一種4?(2?氨乙基)四氫吡喃的合成方法
【專利摘要】本發(fā)明屬于化學(xué)藥物中間體的合成技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種藥物貝福普蘭中間體4?(2?氨乙基)四氫吡喃的合成方法。該方法包括如下步驟：（1）4?氯四氫吡喃與氰乙酸甲酯反應(yīng)得到2?氰基?2?（四氫?4?吡喃基）乙酸甲酯；（2）2?氰基?2?（四氫?4?吡喃基）乙酸甲酯脫酯得到（四氫?4?吡喃基）?乙腈；（3）(四氫?4?吡喃基）?乙腈C加氫反應(yīng)得到4?(2?氨乙基)四氫吡喃。該方法采用4?氯四氫吡喃，氰乙酸甲酯為原料，該方法反應(yīng)時(shí)間短，成本較低，原料易得，無(wú)劇毒管制及不穩(wěn)定的化學(xué)原料，安全有效，產(chǎn)率較高，雜質(zhì)較少。
【專利說(shuō)明】
-種4- (2-氨乙基)四氨P(pán)比喃的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明屬于化學(xué)藥物中間體的合成技術(shù)領(lǐng)域，具體設(shè)及一種藥物貝福普蘭中間體 4-(2-氨乙基）四氨化喃的合成方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 倍福普蘭（Bevenopran)CAS號(hào)為676500-67-7,分子式為C2OH26N4O4,分子量為 386.44，化學(xué)名為[2-methoxy-4-[ [2-(oxan-4-yl )ethylamino]methyl ]phenoxy] pyrazine-2-ca;rboxamide，是Qibist Pharmaceuticals公司研發(fā)的藥物，用于治療慢性非 癌性疼痛患者的阿片類藥物引起的便秘。倍福普蘭結(jié)構(gòu)式如下：
[0003] 阿片類藥物是目前治療中重度疼痛最重要的藥物，然而此類藥物可引起惡屯、、嘔 吐和嗜睡等諸多不良反應(yīng)。不過(guò)上述不良反應(yīng)通常在一周內(nèi)可被多數(shù)患者耐受；即使較為 嚴(yán)重通氣不足也極易被患者耐受。然而，惟獨(dú)便秘不僅發(fā)生率高達(dá)90%~100%而且最不易耐 受。阿片類藥物引起便秘的特點(diǎn)是患者不會(huì)因長(zhǎng)期用藥而對(duì)阿片類藥物的便秘產(chǎn)生耐受， 便秘不僅出現(xiàn)于用藥初期，而且還會(huì)持續(xù)存在于阿片類藥止痛治療的全過(guò)程。便秘如得不 到及時(shí)控制，可引起嚴(yán)重并發(fā)癥，成為有效緩解疼痛的最大障礙。同時(shí)便秘可嚴(yán)重影響疾病 的治療，使治療中斷大大延長(zhǎng)患者住院時(shí)間，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。因此，預(yù)防和治療 便秘不良反應(yīng)始終是阿片類藥物止痛治療期不容忽視的問(wèn)題。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及臨床試驗(yàn)證實(shí)， 括抗胃腸道內(nèi)的μ受體可逆轉(zhuǎn)阿片類藥物引起的便秘。倍福普蘭是高選擇性外周μ-阿片受 體括抗劑，與阿片類藥物競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合μ阿片受體，可阻止阿片類藥物引起的腸功能障礙發(fā) 生。
[0004] 目前，國(guó)內(nèi)外對(duì)于貝福普蘭的研究比較少，所能參考的文獻(xiàn)也不多。穩(wěn)定的合成工 藝還沒(méi)有。
[0005] 4-(2-氨乙基）四氨化喃，CAS 65412-03-5,化學(xué)名為4-(2-氨乙基）四氨化喃，化 學(xué)式為C7化5N0,結(jié)構(gòu)式3
。4-(2-氨乙基）四氨化喃是新藥貝福普蘭的主要原料之 一，直接影響到倍福普蘭的成本、規(guī)模W及后續(xù)的推廣應(yīng)用。現(xiàn)有技術(shù)中，關(guān)于4-(2-氨乙 基）四氨化喃的合成，文獻(xiàn)報(bào)道比較少，到目前為止，僅有兩種4-(2-氨乙基）四氨R比喃合成 方法報(bào)道。
[0006]方法1.專利US6368573報(bào)導(dǎo)了一種4-(2-氨乙基）四氨化喃的合成方法，w化喃酬 和氯甲基憐酸二乙醋反應(yīng)生成4-(2-氨乙基）四氨化喃，其中的反應(yīng)原料氯甲基憐酸二乙醋 價(jià)格比較高，毒性較大，污水難W處理，對(duì)環(huán)境污染大，不利于4-(2-氨乙基）四氨化喃工業(yè) 生產(chǎn)的成本控制及生產(chǎn)人員的安全。
[0007]方法2.Justus Liebigs Annalen der Qiemie,1938,vol.535,P.37,45,報(bào)導(dǎo)了一 種合成4-(2-氨乙基）四氨化喃的方法，采用四氨-2H-化喃-4-丙酸與疊氮化鋼反應(yīng)生成4- (2-氨乙基）四氨化喃，其中的疊氮鋼為劇毒管制化學(xué)品，不易購(gòu)買(mǎi)，且疊氮鋼不穩(wěn)定，不能 遇酸，需避光、低溫、不能撞擊，容易發(fā)生爆炸，不適合工業(yè)化生產(chǎn)。
[000引

【發(fā)明內(nèi)容】

[0009] 本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有的技術(shù)不足，而提供一種4-(2-氨乙基）四氨化喃的 合成方法。該方法采用4-氯四氨化喃，氯乙酸甲醋為原料，該方法反應(yīng)時(shí)間短，成本較低，原 料易得，無(wú)劇毒管制及不穩(wěn)定的化學(xué)原料，安全有效，產(chǎn)率較高，雜質(zhì)較少，適合實(shí)驗(yàn)室合成 和工業(yè)生產(chǎn)。
[0010] 本發(fā)明是通過(guò)下述的技術(shù)方案來(lái)實(shí)現(xiàn)的： 一種4-(2-氨乙基）四氨化喃的合成方法，包括如下步驟： (1) 4-氯四氨化喃與氯乙酸甲醋反應(yīng)得到2-氯基-2-(四氨-4-化喃基）乙酸甲醋； (2) 2-氯基-2-(四氨-4-化喃基）乙酸甲醋脫醋得到（四氨-4-化喃基)-乙臘； (3) (四氨-4-化喃基)-乙臘切日氨反應(yīng)得到終產(chǎn)物4-(2-氨乙基）四氨化喃。
[0011] 其反應(yīng)路線如下：
上述路線中，結(jié)構(gòu)式A為4-氯四氨化喃;結(jié)構(gòu)式B為2-氯基-2-(四氨-4-化喃基）乙酸甲 醋;結(jié)構(gòu)式C為（四氨-4-化喃基)-乙臘;結(jié)構(gòu)式D為4-(2-氨乙基）四氨化喃。
[0012] 上述的4-(2-氨乙基）四氨化喃合成方法，包括如下步驟： (1) 將4-氯四氨化喃、氯乙酸甲醋、叔下醇鐘溶于甲苯中，50°C下攬拌反應(yīng)后，升溫至 ll〇°C反應(yīng)，用水洗涂，蒸饋除去甲苯得到油狀物2-氯基-2-(四氨-4-化喃基化酸甲醋； (2) 將（1)中得到的2-氯基-2-(四氨-4-化喃基）乙酸甲醋溶于二甲基亞諷中，加入水， 氯化鋼，150°C下攬拌反應(yīng)，蒸饋除去二甲基亞諷，加水，萃取，洗涂，蒸饋（四氨-4-化喃 基)_乙月青； (3) 將(2)中得到的（四氨-4-化喃基)-乙臘溶于乙醇，加入Pd/C，在氨氣氛圍中反應(yīng)， 得到終產(chǎn)物4-(2-氨乙基）四氨化喃。
[0013] 上述的4-(2-氨乙基）四氨化喃合成方法中，所述步驟（1)中4-氯四氨化喃與氯 乙酸甲醋的摩爾比為0.9-1:1優(yōu)選0.9:1。氯乙酸甲醋過(guò)量，保證4-氯四氨化喃完全反應(yīng)， 氯乙酸甲醋溶于水，更容易除去； 上述的4-(2-氨乙基）四氨化喃合成方法中，所述步驟(2)中反應(yīng)溫度為150°C; 上述的4-(2-氨乙基）四氨化喃合成方法中，所述步驟（3)中氨氣壓力1-2M化，優(yōu)選 IMPa，選擇1M化可W節(jié)省合成成本且收率略高于2MPa。
[0014] 本發(fā)明的4-(2-氨乙基）四氨化喃的合成方法，反應(yīng)步驟短、收率高、純化等后處理 簡(jiǎn)單，易于工業(yè)化生產(chǎn)操作;各步反應(yīng)安全環(huán)保，未設(shè)及毒性較大、污染較大的溶劑或試劑， 無(wú)污染較大的廢氣、廢液、廢渣產(chǎn)生;各步反應(yīng)條件比較溫和，無(wú)嚴(yán)格的忌水忌氧反應(yīng);所用 原料廉價(jià)易得，均可從市場(chǎng)上直接買(mǎi)到，價(jià)格低廉。
【具體實(shí)施方式】
[0015] 下面結(jié)合具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作更進(jìn)一步的說(shuō)明，W便本領(lǐng)域的技術(shù)人員更了解 本發(fā)明，但并不因此限制本發(fā)明。
[0016] 本發(fā)明所述室溫具有本領(lǐng)域公認(rèn)的含義，一般是指25±5°C。
[0017] 實(shí)施例中所用的4-氯四氨化喃購(gòu)自于上海弘順生物科技有限公司，純度為99%;氯 乙酸甲醋購(gòu)自于常州佳納化工有限公司，Pd/C購(gòu)自于寶雞市瑞科醫(yī)藥化工有限公司，乙醇 購(gòu)自于蘇州市森菲達(dá)化工有限公司。
[0018] 實(shí)施例1 4-(2-氨乙基）四氨化喃的合成 4-氯四氨化喃與氯乙酸甲醋投料摩爾比率為0.9:1;氨氣壓力為IMPa (1) 4-氯四氨化喃A80.4g(0.67mol)，氯乙酸甲醋73g(0.74mol)，叔下醇鐘75g (0.67mol)溶解在100ml的甲苯中，50°C下攬拌反應(yīng)12h后，升溫至110°C反應(yīng)12h，反應(yīng)完畢， 反應(yīng)液用300ml水洗涂3次，有機(jī)相減壓濃縮，得到油狀物2-氯基-2-(四氨-4-化喃基）乙酸 甲醋 113.6g(0.62mol); (2) (四氨-4-化喃基)-乙臘的合成 2-氯基-2-(四氨-4-化喃基）乙酸甲醋113.6g(0.62mol)，水10.81111，氯化鋼10.8邑，二 甲基亞諷540ml加至燒瓶中，150°C下攬拌反應(yīng)8h，蒸饋，加入1000ml水?dāng)埌?，使用乙?1000ml萃取4次，收集有機(jī)相，分別用水和飽和食鹽水洗涂有機(jī)相，有機(jī)相干燥脫色，蒸饋得 到油狀物（四氨-4-化喃基)-乙臘75g(0.60mol); (3) 4-(2-氨乙基）四氨化喃的合成 (四氨-4-化喃基)-乙臘75g(0.60mol)、Pd/C 2.5g、乙醇400ml加入至加氨蓋中，置 換3次，加氨，保持壓力IM化，溫度25 °C，攬拌反應(yīng)12h，反應(yīng)完畢將反應(yīng)液過(guò)濾，濾液轉(zhuǎn)移至 燒瓶中，減壓蒸饋，得到4-(2-氨乙基）四氨化喃油狀物65.8g(0.51mol)。
[0019] 所得4-(2-氨乙基）四氨郵喃收率為76.1%，純度為98.5%。
[0020] 實(shí)施例2: 4-(2-氨乙基）四氨化喃的合成 4-氯四氨化喃與氯乙酸甲醋投料摩爾比率為1:1;氨氣壓力為IMPa (1) 4-氯四氨化喃A80.4g(0.67mol)，氯乙酸甲醋66.3g(0.67mol)，叔下醇鐘75g (0.67mol)溶解在100ml的甲苯中，50°C下攬拌反應(yīng)12h后，升溫至110°C反應(yīng)12h，反應(yīng)完畢， 反應(yīng)液用300ml水洗涂3次，有機(jī)相減壓濃縮，得到油狀物2-氯基-2-(四氨-4-化喃基）乙酸 甲酯 110.6g(0.60mol); (2) (四氨-4-化喃基)-乙臘的合成 2-氯基-2-(四氨-4-化喃基）乙酸甲醋110.6g(0.60mol)，水10.8ml，氯化鋼10.8g，二 甲基亞諷540ml加至燒瓶中，150°C下攬拌反應(yīng)8h，蒸饋，加入1000ml水?dāng)埌?，使用乙?1000ml萃取4次，收集有機(jī)相，分別用水和飽和食鹽水洗涂有機(jī)相，有機(jī)相干燥脫色，蒸饋得 到油狀物（四氨-4-化喃基)-乙臘73g(0.58mol); (3) 4-(2-氨乙基）四氨化喃的合成 (四氨-4-化喃基)-乙臘73g(0.58mol)、Pd/C 2.5g、乙醇400ml加入至加氨蓋中，置換 3次，加氨，保持壓力IMPa，溫度25°C，攬拌反應(yīng)12h，反應(yīng)完畢將反應(yīng)液過(guò)濾，濾液轉(zhuǎn)移至燒 瓶中，減壓蒸饋，得到4-(2-氨乙基）四氨化喃油狀物64.5g(0.50mol)。
[002。 所得4-(2-氨乙基）四氨化喃收率為74.6%，純度為98.5%。
[0022] 實(shí)施例3 4-(2-氨乙基）四氨化喃的合成 4-氯四氨化喃與氯乙酸甲醋投料摩爾比率為0.9:1;氨氣壓力為2MPa (1) 4-氯四氨化喃A80.4g(0.67mol)，氯乙酸甲醋73g(0.74mol)，叔下醇鐘75g (0.67mol)溶解在100ml的甲苯中，50°C下攬拌反應(yīng)12h后，升溫至110°C反應(yīng)12h，反應(yīng)完畢， 反應(yīng)液用300ml水洗涂3次，有機(jī)相減壓濃縮，得到油狀物2-氯基-2-(四氨-4-化喃基）乙酸 甲醋 112.4g(0.61mol); (2) (四氨-4-化喃基)-乙臘的合成 2-氯基-2-(四氨-4-化喃基）乙酸甲醋112.4g(0.61mol)，水10.81111，氯化鋼10.8邑，二 甲基亞諷540ml加至燒瓶中，150°C下攬拌反應(yīng)8h，蒸饋，加入1000ml水?dāng)埌?，使用乙?1000ml萃取4次，收集有機(jī)相，分別用水和飽和食鹽水洗涂有機(jī)相，有機(jī)相干燥脫色，蒸饋得 到油狀物（四氨-4-化喃基)-乙臘74g(0.59mol); (3) 4-(2-氨乙基）四氨化喃的合成 (四氨-4-化喃基)-乙臘74g(0.59mol)、Pd/C 2.5g、乙醇400ml加入至加氨蓋中，置換 3次，加氨，保持壓力2MPa，溫度25°C，攬拌反應(yīng)12h，反應(yīng)完畢將反應(yīng)液過(guò)濾，濾液轉(zhuǎn)移至燒 瓶中，減壓蒸饋，得到4-(2-氨乙基）四氨化喃油狀物63.5g(0.49mol)。
[0023] 所得4-(2-氨乙基）四氨化喃收率為73.1%，純度為98.0%。
[0024] 實(shí)施例4 4-(2-氨乙基）四氨化喃的合成 4-氯四氨化喃與氯乙酸甲醋投料摩爾比率為1:1;氨氣壓力為2MPa (1) 4-氯四氨化喃A80.4g(0.67mol)，氯乙酸甲醋66.3g(0.67mol)，叔下醇鐘75g (0.67mol)溶解在100ml的甲苯中，50°C下攬拌反應(yīng)12h后，升溫至110°C反應(yīng)12h，反應(yīng)完畢， 反應(yīng)液用300ml水洗涂3次，有機(jī)相減壓濃縮，得到油狀物2-氯基-2-(四氨-4-化喃基）乙酸 甲酯 109.0g(0.59mol); (2) (四氨-4-化喃基)-乙臘的合成 2-氯基-2-(四氨-4-化喃基）乙酸甲醋109.0g(0.59mol)，水10.81111，氯化鋼10.8邑，二 甲基亞諷540ml加至燒瓶中，150°C下攬拌反應(yīng)8h，蒸饋，加入1000ml水?dāng)埌?，使用乙?1000ml萃取4次，收集有機(jī)相，分別用水和飽和食鹽水洗涂有機(jī)相，有機(jī)相干燥脫色，蒸饋得 到油狀物（四氨-4-化喃基)-乙臘74g(0.59mol); (3) 4-(2-氨乙基）四氨化喃的合成 (四氨-4-化喃基)-乙臘74g(0.59mol)、Pd/C 2.5g、乙醇400ml加入至加氨蓋中，置換 3次，加氨，保持壓力2MPa，溫度25°C，攬拌反應(yīng)12h，反應(yīng)完畢將反應(yīng)液過(guò)濾，濾液轉(zhuǎn)移至燒 瓶中，減壓蒸饋，得到4-(2-氨乙基）四氨化喃油狀物61g(0.47mol)。
[0〇2引所得4-(2-氨乙基）四氨化喃收率為70.1%，純度為98.1%。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種4-(2-氨乙基）四氫吡喃的合成方法，包括如下步驟： (1) 4-氯四氫吡喃與氰乙酸甲酯反應(yīng)得到2-氰基-2-(四氫-4-吡喃基）乙酸甲酯； (2) 2-氰基-2-(四氫-4-吡喃基）乙酸甲酯脫酯得到（四氫-4-吡喃基)-乙腈； (3) (四氫-4-吡喃基)-乙腈C加氫反應(yīng)得到4-(2-氨乙基）四氫吡喃。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的4-(2-氨乙基）四氫吡喃合成方法，其特征在于，包括如下步 驟： (1) 將4-氯四氫吡喃、氰乙酸甲酯、叔丁醇鉀溶于甲苯中，50°C下攪拌反應(yīng)后，升溫至 ll〇°C反應(yīng)，用水洗滌，蒸餾除去甲苯得到油狀物2-氰基-2-(四氫-4-吡喃基）乙酸甲酯； (2) 將（1)中得到的2-氰基-2-(四氫-4-吡喃基）乙酸甲酯溶于二甲基亞砜中，加入水， 氯化鈉，150°C下攪拌反應(yīng)，蒸餾除去二甲基亞砜，加水，萃取，洗滌，蒸餾（四氫-4-吡喃 基) _乙月青; (3) 將(2)中得到的（四氫-4-吡喃基)-乙腈溶于乙醇，加入Pd/C，在氫氣氛圍中反應(yīng)， 得到終產(chǎn)物4-(2-氨乙基）四氫吡喃。3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的4-(2-氨乙基）四氫吡喃的合成方法，其特征在于，所述步驟 (1)中4-氯四氫吡喃與氰乙酸甲酯的摩爾比為0.9-1:1。4. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的4-(2-氨乙基）四氫吡喃的合成方法，其特征在于，所述步驟 (1) 中4-氯四氫吡喃與氰乙酸甲酯的摩爾比為0.9:1。5. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的4-(2-氨乙基）四氫吡喃的合成方法，其特征在于，所述步驟 (2) 中中反應(yīng)溫度為150°C。6. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的4-(2-氨乙基）四氫吡喃的合成方法，其特征在于，所述步驟 (3) 中氫氣壓力為l-2MPa。7. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的4-(2-氨乙基）四氫吡喃的合成方法，其特征在于，所述步驟 (3)中氫氣壓力為IMPa。
【文檔編號(hào)】C07D309/04GK106083787SQ201610448526
【公開(kāi)日】2016年11月9日
【申請(qǐng)日】2016年6月21日
【發(fā)明人】劉懷振, 韓立霞, 白天凱, 郭明, 馬居良
【申請(qǐng)人】山東川成醫(yī)藥股份有限公司