一種木脂素類化合物及其制備方法和應(yīng)用
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種木脂素類化合物及其制備方法和應(yīng)用。木脂素類化合物的制法如下：（1）取熱毒寧注射液成品，經(jīng)HP?20大孔吸附樹脂柱色譜分離，依次以水、25~35％乙醇、90～100％乙醇這三種溶劑進(jìn)行洗脫，分別收集各洗脫液，濃縮，得到90～100％乙醇洗脫部位；（2）90～100%乙醇洗脫部位，依次經(jīng)硅膠柱色譜，ODS柱色譜分離，半制備液相色譜分離，得到本發(fā)明化合物。本發(fā)明所述化合物可用于抗甲型流感病毒H1N1或H3N2。本發(fā)明從熱毒寧注射液成品中提取得到一種新的木脂素類化合物，該化合物具有較為顯著的抗病毒作用；同時(shí)，本發(fā)明公開的木脂素類化合物的制備方法操作簡(jiǎn)單，可控性強(qiáng)，穩(wěn)定性好。
【專利說明】
-種木脂素類化合物及其制備方法和應(yīng)用
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明設(shè)及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，特別設(shè)及一種新化合物及其制備方法和應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] 熱毒寧注射液（國(guó)藥準(zhǔn)字Z20050217)為江蘇康緣藥業(yè)股份有限公司自主研發(fā)的原 中藥二類新藥，屬中藥復(fù)方注射劑，由金銀花、檐子和青葛Ξ味中藥精制而成，具有清熱、疏 風(fēng)、解毒的功效，臨床上主要用于治療外感風(fēng)熱所致的感冒、咳嗽、上呼吸道感染、急性支氣 管炎等癥，其臨床療效確切、效果顯著。
[0003] 前期對(duì)熱毒寧注射液中的化學(xué)成分已進(jìn)行了深入的研究，但主要發(fā)現(xiàn)的是咖啡酷 奎寧酸類成分和環(huán)締酸祗類成分，通過體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)證實(shí)了咖啡酷奎寧酸類成分具有較好抗 病毒作用，但是本專利公開的新化合物及其抑制甲型流感病毒H1N1/H3N2的作用還未見諸 報(bào)道。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 本發(fā)明的首要目的在于提供一種新的木脂素類成分。
[0005] 本發(fā)明的另一目的在于提供一種制備上述新的木脂素類化合物的方法。
[0006] 本發(fā)明的再一目的在于提供上述新的木脂素類成分作為制備抗病毒藥物的用途。
[0007] 本發(fā)明的目的通過下述技術(shù)方案實(shí)現(xiàn):一種新的木脂素類化合物，其結(jié)構(gòu)如式I所 示：
(I)。
[000引本發(fā)明所述的木脂素類化合物是研究人員在熱毒寧注射液中發(fā)現(xiàn)的新化學(xué)成分， 并且發(fā)現(xiàn)此化合物在各批次的熱毒寧注射液中均穩(wěn)定存在。經(jīng)查閱文獻(xiàn)得知，運(yùn)是首次在 熱毒寧注射液中發(fā)現(xiàn)并鑒定出的新的化學(xué)成分，并經(jīng)過Scifinder scholar檢索發(fā)現(xiàn)該化 合物為新化合物。
[0009]本發(fā)明還提供了上述木脂素類化合物的制備方法，包括如下步驟： (1) 取熱毒寧注射液成品，經(jīng)HP-20大孔吸附樹脂色譜柱分離，依次W水、25~35%乙醇、 90~100 %乙醇運(yùn)Ξ種溶劑進(jìn)行洗脫，分別收集各洗脫液，減壓濃縮至無醇味，得到水洗脫 部位、25~35%乙醇洗脫部位、90~100%乙醇洗脫部位； (2) 取步驟（1)的90~100%乙醇洗脫部位，經(jīng)硅膠柱色譜分離，用氯仿-甲醇梯度洗脫， 收集氯仿-甲醇比例為95: 5的饋分B，饋分B經(jīng)0DS柱色譜分離，用甲醇-水梯度洗脫，收集甲 醇-水比例為6:4的饋分C，饋分C經(jīng)半制備液相色譜分離，得到結(jié)構(gòu)如式(I)所示的本發(fā)明化 合物。
[0010]上述制備方法中，步驟(2)所述半制備液相色譜，優(yōu)選W比例為30:70的乙臘-水為 流動(dòng)相，檢測(cè)波長(zhǎng)為254 nm，流速4 mL/min，在半制備液相上的保留時(shí)間為13.2 min。
[00川發(fā)明人通過理化性質(zhì)和現(xiàn)代波譜學(xué)手段化0、]?5、1護(hù)醒1?、1化-醒巧日20-醒1〇對(duì)上 述方法分離得到的化合物進(jìn)行了結(jié)構(gòu)鑒定，證實(shí)其為結(jié)構(gòu)如式(I)所示的新化合物。
[0012] 本發(fā)明的另一個(gè)目的在于提供一種式（I)所示化合物在制備治療甲型流感病毒 H1N1或H3N2感染藥物中的應(yīng)用。發(fā)明人發(fā)現(xiàn)本發(fā)明化合物對(duì)甲型流感病毒H1N1或H3N2有一 定的抑制作用。
[0013] 本發(fā)明還提供了一種用于治療甲型流感病毒H1N1或H3N2感染的藥物，包括式（I) 所示化合物。
[0014] 本發(fā)明還提供了一種抗甲型流感病毒H1N1或H3N2感染的藥物組合物，含有治療有 效量的上述式(I)化合物W及一種或多種藥學(xué)上可接受的載體。
[0015] 所述的藥物組合物是藥劑學(xué)上所說的任何一種劑型，包括片劑、膠囊劑、軟膠囊、 凝膠劑、口服劑、混懸劑、沖劑、貼劑、軟膏、丸劑、散劑、注射劑、輸液劑、凍干注射劑、靜脈乳 劑、脂質(zhì)體注射劑、栓劑、緩釋制劑或控釋制劑。
[0016] 上文所述藥學(xué)上可接受的載體是指藥學(xué)領(lǐng)域常規(guī)的藥物載體，例如:稀釋劑、賦形 劑和水等，填充劑如淀粉、薦糖，乳糖、微晶纖維素等;粘合劑如纖維素衍生物、藻酸鹽、明膠 和聚乙締化咯燒酬;潤(rùn)濕劑如甘油；崩解劑如簇甲基淀粉鋼，徑丙纖維素，交聯(lián)簇甲基纖維 素，瓊脂、碳酸巧和碳酸氨鋼;吸收促進(jìn)劑如季錠化合物;表面活性劑如十六燒醇，十二烷基 硫酸鋼;吸附載體如高齡±和皂粘上;潤(rùn)滑劑如滑石粉、硬脂酸巧和儀、微粉硅膠和聚乙二 醇等。另外還可W在組合物中加入其它輔劑如香味劑、甜味劑等。
[0017] 本發(fā)明相對(duì)現(xiàn)有技術(shù)具有如下的優(yōu)點(diǎn)及有益效果：（1)提供了一種結(jié)構(gòu)新穎的木 脂素類化合物；（2)運(yùn)用體外抗甲型流感病毒等活性篩選體系進(jìn)行活性評(píng)價(jià)，發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的 化合物能有效地抑制甲型流感病毒H1N1或H3N2,表明本發(fā)明化合物具有預(yù)防和治療甲型流 感病毒化N1或H3N2病毒感染的作用，具有良好的研究開發(fā)前景。
【附圖說明】 [001 引 圖1為本發(fā)明化合物的HR-ESI-Q-T0F-MS; 圖2為本發(fā)明化合物的iH-NMR譜； 圖3為本發(fā)明化合物的"C-NIR譜與肥PT-135譜； 圖4為本發(fā)明化合物的Hi-Hi COSY譜； 圖5為本發(fā)明化合物的HMB幻普； 圖6為本發(fā)明化合物的C的普； 圖7為本發(fā)明化合物的HSQ幻普； 圖8為本發(fā)明化合物的主要HMBC相關(guān)和h1-h1 COSY相關(guān)； 圖9為本發(fā)明化合物的R0SEY譜。
【具體實(shí)施方式】
[0019] 為了使本領(lǐng)域的技術(shù)人員更好地理解本發(fā)明的技術(shù)方案，下面結(jié)合具體實(shí)施例對(duì) 本發(fā)明作進(jìn)一步的詳細(xì)說明。
[0020] 實(shí)施例1，本發(fā)明化合物的制備 (1) 取熱毒寧注射液成品，經(jīng)HP-20大孔吸附樹脂色譜柱分離，依次W水、25~35%乙醇、 90~100 %乙醇洗脫，分別收集各洗脫液，減壓濃縮至無醇味，得到水洗脫部位、25~30 %乙醇 洗脫部位、90~100%乙醇洗脫部位； (2) 取步驟(1)的90~100%乙醇洗脫部位，經(jīng)硅膠柱色譜分離，用氯仿-甲醇梯度洗脫，收 集氯仿-甲醇比例為95:5的饋分B 1.8 g，饋分B經(jīng)0DS柱色譜分離，用甲醇-水梯度洗脫，收 集甲醇-水比例為6:4的饋分C 95 mg，饋分C經(jīng)半制備液相色譜分離，W比例為30:70的乙 臘-水為流動(dòng)相，檢測(cè)波長(zhǎng)為254加 1，流速4 mL/min，在半制備液相上的保留時(shí)間為13.2 min，分離所得溶液干燥，得到本發(fā)明化合物11.3 mg。
[0021] 實(shí)施例2,取實(shí)施例1制得的本發(fā)明化合物，進(jìn)行如下結(jié)構(gòu)鑒定 本化合物為黃色無定型粉末，ESI-MS (positive)給出m/z 411 [M+Na] +，ESI-MS (negative)給出m/z 387 [M-H]-，提示化合物分子量為388。皿-ESI-Q-TOF-MS給出 m/z 411.1422 [M+Nar(計(jì)算值為411.1420)(見圖l)，確定化合物分子式為C2l出407，計(jì)算不飽 和度為10。
[0022] 本化合物的的iH-NMR (400 MHz, in CD30D)圖譜（見圖2)，顯示了21個(gè)氨信號(hào)， 4個(gè)芳香氨信號(hào)[《6.65 (1H, S, H-2')，6.64 (1H, d, /=1.6 Hz, H-2), 6.69 (1H, d, /= 8.0 Hz, H-5)，6.40 (IH, dd，/= 1.6，8.0 Hz, H-6)]，推測(cè)結(jié)構(gòu)中可能存在 1 個(gè)五取代苯環(huán)和1，3, 4-Ξ取代苯環(huán)的結(jié)構(gòu);3個(gè)單峰的甲氧基氨信號(hào)[《3.90 (3H，s)， 3.37 (3H, S), 3.77 (3H, S)]，提示其可能與苯環(huán)相連。Uc-NMR (lOOMHz, in CD3OD)結(jié) 合DEPT-135圖譜（見圖3)共顯示21個(gè)碳信號(hào)，包括8個(gè)季碳信號(hào)（《149.3，148.8， 148.1，145.9，140.9，138.3，131.9，123.7),4個(gè)芳香次甲基碳信號(hào)（《121.7， 115.8，113.2，107.1)，2個(gè)亞甲基碳信號(hào)（《71.3, 62.8) W及3個(gè)甲氧基碳信號(hào)（《 59.9, 56.8, 56.4)。
[0023] 在 1h-1h COSY譜（見圖4)中，H-7/H-8/H-9，H-7'/H-8'/H-9'之間具有明顯的相關(guān) 信號(hào)，結(jié)合HMBC譜（見圖5)，可見H-7' (δ 4.76VC-8，2'，6'，9'，H-8 (δ 2.53)/ C-1, 6^, ?/，y及Η-2^ (δ 6.65)/ C-3/，少，0/，之間的HMBC遠(yuǎn)程相關(guān)，提示化合物中含 有一個(gè)取代的芳香四氨糞環(huán)。此外，H-2, 6與C-7，H-8與C-1的HMBC相關(guān)，證明芳香四氨糞環(huán) 與3-甲氧基-4-徑基苯環(huán)相連接。關(guān)鍵的HMBC相關(guān)峰H-7/ (δ 4.76VC-9提示C-9與C-7/通 過酸鍵相連形成五元環(huán)。通過ΗΜΒ幻普，可知δ 3.90的甲氧基位于C-3M立，δ 3.37的甲氧基位 于(：-5/位，5 3.77的甲氧基位于(：-3位。結(jié)合分子式，推斷(：-4/、(：-4和(：-9/位被徑基取代。
[0024] 通過禪合常數(shù)(/7,8= 2.0 Hz)判斷化合物8的Η-7與Η-8處于順式?；衔锏腃D譜 (見圖6)中，288 nm ( 4 -0.02)顯示負(fù)的Cotton效應(yīng)，與文獻(xiàn)進(jìn)行對(duì)比，確定化合物的 絕對(duì)構(gòu)型為7S, 8S, 7'R, 8'S。綜合 1h-1h C0SY、HSQC (見圖7)、R0SEY (見圖9)和HMBC譜 信息，對(duì)化合物的全部碳信號(hào)和氨信號(hào)進(jìn)行了歸屬（見表1)。經(jīng)過SciFinder Scholar網(wǎng) 絡(luò)檢索，未發(fā)現(xiàn)相關(guān)報(bào)道，表明化合物為一個(gè)新的木脂素類化合物，命名為japonicaside D。
[0025] 表1化合物的核磁數(shù)據(jù)（気代甲醇，iH-NMR 400 MHz, "C-NIR lOOMHz)
實(shí)施例3,本發(fā)明化合物體外抗HlNl和H3N2檢測(cè) 1. 材料 1.1毒株甲型流感病毒(A/Human/Hubei/2005 H3N2)和甲型流感病毒(A/PR/8/：34 化N1 )，中國(guó)科學(xué)院武漢病毒所傳代保存； 1.2細(xì)胞模型狗腎細(xì)胞系MDCK,本實(shí)驗(yàn)室傳代保存。培養(yǎng)條件：DMEM+10%胎牛血清， 37°C,5% C02； 2. 原理和方法 2.1藥物的細(xì)胞毒性檢測(cè) 實(shí)驗(yàn)原理:alamarBlue ?是一種氧化還原指示劑，能根據(jù)代謝活性產(chǎn)生吸光度變化和 巧光信號(hào)。alamarBlue ?易溶于水，其氧化形式進(jìn)入細(xì)胞后經(jīng)線粒體酶還原產(chǎn)生可測(cè)量的 巧光及顏色變化，用于細(xì)胞活性和細(xì)胞增殖的定量分析W及體外細(xì)胞毒性研究。運(yùn)種測(cè)定 是基于具有代謝活性的細(xì)胞將試劑轉(zhuǎn)換成巧光和比色指示劑的能力，受損和無活性細(xì)胞具 有較低的天然代謝活性，對(duì)應(yīng)的信號(hào)較低。因此巧光信號(hào)強(qiáng)弱，可w反映細(xì)胞活性的高低。
[0026] 方法步驟:MDCK細(xì)胞接種于96孔細(xì)胞培養(yǎng)板中，細(xì)胞貼壁后備用。將藥物從起始濃 度80 μΜ連續(xù)3倍梯度稀釋6個(gè)梯度。加藥培養(yǎng)后，光鏡下觀察藥物引起的細(xì)胞病變效應(yīng) (CPE)，加入alamarBlue ?，37 °C解育化，巧光檢測(cè)alamarBlue ?的還原情況，激發(fā)光570nm， 發(fā)射光595nm。
[0027] 細(xì)胞活性(％)=(樣品孔-空白對(duì)照)/ (細(xì)胞對(duì)照-空白對(duì)照)* 100%。
[0028] 藥物對(duì)化N1和冊(cè)N2的抑制試驗(yàn) 鑒于基于病毒引起的細(xì)胞病變效應(yīng)檢測(cè)不夠靈敏和不便于定量分析。我們采用檢測(cè) 流感病毒神經(jīng)氨酸酶活性來代表病毒的復(fù)制水平，是更為準(zhǔn)確和可定量的方法。
[0029] 實(shí)驗(yàn)原理:流感病毒神經(jīng)氨酸酶(NA)，又稱唾液酸酶，是一種表面糖蛋白，具有酶 活性，對(duì)A、B型流感病毒的復(fù)制有重要作用。它可W裂解細(xì)胞表面流感病毒受體末端的唾液 酸殘基，幫助子代病毒粒子的釋放，并防止病毒粒子聚集，促進(jìn)病毒的擴(kuò)散。神經(jīng)氨酸酶是 抗流感病毒藥物研發(fā)的重要祀點(diǎn)。本實(shí)驗(yàn)室采用MUNANA作為底物檢測(cè)流感病毒NA活性。 MUNANA(4-methylumbelliferyl-α-N-acetyl-neuraminate)是流感病毒NA的特異性底物， 在NA作用下產(chǎn)生的催化產(chǎn)物在3 5 5nm激發(fā)光照射下，可W產(chǎn)生46化m巧光，巧光強(qiáng)度的變化， 可W靈敏反映神經(jīng)氨酸酶活性。病毒感染細(xì)胞并加藥培養(yǎng)一定時(shí)間后，取培養(yǎng)液上清進(jìn)行 神經(jīng)氨酸酶活性檢測(cè)，在反應(yīng)底物過量時(shí)，酶促反應(yīng)的速度與酶濃度是呈正比的，所W根據(jù) 此原理可W檢測(cè)NA酶活來反映上清中病毒粒子的滴度。
[0030] 方法步驟： (1) 細(xì)胞鋪板:將MDCK細(xì)胞接種于96孔細(xì)胞培養(yǎng)板中備用； (2) 病毒感染細(xì)胞:藥物從2倍最高測(cè)試濃度起連續(xù)3倍梯度稀釋6個(gè)梯度;將孔板中培 養(yǎng)基棄去，同時(shí)加入藥物和病毒液于細(xì)胞孔中，37°C細(xì)胞培養(yǎng)箱中解育Ih后，棄上清培養(yǎng) 基，PBS洗涂后，再次加入梯度稀釋藥物。置于37°C細(xì)胞培養(yǎng)箱培養(yǎng)48h，輔W觀察細(xì)胞病變 (CPE)。取培養(yǎng)液上清進(jìn)行神經(jīng)氨酸酶活力檢測(cè)； 實(shí)驗(yàn)設(shè)空白對(duì)照孔(正常細(xì)胞），酶活對(duì)照孔(病毒感染后未加藥物孔），陽性藥物對(duì)照 孔(感染后加利己韋林）； (3) 神經(jīng)氨酸酶活性檢測(cè)：實(shí)驗(yàn)操作:96孔黑色微量板中加入2化L底物(MUNANA)，吸取 病毒培養(yǎng)液4化L上清加入孔板中，避光置于37°C解育60min，加入10化L終止液/孔終止反 應(yīng)，多功能檢測(cè)儀上測(cè)定巧光值。激發(fā)波長(zhǎng)為:355nm，發(fā)射波長(zhǎng)485nm。計(jì)算各檢測(cè)孔中NA被 抑制率； 抑制率(％)=1〇〇-(樣品孔-空白對(duì)照)/(酶活對(duì)照-空白對(duì)照)*1〇〇%。
[0031 ]實(shí)驗(yàn)結(jié)果 3.1藥物樣品對(duì)MDCK細(xì)胞的毒性檢測(cè)及對(duì)H1N1抑制活性檢測(cè) 藥物樣品稀釋所用溶劑，最高溶解濃度，最高測(cè)試濃度，CC50，EC50 W及SI (選擇指數(shù))如 表2所示。
[0032] 表2實(shí)驗(yàn)結(jié)果
注：，未檢測(cè)到明顯細(xì)胞毒性，其CCSQ值大于最大測(cè)試濃度 3.2藥物樣品對(duì)MDCK細(xì)胞的毒性檢測(cè)及對(duì)H3N2抑制活性檢測(cè) 藥物樣品稀釋所用溶劑，最高溶解濃度，最高測(cè)試濃度，CC50，EC50 W及SI (選擇指數(shù))如 表3所示。
[0033] 表3實(shí)驗(yàn)結(jié)果
注：，未檢測(cè)到明顯細(xì)胞毒性，其CC5Q值大于最大測(cè)試濃度 4.結(jié)論 本發(fā)明化合物無細(xì)胞毒性，其抗甲型流感病毒H1N1和H3N2的SI值分別為大于12.20和 11.48，顯示其對(duì)甲型流感病毒化N1和冊(cè)N2具有一定的抑制作用。
[0034] 實(shí)施例4, 一種用于治療病毒感染的藥物組合物 采用實(shí)施例2所制得的結(jié)構(gòu)式（I)所示的木脂素類化合物，加上藥學(xué)上可接受的載體， 制成藥物組合物。所述的載體選自稀釋劑、賦形劑、水、填充劑粘合劑、潤(rùn)濕劑、崩解劑、吸收 促進(jìn)劑、表面活性劑、吸附載體、潤(rùn)滑劑、香味劑或者甜味劑等中的至少一種。
[0035] W上所述僅是本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方式，應(yīng)當(dāng)指出，對(duì)于本技術(shù)領(lǐng)域的普通技術(shù)人 員來說，在不脫離本發(fā)明原理的前提下，還可W做出若干改進(jìn)和潤(rùn)飾，運(yùn)些改進(jìn)和潤(rùn)飾也應(yīng) 視為本發(fā)明的保護(hù)范圍。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種木脂素類化合物，其結(jié)構(gòu)如式I所示：2. -種如權(quán)利要求1所述的木脂素類化合物的制備方法，其特征在于，包括W下步驟： (1) 取熱毒寧注射液成品，經(jīng)HP-20大孔吸附樹脂柱色譜分離，依次W水、25~35%乙醇、 90~100 %乙醇運(yùn)Ξ種溶劑進(jìn)行洗脫，分別收集各洗脫液，減壓濃縮至無醇味，得到水洗脫 部位、25~35%乙醇洗脫部位、90~100%乙醇洗脫部位； (2) 取步驟（1)的90~100%乙醇洗脫部位，經(jīng)硅膠柱色譜分離，用氯仿-甲醇梯度洗脫， 收集氯仿-甲醇比例為95: 5的饋分B，饋分B經(jīng)ODS柱色譜分離，用甲醇-水梯度洗脫，收集甲 醇-水比例為6:4的饋分C，饋分C經(jīng)半制備液相色譜分離，得到結(jié)構(gòu)如式(I)所示的目標(biāo)產(chǎn)物 木脂素類化合物。3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于:步驟(2)所述半制備液相色譜，W比例 為30:70的乙臘-水為流動(dòng)相，檢測(cè)波長(zhǎng)為254 nm，流速4 mL/min，在半制備液相上的保留時(shí) 間為 13.2 min。4. 權(quán)利要求1所述化合物在制備抗病毒感染藥物中的應(yīng)用。5. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的應(yīng)用，其特征在于:所述抗病毒藥物為用于抗抗甲型流感病毒 化N1或冊(cè)N2感染的藥物。6. -種用于治療病毒感染的藥物，其特征在于：該藥物包含權(quán)利要求1所述的、或者權(quán) 利要求2或3所述制備方法制得的結(jié)構(gòu)如式(I)所示的木脂素類化合物。7. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的用于治療病毒感染的藥物，其特征在于:所述的病毒感染為抗 甲型流感病毒化N1或冊(cè)N2感染。8. -種用于治療病毒感染的藥物組合物，其特征在于：該藥物包含權(quán)利要求1所述的、 或者權(quán)利要求2或3所述制備方法制得的結(jié)構(gòu)如式（I)所示的木脂素類化合物，W及藥學(xué)上 可接受的載體。9. 根據(jù)權(quán)利要求8所述的用于治療病毒感染的藥物組合物，其特征在于:所述的病毒感 染為抗甲型流感病毒化N1或H3N2感染。
【文檔編號(hào)】C07D307/00GK106083770SQ201610415635
【公開日】2016年11月9日
【申請(qǐng)日】2016年6月14日 公開號(hào)201610415635.7, CN 106083770 A, CN 106083770A, CN 201610415635, CN-A-106083770, CN106083770 A, CN106083770A, CN201610415635, CN201610415635.7
【發(fā)明人】蕭偉, 李海波, 姚新生, 于洋, 房卉, 李夢(mèng)璇, 孟兆青, 黃文哲, 丁崗, 王振中, 胡晗緋
【申請(qǐng)人】江蘇康緣藥業(yè)股份有限公司