一種含1,2,3?三氮唑的4?苯胺基喹唑啉衍生物及制備方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種含1,2,3?三氮唑的4?苯胺基喹唑啉衍生物及制備方法，將4?(3?氨基)苯基?6,7?二甲氧基喹唑啉和1,2,3?三氮唑加入到反應(yīng)器中，加入反應(yīng)溶劑和催化劑，攪拌均勻后，在80～140℃反應(yīng)；反應(yīng)完畢后，產(chǎn)物冷卻至室溫后，減壓蒸餾除去溶劑，所得固體用乙醇重結(jié)晶，真空干燥得類白色固體。本發(fā)明提供的一種含1,2,3?三氮唑的4?苯胺基喹唑啉衍生物將喹唑啉、席夫堿以及三氮唑基團(tuán)有機(jī)結(jié)合，具有一定的抗腫瘤作用，還有助于降低腫瘤細(xì)胞對(duì)藥物產(chǎn)生的抗藥性的可能。該合成路線具有原料易得、操作簡(jiǎn)單、節(jié)省溶劑、減少污染等優(yōu)點(diǎn)，易于工業(yè)化生產(chǎn)。
【專利說(shuō)明】
-種含1，2，3-Ξ氮性的4-苯胺基喧性嘟衍生物及制備方法
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明屬于藥物及中間體合成技術(shù)領(lǐng)域，具體設(shè)及一種含1，2,3-Ξ氮挫的4-苯胺 基哇挫嘟衍生物及制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 哇挫嘟類化合物是一類具有良好生物活性的含氮雜環(huán)化合物，其在抗菌、抗炎、抗 高血壓和抗癌等方面都顯示出優(yōu)良的活性。自1994年Fry等發(fā)現(xiàn)4-苯胺基哇挫嘟 (PD153035)可用作EGFR酪氨酸激酶的特異性抑制劑W來(lái)，哇挫嘟類化合物成為酪氨酸激酶 抑制劑類抗腫瘤藥研發(fā)的熱點(diǎn)之一。有文獻(xiàn)報(bào)道稱4-苯胺基哇挫嘟類化合物是目前為止發(fā) 現(xiàn)的活性最高、選擇性最好的一類酪氨酸激酶抑制劑。其中，4-取代苯胺哇挫嘟類化合物是 哇挫嘟類酪氨酸激酶抑制劑中活性較高的一類化合物，4-苯胺基3位親脂性吸電子基團(tuán)的 取代能夠增加抑制活性，其對(duì)多種腫瘤如乳腺癌、肺癌、胃癌、前列腺癌都表現(xiàn)出很好的抗 腫瘤作用。目前已有四個(gè)與之有關(guān)的小分子藥物上市。第一代EGFR抑制劑吉非替尼 (Gefitinib)和埃羅替尼化rlotinib)己經(jīng)被美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)治療非小細(xì)胞 肺癌癥病人。拉帕替尼化apatinA)作為一種雙向可逆的EGFR和肥R-2抑制劑己經(jīng)被批準(zhǔn)用 于乳腺癌的治療。凡德他尼(Vandetanib)是由我國(guó)自主研發(fā)，于2011年獲準(zhǔn)用于治療晚期 NS化C。而4個(gè)上市的小分子藥物中都含有相同的4-苯胺基哇挫嘟母核結(jié)構(gòu)。
[0003] Ξ氮挫化合物是一類非常重要的化合物，具有芳香環(huán)的穩(wěn)定性W及很好的生物兼 容性，將不同底物的藥效團(tuán)通過(guò)Ξ氮挫環(huán)鏈接成為一個(gè)分子，其產(chǎn)物可通過(guò)氨鍵和偶極作 用來(lái)提高與生物祀點(diǎn)的結(jié)合能力，已有眾多的Ξ氮挫衍生物作為抗菌、抗腫瘤、抗炎癥、抗 高血壓等藥物廣泛應(yīng)用于臨床。席夫堿官能團(tuán)，也是極有價(jià)值的藥效基團(tuán)?；谒幮F(tuán)偶聯(lián) 策略，為開(kāi)發(fā)高效低毒的抗腫瘤藥物，將Ξ氮挫和席夫堿生物活性組合片段分別引入4-苯 胺基哇挫嘟結(jié)構(gòu)單元中，合成了新型含Ξ氮挫的4-苯胺基哇挫嘟席夫堿類化合物，在醫(yī)藥 方面有著廣泛的應(yīng)用前景。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 本發(fā)明目的在于提供一種含1，2,3-Ξ氮挫的4-苯胺基哇挫嘟衍生物及制備方法。
[0005] 本發(fā)明提供的一種含1，2,3-Ξ氮挫的4-苯胺基哇挫嘟衍生物，其結(jié)構(gòu)通式如下：
[0006]
[0007]式中，R為氨，甲基，乙基，苯基，郵晚基的任一種；
[000引本發(fā)明還提出一種含1，2,3-Ξ氮挫的4-苯胺基哇挫嘟衍生物的制備方法，W4- (3-氨基)苯基-6,7-二甲氧基哇挫嘟為原料，與1，2,3-Ξ氮挫發(fā)生親核加成反應(yīng)制得。其合 成路線為：
[0009]
[0010] 具體步驟如下；
[0011] 向干燥的反應(yīng)器中加入4-(3-氨基）苯基-6,7-二甲氧基哇挫嘟和1，2,3-Ξ氮挫， 加入反應(yīng)溶劑和催化劑，攬拌均勻后，在80-140°C反應(yīng)。反應(yīng)完畢后，產(chǎn)物冷卻至室溫后，減 壓蒸饋除去溶劑，所得固體用乙醇重結(jié)晶，真空干燥得類白色固體。其中：4-(3-氨基)苯基- 6，7-二甲氧基哇挫嘟與1，2，3-Ξ氮挫的摩爾比為1:1~1.5; 4-( 3-氨基)苯基-6，7-二甲氧 基哇挫嘟與催化劑的摩爾比為1:0.1~0.2;反應(yīng)溶劑為乙醇，氯仿，甲苯，N，N-二甲基甲酯 胺或二甲亞諷中的任一種或者W上溶劑的任意混合溶劑，優(yōu)選甲苯;催化劑為甲酸，乙酸， 苯橫酸，Ξ氯化飽，四氯化鐵中的任一種，優(yōu)選四氯化鐵；
[0012] 本發(fā)明還提供了所述含1，2,3-Ξ氮挫的4-苯胺基哇挫嘟衍生物在制備抗腫瘤藥 物中的應(yīng)用。
[0013 ]本發(fā)明提供的一種含1，2，3-Ξ氮挫的4-苯胺基哇挫嘟衍生物將哇挫嘟、席夫堿W 及Ξ氮挫基團(tuán)有機(jī)結(jié)合，可作為蛋白激酶抑制劑，并可用于與金屬銷(xiāo)、釘?shù)冉饘俚呐湮?，?成金屬配合物，在生物醫(yī)學(xué)、醫(yī)藥等領(lǐng)域都有著十分重要應(yīng)用前景具有一定的抗腫瘤作用， 還有助于降低腫瘤細(xì)胞對(duì)藥物產(chǎn)生的抗藥性的可能。該合成路線具有原料易得、操作簡(jiǎn)單、 節(jié)省溶劑、減少污染等優(yōu)點(diǎn)，易于工業(yè)化生產(chǎn)。
【具體實(shí)施方式】
[0014]下面結(jié)合具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步說(shuō)明。
[001引實(shí)施例1:4-( 3-氨基巧基-6,7-二甲氧基哇挫嘟的制備
[0016] (1)2-硝基-5,6-二甲氧基苯甲酸甲醋(2)的制備
[0017]
[001引將30mL的冰醋酸加入到反應(yīng)器中，加入3,4-二甲氧基苯甲酸乙醋（9.8邑，5011111101)， 在冰水浴冷卻下滴加20mL65 %的濃硝酸，滴加完畢后，室溫反應(yīng)12小時(shí)。反應(yīng)完成后，用飽 和碳酸鋼溶液中和，水相乙酸乙醋萃取，無(wú)水硫酸鋼干燥。過(guò)濾除去干燥劑，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去 溶劑，得紅色油狀液體2-硝基-5，6-二甲氧基苯甲酸甲醋10.9g，收率90.8 %。
[0019] (2)2-氨基-5,6-二甲氧基苯甲酸甲醋（3)的制備
[0020]
[0021] 將2-硝基-3，4-二甲氧基苯甲酸乙醋（12.5g，50mmol)加入到氨化反應(yīng)蓋中，加入 50血甲醇溶解，加入Ig 10%的Pd/C，向反應(yīng)蓋通入氨氣，保持內(nèi)壓為5MPa，40°C反應(yīng)1小時(shí)。 反應(yīng)完成后，過(guò)濾出去Pd/C，濾液旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑，得黃色液體2-氨基-5,6-二甲氧基苯 甲酸甲醋10.2g，收率96.7%。
[0022] (3) 6，7-二甲氧基-4 (3H)-哇挫嘟酬(4)的制備
[0023]
[0024] 向反應(yīng)器中加入2-氨基-3，4-二甲氧基苯甲酸乙醋（5.3g，25mmol)，加入30mL甲酯 胺溶解，加入甲酸錠，升溫至170°C反應(yīng)12小時(shí)。反應(yīng)完成后，先冷卻至室溫，然后用冰水浴 冷卻至固體析出，過(guò)濾，所得固體用甲醇重結(jié)晶得6,7-二甲氧基-4(3H)-哇挫嘟酬4.43g，收 率 86.0%。
[0025] (4) 4-氯-6，7-二甲氧基-4( 3H)-哇挫嘟(5)的制備
[0026]
[0027] 向反應(yīng)器中加入6，7-二甲氧基-4(3H)-哇挫嘟酬(5g，24.3mmol)，加入30mL氯化亞 諷，加入0.5mL N，N-二甲基甲酯胺，升溫至回流反應(yīng)2小時(shí)。反應(yīng)完成后，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)出去氯化 亞諷，冰水浴下向殘余物中加入飽和碳酸氨鋼溶液，攬拌至無(wú)氣體放出。加入二氯甲燒萃 取，無(wú)水硫酸鋼干燥。過(guò)濾除去干燥劑，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑得淡黃色固體4-氯-6,7-二甲氧 基-4(3H)-哇挫嘟4.52g，收率83.1 %。
[0028] (5)4-( 3-氨基)苯基-6,7-二甲氧基哇挫嘟(6)的制備
[0029]
[0030] 向反應(yīng)器中加入4-氯-6，7-二甲氧基-4(3H)-哇挫嘟（2.25g，lOmmol)，加入50血異 丙醇溶解，加入間苯二胺（1.19g，llmmol)，攬拌均勻后，升溫至回流，反應(yīng)2小時(shí)。反應(yīng)完成 后，冷卻至室溫。過(guò)濾，所得固體用乙醇重結(jié)晶得4-(3-氨基）苯基-6,7-二甲氧基哇挫嘟 2.64g，收率89.2%。lHNMR(400MHz，CD30D):δ8.30(s，lH)，7.67(s，lH)，7.02-7.11(m，3H)， 6.91(d，J = 8.0Hz，lH)，6.54(d，J = 8.0，lH)，3.97(s，3H)，3.94(s，3H);MS(ESI)m/z 297([M +H] + );Anal.Calcd for Cl訊化化04:C，64.85;H,5.44;N,18.91;found:C，64.76;H,5.53;N, 18.71.
[0031 ] 實(shí)施例2:苯基-1，2，3-Ξ氮挫-4-苯胺基哇挫嘟席夫堿的制備
[0032]
[0033] 向反應(yīng)器中加入4-(3-氨基）苯基-6，7-二甲氧基哇挫嘟（1.48g，5mmol)，加入苯 基-1，2,3-Ξ氮挫-4-醒（0.87,5mmol)，加入30mL甲苯作溶劑，加入四氯化鐵（0.095g， 0.5mmol)，攬拌均勻后，升溫至回流，反應(yīng)4小時(shí)。反應(yīng)完成后，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去甲苯，殘余物用 乙醇重結(jié)晶或者硅膠柱層析得苯基-1,2，3-Ξ氮挫-4-苯胺基哇挫嘟席夫堿1.95g，收率 86.7%〇1h 醒R(DMS0-d6,300MHz):8.71(s，lH)，8.42(s，lH)，8.30(s，lH)，7.04-7.80(m, llH)，3.97(s，3H)，3.94(s，3H);MS(ESI):m/z 452(M+H);Anal.Calcd.for C2出2iN7〇2:C, 66.51;H，4.69;N，21.72;R)und:C，66.54;H，4.69;N，21.71.
[0034] 實(shí)施例3:化晚基-1，2，3-Ξ氮挫-4-苯胺基哇挫嘟席夫堿的制備
[0035]
[0036] 向反應(yīng)器中加入4-(3-氨基)苯基-6,7-二甲氧基哇挫嘟（1.48邑，51111]1〇1)，加入化晚 基-1，2,3-Ξ氮挫-4-醒（1.31，7.5111111〇1)，加入3〇1111^乙醇作溶劑，加入四氯化鐵（0.19邑， Immol)攬拌均勻后，升溫至回流，反應(yīng)4小時(shí)。反應(yīng)完成后，冷卻析晶，過(guò)濾得化晚基-1，2,3- =氮挫-4-苯胺基哇挫嘟席夫堿1.84g，收率81.5%。
[0037] 1h NMR(DMS0-d6,300MHz):8.78(s，lH)，8.50(s，lH)，8.39(s，lH)，7.90-8.05(m, 2H)，7.09-7.75(m，8H)，3.97(s，3H)，3.94(s，3H);MS(ESI):m/z 453(M+H);Anal.Calcd.for C24出oN8〇2:C，63.71;H，4.46;N，24.76;R)und:C，63.64;H，4.49;N，24.71.
[0038] 實(shí)施例4:1，2,3-Ξ氮挫-4-苯胺基哇挫嘟席夫堿的制備
[0039]
[0040] 向反應(yīng)器中加入4-(3-氨基)苯基-6，7-二甲氧基哇挫嘟（1.48g，5mmol)，加入1，2， 3-Ξ氮挫-4-醒（0.73g，7.5mmol)，加入20mL N，N-二甲基甲酯胺作溶劑，加入Ξ氯化飽 (0.16g，lmmol)攬拌均勻后，升溫至回流，反應(yīng)4小時(shí)。反應(yīng)完成后，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去甲苯，殘余 物用乙醇重結(jié)晶或者硅膠柱層析得1，2,3-Ξ氮挫-4-苯胺基哇挫嘟席夫堿1.70g，收率 90.7%〇1h 醒R(DMS0-d6,300MHz):8.75(s，lH)，8.35(s，lH)，7.94(s，lH)，7.29-7.58(m, 5H),7.09(s,lH),4.01(s,3H),3.99(s,3H)；MS(ESI):m/z 376(M+H)；Anal.Calcd. for Cl 姐 17 化 〇2:C，60.79;H，4.56;N，26.12;R)und:C，60.74;H，4.59;N，26.11.
[0041 ] 實(shí)施例5:甲基-1，2，3-Ξ氮挫-4-苯胺基哇挫嘟席夫堿的制備
[0042]
[0043] 向反應(yīng)器中加入4-(3-氨基）苯基-6，7-二甲氧基哇挫嘟（1.48g，5mmol)，加入甲 基-1，2，3-Ξ氮挫-4-醒（0.67g，6mmol)，加入lOmL二甲亞諷作溶劑，加入醋酸（0.06g， Immo 1)攬拌均勻后，升溫至回流，反應(yīng)4小時(shí)。反應(yīng)完成后，向反應(yīng)液中加入30mL水，過(guò)濾，所 得固體用乙醇重結(jié)晶或者硅膠柱層析得甲基-1,2，3-Ξ氮挫-4-苯胺基哇挫嘟席夫堿 1.72g，收率88.2%。lHNMR(DMS0-d6,300MHz):8.70(s，lH)，8.49(s，lH)，7.85(s，lH)，7.25- 7.62(m，5H)，7.02(s，lH)，3.98(s，3H)，3.96(s，3H)，3.80(s，3H);MS化SI):m/z390(M+H); Anal.Calcd.foK^)Hi9^〇2:C，61.69;H，4.92;N，25.18;R)und:C，61.71;H，4.89;N，25.13.
[0044] 實(shí)施例6:乙基-1，2，3-Ξ氮挫-4-苯胺基哇挫嘟席夫堿的制備
[0045]
[0046] 向反應(yīng)器中加入4-(3-氨基）苯基-6,7-二甲氧基哇挫嘟（1.48g，5mmol)，加入乙 基-1,2,3-^氮挫-4-醒(0.63旨，51111]1〇1)，加入301]11^^氯甲燒作溶劑，加入苯橫酸(0.079邑， 0.5mmol)攬拌均勻后，升溫至回流，反應(yīng)4小時(shí)。反應(yīng)完成后，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去Ξ氯甲燒，殘余 物用乙醇重結(jié)晶或者硅膠柱層析得乙基-1，2，3-Ξ氮挫-4-苯胺基哇挫嘟席夫堿1.85g，收 率91.6%。lHNMR(DMS0-d6,300MHz):8.72(s，lH)，8.43(s，lH)，7.79(s，lH)，7.21-7.64(m， 甜），7.05(s，lH)，3.97(q，2H)，3.95(s，3H)，3.92(s，3H)，1.58(t，3H);MS(ESI):m/z404(M+ H)；Anal.Calcd.for C21H21N7O2:C,62.52；Η,5.25；N,24.30；Found:C,62.51；Η,5.28；N, 24.33.
[0047] 實(shí)施例7:抗腫瘤活性實(shí)驗(yàn)
[004引對(duì)于化合物的生物學(xué)活性，W人乳腺癌細(xì)胞(MCF-7)為研究對(duì)象，用MTT法測(cè)定腫 瘤細(xì)胞的增殖情況。
[0049] 具體實(shí)施如下：取對(duì)數(shù)生長(zhǎng)期的腫瘤細(xì)胞計(jì)數(shù)，培養(yǎng)基稀釋后接種于96孔培養(yǎng)板 內(nèi)，每孔10化L細(xì)胞液，濃度約為3~5 X 104個(gè)/mL。過(guò)夜培養(yǎng)(5%C〇2，37°C)，待細(xì)胞貼壁后進(jìn) 行給藥，分別設(shè)給藥組，陽(yáng)性對(duì)照組和陰性對(duì)照組。待測(cè)的配合物用DMS0或5%的葡萄糖溶 液配制成膽液，臨用前用細(xì)胞培養(yǎng)基稀釋成7個(gè)濃度梯度，其中DMS0的終濃度不超過(guò)4%。。每 個(gè)濃度設(shè)5個(gè)復(fù)孔。加藥后培養(yǎng)24~48小時(shí)，加10化濃度為5mg/血的MTT，37°C解育4小時(shí)，去 上清，每孔加入15化L的DMS0溶解，震搖。用酶標(biāo)儀在570nm波長(zhǎng)下測(cè)定每孔0D值，并計(jì)算抑 制率，做濃度-抑制率曲線計(jì)算IC50值。
[0050] 實(shí)施例2-6制得的含1，2，3-Ξ氮挫的4-苯胺基哇挫嘟衍生物對(duì)人乳腺癌細(xì)胞 (MCF-7)測(cè)試實(shí)驗(yàn)的半數(shù)抑制濃度IC5〇，W及對(duì)照組陽(yáng)性藥Cisplatin、吉非替尼對(duì)人乳腺癌 細(xì)胞(MCF-7)測(cè)試結(jié)果如表1所示。通過(guò)實(shí)驗(yàn)我們發(fā)現(xiàn)合成的含1，2,3-Ξ氮挫的4-苯胺基哇 挫嘟衍生物具有抑制MCF-7(人乳腺癌細(xì)胞)腫瘤細(xì)胞的功能，雖然與抑制該腫瘤細(xì)胞的目 前通用的陽(yáng)性藥Cispaltin比較，具有一定的差距，但與吉非替尼進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)該類化合 物對(duì)于腫瘤細(xì)胞的抑制作用與吉非替尼接近，可W看出我們?cè)O(shè)計(jì)的含1，2,3-Ξ氮挫的4-苯 胺基哇挫嘟衍生物在抗腫瘤方面存在抑制功能，具有一定的應(yīng)用前景。
[0051 ] 表-1人乳腺癌細(xì)胞(MCF-7)測(cè)試結(jié)果
[0化2]
[0053] W上所述，僅是本發(fā)明的較佳實(shí)施例，并非對(duì)本發(fā)明作任何形式上的限制，任何熟 悉本專業(yè)的技術(shù)人員，在不脫離本發(fā)明技術(shù)方案范圍內(nèi)，依據(jù)本發(fā)明的技術(shù)實(shí)質(zhì)，對(duì)W上實(shí) 施例所作的任何簡(jiǎn)單的修改、等同替換與改進(jìn)等，均仍屬于本發(fā)明技術(shù)方案的保護(hù)范圍之 內(nèi)。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種含1，2，3-Ξ氮挫的4-苯胺基哇挫嘟衍生物，其特征在于其結(jié)構(gòu)通式如下：式中，R為氨、甲基、乙基、苯基或化晚基的任一種； 其具體結(jié)構(gòu)式分別如下：2. 權(quán)利要求1所述的含1，2,3-Ξ氮挫的4-苯胺基哇挫嘟衍生物的制備方法，其特征在 于： 具體步驟如下： 將4-(3-氨基）苯基-6，7-二甲氧基哇挫嘟和1，2，3-Ξ氮挫加入到反應(yīng)器中，加入反應(yīng) 溶劑和催化劑，攬拌均勻后，在80~140°C反應(yīng);反應(yīng)完畢后，產(chǎn)物冷卻至室溫后，減壓蒸饋 除去溶劑，所得固體用乙醇重結(jié)晶，真空干燥得類白色固體;其中，所述4-(3-氨基)苯基-6， 7-二甲氧基哇挫嘟與1，2，3-Ξ氮挫的摩爾比為1:1~1.5;所述4-( 3-氨基）苯基-6，7-二甲 氧基哇挫嘟與催化劑的摩爾比為1 :〇. 1~0.2。3. 如權(quán)利要求2所述的含1，2，3-Ξ氮挫的4-苯胺基哇挫嘟衍生物的制備方法，其特征 在于:所合成的化合物結(jié)構(gòu)中含有哇挫嘟、席夫堿W及Ξ氮挫基團(tuán)。4. 如權(quán)利要求2所述的含1，2，3-Ξ氮挫的4-苯胺基哇挫嘟衍生物的制備方法，其特征 在于:所述步驟中的1，2，3-Ξ氮挫為1H-1，2，3-Ξ氮挫-4-醒、1-甲基-1，2，3-Ξ氮挫-4-醒、 1-乙基-1，2，3-Ξ氮挫-4-醒、1-苯基-1，2，3-Ξ氮挫-4-醒或1-(2-化晚基)-1，2，3-Ξ氮挫- 4-醒中的任一種。5. 如權(quán)利要求2所述的含1，2，3-Ξ氮挫的4-苯胺基哇挫嘟衍生物的制備方法，其特征 在于:所述步驟中反應(yīng)溶劑為乙醇、Ξ氯甲燒、甲苯、N，N-二甲基甲酯胺或二甲亞諷中的任 一種或者W上溶劑的任意混合溶劑。6. 如權(quán)利要求2所述的含1，2，3-Ξ氮挫的4-苯胺基哇挫嘟衍生物的制備方法，其特征 在于:所述步驟中催化劑為甲酸、乙酸、苯橫酸、Ξ氯化飽或四氯化鐵中的任一種。7. 權(quán)利要求1所述的含1，2，3-Ξ氮挫的4-苯胺基哇挫嘟衍生物在制備抗腫瘤藥物中的 應(yīng)用。
【文檔編號(hào)】C07D401/14GK106083740SQ201610390703
【公開(kāi)日】2016年11月9日
【申請(qǐng)日】2016年6月3日 公開(kāi)號(hào)201610390703.9, CN 106083740 A, CN 106083740A, CN 201610390703, CN-A-106083740, CN106083740 A, CN106083740A, CN201610390703, CN201610390703.9
【發(fā)明人】劉霞, 蘇長(zhǎng)會(huì)
【申請(qǐng)人】江蘇開(kāi)放大學(xué)