一種2,4?二胺基喹唑啉衍生物及其制備方法和應用
【專利摘要】本發(fā)明屬于醫(yī)藥及其制備和應用領域，公開了一種2,4?二胺基喹唑啉衍生物及其制備方法和應用。該2,4?二胺基喹唑啉衍生物具有如式(Ⅰ)所示結構的化合物及其溶劑合物、水合物、互變異構體和其可藥用鹽。本發(fā)明2,4?二胺基喹唑啉衍生物經測試具有很強的抗沃爾巴克氏體活性，該類化合物中，2位異丙胺基取代具有良好的效果，通過改變4位的胺基基團，獲得具有更強抗沃爾巴克氏體活性的化合物。該化合物具有抗瘧原蟲活性、抗沃爾巴克氏體活性和抗菌活性。
【專利說明】
-種2，4-二胺基喧性嘟衍生物及其制備方法和應用
技術領域
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥及其制備和應用領域，特別設及一種2,4-二胺基哇挫嘟衍生物及 其制備方法和應用。
【背景技術】
[0002] 追疾是一種由追原蟲造成的，通過W按蚊為主要媒介傳播的全球性急性寄生蟲傳 染病。寄生于人體的追原蟲共有四種，即間日追原蟲，Ξ日追原蟲，惡性追原蟲和卵形追原 蟲。本病是由雌按蚊叮咬人體，將其體內寄生的追原蟲傳入人體而引起的。追疾是W周期性 冷熱發(fā)作為最主要特征，脾腫大、貧血W及腦、肝、腎、屯、、腸、胃等受損引起的各種綜合征。 患者每年在3億~5億之間，因患追疾而死亡的人數(shù)在1百萬~3百萬之間，其中大部分為兒 童。
[0003] 目前臨床上應用的抗追疾藥物主要有氯哇(choroguine)、奎寧(Quinine)、青葛素 (Artemisinin)和葛甲酸(Artemether)、木巧醇系甲氣哇類、伯氨哇（Primaquine)、乙胺喀 晚(Pyrimethamine)等。
[0004] 沃爾己克氏菌又稱為沃爾己克氏體，屬于變形菌綱Proteobacteria的α亞口，立克 次氏體科烏己克體族烏己克體屬中的一種，1924年由Hedig和Wolbach在尖音庫蚊 化lexpipiens的生殖組織里首次被發(fā)現(xiàn)。沃爾己克氏體是一種在自然界節(jié)肢動物體內廣泛 存在、能經卵傳遞的革蘭陰性細胞內共生菌。據(jù)估計約65%的昆蟲種類和28%的蚊蟲種類 天然攜帶沃爾己克氏體。
[0005] 研究發(fā)現(xiàn)，沃爾己克氏體是追原蟲體內的重要共生菌，通過抑制其活性，可W有效 的控制追原蟲的生長和繁殖，從而達到治療和預防追疾的的效果。

【發(fā)明內容】

[0006] 為了克服現(xiàn)有技術的缺點與不足，本發(fā)明的首要目的在于提供一種2,4-二胺基哇 挫嘟衍生物。
[0007] 本發(fā)明的再一目的在于提供上述2,4-二胺基哇挫嘟衍生物的制備方法。
[000引本發(fā)明的又一目的在于提供上述2,4-二胺基哇挫嘟衍生物的應用。
[0009] 本發(fā)明的目的通過下述技術方案實現(xiàn)：
[0010] -種2,4-二胺基哇挫嘟衍生物，該2,4-二胺基哇挫嘟衍生物具有如式（I)所示結 構的化合物及其溶劑合物、水合物、互變異構體和其可藥用鹽：
[0011]
[0012]其中R功Ξ氣甲基、臘基、甲橫基、硝基、面素或氧甲基；
[001引R勸二氣甲基、臘基、甲橫基、硝基、面素或氧甲基；
[0014] R3為氨或面素；
[001引 R4為氨或面素；
[0016]當X為C原子時，Υ為C原子或者Ν原子;當X為Ν原子時，Υ為C原子;當X無原子時，Υ為S 原子。
[0017] 所述面素為F、C1、化或I。
[0018] 所述可藥用鹽為鹽酸鹽、硫酸鹽、甲酸鹽、乙酸鹽、丙酸鹽、班巧酸鹽、甘醇酸鹽、葡 萄糖酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、酒石酸鹽、巧樣酸鹽、甘氨酸鹽、精氨酸鹽、反下二締酸鹽、甲 橫酸鹽、芳基橫酸鹽或烷基橫酸鹽。
[0019] 上述2，4-二胺基哇挫嘟衍生物優(yōu)選為W下化合物：
[0020] 2-異丙胺基-4-[(4-甲橫基)節(jié)胺基]-哇挫嘟(編號為AWY102)，結構式如下：
[0021]
[0022] 2-異丙胺基-4-[(4-Ξ氣甲基)節(jié)胺基]-哇挫嘟(編號為AWY103)，結構式如下：
[0023]
[0024] 2-異丙胺基-4-[(2-甲橫基)節(jié)胺基]-哇挫嘟(編號為AWY104)，結構式如下：
[0025]
[00%] 2-異丙胺基-4-{[(2-Ξ氣甲基)-5-化晚基-]-甲胺基}-哇挫嘟（編號為AWY106)， 結構式如下：
[0027]
[0028] 2-異丙胺基-4-[(4-臘基)節(jié)胺基]-哇挫嘟(編號為AWY112)，結構式如下：
[0029]
[0030] 2-異丙胺基-4-[(4-臘基)節(jié)胺基]-化晚并[3,2-D]喀晚（編號為AWY113)，結構式 如下：
[0031]
[0032] 2-異丙胺基-4-[(2-甲橫基）節(jié)胺基]-化晚并[3,2-D]喀晚（編號為AWY114)，結構 式如下：
[0033]
[0034] 2-異丙胺基-4-[(4-甲橫基）節(jié)胺基]-化晚并[3,2-D]喀晚（編號為AWY115)，結構 式如下：
[0035]
[0036] 2-異丙胺基-4-[(4-Ξ氣甲基）節(jié)胺基]-化晚并[3,2-D]喀晚（編號為AWY116)，結 構式如下：
[0037]
[0038] 2-異丙胺基-4-{[(2-Ξ氣甲基)-5-化晚基-]-甲胺基}-化晚并[3,2-D]喀晚（編號 為AWY117)，結構式如下：
[0039]
[0040] 2-異丙胺基-4-[(4-臘基巧胺基]-化晚并[2,3-D]喀晚（編號為AWY118)，結構式 如下：
[0041]
[0042] 2-異丙胺基-4-[(2-甲橫基）節(jié)胺基]-化晚并[2,3-D]喀晚（編號為AWY119)，結構 式如下：
[0043]
[0044] 2-異丙胺基-4-[(4-甲橫基）節(jié)胺基]-化晚并[2,3-D]喀晚（編號為AWY120)，結構 式如下：
[0045]
[0046] 2-異丙胺基-4-[(4-Ξ氣甲基）節(jié)胺基]-化晚并[2,3-D]喀晚（編號為AWY121)，結 構式如下：
[0047]
[004引2-異丙胺基-4-{[(2-Ξ氣甲基)-5-化晚基-]-甲胺基}-化晚并[2,3-D]喀晚(編號 為AWY122)，結構式如下：
[0049]
[0050] 2-異丙胺基-4-[(4-臘基)節(jié)胺基]-嚷吩并[2,3-D]喀晚（編號為AWY108)，結構式 如下：
[0化1 ]
[0052] 2-異丙胺基-4-[(2-甲橫基）節(jié)胺基]-嚷吩并[3,2-D]喀晚（編號為AWY109)，結構 式如下：
[0化3]
[0054] 2-異丙胺基-4-[(4-甲橫基）節(jié)胺基]-嚷吩并[3,2-D]喀晚（編號為AWY110)，結構 式如下：
[0化5] '
[0056] 2-異丙胺基-4-[(4-Ξ氣甲基）節(jié)胺基]-嚷吩并[3,2-D]喀晚（編號為AWY101)，結 構式如下：
[0化7]
[005引2-異丙胺基-4-{[(2-Ξ氣甲基)-5-化晚基-]-甲胺基}-嚷吩并[3,2-D]喀晚（編號 為AWY111)，結構式如下：
[0化9]
[0060] 2-異丙胺基-4-[(2-臘基)節(jié)胺基]-嚷吩并[3,2-D]喀晚（編號為AWY123)，結構式 如下：
[0061]
[0062] 2-異丙胺基-4-[(2-臘基)節(jié)胺基]-哇挫嘟(編號為AWY124)，結構式如下：
[0063]
[0064] 2-異丙胺基-4-[(2-臘基)節(jié)胺基]-化晚并[3,2-D]喀晚（編號為AWY125)，結構式 如下：
[00 化]
[0066] 2-異丙胺基-4-[(2-臘基)節(jié)胺基]-化晚并[2,3-D]喀晚（編號為AWY126)，結構式 如下：
[0067]
[0068] 2-異丙胺基-4-[(2-氣)節(jié)胺基]-哇挫嘟(編號為AWY127)，結構式如下：
[0069]
[0070] 2-異丙胺基-4-[(2-氯)節(jié)胺基]-哇挫嘟(編號為AWY128)，結構式如下：
[0071]
[0072] 2-異丙胺基-4-[(2-漠)節(jié)胺基]-哇挫嘟(編號為AWY129)，結構式如下：
[0073]
[0074] 2-異丙胺基-4-[(4-氣)節(jié)胺基]-哇挫嘟(編號為AWY130)，結構式如下：
[0075]
[0076] 2-異丙胺基-4-[(4-氯)節(jié)胺基]-哇挫嘟(編號為AWY131)，結構式如下：
[0077]
[0078] 2-異丙胺基-4-[(4-艦)節(jié)胺基]-哇挫嘟(編號為AWY132)，結構式如下：
[0079]
[0080] 2-異丙胺基-4-[(2-甲橫基)節(jié)胺基]-7-氣-哇挫嘟(編號為AWY133)，結構式如下：
[0081]
[0082] 2-異丙胺基-4-[(2-甲橫基)節(jié)胺基]-7-氯-哇挫嘟(編號為AWY134)，結構式如下：
[0083]
[0084] 2-異丙胺基-4-[(2-甲橫基)節(jié)胺基]-7-艦-哇挫嘟(編號為AWY135)，結構式如下：
[0085]
[0086] 2-異丙胺基-4-[(2-甲橫基)節(jié)胺基]-6-氣-哇挫嘟(編號為AWY136)，結構式如下：
[0087]
[0088] 2-異丙胺基-4-[(2-甲橫基)節(jié)胺基]-6-氯-哇挫嘟(編號為AWY137)，結構式如下：
[0089]
[0090] 2-異丙胺基-4-[(4-臘基)節(jié)胺基]-7-氣-哇挫嘟(編號為AWY138)，結構式如下：
[0091]
[0092] 2-異丙胺基-4-[(4-臘基)節(jié)胺基]-7-氯-哇挫嘟(編號為AWY139)，結構式如下：
[0093]
[0094] 2-異丙胺基-4-[(4-臘基)節(jié)胺基]-6-氣-哇挫嘟(編號為AWY140)，結構式如下：
[0095]
[0096] 2-異丙胺基-4-[(4-臘基)節(jié)胺基]-6-氯-哇挫嘟(編號為AWY141)，結構式如下：
[0097]
[0098] 2-異丙胺基-4-[(4-臘基)節(jié)胺基]-6-氣-嚷吩并[2,3-D]喀晚(編號為AWY142)，結 構式如下：
[0099]
[0100] 2-異丙胺基-4-[(4-臘基巧胺基]-7-氯-嚷吩并[2,3-D]喀晚(編號為AWY143)，結 構式如下：
[0101]
[0102] 2-異丙胺基-4-[(4-臘基巧胺基]-7-氣-嚷吩并[2,3-D]喀晚(編號為AWY144)，結 構式如下：
[0103]
[0104] 2-異丙胺基-4-[(2-甲橫基)節(jié)胺基]-7-氣-嚷吩并[3,2-D]喀晚(編號為AWY145)， 結構式如下：
[0105]
[0106] 2-異丙胺基-4-[(2-甲橫基）節(jié)胺基]-7-氯-嚷吩并[3,2-D]喀晚(編號為AWY146)， 結構式如下：
[0107]
[0108] 2-異丙胺基-4-{[(2-Ξ氣甲基)-5-化晚基-]-甲胺基}-7-氣-嚷吩并[3,2-D]喀晚 (編號為AWY147)，結構式如下：
[0109]
[0110] 2-異丙胺基-4-{[(2-Ξ氣甲基)-5-化晚基-]-甲胺基}-7-氯-嚷吩并[3,2-D]喀晚 (編號為AWY148)，結構式如下：
[0111]
[0112] 上述2,4-二胺基哇挫嘟衍生物的制備方法，按照W下操作步驟：
[0113] (1)將原料A在200°C下與尿素反應，得到中間體B;
[0114] (2)將中間體6與；氯氧憐(P0C13)和五氯化憐(pels)在135°C下反應，得到中間體 C；
[011引（3)將中間體C與化合物E在溶劑四氨巧喃(THF)中，室溫條件下反應，得到中間體 D；
[0116] (4)將中間體D與異丙胺在溶劑二氧六環(huán)中，120-150°C下反應，得到具有如式（I) 所示結構的化合物；
[0117] 所述原料A具有如下結構式：
[0127]其中化為；氣甲基、臘基、甲橫基、硝基、面素或氧甲基；
[0128]民2為二氣甲基、膳基、甲礦基、硝基、因素或氧甲基；
[0129] R3為氨或因素；
[0130] R4為氨或面素；
[0131] 當X為C原子時，Y為C原子或者N原子;當X為N原子時，Y為C原子;當X無原子時，Y為S 原子。
[0132] 上述2,4-二胺基哇挫嘟衍生物在制備抗追疾制劑或抗沃爾己克氏體制劑中的應 用。
[0133] 與現(xiàn)有技術相比，本發(fā)明具有W下優(yōu)點及有益效果:本發(fā)明2,4-二胺基哇挫嘟衍 生物經測試具有很強的抗沃爾己克氏體活性，該類化合物中，2位異丙胺基取代具有良好的 效果，通過改變4位的胺基基團，獲得具有更強生活活性的化合物，例如抗追疾活性，抗沃爾 己克氏體活性和抗菌活性。
【具體實施方式】
[0134] 下面結合實施例對本發(fā)明作進一步詳細的描述，但本發(fā)明的實施方式不限于此。
[0135] 實施例1:AWY103的制備
[0136] (1)將4g 2-氨基苯甲酸（原料Ai)和20g尿素，在200°C下回流反應化，得到中間體 Bil. 2g，產率化％ ;具體反應方程式如下：
[0137]
[013引 （2)將Ig中間體Bi，與P0C13和pels在135°C下回流反應，得到中間體Cl 0.63g，產率 51%;該中間體Cl的lHNMR(400MHz，CDCl3)δ8.32-8.22(m，lH)，8.02(d，J=1.0Hz，lH)，8.01 (dd，J = 2.4，0.9Hz，1H)，7.80-7.70(m，1H);具體反應方程式如下：
[0139]
[0140] (3)將0.2g中間體Ci，與原I
).18g在溶劑THF下室溫反應化，得到中 間體D-AWY103,產率44% ;具體反應方程式如下：
[0141：
[0142] (4)將O.lg中間體D-AWY103，1.5mL異丙胺，溶劑二氧六環(huán)5mL，在高壓反應蓋中， 120 °C下反應48h，得到化合物AWY103，重0.084g，產率79 %，該化合物AWY103的1h NMR (400MHz，CDCl3)S7.65(d，J = 8.0Hz，lH)，7.52(t，J = 5.6Hz，2H)，7.48(dd，J = 6.9，1.2Hz， IH) ,7.42(d,J = 4.5Hz,2H) ,7.41(s,lH) ,7.07-7.00(m,lH) ,6.62(s,lH) ,4.82(d,J = 5.0Hz，3H)，4.17(dd，J = 12.4,6.1Hz，lH)，1.14(d，J = 6.甜z，細）；具體反應方程式如下：
[0143]
[0144] 實施例2-5的步驟(1)與步驟(2)完全相同，步驟(3)和步驟(4)反應除原料不同外， 其他反應條件與實施例1完全相同。
[0145] 實施例2:AWY106的制備
[0146] 步驟(1)和(2)同實施例1;
[0147] (3)使用原I
I入量為O.lg，得到中間體D-AWY106,產率為42%，該 中間體D-AWY106的 1h 醒R(400MHz，CDCl3)S8.73(s，lH)，7.98(dd，J = 7.0,5.8Hz，lH)，7.86 (d J = 8.3Hz，lH)，7.76-7.72(m，2H)，7.64(t J = 7.8Hz，lH)，7.45(dt J = 8.3,4.2Hz，lH), 7.10(s，lH)，4.96(d，J = 6.0Hz，2H);
[014引（4)反應得到化合物AWY106,該化合物的 1h NMR(400MHz，Me0D)S8.78(s，lH)，8.08 (d，J = 6.3Hz，lH)，8.07(s，lH)，7.79(d，J = 8.1Hz，lH)，7.70(t，J = 7.7Hz，lH)，7.43(d，J = 8.1Hz，lH)，7.33(t，J = 7.7Hz，lH)，4.95(s，2H)，4.12(dq，J=12.5,6.3Hz，lH)，1.17(d，J = 6.4Hz，6H);
[0149] 實施例3:AWY102的制備
[0150] 步驟(1)和(2)同實施例1;
[0151] (3)使用原利
加入量為O.lg，得到中間體D-AWY102,產率為51%;
[0152] (4)反應得到化合物AWY102,該化合物的 1h 匪R(400MHz，CDCl3)S8.01(d，J = 6.9Hz，lH)，7.73(d，J = 8.3Hz，2H)，7.50-7.47(m，2H)，7.47-7.44(m，lH)，7.32(d，J = 8.3Hz，lH)，7.07(t，J = 7.細z，lH)，4.85(s，2H)，4.13-4.01(m，lH)，2.97(s，3H)，l.ll-1.06 (m,6H)；
[0153] 實施例4:AWY104的制備
[0154] 步驟(1)和(2)同實施例1;
[0155] (3)使用原料
舊入量為O.lg，得到中間體D-AWY104,產率為38%，該中 間體D-AWY104的 1h NMR(400MHz，CDCl3)δ8.04(dd，J = 7.9，1.0Hz，lH)，7.89(d，J = 7.細z， lH)，7.73-7.67(m，3H)，7.64(td，J = 7.6，1.2Hz，lH)，7.51(td，J = 7.8，l.lHz，lH)，7.42 (ddd J = 8.1，5.9,2.4Hz，lH)，7.36(t J = 5.9Hz，lH)，5.14(d J = 6.4Hz，2H)，3.25(s，3H);
[0156] (4)反應得到化合物AWY104,該化合物的 1h NMR(400MHz，CDCl3)S8.04(dd，J = 7.9， 1.3Hz，lH)，7.71(dd，J = 7.6,0.8Hz，lH)，7.64-7.56(m，2H)，7.55-7.47(m，2H)，7.39(d，J = 8.0Hz，lH)，7.14-7.08(m，lH)，5.15(d，J = 5.細z，2H)，4.29(dq，J=13.3,6.5Hz，lH)，3.18 (s，3H)，1.27(d J = 6.甜 z,細）。
[0157] 實施例5:AWY112的制備
[0158] 步驟(1)和(2)同實施例1;
[0159] (3)使用原利
化入量為0.15邑，得到中間體0-4胖￥112，產率為52%;
[0160] (4)反應得到化合物AWY112,該化合物的 1H 匪R(400MHz，CDC13)S9.75(s，lH), 8.48(s，lH)，7.53(d J = 9.5Hz,甜），7.32-7.26(m，lH)，7.19(tJ = 7.7Hz，lH)，4.90(dJ = 5.1Hz，2H)，4.07(dd，J = 12.4,6.1Hz，lH)，1.15(d，J = 6.甜z，細）。
[0161] 實施例6:AWY108的制備
[0162] (1)將Ig原料B2,與P0C13和pels在135°C下回流反應化，得到中間體C2 0.43g，產率 36%;具體反應方程式如下：
[0163]
[0164] (2)將O.lg中間體C2,與原料
.Ig在溶劑THF下室溫反應化，得到中間 體D-AWY108 0.09g，產率61 % ;具體反應方程式如下：
[01 化]
[0166] (3)將0.0?中間體D-AWY103，1.5mL異丙胺，溶劑二氧六環(huán)5mL，在高壓反應蓋中， 120°C下反應48h，得到化合物AWY108 0.07g，產率81%，該化合物的1h NMR(400MHz，CDCl3)5 7.63-7.58(m，2H)，7.56(d，J = 5.3Hz，lH)，7.46(d，J = 8.4Hz，2H)，7.11(d，J = 5.3Hz，lH)， 5.43(s，lH)，4.96(s，lH)，4.84(d，J = 5.8Hz，2H)，4.07(tt，J=13.1，6.7Hz，lH)，1.16(d，J =6.甜z,細）；具體反應方程式如下：
[0167]
[0168] 實施例7-10,步驟(1)完全相同，步驟(2)和(3)除反應原料外，反應條件完全相同。
[0169] 實施例7:AWY109的制備
[0170] 步驟(1)同實施例6;
[0171] (2)使用原料
投料量0.12g，得到中間體D-AWY109,該化合物1h匪R (400MHz，CDCl3)S8.03(dd，J = 7.9,1.1Hz，1H), 7.85(d，J = 7.細z，lH), 7.71 (d，J = 5.3Hz， lH)，7.63(td J = 7.6,1.2Hz，lH) ,7.50( tdj = 7.8,1. IHz'lH) ,7.31 (d，J = 5.3Hz，lH), 6.44(t J = 6.1Hz，lH)，5.12(d J = 6.4Hz，2H)，3.25(s，3H);
[0172] (3)反應得到化合物AWY109,該化合物的 1h 醒R(400MHz，CDCl3)S8.03-7.99(m, lH)，7.72(d J = 7.5Hz，1H) ,7.56( tJ = 7.4Hz, 1H), 7.50(dJ = 5.3Hz, 1H) ,7.44( tj = 7.6Hz，lH)，7.04(d J = 5.3Hz，lH)，5.88(s，lH)，5.10(d J = 6.3Hz，2H)，4.70(d J = 8.0Hz, lH)，4.17(dq，J = 13.0,6.5Hz，lH)，3.14(s，3H)，1.20(d，J = 6.甜z，細）；
[0173] 實施例8:AWY110的制備
[0174] 步驟(1)同實施例6:
[01巧](2)使用原米
投料量0.12邑，得到中間體D-AWY110;
[0176] (3)反應得到化合物AWY110,該化合物的 1h 匪R(400MHz，CDCl3)S7.80(d，J = 8.3Hz，2H)，7.52(d J = 5.3Hz，lH)，7.49(d J = 8.2Hz，2H)，7.07(d J = 5.3Hz，lH)，5.82(s, lH)，4.82(d，J = 5.9Hz，2H)，4.75(d，J = 7.9Hz，lH)，4.05(dq，J=13.1，6.5Hz，lH)，3.00(s， 3H)，1.12(d J = 6.甜 z,細）；
[0177] 實施例9:AWY101的制備
[0178] 步驟(1)同實施例6;
[0179] (2)使用原和
受料量O.lg，得到中間體D-AWY101，該化合物的iHNMR (400MHz,CDCl3)57.75(d J = 5.4Hz,lH),7.62(d J = 8.1Hz,2H),7.52(t J = 6.7Hz,2H), 7.37(d J = 5.4Hz，lH)，5.55(s，lH)，4.93(d J = 5.細z，2H);
[0180] (3)反應得到化合物AWYlOl，該化合物的 1h 匪R(400MHz，CDCl3)S7.53(d，J = 8.2Hz，2H)，7.50(d J = 5.3Hz，lH)，7.43(d J = 8.1Hz，2H)，7.07(d J = 5.3Hz，lH)，5.97(s, lH)，5.14(s，lH)，4.81(d，J = 5.6Hz，2H)，4.09(dq，J=13.2,6.5Hz，lH)，1.15(d，J = 6.甜z， 細)；
[0181] 實施例10:AWY111的制備
[0182] 步驟(1)同實施例6;
[018；3] (2)使用原來
投料量O.lg，得到中間體D-AWY111，該化合物的iHNMR (400MHz，CDCl3)S8.78(s，lH)，7.97(d，J = 8.2Hz，lH)，7.76(d，J = 5.4Hz，lH)，7.68(d，J = 8.1Hz，lH)，7.37(d J = 5.4Hz，lH)，5.75(s，lH)，4.95(d J = 6.0Hz，2H);
[0184] (3)反應得到化合物AWYl 11，該化合物的 1h NMR(400MHz，CDCI3)δ8.71 (s，IH)，7.85 (d，J = 7.1Hz，lH)，7.60(d，J = 8.1Hz，lH)，7.53(d，J = 5.3Hz，lH)，7.08(d，J = 5.3Hz，lH)， 5.69(s，lH)，4.84(d，J = 5.7Hz，2H)，4.77(d，J = 7.6Hz，lH)，4.05(dq，J=13.2,6.6Hz，lH)， 1.14(d J = 6.甜 z,細）；
[01化]實施例11: AWYl 13的制備
[0186] (1)將4g 3-氨基化晚-2-簇酸（原料A3)，20g尿素，在200°C下回流反應化，得到中 間體B3，產率27% ;具體反應方程式如下：
[0187]
[018引 （2)將Ig中間體B3,與POCl3、PCl5在135°C下回流反應，得到中間體C3,產率48%;具 體反應方程式如下：
[0189]
[0190] (3)將O.lg中間體C3,與原和
.Ig在THF做溶劑下室溫反應化，得到中 間體D-AWY113，產率66 % ;具體反應方程式如下：
[0191：
[0192] (4)將0.0?中間體D-AWY103，1.5mL異丙胺，溶劑二氧六環(huán)5mL，在高壓反應蓋中， 120°C下反應48h，得到化合物AWY103,該化合物的 1h 匪R(400MHz，CDCl3)S8.28(d，J = 3.4Hz，lH)，7.68(d J = 7.甜z，lH)，7.57(dJ = 7.9Hz，2H)，7.43(dJ = 7.0Hz，2H)，7.40(s, lH)，5.19(s，lH)，4.80(d，J = 5.9Hz，2H)，4.17(d，J = 4.2Hz，lH)，1.18(d，J = 5.細z，細）；具 體反應方程式如下：
[0193]
[0194] 實施例12-15的步驟（1)和步驟(2)與實施例11完全相同，步驟(3)和(4)反應除原 料不同外，其他反應條件完全與實施例11相同。
[0195] 實施例12:AWY114的制備
[0196] 步驟(1)和步驟(2)同實施例11;
[0197] (3)使用原料 投料量為〇.12g，反應得到中間體D-AWY114,該化合物 ( 的 1h 醒R(400MHz，CDCl3)S8.71(dd，J = 4.2，1.3Hz，lH)，8.35(s，lH)，8.07(t，J = 8.0Hz， 2H)，7.81(d，J = 7.7Hz，lH)，7.69-7.65(m，lH)，7.65-7.61(m，lH)，7.52(t，J = 7.7Hz，lH)， 5.20(d，J = 6.7Hz，2H)，3.28(s，3H);
[0198] (4)反應得到化合物AWY114,該化合物的 1h 匪R(400MHz，CDCl3)S8.30(d，J = 4.2Hz，lH)，8.05(d J = 7.9Hz，lH)，7.75(d J = 8.4Hz，lH)，7.72(d J = 7.7Hz，lH)，7.65(d, J = 8.4Hz，lH)，7.59(t J = 7.5Hz，1H) ,7.48( tJ = 7.6Hz, IH), 7.41 (dd，J = 8.5,4.2Hz, IH) ,5.17(d,J = 6.5Hz,2H) ,4.91(s,lH) ,4.28-4.18(m,lH) ,3.17(s,3H) ,1.24(d,J = 6.5Hz，6H)。
[0199] 實施例13:AWY115的制備
[0200] 步驟(1)和步驟(2)同實施例11;
[0201] (3)使用原來
投料量為〇.12g，反應得到中間體D-AWY115,該化合 物的 1h 醒R(400MHz，CDCl3)S8.71-8.67(m，lH)，8.07(d，J = 8.5Hz，lH)，7.94(d，J = 8.2Hz, 2H)，7.74(d J= 13.4Hz，1H),7.69(ddJ = 8.5,4.3Hz，1H),7.61 (dJ = 8.1Hz，2H) ,4.98(d, J = 6.3Hz,2H),3.05(s,3H)；
[0202] (4)反應得到化合物AWY115,該化合物的 1h 醒R(400MHz，CDCl3)S8.32-8.28(m, lH)，7.90(d J = 8.3Hz，2H)，7.70(d J = 8.4Hz，lH)，7.58(d J = 8.1Hz，2H)，7.44(dd J = 8.5,4.2Hz，2H)，5.07(s，lH)，4.87(d J = 6.2Hz，2H)，4.18(dt J=13.4,6.7Hz，lH)，3.47 (s，lH)，3.03(s，3H)，1.21(d J = 6.甜z,細）。
[0203] 實施例14:AWY116的制備
[0204] 步驟(1)和步驟(2)同實施例11;
[0205] (3)使用原料
投料量為0.10g，反應得到中間體D-AWY116,該化合物 的 1h 匪R(400MHz，CDCl3)S8.70-8.66(m，lH)，8.07(d，J = 8.5Hz，lH)，7.68(dd，J = 8.5， 4.3Hz，lH)，7.63(d J = 8.1Hz，2H)，7.54(d J = 8.0Hz，2H)，4.94(d J = 6.1Hz，2H);
[0206] (4)反應得到化合物AWY116,該化合物的 1h 匪R(400MHz，CDCl3)S8.31(d，J = 4.2Hz，lH)，7.72(d J = 8.5Hz，lH)，7.60(d J = 8.1Hz，2H)，7.50(d，J = 8.0Hz，2H)，7.45 (dd，J = 8.5,4.2Hz，lH)，4.85(d，J = 6.1Hz，2H)，4.21(dq，J=13.4,6.7Hz，lH)，1.23(d，J = 6.5Hz，6H)。
[0207] 實施例15:AWY117的制備
[020引步驟(1)和步驟(2)同實施例11;
[0209] (3)使用原料
曼料量為〇.12g，反應得到中間體D-AWY117;
[0210] (4)反應得到化合物AWY117,該化合物的 1h NMR(400MHz，CDCl3)S8.77(s，lH)，8.28 (dd J = 4.2，l.lHz，lH)，7.88(d J = 7.9Hz，lH)，7.68(d J = 8.4Hz，lH)，7.63(d J = 8.1Hz, lH)，7.43(dd J = 8.5,4.2Hz，lH)，4.94(s，lH)，4.85(d J = 6.2Hz，2H)，4.17(d J = 6.3Hz, lH)，1.20(d J = 6.4Hz,細）；
[0別。實施例16:AWY118的制備
[0212] (1)將4g 2-氨基煙酸(原料A4)，20g尿素，在200°C下回流反應化，得到中間體Bi，產 率26 % ;反應方程式如下：
[0213]
[0214] (2)將Ig中間體B4,與POCl3、PCl5在135°C下回流反應，得到中間體C4,產率54% ;反 應方程式如下：
[0215]
[0216] (3)將O.lg中間體C4,與原來
O.lg在溶劑THF下室溫反應化，得到中間 體D-AWY118,產率46% ;反應方程式如下：
[0217]
[0218] (4)0.1g中間體D-AWY118，1.5mL異丙胺，溶劑二氧六環(huán)5mL，在高壓反應蓋中，120 °C下反應4她，得到化合物AWY118，重0.059g，產率54%，該化合物1h醒R(400MHz，MeOD)δ 8.53(dd J = 4.5，l.細z，lH)，8.27(dJ = 7.7Hz，lH)，7.59(dJ = 8.1Hz，2H)，7.47(dJ = 8.2Hz，2H)，7.00(dd，J=8.0,4.6Hz，lH)，4.77(s，2H)，4.11(s，lH)，3.28-3.26(m，lH)，1.12 (d，J = 23.6Hz，6H);反應方程式如下：
[0219]
[0220] 實施例17:AWY119的制備
[0221] 步驟(1)和步驟(2)同實施例16;
[0222] (3)使用原和
投料量為〇.12g，反應得到中間體D-AWY119,該化合物 的 1h NMR(400MHz，CDCl3)S8.99(d，J = 4.2Hz，lH)，8.33(d，J = 8.1Hz，lH)，8.11(t，J = 8.6Hz，lH)，8.03(d，J = 7.9Hz，lH)，7.88(d，J = 7.細z，lH)，7.63(t，J = 7.5Hz，lH)，7.50(t， J = 7.7Hz，lH)，7.39(dd J = 8.2,4.甜z，lH)，5.14(dJ = 6.3Hz，2H)，3.29(s，3H);
[0223] (4)反應得到化合物AWY119,該化合物的 1h 醒R(400MHz，Me0D)S8.64-8.60(m, lH)，8.：M(d J = 7.5Hz，lH)，8.05(d J = 7.細z，lH)，7.63(dJ = 5.5Hz，2H)，7.51(ddJ = 10.9,5.5Hz，lH)，7.10(dd J = 7.9,4.6Hz，lH)，5.22(s，2H)，4.18(s，lH)，3.31(s，3H)，1.12 (s,6H)；
[0224] 實施例18:AWY120的制備
[0225] 步驟(1)和步驟(2)同實施例16;
[02%] (3)使用原利 投料量為〇.12g，反應得到中間體D-AWY120; ，.
[0227] (4)反應得到化合物AWY120，該化合物的 1h NMR(400MHz，MeOD)S8.56(dd，J = 4.6， 1.6Hz，lH)，8.30(d J = 7.7Hz，lH)，7.84(d J = 8.3Hz，2H)，7.57(d，J = 8.3Hz，2H)，7.02 (dd，J = 8.0,4.細z，lH)，4.82(s，2H)，3.30-3.27(m，lH)，3.04(s，3H)，1.14(d，J = ：M.lHz， 細)；
[0228] 實施例19:AWY121的制備
[0229] 步驟(1)和步驟(2)同實施例16;
[0230] (3)使用原利
投料量為O.lg，反應得到中間體D-AWY121;
[0231] (4)反應得到化合物AWY121，該化合物的 1h NMR(400MHz，CDCl3)S9.88(s，lH)，9.11 (s，lH)，8.51(s，lH)，7.53(d，J = 7.3Hz，2H)，7.48(s，2H)，7.08(s，lH)，4.85(d，J = 3.3Hz， 2H)，4.21(s，lH)，1.18(d J = 6.4Hz,細）；
[0232] 實施例20:AWY122的制備
[0233] 步驟(1)和步驟(2)同實施例16;
[0234] (3)使用原私
投料量為O.lg，反應得到中間體D-AWY122,該化合物 的 1h NMR(400MHz，CDCl3)S9.06(d，J = 4.4Hz，lH)，8.78(s，lH)，8.20(d，J = 7.4Hz，lH)，8.01 (d，J = 8.3Hz，lH)，7.69(d，J = 8.0Hz，lH)，7.43(dd，J = 8.2,4.3Hz，lH)，6.78(s，lH)，5.00 (d J = 5.細z，2H)，4.60(dJ = 6.3Hz，lH)，4.30(tJ = 6.細z，lH);
[0235] (4)反應得到化合物AWY，該化合物的 1h NMR(400MHz，Me0D)S8.76(s，lH)，8.64(s, lH)，8.39(s，lH)，8.06(d，J = 8.0Hz，lH)，7.78(d，J = 8.1Hz，lH)，7.17(s，lH)，4.90(d，J = 2.4Hz，2H)，4.18(d，J = 8.2Hz，lH)，1.15(s，6H);
[0236] 將上述實施例所得化合物進行抗沃爾己克氏體活性測試，部分化合物的半最大效 應濃度EC日日（concentration for 50%of maximal effect)數(shù)據(jù)，見下表 1:
[0237] 表1抗沃爾己克氏體活性測試實驗結果 [023引
[0239] 表中 EC50:A>100-<500;B>500-<1500;C>1500-<2500;D>2500
[0240] 上述實施例為本發(fā)明較佳的實施方式，但本發(fā)明的實施方式并不受上述實施例的 限制，其他的任何未背離本發(fā)明的精神實質與原理下所作的改變、修飾、替代、組合、簡化， 均應為等效的置換方式，都包含在本發(fā)明的保護范圍之內。
【主權項】
1. 一種2,4-二胺基哇挫嘟衍生物，其特征在于:該2,4-二胺基哇挫嘟衍生物具有如式 (I)所示結構的化合物及其溶劑合物、水合物、互變異構體和其可藥用鹽：其中化為；氣甲基、臘基、甲橫基、硝基、面素或氧甲基； 化為S氣甲基、臘基、甲橫基、硝基、面素或氧甲基； 化為氨或面素； R4為氨或面素； 當X為C原子時，Y為C原子或者N原子；當X為N原子時，Y為C原子；當X無原子時，Y為S原 子。2. 根據(jù)權利要求1所述的一種2,4-二胺基哇挫嘟衍生物，其特征在于：所述面素為F、 01、化或1。3. 根據(jù)權利要求1所述的一種2,4-二胺基哇挫嘟衍生物，其特征在于:所述可藥用鹽為 鹽酸鹽、硫酸鹽、甲酸鹽、乙酸鹽、丙酸鹽、班巧酸鹽、甘醇酸鹽、葡萄糖酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸 鹽、酒石酸鹽、巧樣酸鹽、甘氨酸鹽、精氨酸鹽、反下二締酸鹽、甲橫酸鹽、芳基橫酸鹽或烷基 橫酸鹽。4. 根據(jù)權利要求1所述的一種2，4-二胺基哇挫嘟衍生物，其特征在于:所述2，4-二胺基 哇挫嘟衍生物為2-異丙胺基-4-[(4-甲橫基)節(jié)胺基]-哇挫嘟、2-異丙胺基-4-[(4-Ξ氣甲 基)節(jié)胺基]-哇挫嘟、2-異丙胺基-4-[(2-甲橫基)節(jié)胺基]-哇挫嘟、2-異丙胺基-4-{[(2-Ξ 氣甲基)-5-化晚基-]-甲胺基}-哇挫嘟、2-異丙胺基-4-[(4-臘基)節(jié)胺基]-哇挫嘟、2-異丙 胺基-4-[(4-臘基)節(jié)胺基]-化晚并[3,2-D]喀晚、2-異丙胺基-4-[(2-甲橫基)節(jié)胺基]-化 晚并[3,2-D]喀晚、2-異丙胺基-4-[(4-甲橫基)節(jié)胺基]-化晚并[3,2-D]喀晚、2-異丙胺基- 4-[(4-Ξ氣甲基）節(jié)胺基]-化晚并[3,2-D]喀晚、2-異丙胺基-4-{[(2-Ξ氣甲基)-5-化晚 基-]-甲胺基}-化晚并[3,2-D]喀晚、2-異丙胺基-4-[(4-臘基)節(jié)胺基]-化晚并[2,3-D]喀 晚、2-異丙胺基-4-[(2-甲橫基)節(jié)胺基]-化晚并[2,3-D]喀晚、2-異丙胺基-4-[(4-甲橫基） 節(jié)胺基]-化晚并[2,3-D]喀晚、2-異丙胺基-4-[(4-Ξ氣甲基）節(jié)胺基]-化晚并[2,3-D]喀 晚、2-異丙胺基-4-{[(2-Ξ氣甲基)-5-化晚基-]-甲胺基}-化晚并[2,3-D]喀晚、2-異丙胺 基-4-[(4-臘基)節(jié)胺基]-嚷吩并[2,3-D]喀晚、2-異丙胺基-4-[(2-甲橫基)節(jié)胺基]-嚷吩 并[3,2-D]喀晚、2-異丙胺基-4-[(4-甲橫基)節(jié)胺基]-嚷吩并[3,2-D]喀晚、2-異丙胺基-4- [(4-Ξ氣甲基）節(jié)胺基]-嚷吩并[3,2-D]喀晚、2-異丙胺基-4-{[(2-Ξ氣甲基）-5-化晚 基-]-甲胺基}-嚷吩并[3,2-D]喀晚、2-異丙胺基-4-[(2-臘基)節(jié)胺基]-嚷吩并[3,2-D]喀 晚、2-異丙胺基-4-[(2-臘基)節(jié)胺基]-哇挫嘟、2-異丙胺基-4-[(2-臘基)節(jié)胺基]-化晚并 [3,2-D]喀晚、2-異丙胺基-4-[(2-臘基)節(jié)胺基]-化晚并[2,3-D]喀晚、2-異丙胺基-4-[(2- 氣)節(jié)胺基]-哇挫嘟、2-異丙胺基-4-[(2-氯)節(jié)胺基]-哇挫嘟、2-異丙胺基-4-[(2-漠)節(jié)胺 基]-哇挫嘟、2-異丙胺基-4-[ (4-氣)節(jié)胺基]-哇挫嘟、2-異丙胺基-4-[ (4-氯)節(jié)胺基]-哇 挫嘟、2-異丙胺基-4-[(4-艦)節(jié)胺基]-哇挫嘟、2-異丙胺基-4-[(2-甲橫基)節(jié)胺基]-7-氣- 哇挫嘟、2-異丙胺基-4-[(2-甲橫基)節(jié)胺基]-7-氯-哇挫嘟、2-異丙胺基-4-[(2-甲橫基)節(jié) 胺基]-7-艦-哇挫嘟、2-異丙胺基-4-[ (2-甲橫基）節(jié)胺基]-6-氣-哇挫嘟、2-異丙胺基-4- [(2-甲橫基)節(jié)胺基]-6-氯-哇挫嘟、2-異丙胺基-4-[ (4-臘基)節(jié)胺基]-7-氣-哇挫嘟、2-異 丙胺基-4-[(4-臘基)節(jié)胺基]-7-氯-哇挫嘟、2-異丙胺基-4-[(4-臘基)節(jié)胺基]-6-氣-哇挫 嘟、2-異丙胺基-4-[(4-臘基)節(jié)胺基]-6-氯-哇挫嘟、2-異丙胺基-4-[(4-臘基)節(jié)胺基]-6- 氣-嚷吩并[2,3-D]喀晚、2-異丙胺基-4-[(4-臘基)節(jié)胺基]-7-氯-嚷吩并[2,3-D]喀晚、2- 異丙胺基-4-[(4-臘基)節(jié)胺基]-7-氣-嚷吩并[2,3-D]喀晚、2-異丙胺基-4-[(2-甲橫基)節(jié) 胺基]-7-氣-嚷吩并[3,2-D]喀晚、2-異丙胺基-4-[( 2-甲橫基)節(jié)胺基]-7-氯-嚷吩并[3,2- D]喀晚、2-異丙胺基-4-{[(2-Ξ氣甲基)-5-化晚基-]-甲胺基}-7-氣-嚷吩并[3,2-D]喀晚 或2-異丙胺基-4-{[(2-Ξ氣甲基)-5-化晚基-]-甲胺基}-7-氯-嚷吩并[3,2-D]喀晚。5.根據(jù)權利要求1所述的一種2,4-二胺基哇挫嘟衍生物的制備方法，其特征在于按照 W下操作步驟： (1) 將原料A在200°C下與尿素反應，得到中間體B; (2) 將中間體B與Ξ氯氧憐和五氯化憐在135°C下反應，得到中間體C; (3) 將中間體C與化合物E在溶劑四氨巧喃中，室溫條件下反應，得到中間體D; (4) 將中間體D與異丙胺在溶劑二氧六環(huán)中，120-150°C下反應，得到具有如式（I)所示 結構的化合物； 所述原料A具有如下結構式：所述中間體D具有如下結構式：其中化為；氣甲基、臘基、甲橫基、硝基、面素或氧甲基； 化為S氣甲基、臘基、甲橫基、硝基、面素或氧甲基； 化為氨或面素； R4為氨或面素； 當X為C原子時，Y為C原子或者N原子；當X為N原子時，Y為C原子；當X無原子時，Y為S原 子。6.根據(jù)權利要求1所述的一種2,4-二胺基哇挫嘟衍生物在制備抗追疾制劑或抗沃爾己 克氏體制劑中的應用。
【文檔編號】C07D487/04GK106083742SQ201610379470
【公開日】2016年11月9日
【申請日】2016年5月31日
【發(fā)明人】趙肅清, 江政云, 吳盼盼, 張焜, 洪為謙, 崔錫平, 陳瑩珊, 胡青青, 焦洛瑩, 夏娜娜, 沈定
【申請人】廣東工業(yè)大學