥得970g紅棟色固體產(chǎn)品。檢 測(cè)結(jié)果:烙點(diǎn)45度左右、HPLC: 220nm、60:40、97.6%理論：1403g，收率:69.1 %。
[0019] 向20L反應(yīng)瓶中加入lOOg/化的氨氧化鐘水溶液，然后加入250g的化合物B，650g的 高儘酸鐘熱水溶解后滴加至瓶中，大約用水15L。滴加時(shí)溫度控制在5-15Γ，滴完后20°C反 應(yīng)2地，監(jiān)測(cè)（原料反應(yīng)不完）。
[0020] 反應(yīng)結(jié)束后向反應(yīng)物中加入120g的亞硫酸氨鋼，攬拌15min，反應(yīng)液靜置一段時(shí)間 為無(wú)色，若不是再補(bǔ)加亞硫酸氨鋼。加化二氯甲燒萃取3次分離回收未反應(yīng)的原料（回收原 料40g)。然后向水相中加娃藻±抽濾，濾液用濃鹽酸調(diào)節(jié)抑=2-3,攬拌30min，濃縮至干。
[0021] 上述合成路線為：
[0022]
[0023] 實(shí)施例2
[0024] 向10L反應(yīng)瓶中加入4.09kg的Ξ氯氧憐、1.6Kg的原料A，加熱至80度；滴加2.22kg 的Ξ乙胺(滴加慢容易堵），關(guān)閉加熱，靠反應(yīng)放熱維持溫度;滴完后，100-105°C反應(yīng)4h，TLC 監(jiān)測(cè)。反應(yīng)結(jié)束后降溫至30°C進(jìn)行后處理。
[0025] 后處理為:將反應(yīng)液緩慢倒入40L碎冰中，分解Ξ氯氧憐；加 入化二氯乙燒分散反 應(yīng)體系，便于倒出物料，隨后用30 %氨氧化鋼調(diào)PH = 6-7;加入化乙酸乙醋萃取3次，合并萃 取分離的有機(jī)相，并用依次用干燥活性炭脫色、抽濾、旋轉(zhuǎn)干燥得970g紅棟色固體產(chǎn)品。檢 測(cè)結(jié)果:烙點(diǎn)45度左右、冊(cè)1。220醒、60:40、97.6%理論：1403邑，收率:69.1%。
[0026] 向化四口燒瓶中加入69g的化合物B、1035mL的1，4-二氯六環(huán)和109.66g的二氧化 砸。加畢，體系回流反應(yīng)，點(diǎn)板跟蹤反應(yīng):EA: PE = 1:1。
[0027]反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)體系降溫至80°CW下并趨熱過娃澡±兩次，濾液濃縮后用冷 的氨氧化鋼水溶液調(diào)PH〉8后，用乙酸乙醋萃取3次，回收的水相再用濃鹽酸調(diào)PH< 2后，用二 氯甲燒多次萃取，萃取后回收合并水相并濃縮干。
[00巧]上述合成路線為：
[0029]
[0030] 實(shí)施例3
[0031] 將實(shí)施例1和實(shí)施例2中濃縮干的產(chǎn)物合并，加3L*2次甲醇回流提取產(chǎn)品，甲醇濃 縮至半干，冷卻過濾，得產(chǎn)品250g，母液濃縮干得粗品60g，收率44%，測(cè)得產(chǎn)物的圖譜如圖1 所示。
[0032] W上所述僅是本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方式，應(yīng)當(dāng)指出，對(duì)于本技術(shù)領(lǐng)域的普通技術(shù)人 員來(lái)說，在獲知本發(fā)明中記載內(nèi)容后，在不脫離本發(fā)明原理的前提下，還可W對(duì)其作出若干 同等變換和替代，運(yùn)些同等變換和替代也應(yīng)視為屬于本發(fā)明的保護(hù)范圍。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種制備2-氯嘧啶-4甲酸的方法，包括如下操作： S1:將2-氯-4-甲基嘧啶鹽酸鹽和三氯氧磷進(jìn)行脫鹽酸反應(yīng)，分離得到2-氯-4-甲基嘧 啶； S2:將2-氯-4-甲基嘧啶和甲基氧化劑進(jìn)行甲基氧化反應(yīng)，分離得到2-氯嘧啶-4甲酸。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的用于制備1，2,3_噻二唑-4-羧酸的方法，其特征在于，步驟S2 中甲基氧化劑為高錳酸鉀或二氧化硒。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的用于制備1，2,3_噻二唑-4-羧酸的方法，其特征在于，步驟S1 的具體操作為:將三氯化磷和2-氯-4-甲基嘧啶鹽酸鹽混合加熱至80°C，滴加三乙胺進(jìn)行脫 鹽酸反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后降溫，降溫后將反應(yīng)物倒入碎冰中分解三氯氧磷，隨后加入二氯乙烷 分散反應(yīng)體系并用氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)PH為6~7,然后加入乙酸乙酯萃取分離回收有機(jī)相， 對(duì)回收的有機(jī)相依次進(jìn)行脫色、抽濾、蒸發(fā)濃縮處理得到2-氯-4-甲基嘧啶。4. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的用于制備1，2,3_噻二唑-4-羧酸的方法，其特征在于，步驟 S2的具體操作為:將2-氯-4-甲基嘧啶和高錳酸鉀熱水溶解，將溶解后的溶液滴加至氫氧化 鉀溶液中進(jìn)行甲基氧化反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后加入亞硫酸氫鈉至反應(yīng)液為無(wú)色，然后加入二氯 甲烷萃取分離回收未反應(yīng)的原料，隨后加入硅藻土抽濾，抽濾后的濾液用濃鹽酸調(diào)節(jié)PH至2 ~3，然后濃縮至干，采用甲醇對(duì)濃縮后的產(chǎn)物進(jìn)行回流提取，甲醇濃縮至半干后冷卻過濾 得到2-氯嘧啶-4甲酸。5. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的用于制備1，2,3_噻二唑-4-羧酸的方法，其特征在于，步驟 S2的具體操作為:將2-氯-4-甲基嘧啶、二氯六環(huán)、二氧化硒混合回流反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后加溫 至80°C以下并趁熱加硅藻土過濾，對(duì)過濾后的濾液進(jìn)行濃縮并用冷氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)PH至 8以上，然后加乙酸乙酯萃取分離回收水相，用濃鹽酸調(diào)節(jié)水相PH至2以下，隨后用二氯甲烷 萃取分離回收水相并濃縮至干，采用甲醇對(duì)濃縮后的產(chǎn)物進(jìn)行回流提取，甲醇濃縮至半干 后冷卻過濾得到2-氯嘧啶-4甲酸。6. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的用于制備1，2，3-噻二唑-4-羧酸的方法，其特征在于，步驟S1 中：4.09g的三氯化磷和1.6Kg的2-氯-4-甲基嘧啶鹽酸鹽混合加熱至80°C，滴加2.22Kg的三 乙胺，滴完后100~l〇5°C反應(yīng)4h。7. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的用于制備1，2，3-噻二唑-4-羧酸的方法，其特征在于，步驟S2 中：將250g的2-氯-4-甲基嘧啶和650g的高錳酸鉀熱水溶解，將溶解后的溶液滴加至氫氧化 鉀溶液中，氫氧化鉀溶液為l〇〇g氫氧化鉀和3L水配置得到，滴加完后20°C反應(yīng)24h。8. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的用于制備1，2,3-噻二唑-4-羧酸的方法，其特征在于，步驟S2 中：將69g的2-氯-4-甲基啼啶、1035mL的1,4-二氯六環(huán)和109.66g的二氧化硒混合進(jìn)行回流 反應(yīng)。
【文檔編號(hào)】C07D239/30GK106083734SQ201610605863
【公開日】2016年11月9日
【申請(qǐng)日】2016年7月28日 公開號(hào)201610605863.0, CN 106083734 A, CN 106083734A, CN 201610605863, CN-A-106083734, CN106083734 A, CN106083734A, CN201610605863, CN201610605863.0
【發(fā)明人】魏曉延, 賀鷹, 魏巍, 余利燈
【申請(qǐng)人】安徽賽迪生物科技有限公司