一種作為藥用預(yù)混輔料的甘氨酸酐共晶及制備方法和應(yīng)用
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明公開(kāi)了一種作為藥用預(yù)混輔料的甘氨酸酐共晶，其甘氨酸酐共晶的基本結(jié)構(gòu)單元包括一個(gè)甘氨酸酐分子和兩個(gè)3,5?二羥基苯甲酸分子，其中，每個(gè)甘氨酸酐分子與兩個(gè)相反方向的3,5?二羥基苯甲酸分子上的羧酸形成穩(wěn)定的R22(8)合成子，兩個(gè)相鄰的相反方向的3,5?二羥基苯甲酸分子通過(guò)分子間氫鍵相連，構(gòu)成穩(wěn)定的層狀結(jié)構(gòu)；所述甘氨酸酐共晶的空間群為三斜晶系。相對(duì)于現(xiàn)有技術(shù)，本發(fā)明的甘氨酸酐共晶中的甘氨酸酐和3,5?二羥基苯甲酸都不具有生物毒性，其形成的共晶具有良好的壓片性能，可以作為輔料填充劑使用，也可以作為潤(rùn)滑劑使用，其形成的氫鍵又較容易吸水?dāng)嗔?，容易崩解，而且共晶本身配比均勻?br>【專(zhuān)利說(shuō)明】
-種作為藥用預(yù)混輔料的甘氨酸野共晶及制備方法和應(yīng)用
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明屬于藥品和保健食品加工領(lǐng)域，具體屬于藥用輔料領(lǐng)域，尤其設(shè)及一種作 為藥用預(yù)混輔料的甘氨酸酢共晶及制備方法和應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] 近年來(lái)，利用超分子化學(xué)和晶體工程學(xué)思想制備藥物共晶成為化學(xué)和醫(yī)藥學(xué)領(lǐng)域 的研究熱點(diǎn)，藥物共晶由于其獨(dú)特的物理化學(xué)性質(zhì)而倍受青睞。藥物共晶是指藥物活性組 分（act ivepharmaceutical ingredients, API)與其他生理上可接受的酸、堿或非離子化合 物等共晶形成物(。〇-(3巧31曰^01'1]16'3,0：。3)，通過(guò)氨鍵、范德華力、31-：11堆積作用、面鍵等非 共價(jià)鍵作用力結(jié)合而成的晶體，其中API與CCFs的純態(tài)在室溫下均為固體。
[0003] 雖然藥物共晶能通過(guò)非共價(jià)鍵調(diào)控藥物活性有效成分API的理化性質(zhì)和生物活 性，但通過(guò)藥物共晶沒(méi)有辦法在解決藥物溶解性、生物利用度等特性的同時(shí)解決藥物片劑 的壓片成型性和均勻性等問(wèn)題，因此藥物共晶必須添加輔料解決壓片成型性問(wèn)題。
[0004] 目前市面上主要使用的預(yù)混輔料潤(rùn)滑劑主要為滑石粉?；壑饕煞譃樗贤?酸儀，其晶體結(jié)構(gòu)非常松散，因而有軟滑細(xì)膩的作用用于藥物片劑輔料的潤(rùn)滑劑。但由于在 天然礦場(chǎng)中滑石粉的原料滑石經(jīng)常跟含有石棉成分的蛇紋巖共生，而根據(jù)國(guó)際癌癥研究中 屯、（IARC)的研究，將"含石棉的滑礦列為致癌物。并且，市面所有的片劑輔料種類(lèi)雖然豐 富，但是大部分都需要相互配伍才能滿(mǎn)足要求，企業(yè)在工業(yè)生產(chǎn)中往往每一種藥物都要嘗 試不同的輔料配方，輔料成本過(guò)高。因此合成一種具有良好性能的片劑輔料具有巨大的經(jīng) 濟(jì)效益。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有技術(shù)中的缺點(diǎn)和不足，提供一種具有良好性能的作為 藥用預(yù)混輔料的甘氨酸酢共晶及制備方法和應(yīng)用。
[0006] 本發(fā)明是通過(guò)W下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的：一種作為藥用預(yù)混輔料的甘氨酸酢共晶，其 甘氨酸酢共晶的基本結(jié)構(gòu)單元包括一個(gè)甘氨酸酢分子和兩個(gè)3,5-二徑基苯甲酸分子，其 中，每個(gè)甘氨酸酢分子與兩個(gè)相反方向的3，5-二徑基苯甲酸分子上的簇酸形成穩(wěn)定的R22 (8)合成子，兩個(gè)相鄰的相反方向的3,5-二徑基苯甲酸分子通過(guò)分子間氨鍵相連，構(gòu)成穩(wěn)定 的層狀結(jié)構(gòu)；所述甘氨酸酢共晶的空間群為Ξ斜晶系，其晶胞參數(shù)如下： a==6.6047(5) Λ，b=7.206%5) A，c=10.1%9(8) Α，α = 84.095 (6)。，0 = 78.935(7)。，丫 = 66.128(7)°，V=432.86(6) A''Z = 2，P-1 空間群-Ξ斜晶系。。
[0007] 相對(duì)于現(xiàn)有技術(shù)，本發(fā)明的甘氨酸酢共晶中的甘氨酸酢和3,5-二徑基苯甲酸都不 具有生物毒性，其形成的共晶具有良好的壓片性能，可W作為輔料填充劑使用，也可W作為 潤(rùn)滑劑使用，其形成的氨鍵又較容易吸水?dāng)嗔?，容易崩解，而且共晶本身配比均勻。并且，與 傳統(tǒng)藥用輔料填充劑微晶纖維素相比，本藥用輔料具有價(jià)格較低，制作工藝方便，制備方法 綠色環(huán)保等優(yōu)點(diǎn)，具有大規(guī)模應(yīng)用于藥物的前景。
[000引本發(fā)明還提供一種作為藥用預(yù)混輔料的甘氨酸酢共晶的制備方法，包括如下步 驟：
[0009] (1)按比例稱(chēng)取甘氨酸酢和3，5-二徑基苯甲酸，將二者混合后進(jìn)行研磨；
[0010] (2)將經(jīng)步驟(1)研磨后的粉末再進(jìn)行球磨。
[0011] 相對(duì)于現(xiàn)有技術(shù)，本發(fā)明的制備方法采用無(wú)溶劑球磨法，簡(jiǎn)單綠色，并且能夠得到 局純度的共晶晶相。
[0012] 進(jìn)一步，步驟(1)中所述甘氨酸酢和3,5-二徑基苯甲酸的摩爾比為1:2。
[0013] 進(jìn)一步，步驟(2)中所述球磨條件為20化，球磨時(shí)間為20min。
[0014] 本發(fā)明還提供一種甘氨酸酢共晶的應(yīng)用，將甘氨酸酢共晶、藥物有效成分、MCC按 比例混合成片，制備藥物。
[0015] 相對(duì)于現(xiàn)有技術(shù)，本發(fā)明的甘氨酸酢共晶的應(yīng)用，制備得到的藥物，成本低，容易 崩解，并且無(wú)生物毒性。
[0016] 進(jìn)一步，所述藥物有效成分為阿司匹林，按重量百分比，將10%的甘氨酸酢共晶、 10%的阿司匹林、80%的MCC混合成片，制備藥物。按照上述配方成片后，得到相應(yīng)藥物，崩 解時(shí)間小于30min，符合藥用要求。
[0017] 為了更好地理解和實(shí)施，下面結(jié)合附圖詳細(xì)說(shuō)明本發(fā)明。
【附圖說(shuō)明】
[0018] 圖1是本發(fā)明的甘氨酸酢共晶基本結(jié)構(gòu)單元示意圖。
[0019] 圖2是本發(fā)明的甘氨酸酢共晶的XR的普?qǐng)D（a)與模擬得到的晶體理論XR的普?qǐng)D化）。
[0020] 圖3是本發(fā)明的甘氨酸酢共晶(a)和MCC(b)在不同壓力下抗張強(qiáng)度變化對(duì)比圖。
[0021] 圖4是本發(fā)明的甘氨酸酢共晶(a)和MCC(b)在不同壓力下彈性復(fù)原性能對(duì)比圖。
[0022] 圖5是本發(fā)明的甘氨酸酢共晶的等溫水分吸附/解吸曲線(xiàn)。
【具體實(shí)施方式】
[0023] 為更進(jìn)一步闡述本發(fā)明W達(dá)成預(yù)定發(fā)明目的所采取的技術(shù)手段及其技術(shù)效果，W 下結(jié)合實(shí)施例和附圖，對(duì)本發(fā)明提出的一種作為藥用預(yù)混輔料的甘氨酸酢共晶及其制備方 法的特征及其【具體實(shí)施方式】進(jìn)行說(shuō)明，詳細(xì)說(shuō)明如下。
[0024] 本發(fā)明所述的甘氨酸酢共晶的基本結(jié)構(gòu)單元包括一個(gè)甘氨酸酢分子和兩個(gè)3,5- 二徑基苯甲酸分子。其中，每個(gè)甘氨酸酢分子與兩個(gè)相反方向的3,5-二徑基苯甲酸分子上 的簇酸形成穩(wěn)定的R22(8)合成子，兩個(gè)相鄰的相反方向的3,5-二徑基苯甲酸分子通過(guò)分子 間氨鍵相連，構(gòu)成穩(wěn)定的層狀結(jié)構(gòu)。所述甘氨酸酢共晶的空間群為Ξ斜晶系，其晶胞參數(shù)如 下：a=6.尉)47(5) A，b=7.2069('5) A，c=l々.巧獻(xiàn)(獄Α，α = 84.095(6)。，β = 78.935(7)。，丫 = 66.128(7)'-'，V=432.86(6) Α,'Ζ = 2，Ρ-1 空間群-Ξ斜晶系。
[0025] 所述甘氨酸酢的制備方法，包括如下步驟：
[00%] (1)按比例稱(chēng)取甘氨酸酢和3，5-二徑基苯甲酸，將二者混合后進(jìn)行研磨；
[0027] (2)將經(jīng)步驟(1)研磨后的粉末再進(jìn)行球磨。
[0028] 具體的，甘氨酸酢和3,5-二徑基苯甲酸的摩爾比例優(yōu)選1:2。步驟(2)中球磨條件 優(yōu)選20化，時(shí)間20min，但不局限于此。
[0029] 實(shí)施例1
[0030] 使用甘氨酸酢和3,5-二徑基苯甲酸合成甘氨酸酢共晶，包括如下步驟：
[0031] (1)按摩爾比例1:2稱(chēng)取甘氨酸酢和3,5-二徑基苯甲酸，將二者混合后進(jìn)行研磨。
[0032] 具體的，稱(chēng)量50g甘氨酸酢W及135g的3,5-二徑基苯甲酸，將二者混合后加入研鉢 中研磨，得到高純度的甘氨酸酢共晶。在本實(shí)施例中，所述研磨時(shí)間為30min，但不局限于 此。
[0033] (2)將經(jīng)步驟（1)研磨后的粉末再進(jìn)行球磨。球磨條件優(yōu)選20化，時(shí)間為20min，但 不局限于此。
[0034] 請(qǐng)參閱圖1，其是本實(shí)施例制備得到的甘氨酸酢共晶基本結(jié)構(gòu)單元示意圖。所述甘氨 酸酢共晶的基本結(jié)構(gòu)單元包括一個(gè)甘氨酸酢分子和兩個(gè)3，5-二徑基苯甲酸分子。其中，每個(gè) 甘氨酸酢分子與兩個(gè)相反方向的3,5-二徑基苯甲酸分子上的簇酸形成穩(wěn)定的R22(8)合成子， 兩個(gè)相鄰的相反方向的3,5-二徑基苯甲酸分子通過(guò)分子間氨鍵相連，構(gòu)成穩(wěn)定的層狀結(jié)構(gòu)。 所述甘氨酸酢共晶的空間群為Ξ斜晶系，其晶胞參數(shù)如下：3=6.6047(5) A, b=7.2069(5) A， c=10.1369巧）Α，α = 84.095(6)。，β = 78.935(7)。，丫 =66.128(7)。，V=432.86(6) A3z = 2，P- 1空間群-Ξ斜晶系。
[00巧]效果實(shí)施例
[0036] (1)純度檢測(cè)及共晶晶型：
[0037] 利用X-射線(xiàn)粉末衍射法(X-XPRD)對(duì)實(shí)施例1、2和3中得到的甘氨酸酢共晶的純度 進(jìn)行檢測(cè)。請(qǐng)參閱圖2,其是本發(fā)明的甘氨酸酢共晶的XRD譜圖（a)與模擬得到的晶體理論 XRD譜圖（b)。從圖中可知，實(shí)施例中制備得到的甘氨酸酢共晶的粉末衍射譜圖與模擬得到 的晶體理論粉末衍射譜圖一致，說(shuō)明通過(guò)該方法制備得到的甘氨酸酢共晶具有較純的共晶 晶相。
[0038] (2)流動(dòng)性效果檢測(cè)：
[0039] 通過(guò)對(duì)實(shí)施例1、2和3中得到的甘氨酸酢共晶進(jìn)行流動(dòng)性檢測(cè)，得到本發(fā)明的甘氨 酸酢共晶的休止角為40.7°，小于滑石粉的休止角，壓縮度為41.1 %，粒徑為9.93皿。說(shuō)明了 本發(fā)明的甘氨酸酢共晶的流動(dòng)性良好。
[0040] (3)壓片性效果檢測(cè)
[0041] 將本發(fā)明的甘氨酸酢共晶與微晶纖維素(MCC)分別進(jìn)行抗張強(qiáng)度測(cè)試和彈性復(fù)原 性能測(cè)試。請(qǐng)分別參閱圖3和圖4,其分別是本發(fā)明的甘氨酸酢共晶(a)和MCC(b)在不同壓力 下的抗張強(qiáng)度變化對(duì)比圖和彈性復(fù)原性能對(duì)比圖。從圖3中可知，由于甘氨酸酢共晶具有滑 移面，具有非常好的抗張強(qiáng)度，其在100MPa-300MPa下的抗張強(qiáng)度均比MCC高0.5-1.5倍。從 圖4可知，在壓片壓力低于275M化時(shí)，甘氨酸酢共晶的塑性變形性能優(yōu)于MCC。
[0042] (4)等溫水分吸附/解吸測(cè)定
[0043] 對(duì)本發(fā)明的甘氨酸酢共晶進(jìn)行等溫水分吸附測(cè)定，請(qǐng)參閱圖5,其是本發(fā)明的甘氨 酸酢共晶的等溫水分吸附/解吸曲線(xiàn)，從圖中可知，所述甘氨酸酢共晶在高濕條件下吸濕增 重低于5%，性能穩(wěn)定。
[0044] (5)采用本發(fā)明的甘氨酸酢共晶進(jìn)行壓片，W藥物有效成分為阿司匹林為例，采用 如下配方:按重量百分比，80%的MCC、10%的阿司匹林、10%的甘氨酸酢共晶。按照上述配 方成片后，得到相應(yīng)藥物，崩解時(shí)間小于30min，符合藥用要求。所述藥物有效成分不局限于 阿司匹林，其他藥物有效成分均可。
[0045]本發(fā)明并不局限于上述實(shí)施方式，如果對(duì)本發(fā)明的各種改動(dòng)或變形不脫離本發(fā)明 的精神和范圍，倘若運(yùn)些改動(dòng)和變形屬于本發(fā)明的權(quán)利要求和等同技術(shù)范圍之內(nèi)，則本發(fā) 明也意圖包含運(yùn)些改動(dòng)和變形。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種作為藥用預(yù)混輔料的甘氨酸酢共晶，其特征在于：其甘氨酸酢共晶的基本結(jié)構(gòu) 單元包括一個(gè)甘氨酸酢分子和兩個(gè)3,5-二徑基苯甲酸分子;所述甘氨酸酢共晶的結(jié)構(gòu)單元 中每個(gè)甘氨酸酢分子與兩個(gè)相反方向的3,5-二徑基苯甲酸分子上的簇酸形成穩(wěn)定的R22 (8)合成子，兩個(gè)相鄰的相反方向的3,5-二徑基苯甲酸分子通過(guò)分子間氨鍵相連，構(gòu)成穩(wěn)定 的層狀結(jié)構(gòu)；所述甘氨酸酢共晶的空間群為Ξ斜晶系，其晶胞參數(shù)如下：3=6.6047(5) A， b=7.20(識(shí)(5) ,4，c=i0.13的(8) Α，α = 84.095(6)。，β = 78.935(7)。，丫 =66.128(7)。，V = 432.86 (6) A3 2=2，P-1 空間群-Ξ斜晶系。2. -種權(quán)利要求1所述的甘氨酸酢共晶的制備方法，其特征在于:包括如下步驟： (1) 按比例稱(chēng)取甘氨酸酢和3，5-二徑基苯甲酸，將二者混合后進(jìn)行研磨； (2) 將經(jīng)步驟(1)研磨后的粉末再進(jìn)行球磨。3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的甘氨酸酢共晶的制備方法，其特征在于：步驟（1)中所述甘氨 酸酢和3,5-二徑基苯甲酸的摩爾比為1:2。4. 根據(jù)權(quán)利要求2或3所述的甘氨酸酢共晶的制備方法，其特征在于:步驟(2)中所述球 磨條件為20化，球磨時(shí)間為20min。5. -種權(quán)利要求1所述的甘氨酸酢共晶的應(yīng)用，其特征在于:將甘氨酸酢共晶、藥物有 效成分、MCC按比例混合成片，制備藥物。6. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的甘氨酸酢共晶的應(yīng)用，其特征在于:所述藥物有效成分為阿司 匹林，按重量百分比，將10%的甘氨酸酢共晶、10%的阿司匹林、80%的MCC混合成片，制備 藥物。
【文檔編號(hào)】A61K47/12GK106083743SQ201610457704
【公開(kāi)日】2016年11月9日
【申請(qǐng)日】2016年6月20日
【發(fā)明人】王子舟, 鄭舒碩, 吳春燕, 吳梓恩, 李志剛
【申請(qǐng)人】廣州大學(xué)