一種嘧啶類化合物、egfr抑制劑及其應(yīng)用
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種嘧啶類化合物、EGFR抑制劑及其應(yīng)用。該嘧啶類化合物包括式I所示的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽、立體異構(gòu)體、溶劑化物或前藥；EGFR抑制劑包含上述的嘧啶類化合物。本發(fā)明的嘧啶類化合物可以抑制一種或多種EGFR的激活或抗性突變；其在納摩爾濃度下即可抑制EGFR T790M/L858R雙突變酶的增殖，而對野生型EGFR酶的抑制則相對較弱；不但可用于EGFR敏感型突變癌癥的治療，還適用于目前EGFR?TKI治療中產(chǎn)生繼發(fā)性耐藥的病例；同時其突變選擇性大大減少了因抑制野生型EGFR而產(chǎn)生的毒副作用，是一種理想的由EGFR突變導(dǎo)致的疾病的治療藥物。
【專利說明】
-種略暗類化合物、EGFR抑制劑及其應(yīng)用
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體設(shè)及一種喀晚類化合物，同時還設(shè)及一種EGFR抑 制劑及其在制備用于調(diào)節(jié)EGFR絡(luò)氨酸激酶活性或治療EGFR相關(guān)疾病，尤其是非小細(xì)胞肺癌 的藥物方面的應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] 表皮生長因子受體EGFR化pidermal Growth Factor Receptor)是erbB受體家族 的跨膜蛋白酪氨酸激酶的一種。當(dāng)其與生長因子配體(例如表皮生長因子化GF))結(jié)合時，受 體可W與附加的EGFR分子發(fā)生同源二聚，或者與另一家族成員（例如erbB2化ER2)、erbB3 化ER3)、或者erbB4化邸4))發(fā)生異源二聚。erbB受體的同源二聚和/或異源二聚導(dǎo)致胞內(nèi)域 中關(guān)鍵酪氨酸殘基的憐酸化，并且導(dǎo)致對參與細(xì)胞增殖和生存的許多細(xì)胞內(nèi)信號傳導(dǎo)通路 的刺激。erbB家族信號傳導(dǎo)的失調(diào)促進(jìn)增殖、侵入、轉(zhuǎn)移、血管生成、和腫瘤細(xì)胞生存，并且 已在許多的人類癌癥中（包括肺癌、頭頸部癌和乳腺癌等)得到描述。
[0003] 因此，WerbB家族為代表作為抗癌藥物開發(fā)的合理祀點，如祀向EGFR或erbB2的許 多藥物現(xiàn)在已經(jīng)在臨床上廣泛的應(yīng)用，包括吉非替尼（IRESSA?)、厄洛替尼（TARCEVA?)和 拉帕替尼（TYKERB?)等。New 化gland Journal of Medicine(2008,第358期，1160-1174)和 Biochemical and Bio地ysical Research Communications(2004,第319期，1-11)中提供 了對erbB受體信號傳導(dǎo)及其在腫瘤發(fā)生中的參與的詳細(xì)論述。
[0004] 肺癌是全球發(fā)病率最高的癌癥，在中國肺癌發(fā)病率位居所有癌癥中第一位，也是 中國發(fā)病率和死亡率最高的癌癥，在中國的肺癌病人中，大約30%的病人具有EGH?突變，其 中L858R和外顯子19缺失突變占大約90% W上，運類病人對EGFR抑制劑更為敏感?，F(xiàn)有已上 市第一代EGFR抑制劑如厄洛替尼、吉非替尼等對運類病人有較好的療效，能夠使其中60% W上的病人腫瘤縮小，明顯延長病人的無進(jìn)展生存期。但絕大多數(shù)病人在6-12個月會獲得 耐藥，運種耐藥模式是EGFR的進(jìn)一步突變，運就降低了其對第一代EGFR抑制劑的敏感性。運 些突變中最常見的是所謂的"gateke邱e盧突變T790M(Science，2004，Vol. 304，1497-1500; 化w England Journal of Medicine 2004,350,2129-2139)，由原來在該位點的k蘇氨酸 巧)為心甲硫氨酸(Μ)替代，變異后的EGF酪氨酸激酶R不再與吉非替尼、厄洛替尼結(jié)合，從而 使第一代EGFR抑制劑將不再起效，導(dǎo)致運類病人目前處于無藥可用的狀態(tài)。臨床發(fā)現(xiàn)對第 一代EGFR抑制劑產(chǎn)生耐藥的病人中有50%檢測都有EGFR T790M突變。在T790M突變細(xì)胞系 H1975中第一代EGFR抑制劑，如吉非替尼和厄洛替尼，均大于3μΜ，基本沒有活性。
[0005] 目前開發(fā)上市的第二代不可逆pan-EGFR抑制劑(Afatinib BIBW2992)對EGFR突變 肺癌病人療效顯著好于第一代EGFR抑制劑。但第二代抑制劑同時也具有很強的野生型EGFR 抑制活性，對野生型EGFR的抑制活性顯著高于耐藥T790M突變，病人皮疹等毒副作用嚴(yán)重且 耐藥病人療效較差，僅有小部分第一代EGFR抑制劑耐藥病人對運類藥物產(chǎn)生應(yīng)答。
[0006] 為了提高對耐藥EGFR T790M等突變的抑制活性，并且同時降低對野生型EGFR的抑 制活性，開發(fā)活性更高、選擇性更好、毒性更低的第Ξ代66!^突變體選擇性抑制劑具有重要 的意義。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007]本發(fā)明的目的是提供一種喀晚類化合物，對EGW有很好的抑制活性。
[000引本發(fā)明的第二個目的是提供一種EGFR抑制劑。
[0009] 本發(fā)明的第Ξ個目的是提供一種上述EGFR抑制劑制備用于調(diào)節(jié)EGFR絡(luò)氨酸激酶 活性或治療EGFR相關(guān)疾病的藥物方面的應(yīng)用。
[0010] 為了實現(xiàn)W上目的，本發(fā)明所采用的技術(shù)方案是：
[0011] -種喀晚類化合物，包括式I所示的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽、立體異構(gòu)體、 溶劑化物或前藥：
[0012]
[0013] 其中，Ar選自苯基或取代的苯基；
[0014] 化選自氨、面素、Ξ氣甲基或氯基；
[001引 R2選自甲氧基、二氣甲氧基、二氣気代甲氧基或Ξ氣甲氧基；
[0016] R3選自如下任意一種結(jié)構(gòu)：
[0017]
[001引Xl、X2、X3各自獨立的選自氨或面素。
[0019] 當(dāng)Ar為取代的苯基時，所述取代的苯基為一取代、二取代或Ξ取代的苯基，取代基 各自獨立的選自面素、氛基、硝基、醋基、Cl-4烷基或環(huán)烷基、Cl-4烷氧基或環(huán)烷氧基、Cl-4面代 烷基、Cl-4酷基、Cl-6燒氨基或環(huán)燒氨基。
[0020] 優(yōu)選的，所述的喀晚類化合物中，式I所示的化合物選自：
[0021]
[0022]
[0023]
[0024] 所述藥學(xué)上可接受的鹽為無機酸鹽或有機酸鹽，所述無機酸鹽選自鹽酸鹽、氨漠 酸鹽、氨艦酸鹽、硫酸鹽、硫酸氨鹽、硝酸鹽、憐酸鹽、酸式憐酸鹽;所述有機酸鹽選自甲酸 鹽、乙酸鹽、Ξ氣乙酸鹽、丙酸鹽、丙酬酸鹽、徑乙酸鹽、乙二酸鹽、丙二酸鹽、富馬酸鹽、馬來 酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、巧樣酸鹽、酒石酸鹽、甲橫酸鹽、乙橫酸鹽、苯橫酸鹽、水楊酸鹽、苦 味酸鹽、谷氨酸鹽、水楊酸鹽、抗壞血酸鹽、精腦酸鹽、精腦橫酸鹽。
[0025] 本發(fā)明的喀晚類化合物，為式I所示的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽、立體異構(gòu) 體、溶劑化物或前藥，該化合物可W抑制一種或多種EGFR的激活或抗性突變，例如L858R激 活突變體、Exonl9缺失EGFR激活突變體、T790M抗性突變體；該化合物提高了對耐藥EGFR T790M等突變的抑制活性，并且同時降低了對野生型EGFR的抑制活性，可用于開發(fā)活性更 高、選擇性更好、毒性更低的第Ξ代EGFR突變體選擇性抑制劑。
[0026] 本發(fā)明的喀晚類化合物，體外實驗表明其在納摩爾濃度下即可抑制EGFR T790M/ L858R雙突變酶的增殖，而對野生型EGFR酶的抑制則相對較弱。因此，此類化合物不但可用 于EGFR敏感型突變癌癥的治療，還適用于目前EGFR-TKI治療中產(chǎn)生繼發(fā)性耐藥的病例；同 時其突變選擇性大大減少了因抑制野生型EGFR而產(chǎn)生的毒副作用，是一種理想的由EGFR突 變導(dǎo)致的疾病的治療藥物。
[0027] 本發(fā)明中所提及的溶劑化物是指本發(fā)明的化合物與溶劑形成的配合物。它們或者 在溶劑中反應(yīng)或者從溶劑中沉淀析出或者結(jié)晶出來。例如，與水形成的配合物稱為水合物； 其他還包括醇合物、酬合物等。本發(fā)明所述的溶劑化物包括本發(fā)明式I所示的化合物及其 鹽、立體異構(gòu)體的溶劑化物。
[0028] 本發(fā)明所提及的立體異構(gòu)體是指本發(fā)明中式I所示的化合物可W含有一個或多個 手性中屯、，并W不同的光學(xué)活性形式存在。當(dāng)化合物含有一個手性中屯、時，化合物包含對映 異構(gòu)體。本發(fā)明包括運兩種異構(gòu)體和異構(gòu)體的混合物，如外消旋混合物。對映異構(gòu)體可W通 過本技術(shù)領(lǐng)域已知的方法拆分，例如結(jié)晶W及手性色譜等方法。當(dāng)式I所示的化合物含有多 于一個手性中屯、時，可W存在非對應(yīng)異構(gòu)體。本發(fā)明的立體異構(gòu)體包括拆分過的光學(xué)純的 特定異構(gòu)體W及非對應(yīng)異構(gòu)體的混合物。非對映異構(gòu)體可W由本技術(shù)領(lǐng)域已知方法拆分， 比如結(jié)晶W及制備色譜。
[0029] 本發(fā)明所提及的前藥是指包括已知的氨基保護(hù)基和簇基保護(hù)基，在生理條件下被 水解或經(jīng)由酶反應(yīng)釋放得到的母體化合物。具體的前藥制備方法可參照現(xiàn)有技術(shù) (Saulnier，M.G.;Frennesson，D.B.;Deshpande，M.S.;Hanse1，S.B and Vysa， D.M.Bioorg.Med.QiemLett.1994,4,1985-1990;和Greenwald，R.B.;Choe，Y.H.;Conover， C.D.;Shum，K.;Wu，D.;Royzen，M.J.Med.Oiem.2000,43,475.)D
[0030] -種上述的嚼晚類化合物的制備方法，包括將中間體A、中間體B和對甲苯礦酸溶 解在有機溶劑中，在保護(hù)氣氛、50~10(TC條件下反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后加入二氯甲焼和飽和碳 酸鋼水溶液，分層，取有機相去除溶劑后，分離純化，即得；
[0031 ]所述中間體A、中間體B的結(jié)構(gòu)式分別如下所示：
[0032]
[0033] 其中，Ar、Ri、化、尺3八1瓜、乂3如式1中所定義。
[0034] 該制備方法設(shè)及的反應(yīng)式如下：
[0035]
[0036] 所述中間體A與中間體B的摩爾比為1~5:1。所述對甲苯橫酸是W-水對甲苯橫酸 的形式加入的；對甲苯橫酸與中間體B的摩爾比為0.5~2:1。所用的有機溶劑為2-戊醇;所 述有機溶劑的用量為:每50mg中間體B對應(yīng)使用有機溶劑5ml。所述保護(hù)氣氛為氮氣。所述分 離純化是采用柱層析進(jìn)行分離。
[0037] 所述中間體A是由W下方法制備的：
[0038] 方法1:將化合物al與二異丙基乙胺、正下醇混合得混合物，將混合物冷卻至-20 °C，加入化合物a2進(jìn)行反應(yīng)，后升溫至室溫，攬拌過夜后，去除反應(yīng)體系的溶劑，在殘留物中 加入乙酸乙醋和水，分層，取有機相去除溶劑，分離純化，即得；
[0039] 或者，方法2:將化合物al與二異丙基乙胺、正下醇、化合物a2混合得混合物，將混 合物加熱至l〇〇°C反應(yīng)過夜，后去除反應(yīng)體系的溶劑，在殘留物中加入乙酸乙醋和水，分層， 取有機相去除溶劑，分離純化，即得；
[0040] 所述化合物al、化合物a2的結(jié)構(gòu)式如下所示：
[0041]
[0042] 其中，Ar、R桐式(I)中所定義。
[0043] 中間體A的制備方法設(shè)及的反應(yīng)式如下：
[0044]
[0045] 其中，化合物al與化合物a2的摩爾比為1:0.5~2。所述二異丙基乙胺的用量為:每 4~9mmol的化合物al對應(yīng)加入1~3ml的二異丙基乙胺。所述正下醇的用量為:每4~9mmol 的化合物al對應(yīng)加入20~30ml的正下醇。在制備中間體A時，所述分離純化是采用柱層析進(jìn) 行分離。所述柱層析使用的展開劑為乙酸乙醋與石油酸的混合物。
[0046] 優(yōu)選的，所述中間體A選自如下化合物：
[0047]
[004引
[0049] 所述中間體B是由W下方法制備的：
[0050] 將化合物bl制成酪鋼鹽，與艦甲燒或二氣漠乙酸乙醋或気水與二氣漠乙酸乙醋的 混合物(R2的前體)發(fā)生取代反應(yīng)后，經(jīng)還原（氨化）、硝化，用二碳酸二叔下醋保護(hù)氨基，再 與取代基R3的前體發(fā)生取代反應(yīng)，后還原(氨化），再與丙締酸、面素取代的丙締酸或酷氯反 應(yīng)得到中間體B。
[0化1] 設(shè)及的反應(yīng)式如下：
[0化2]
[0053]上述中間體B的制備方法中，可根據(jù)現(xiàn)有技術(shù)中可獲得原料的情況，從任意一步開 始直到獲得中間體B。
[0054]優(yōu)選的，中間體B選自如下的化合物：
[0化5]
[0056] -種EGFR抑制劑，包含上述的喀晚類化合物。
[0057] 所述的EGFR抑制劑，還包含藥學(xué)上可接受的載體。
[0058] 所述EGFR抑制劑可W是上述的式I所示的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽、立體異 構(gòu)體、溶劑化物或前藥，也可W是包含上述化合物的藥物組合物。所述藥物組合物還包括藥 學(xué)上可接受的載體。
[0059] 本發(fā)明的EGFR抑制劑，可將式I所示的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽、立體異構(gòu) 體、溶劑化物或前藥，與一種或多種藥用載體形成適合的劑型施用。運些劑型適用于口服、 直腸給藥、局部給藥、日內(nèi)給藥W及其他非胃腸道施用(例如，皮下、肌肉、靜脈等）。
[0060]本發(fā)明的EGFR抑制劑為藥物組合物時，組合物W符合醫(yī)學(xué)實踐規(guī)范的方式配制， 定量和給藥。給予化合物的"有效量"由要治療的具體病癥、治療的個體、病癥的起因、藥物 的祀點W及給藥方式等因素決定。
[0061 ] 一種上述的EGFR抑制劑在制備用于調(diào)控EGFR絡(luò)氨酸激酶活性或治療EGFR相關(guān)疾 病的藥物方面的應(yīng)用。
[0062] 所述調(diào)控EGFR絡(luò)氨酸激酶活性或治療EGFR相關(guān)疾病是指癌癥、糖尿病、免疫系統(tǒng) 疾病、神經(jīng)退行性疾病或屯、血管疾病。
[0063] -種上述的EGFR抑制劑在制備治療非小細(xì)胞肺癌的藥物方面的應(yīng)用。本發(fā)明的 EGFR抑制劑尤其適用于制備治療癌癥，如非小細(xì)胞肺癌的藥物。
[0064] 本發(fā)明的EGFR抑制劑可用于制備調(diào)控EGFR酪氨酸激酶活性或治療EGFR相關(guān)疾病 方面的藥物，如癌癥、糖尿病、免疫系統(tǒng)疾病、神經(jīng)退行性疾病或屯、血管疾病等，尤其適用于 由EGFR突變，包括敏感型突變（如L858R突變或外顯因子19缺失）和耐藥性突變（如EGFR T790M突變），引起的非小細(xì)胞肺癌的治療藥物。
[0065] 本發(fā)明的EGFR抑制劑，含有如式I所示的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽、立體異 構(gòu)體、溶劑化物或前藥，在抗癌治療中可W作為單獨治療的藥物應(yīng)用，或者除此之外還可W 與常規(guī)的手術(shù)或放射療法或化學(xué)療法或免疫療法聯(lián)合應(yīng)用。上述療法與本發(fā)明的EGFR抑制 劑可W并列地、同時地、序貫地、或分別地給藥。
[0066] 用于調(diào)控EGFR絡(luò)氨酸激酶活性或治療EGFR相關(guān)疾病的藥物，除本發(fā)明的EGFR抑制 劑之外，還可W包含W下藥物中的任意一種或多種:吉非替尼、厄洛替尼、?？颂婺帷⒗撂?尼、乂1^647、曆?-466-788、41?1?￥-334543、凡德他尼、？。00299804、西妥昔單抗、帕尼突單抗、帕 妥珠單抗、扎魯木單抗、尼妥珠單抗、]?0乂-214、〔0乂-110、1]\?：-1巧8、〔冊2024、坦螺旋霉素、阿 螺旋霉素、IPI-504、NVP-AUY922。
【具體實施方式】
[0067] 下面結(jié)合【具體實施方式】對本發(fā)明作進(jìn)一步的說明。
【具體實施方式】 [0068] 中，eq均為反應(yīng)物的摩爾當(dāng)量。
【具體實施方式】 [0069] 中，所用的中間體A和中間體B的合成如下。在中間體A和中間體B的 合成反應(yīng)式中，Ar選自苯基或取代的苯基，所述取代的苯基為一取代、二取代或Ξ取代的苯 基，取代基各自獨立的選自面素、氯基、硝基、醋基、Cl-4烷基或環(huán)烷基、Cl-4烷氧基或環(huán)燒氧 基、Cl-4面代烷基、打-4酷基、Cl-6燒氨基或環(huán)燒氨基;Rl選自氨、面素、Ξ氣甲基或氯基;R2選自 甲氧基、二氣甲氧基、二氣気代甲氧基或Ξ氣甲氧基;R3選自如下任意一種結(jié)構(gòu)：
[0070]
[0071] Xl、X2、X3各自獨立的選自氨或面素。
[0072] 中間體A的制備方法為方法A1、方法A2或方法A3，具體如下。
[0073] 方法A1:將7.8mmol的化合物al-1加入到100ml的單口瓶中，加入3ml的二異丙基乙 胺和3 0 m 1的正下醇得混合物；采用冷浴將混合物冷卻至-2 0°C，慢慢的滴加化合物a 2 (13.8mmol)，加完后低溫反應(yīng)化，去冷浴升溫至室溫，攬拌過夜，將溶劑減壓蒸干，將殘留物 加入100ml的乙酸乙醋化A)，再加入50ml的水洗涂2次，將有機相蒸干，殘余物進(jìn)行柱層析分 離(洗脫劑為乙酸乙醋:石油酸= 1:30(體積比）），即得中間體A1。
[0074] 上述方法A1設(shè)及的反應(yīng)式如下：
[0075]
[0076] 其中，Ar選自苯基或取代的苯基，所述取代的苯基為一取代、二取代或Ξ取代的苯 基，取代基各自獨立的選自面素、氯基、硝基、醋基、Cl-4烷基或環(huán)烷基、Cl-4烷氧基或環(huán)燒氧 基、Cl-4面代烷基、Cl-4酷基、Cl-6燒氨基或環(huán)燒氨基。
[0077] 方法A2:將4.35mmol的化合物al-2加入到50ml的單口瓶中，加入1ml的二異丙基乙 胺和20ml的正下醇，再加入2.2mmol的化合物曰2得混合物，將混合物加熱至100 °C反應(yīng)過夜， 將溶劑減壓蒸干，殘留物加入50ml的乙酸乙醋化A)，加入50ml的水洗涂2次，將有機相蒸干， 殘余物進(jìn)行柱層析分離，即得中間體A2。
[007引上述方法A2設(shè)及的反應(yīng)式如下：
[0079]
[0080] 方法A3:將9mmol的化合物al-3加入到50ml的單口瓶中，加入1ml的二異丙基乙胺 和25ml的正下醇，再加入9mmol的化合物a2得混合物，將混合物加熱至100°C反應(yīng)過夜，將溶 劑減壓蒸干，殘留物加入50ml的乙酸乙醋巧A)，加入50ml的水洗涂2次，將有機相蒸干，殘余 物進(jìn)行柱層析分離(洗脫劑為乙酸乙醋:石油酸= 1:20(體積比）），即得中間體A3。
[0081 ] 上述方法A3設(shè)及的反應(yīng)式如下：
[0082]
[0083] 中間體B的制備方法為方法B1或方法B2，具體如下。
[0084] 方法B1包括下列步驟：
[0085] 1)化合物bl-2的合成:將50g化合物bl-1溶解在250ml四氨巧喃中，將12.6g氨氧化 鋼溶解在250ml水中，將兩溶液混合攬拌過夜，旋蒸除去四氨巧喃，將水相用二氯甲燒洗涂 兩次，旋蒸除去大部分水，將剩余部分自然揮干，真空干燥箱徹底干燥，得到55g橘黃色固 體，為化合物b 1 -2。該化合物的分析數(shù)據(jù)如下：1H-NMR (400MHz，&DMS0 ):S:7.73(t，J = 8.22, lH);6.02(dd，J = 2.97，13.79，lH);5.77(dt，J = 2.87,7.45，lH)。
[0086] 2)化合物bl-3的合成:將7g化合物bl-2與17.5g碳酸鐘加入反應(yīng)瓶中，然后氣氣保 護(hù)下，向反應(yīng)瓶中加入700ml的DMF(二甲基甲酯胺）、70g気水與17.5g漠代二氣乙酸乙醋，逐 漸升溫至50°C，攬拌過夜，TLC顯示原料大部分消失，冷卻后，將反應(yīng)液用水稀釋，用二氯甲 燒萃取Ξ次，合并有機相，用水洗涂5次，將有機層干燥旋干，殘留物經(jīng)柱層析分離得到6.2g 淡黃色油狀物，為化合物bl-3。該化合物的分析數(shù)據(jù)如下：lH-NMR(400MHz，CDCl3): δ: 8.01 (q J = 5.58,3.51,lH)；7.07-7.15(m,2H)〇
[0087] 3)化合物bl-4的合成：將Ig化合物bl-3溶解在25ml乙醇中，加入鈕碳，氨氣氛圍 下，室溫常壓攬拌過夜;TLC檢測原料消失，過濾掉鈕碳，乙醇洗涂，旋干溶劑得到0.7?化合 物bl-4，為黃色油狀物。該化合物的分析數(shù)據(jù)如下：lH-NMR(400MHz，CDC13): : δ : 6.70-6.84 (m，3H);3.71(br，2H);MS m/z化SI):179[Μ+扣+。
[008引 4)化合物bl-5的合成:將0.7?化合物bl-4分批加入冰水浴冷卻的5ml濃硫酸中， 溫度低于10°C，使其全部溶解，然后加入0.45g硝酸鐘，室溫攬拌過夜，反應(yīng)結(jié)束，將反應(yīng)液 倒入冰水中，然后用氨水堿化，用乙酸乙醋萃取有機層，合并有機層，用飽和食鹽水洗涂一 次，干燥旋干有機層，殘留物進(jìn)行柱層析分離，得到0.8g黃色固體，即為化合物bl-5。該化合 物的分析數(shù)據(jù)如下：1H-醒R(400MHz，CDCl3):S:7.46(d，J = 6.48，lH);6.99(d，J=10.94， 1H);4.03(br,1H);MS m/z化SI):224[M+扣+。
[0089] 5)化合物bl-6的合成:將3.1g化合物bl-5與171mg的DMAP(4-二甲氨基化晚）溶解 在40ml乙臘中，冰浴下加入3.6g的（Boc)20(二碳酸二叔下醋），然后逐漸升至室溫攬拌過 夜，TLC檢測原料消失，然后直接旋干反應(yīng)液，殘留物進(jìn)行柱層析分離，得到3g黃色固體，即 為化合物bl-6。該化合物的分析數(shù)據(jù)如下：1H-醒R(400MHz，CDCl3):S:8.99(d，J = 8.10, lH);7.07(d，J = 12.15，lH);6.85(br，lH);MS m/z化SI):324[M+扣+。
[0090] 6)化合物bl-7的合成：將1.5g化合物bl-6、950mg的Ν，Ν，Ν'-Ξ甲基乙二胺與1.8g 二異丙基二胺溶解在20ml的DMAC(N，N-二甲基乙酷胺）中，然后升溫至60°C攬拌過夜，TLC檢 測原料消失，將反應(yīng)液倒入水與乙酸乙醋化A)中，水層再用乙酸乙醋化A)洗涂一次，然后合 并EA層用水洗涂5次去除DMA,然后干燥旋干有機層;殘留物進(jìn)行柱層析分離，得到2.2g黃色 固體，即為化合物b 1-7。
[0091] 7)化合物bl-8的合成：將2.2g化合物bl-7溶解在40ml的乙酸乙醋化A)中，然后加 入〇.2g鈕碳，氨氣氛圍下，室溫攬拌過夜，TLC檢測原料消失，過濾掉鈕碳，旋干母液得到2g 黃色油狀物，即為化合物bl-8。該化合物的分析數(shù)據(jù)如下：lH-NMR(400MHz，CDCl3): δ: 7.47 (s,lH)；6.78(s,lH)；6.69(br,lH)；4.25(br,2H)；2.85(t J = 6.89,lH)；2.62(s,3H)；2.36 (t，J = 6.48，lH);2.25(s，6H);MS m/z化SI):376[M+扣+。
[OOW] 8)中間體B-1的合成:將2g化合物bl-8溶解在40ml二氯甲燒中，然后加入0.83g二 異丙基乙胺，然后氮氣保護(hù)下，冰鹽浴降溫至〇°C左右，然后滴加0.55g丙締酷氯，滴加完畢 后逐漸升溫至室溫，攬拌兩個小時，TLC檢測原料消失，接著旋干反應(yīng)液，再向剩余物中加入 5ml濃鹽酸，攬拌兩個小時，TLC顯示原料消失，然后用飽和碳酸鋼水溶液調(diào)PH至8左右，使體 系堿化，用（乙酸乙醋化A萃取反應(yīng)液Ξ次，合并有機層，干燥，旋干，殘留物進(jìn)行柱層析分 析，得到750mg黃色油狀物，即為中間體B1。該化合物的分析數(shù)據(jù)如下：1H-應(yīng)R(400M化， CDC13): δ :8.07( S，1H); 6.92( s，lH); 6.39(dd，J= 1.63,17.09, lH);6.22(dd，J= 10.48， 17.47,lH)；5.68(dd J=1.42,9.91,lH)；3.81(br,2H)；2.77(t J = 5.44,lH)；2.63(s,3H)； 2.23(s，8H);MS m/z化SI):330[M+扣+。
[0093] 方法B1設(shè)及的反應(yīng)式如下：
[0094]
[00巧]方法B2包括下列步驟：
[0096] 1)化合物b2-2的合成：取50g化合物b2-l，加入500ml甲醇全溶解，加入lOg的Pd/C (鈕碳），35°C下氨化反應(yīng)兩天;點板監(jiān)控，原料反應(yīng)完畢，直接濾除Pd/C，旋干甲醇相得到化 合物b2-2粗品39g。
[0097] 2)化合物b2-3的合成:取化合物b2-2粗品39g，加入到500ml的濃硫酸中（冰鹽?。?， 在T<10°C條件下攬拌全溶，保持在該溫度下加入lep的硝酸鐘，室溫下攬拌過夜;次日將反 應(yīng)液倒入冰水中，用氨水調(diào)節(jié)PH〉7,乙酸乙醋萃取，干燥，進(jìn)行柱層析分離，得到Mg產(chǎn)品，即 為化合物b2-3。該化合物的分析數(shù)據(jù)如下：1H NMR(CDCl3)S7.39(d，J = 7.2Hz，1H)，6.63(d， J = 12.4Hz，IH)，3.94(s，3H)，3.90(broad，2H)。
[0098] 3)化合物b2-4的合成:取20g的化合物b2-3,加入到500ml的二氯甲燒中，冰鹽浴冷 卻到-5°C，滴加 l.leq的二碳酸二叔下醋的二氯甲燒溶液，滴畢，加入0.2eq的DMAP(4-二甲 氨基化晚），自然升溫到室溫，攬拌過夜;次日，點板，反應(yīng)完畢，進(jìn)行柱層析分離，得到2?黃 色固體，即為化合物b2-4。該化合物的分析數(shù)據(jù)如下：1H NMR( CDC13) δ8.89 (S，1H)，6.97 (S， lH)，6.71(d，J=12.4Hz，lH)，3.97(s，3H)，1.53(s，9H);MS:Calcd for Cl抽isF化05(Μ-Η)-: 286.1，F(xiàn)ound:285.0。
[0099] 4)化合物b2-5的合成:取13.5g的化合物b2-4,加入到200ml的DMAC(N，N-二甲基乙 酷胺）中，攬拌下全溶;再加入2eq的Ν，Ν，Ν'-Ξ甲基乙二胺和3eq的DIEA(N，N-二異丙基乙 胺），升溫到ll〇°C攬拌過夜;次日，反應(yīng)完畢，得到2?油狀物粗品化合物b2-5。該化合物的 分析數(shù)據(jù)如下：1η NMR(CDCl3)S8.54(s，lH)，6.85(s，lH)，6.60(s，lH)，3.90(s，3H)，3.22(t， J = 6.8Hz，2H), 2.81 (s，3H) ,2.55( t，J = 7.2Hz，2H), 2.26(s,細(xì)），1.49( s，9H);MS:Calcd for Cl訊28N405 (Μ+ΗΓ: 368.21，F(xiàn)ound: 369.3。
[0100] 5)化合物b2-6的合成：取2?粗品化合物b2-5,加入到400ml的乙酸乙醋中，攬拌下 全溶，再加入4.07g的Pd/C(鈕碳），20°C下氨化反應(yīng)過夜;次日，原料反應(yīng)完畢，直接濾除Pd/ C，濃縮，得到化合物b2-6粗品17g，為黑色油狀物。該化合物的分析數(shù)據(jù)如下:iH NMR(CDCl3) 57.517(s,lH),6.941(s,lH),6.61(s,lH),4.10(m,2H),3.76(s,3H),2.92(m,2H),2.62(s, 3H)，2.40(m，2H)，2.27(s，6H)，1.49(s，9H);MS:Calcd for Ci7出οΝ4〇3(Μ+ΗΓ:338.23, Found:339.4ο
[0101] 6)化合物b2-7的合成：取17.：3g化合物b2-6粗品，加入500ml的二氯甲焼和1.2eq的 DIEA(N，N-二異丙基乙胺），冰鹽浴冷卻到-5°C，氣氣保護(hù)下滴加 l.leq的丙締酷氯，滴畢，自 然升溫到室溫，3小時后，反應(yīng)完畢，直接低溫下旋蒸濃縮除去溶劑，得到2：3g粗品化合物b2- 7。
[017)中間體B-2的合成:取23g粗品化合物b2-7，加入到50ml的THF中，冰鹽浴冷卻到- 5°C，加入濃鹽酸100ml，溫度T<10°C，攬拌2小時后，點板反應(yīng)完畢，進(jìn)行柱層析分離，得到 5.2g產(chǎn)品，即為中間體B2。該化合物的分析數(shù)據(jù)如下:iH NMR(CDC13) δ 10.10 (S，1H)，7.97 (S， lH),6.68(s,lH),6.41-6.21(m,2H),5.65(m,lH),3.81(s,3H),3.76(s,2H),2.82(m,2H), 2.65(s，3H)，2.20(s，6H);MS: Calcd for C化出4N4O2(M+H) +: 292.19，F(xiàn)ound: 293.3。
[0103] 方法B2設(shè)及的反應(yīng)式如下：
[0104]
[01化]方法B3包括下列步驟：
[0106] 1)化合物b3-2的合成:取50g原料化合物b3-l，加入到500ml的DMF中，再加入1.5eq 的二氣漠乙酸乙醋和2eq的碳酸鐘，先室溫攬拌lOmin，加入3eq的水，氣氣保護(hù)下油浴升溫 到50°C，4小時后原料反應(yīng)完畢，降溫到0°C，加水澤滅，用二氯甲燒和石油酸等比例混合的 有機相萃取，有機相干燥，濃縮，進(jìn)行柱層析分離，得到化合物b3-2產(chǎn)品77g。該化合物的分 析數(shù)據(jù)如下：1η NMR(CDCl3)S8.03(dd，J = 9.2,5.6Hz，lH)，7.149-7.081(m，2H)，6.645(t，J = 72.4Hz，lH)。
[0107] 2)化合物b3-3的合成：取77g化合物b3-2,加入700ml無水乙醇全溶解，加入Pd/C (鈕碳）13g，2(TC下氨化反應(yīng)過夜；點板監(jiān)控，原料反應(yīng)完畢，直接濾除Pd/C，旋干得到化合 物b3-3粗品55g。該化合物的分析數(shù)據(jù)如下：1H NMR(CDC13)S6.84-6.70(m，3H)，6.468(t，J =73.6Hz，IH)，3.16(broad，2H);MS: Calcd f or C7也的NO(M+H) +: 178.04，F(xiàn)ound: 178.00。
[0108] 3)化合物b3-4的合成：取化合物b3-3粗品55g，加入到600ml的濃硫酸中（冰鹽 ?。?，T<10°C攬拌全溶，保持在該溫度下加入lep硝酸鐘，室溫下攬拌過夜;次日，倒入冰水 中，用氨水調(diào)節(jié)PH〉7，乙酸乙醋萃取，干燥，進(jìn)行柱層析分離，得到6：3g黃褐色產(chǎn)品，即為化合 物b3-4。該化合物的分析數(shù)據(jù)如下：iH CDC13) δ7.46(d，J = 7.2Hz，1H)，7.01 (d，J = 11.2Hz，lH)，6.597(t，J = 72.4Hz，lH)，4.047(broad，2H)。
[0109] 4)化合物b3-5的合成:取11. Ig化合物b3-4,加入到200ml的二氯甲燒中，冰鹽浴冷 卻到-5°C，滴加 l.leq的二碳酸二叔下醋的二氯甲燒溶液，滴畢，加入0.2eq的DMAP(4-二甲 氨基化晚），自然升溫到室溫，攬拌過夜，次日，點板，反應(yīng)完畢，進(jìn)行柱層析分離，得到9.7g 黃色產(chǎn)品，即為化合物b3-5。該化合物的分析數(shù)據(jù)如下：1H匪R(CDCI3)δ9.00(d，J =細(xì)Z， lH)，7.07(d，J=10.8Hz，lH)，6.864(s，lH)，6.661(t，J = 71.2Hz，lH)，1.541(s，9H);MS: 化led for Cl抽 13的化0日（]\1-扣-:323.08,化11]1(1:321.1。
[0110] 5)化合物b3-6的合成:取0.8?的化合物b3-5,用10ml的DMAC(N，N-二甲基乙酷胺） 溶解，加入2eq的R抽和3eq的DIEA(N，N-二異丙基乙胺），氣氣保護(hù)下，80°C反應(yīng)過夜;次日檢 巧。，原料消失;80°C下，旋蒸除去DMA，加入50ml飽和碳酸鋼水溶液和50ml二氯甲燒，二氯甲 燒再萃取2次，合并有機相，干燥，濃縮，得到化合物b3-6粗品1.3g。該化合物的分析數(shù)據(jù)如 下：MS:Calcd for Ci6出化化06(Μ+ΗΓ:389.14,化und:390.2。
[0111] 6)化合物b3-7的合成：取1.2g化合物b3-6,用lOOmL乙酸乙醋溶解，加入0.4eq的 Pd/C(鈕碳），20°C氨化反應(yīng)過夜;次日檢測，原料消失，濾除Pd/C，濃縮，進(jìn)行柱層析分離，得 到化合物b3-7產(chǎn)品0.7g。該化合物的分析數(shù)據(jù)如下：1H NMR(CDCl3)S9.32(br，1H)，9.23(s， lH)，6.96(s，lH)，6.73(s，lH)，6.47(t，J=74.8Hz，lH)，5.85(m，lH)，5.24(m，lH)，3.86(m， 4H)，2.83(m，4H)，1.53(s，9H);MS:Calcd for Ci6出3F2N304(M+H) +:359.17，F(xiàn)ound:360.2。
[0112] 7)化合物b3-8的合成：取原料丙締酸（或者取代的丙締酸)0.1 g，用20ml的DCM(二 氯甲燒)溶解，加入〇.7eq的草酷氯和一滴DMF，氣氣保護(hù)下，-5°C反應(yīng)4小時生成酷氯，得酷 氯溶液待用；同時，在另一個反應(yīng)瓶中，取出0.2g(0.5eq)的化合物b3-7，用20ml干燥的二氯 甲燒溶解，加入0.15g的DIEA，-5°C下，把制好的酷氯溶液打入反應(yīng)液中，反應(yīng)過夜;次日直 接旋干，得化合物b3-8。該化合物的分析數(shù)據(jù)如下：MS:Calcd for Cl油24F3化化（Μ+ΗΓ: 431.17，F(xiàn)ound:432.2。
[0113] 8)中間體B-3的合成：取O.lg的化合物b3-8,加入3ml的濃鹽酸，加入時有氣泡放 出，攬拌3分鐘即可;反應(yīng)液滴加到lOml的飽和碳酸鋼溶液中，滴畢，溶液PH〉10;用二氯甲燒 30ml萃取2次，干燥，濃縮得到0.08g產(chǎn)品，即為中間體B3。該化合物的分析數(shù)據(jù)如下:MS: Calcd for Cl姐 16的N6〇6(M+Hr:331.11Jound:332.1。
[0114] 方法B3設(shè)及的反應(yīng)式如下：
[0115]
[0116] 實施例1
[0117] 本實施例的喀晚類化合物，其結(jié)構(gòu)式如式1-1所示：
[011 引
[0119] 本實施例的喀晚類化合物的制備方法如下：將50mg(ο . 15mmo 1)的中間體B、150mg (Ο . 5mmo 1)的中間體A與35mg(0.18mmo 1)的一水對甲苯橫酸溶解在5ml的2-戊醇中，然后升 溫至50°C，氮氣保護(hù)下攬拌過夜，TLC顯示原料基本消失，旋干容積，然后加入20ml二氯甲燒 和20ml飽和碳酸鋼水溶液，分層，再用20ml二氯甲燒洗涂水相兩次，合并有機相，干燥旋干， TLC分離得到20mg產(chǎn)品，即為化合物I-1。該化合物的分析數(shù)據(jù)如下：1H-應(yīng)R(400M化， CDCl3):S:10.18(br，lH);9.19(br，lH);8.38(s，lH);7.52(dt，J=2.39，11.32，lH)，7.16- 7.24(m,2H)；7.03-7.06(m,2H)；6.86(br,lH)；6.71(t J = 7.11,lH)；6.30-6.38(m,2H)； 5.67(dd J = 2.62,9.58, IH)； 2.84( t,J = 5.27,2H)； 2.70(s,3H)； 2.37( tj = 4.91,2H)； 2.30(s，6H);MS m/z化SI):585[M+扣+。
[0120] 上述制備方法設(shè)及的反應(yīng)式如下：
[0121]
[0122]其中，中間體A1-1是義用上述的方法A1制成的；中間體B1-1是義用上述的方法B1 制成的。
[0123] 實施例2-29的喀晚類化合物及其制備方法所用的中間體A、中間體B如表1所示，其 余同實施例1。
[0124] 表1實施例2-29的喀晚類化合物及其制備方法所用的中間體A、中間體B
[0125]








[0134] 實施例30
[0135] 本實施例的喀晚類化合物，為實施例6所示的喀晚類化合物（1-6)的甲橫酸鹽，其 結(jié)構(gòu)式如式1-30所示：
[0136]
[0137] 本實施例的喀晚類化合物（甲橫酸鹽）的制備方法為：將0.37g的化合物1-6加入 50ml的單口瓶中，加入10ml的丙酬和1ml的水，加完后攬拌下慢慢加入64mg的甲橫酸，加完 后在50°C條件下反應(yīng)化，將反應(yīng)液蒸干后加入6ml的乙臘升溫至70°C攬拌30min，慢慢冷卻 使固體析出，將固體濾出，用乙臘洗涂，干燥后得到白色的固體140mg，即為化合物1-30。采 用HPLC檢測其純度為98.5 %。所得化合物1-30的分析數(shù)據(jù)為:HNMR(400M，ds-DMSO): 9.35(s lH)，9.14(s，lH)，8.76(s，lH)，8.70(s，lH)，8.36(s，lH)，7.95(s，2H)，7.85(d，J=8.10Hz, lH)，7.41(m，2H)，6.97(s，lH)，6.60(m，lH)，6.24(d，J=16.7Hz，lH)，5.78(d，J = 11.4Hz, 1扣，3.82(3,3扣，3.26(3，他），2.79(3，細(xì)），2.59(3,3扣，2.31(3,3扣。
[0138] 該制備方法設(shè)及的反應(yīng)式如下：
[0140] 實驗例
[0141] 一、本實驗例對實施例1-29的喀晚類化合物對野生型EGFR和突變型EGFR激酶的活 性抑制作用進(jìn)行檢測。
[0142] 利用本方法測定待測物對雙突變型EGFR激酶化GFR T790M/L858R激酶）、野生型 EGFR激酶化GFR WT)活性的抑制作用。本檢測方法中所用的野生型EGFR和突變型EGFR (T790M/L858R)激酶均購自Carna Bioscience(卡納生物科學(xué)）。
[0143] 實驗設(shè)計：
[0144] 待測化合物的準(zhǔn)備：
[0145] 1、將待測試的化合物配制成10mM(mmol/L)的DMS0溶液，對照樣化合物AZD9291配 制成 lmM(mmol/L)的 DMS0 溶液。
[0146] 2、通過3-倍稀釋，將待測化合物溶液連續(xù)稀釋到12個濃度(或別的所需的測試濃 度)在TECAN EV0200的384孔板上。
[0147] 3、使用Echo550轉(zhuǎn)移20nL測試溶液到384孔板上（Coring 3570)。使用DMS0作為空 白對照。
[014引進(jìn)行酶測試：
[0149] 1、準(zhǔn)備含有酶、基質(zhì)、輔因子的1.3X酶溶液，如下表2所示。
[0150] 2、在室溫下，每個孔板的孔中加入15化的1.3X酶溶液培養(yǎng)30分鐘。
[0151] 3、加入扣L的4X ATP溶液開始測試反應(yīng)。最終每個孔中的溶液體積應(yīng)為20化，含有 的成分如下表2所示。
[0152] 4、孔板在室溫下培養(yǎng)90分鐘，然后加入40化的終止緩沖液(含有0.5M EDTA)終止 測試反應(yīng)。
[0153] 5、使用EZ檢測分析每個孔的實驗數(shù)據(jù)。
[0154] 表2酶測試中酶溶液參數(shù)表
[0155]
[0157]數(shù)據(jù)分析：
[015引1、使用read轉(zhuǎn)化率(CR)，根據(jù)如下公式計算抑制比率：
[0159]
[0160] 2、按照如下公式，使用XLFit(equation 201)計算IC50和Ki值，
[0161]
[0162] 檢測結(jié)果如下表3所示。
[0163] 表3野生型EGFR和突變型EGFR激酶的活性抑制檢測結(jié)果
[0164]

[0166] 結(jié)合上述實驗結(jié)果，本發(fā)明的喀晚類化合物與現(xiàn)有技術(shù)相比具有如下優(yōu)點：
[0167] (1)本發(fā)明的式I所示的化合物對EGFR有非常好的抑制活性，尤其對EGFR突變(特 別是EGFR T790M/L858R突變)的抑制活性非常明顯的高于現(xiàn)有技術(shù)化合物AZD9291的活性， 如實施例1、3、9、11、12、14、15、16、17、18、19、20、21、22等等。在達(dá)到相同的治療效果的前提 下，可W大大減少給藥量，從而大大減少藥物所引起的其他副作用。
[016引（2)本發(fā)明的式I所示的化合物對野生型EGFR具有低的抑制活性，明顯優(yōu)于同代現(xiàn) 有技術(shù)化合物AZD9291，如實施例1、2、3、4、6、8等等，對酶的選擇性抑制活性可^達(dá)到10~ 60倍，明顯的優(yōu)于現(xiàn)有技術(shù)化合物AZD9291的3倍，且比第二代EGFR抑制劑的選擇性更高。在 藥物應(yīng)用方面，可W很好的減少由于對野生型EGFR強抑制而導(dǎo)致病人皮疹等嚴(yán)重的毒副作 用等問題。
[0169] (3)與其他已知的EGFR突變抑制劑相比，本發(fā)明化合物還顯示出有利的物理性質(zhì) (如水溶性等），有利的代謝特征(如較好的藥代動力學(xué)特征，如生物利用度）。
[0170] 二、化合物對細(xì)胞生長抑制活性測試：
[0171] 測試方法和步驟采用本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的方法進(jìn)行，方法中所用試劑均可市購 得到。測試方法：
[0172] 1.實驗步驟：
[0173] (1)使用Echo (非接觸式納升級聲波移液系統(tǒng))取40化待測化合物溶液到測試板。
[0174] (2)將細(xì)胞配制成25000cell/mL的溶液，然后取40化到指定的384孔巧聯(lián)板上。
[01巧](3)培養(yǎng)板在37Γ，5%的二氧化碳，95%的濕度下培養(yǎng)72小時。
[0176] (4)每孔中加入40化的C細(xì)Titer-Glo?試劑。
[0177] (5)將測試板在室溫下，解育30分鐘，W穩(wěn)定發(fā)光信號。
[017引（6)密封測試板，W1000轉(zhuǎn)/分鐘的離屯、速度來去除氣泡。
[0179] (7)將測試板在搖床上搖動1分鐘。
[0180] (8)讀取測試板數(shù)據(jù)。
[0181] 2.數(shù)據(jù)處理
[0182] (1)使用下面的公式計算殘留率：
[0183]
[0184] S:測試樣品讀數(shù)；
[01化]V:空白樣讀數(shù)；
[0186] Μ: AZD9291測試樣（ΙμΜ用于測試PC-9和H1975，30μΜ用于A431測試)讀數(shù)；
[0187] 使用 XLF 口 (V5.3.1.3)軟件計算 IC50。
[0188] 檢測結(jié)果如表4所示。
[0189] 表4化合物對細(xì)胞抑制活性檢測結(jié)果
[0190]
[0191] 從表4可W看出，本發(fā)明的示例化合物對EGFR突變型細(xì)胞化1975、PC-9)表現(xiàn)出較 強的抑制活性;與對照樣化合物AZD9291相比，本發(fā)明的化合物對EGFR突變型細(xì)胞生長的抑 制活性比對照化合物AZD9291提高了 4~7倍。
[0192] 其中，對照化合物AZD9291 (商品名:邁瑞替尼)結(jié)構(gòu)如下：
[0193]
【主權(quán)項】
1. 一種喀晚類化合物，其特征在于:包括式I所示的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽、立 體異構(gòu)體、溶劑化物或前藥：其中，Ar選自苯基或取代的苯基； 化選自氨、面素、Ξ氣甲基或氯基； 化選自甲氧基、二氣甲氧基、二氣気代甲氧基或Ξ氣甲氧基； 化選自如下任意一種結(jié)構(gòu)：， Xi、拉、&各自獨立的選自氨或面素。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的喀晚類化合物，其特征在于：當(dāng)Ar為取代的苯基時，所述取代 的苯基為一取代、二取代或Ξ取代的苯基，取代基各自獨立的選自面素、氯基、硝基、醋基、 Cl-4烷基或環(huán)烷基、Cl-4烷氧基或環(huán)烷氧基、Cl-4面代烷基、Cl-4酷基、Cl-6燒氨基或環(huán)燒氨基。3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的喀晚類化合物，其特征在于:式I所示的化合物選自：4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的喀晚類化合物，其特征在于:所述藥學(xué)上可接受的鹽為無機酸 鹽或有機酸鹽，所述無機酸鹽選自鹽酸鹽、氨漠酸鹽、氨艦酸鹽、硫酸鹽、硫酸氨鹽、硝酸鹽、 憐酸鹽、酸式憐酸鹽;所述有機酸鹽選自甲酸鹽、乙酸鹽、Ξ氣乙酸鹽、丙酸鹽、丙酬酸鹽、徑 乙酸鹽、乙二酸鹽、丙二酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、巧樣酸鹽、酒石酸鹽、 甲橫酸鹽、乙橫酸鹽、苯橫酸鹽、水楊酸鹽、苦味酸鹽、谷氨酸鹽、水楊酸鹽、抗壞血酸鹽、精 腦酸鹽、精腦橫酸鹽。5. -種EGFR抑制劑，其特征在于:包含權(quán)利要求1-4中任一項所述的喀晚類化合物。6. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的EGFR抑制劑，其特征在于:還包含藥學(xué)上可接受的載體。7. -種如權(quán)利要求5所述的EGFR抑制劑在制備用于調(diào)控EGFR絡(luò)氨酸激酶活性或治療 EGFR相關(guān)疾病的藥物方面的應(yīng)用。8. 根據(jù)權(quán)利要求7所述的應(yīng)用，其特征在于:所述調(diào)控EGFR絡(luò)氨酸激酶活性或治療EGFR 相關(guān)疾病是指癌癥、糖尿病、免疫系統(tǒng)疾病、神經(jīng)退行性疾病或屯、血管疾病。9. 一種如權(quán)利要求5所述的EGH?抑制劑在制備治療非小細(xì)胞肺癌的藥物方面的應(yīng)用。
【文檔編號】A61P37/00GK106083736SQ201610462600
【公開日】2016年11月9日
【申請日】2016年6月21日
【發(fā)明人】吳豫生, 牛成山, 耿陽, 梁阿鵬, 郭中偉, 劉建濤, 楊俊亮, 霍云峰, 韓興旺, 孟慶國, 李敬亞, 郭瑞云, 鄒大鵬
【申請人】鄭州泰基鴻諾醫(yī)藥股份有限公司