氫溴酸普拉格雷的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及藥物合成技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種氫溴酸普拉格雷的制備方法。所述的氫溴酸普拉格雷的制備方法是先將普拉格雷溶于或懸浮于有機(jī)溶劑中，加入質(zhì)子溶劑后，再滴加酰溴，最后結(jié)晶得到氫溴酸普拉格雷。本發(fā)明能夠方便、快捷地合成氫溴酸普拉格雷，其操作簡(jiǎn)便、產(chǎn)物純度較高，適合于工業(yè)化大生產(chǎn)。
【專利說明】
氫溴酸普拉格雷的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明涉及藥物合成技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種氫溴酸普拉格雷的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 近年來，心腦血管疾病發(fā)病率呈上升趨勢(shì)，已嚴(yán)重危害人類健康。其中血栓或栓塞 導(dǎo)致的相關(guān)疾病是當(dāng)前導(dǎo)致殘疾和死亡的首要因素。血栓及其并發(fā)癥的防治已成為世界醫(yī) 學(xué)界面臨的重要課題。抑制血小板聚集可有效改善和預(yù)防血栓導(dǎo)致的心腦血管疾病，因此， 抗血小板聚集的藥物研究已成為心血管疾病治療的熱點(diǎn)。
[0003] 目前，具有代表性的血小板抑制劑類抗血栓藥物為硫酸氫氯吡格雷，為一種血小 板二磷酸腺苷ρ2γ12受體阻斷劑，臨床上應(yīng)用于治療動(dòng)脈粥狀硬化疾病、急性冠脈綜合癥、預(yù) 防冠脈內(nèi)支架植入術(shù)后支架內(nèi)再狹窄和血栓性并發(fā)癥等，屬"重鎊炸彈"藥品之一。
[0004] 普拉格雷，英文名為Prasugrel，化學(xué)名為2-[2-(乙酰氧基)-6，7-二氫噻吩并[3， 2-c]吡啶-5(4H)_基]-1-環(huán)丙基-2-(2-氟苯基）乙酮，由日本Sankyo公司和美國Eli Lilly 公司共同開發(fā)，并于2009年2月23日獲歐盟批準(zhǔn)上市的新一代血小板二磷酸腺苷P2Y12受體 阻斷劑，結(jié)構(gòu)如式Π 所示：
[0005]
[0006] 普拉格雷為噻吩并吡啶類的一種止血新藥，是一種前體藥物，在體內(nèi)經(jīng)過代謝后 形成活性分子，與血小板ρ2γ 12受體結(jié)合而發(fā)揮抗血小板聚集的作用。臨床試驗(yàn)顯示，與氯吡 格雷相比，普拉格雷具有更好的抗凝血效果，能使病人心臟病發(fā)作、中風(fēng)、因心臟病死亡的 綜合風(fēng)險(xiǎn)降低20%。同時(shí)普拉格雷具有良好的耐受性及生物利用度，毒性也較低。國內(nèi)外的 研究均表明，普拉格雷比氯吡格雷在抗血小板方面更有潛力，其比批準(zhǔn)劑量的氯吡格雷在 抑制腺苷二磷酸ADP誘導(dǎo)血小板凝聚上的效果更強(qiáng)、起效更快、患者間的個(gè)體差異更小。ΒΜ0 資本市場(chǎng)公司分析表示，普拉格雷還存在一個(gè)亮點(diǎn)，即糖尿病患者使用該藥物并不會(huì)遭遇 出血的危險(xiǎn)性，對(duì)接受支架手術(shù)的糖尿病患者來說，普拉格雷可以被成功地當(dāng)作一種專用 藥物來使用。
[0007] 普拉格雷作為一種ADP受體阻斷劑，在水中溶解度較小，在藥用輔料的影響和阻抑 下，會(huì)產(chǎn)生不利于藥物制劑的制備以及在藥物制劑中不易于溶出等問題。在不改變普拉格 雷的藥理性質(zhì)前提下，需制備此化合物藥學(xué)上可接受的鹽，以改善其水溶性、穩(wěn)定性和口服 生物利用度。
[0008] 普拉格雷的氫溴酸鹽即氫溴酸普拉格雷具有如式I所示結(jié)構(gòu)：
[0009]
[0010] 藥物化合物的氫溴酸鹽通常使用溴化氫酸化藥物化合物的溶液來制備，其中使用 溴化氫的水溶液或氣態(tài)溴化氫或溴化氫的有機(jī)溶液比較常見，采用氫溴酸水溶液制備氫溴 酸鹽則是最直接的方法。然而，藥物化合物氫溴酸鹽在水中均有不同程度的溶解度而導(dǎo)致 藥物化合物氫溴酸鹽的收率較低。此外，如果需要無水氫溴酸鹽的形式，那么使用氫溴酸水 溶液在許多情況中并不可行。如果水干擾固體結(jié)晶產(chǎn)物形成和分離，那么可以使用來自鋼 瓶的無水溴化氫氣體或在無水非質(zhì)子溶劑中的溴化氫氣體。但這些操作明顯增加了設(shè)備成 本以及增大了氣體操作風(fēng)險(xiǎn)。
[0011] 專利恥2011057593六2、10201105759六1、以及0吧01310512460采用向普拉格雷游離 堿的有機(jī)溶劑中滴加4 0 %氫溴酸水溶液方法來制備氫溴酸普拉格雷。專利 W02011057593A2、EP2415774A1、以及CN201110356498采用向普拉格雷游離堿的有機(jī)溶劑中 滴加氫溴酸的有機(jī)溶液方法來制備氫溴酸普拉格雷。上述方法在制備氫溴酸普拉格雷的過 程中，存在產(chǎn)物純度低、不易析晶、設(shè)備腐蝕嚴(yán)重等缺陷。
[0012] 因此，亟需開發(fā)一種操作更為簡(jiǎn)便、產(chǎn)物純度更高，適合于工業(yè)化生產(chǎn)的氫溴酸普 拉格雷的新的制備方法。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0013] 本發(fā)明的目的是提供一種操作更為簡(jiǎn)便、產(chǎn)物純度更高，適合于工業(yè)化生產(chǎn)的氫 溴酸普拉格雷的制備方法。
[0014] 本發(fā)明所述的氫溴酸普拉格雷的制備方法是，先將普拉格雷溶于或懸浮于有機(jī)溶 劑中，加入質(zhì)子溶劑后，再滴加酰溴，最后結(jié)晶得到氫溴酸普拉格雷。
[0015] 其中：
[0016] 所述制備氫溴酸普拉格雷所使用的溶劑沒有特別限制，任何能在一定程度上溶解 普拉格雷游離堿并且不抑制反應(yīng)發(fā)生的有機(jī)溶劑均可使用。
[0017] 優(yōu)選酮類溶劑、腈類溶劑、酯類溶劑或醚類溶劑中的一種或多種；酮類溶劑為丙 酮、丁酮或甲基叔丁基酮中的一種或多種;腈類溶劑為乙腈或丙腈中的一種或多種;酯類溶 劑為甲酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙酸丁酯或乙酸乙烯酯中的一種或多種； 醚類溶劑為四氫呋喃、1，4-二氧六環(huán)、乙醚或異丙醚中的一種或多種。較優(yōu)選丙酮、乙腈、乙 酸乙酯、四氫呋喃或1，4-二氧六環(huán)，最優(yōu)選丙酮。
[0018] 所述質(zhì)子溶劑為含羥基的化合物，包括水、脂肪族或芳香族醇、硅烷醇或能夠烯醇 化的酮，優(yōu)選水、C1~C6的烷基醇。
[0019] 所述酰溴結(jié)構(gòu)式為R1⑶Br，其中，R1為C1~C18烷基或含1~3個(gè)鹵素原子的C1~ C10鹵代烷基，優(yōu)選乙酰溴或溴乙酰溴，最優(yōu)選乙酰溴。
[0020] 所述普拉格雷在有機(jī)溶劑中的濃度為10~500毫摩爾/升，優(yōu)選50~400毫摩爾/ 升，最優(yōu)選100~300毫摩爾/升；
[0021] 所述質(zhì)子溶劑用量為普拉格雷摩爾質(zhì)量的0.1~10倍，優(yōu)選1~3倍，最優(yōu)選1.2~ 1.5倍；
[0022] 所述酰溴用量為普拉格雷摩爾質(zhì)量的0.5~5倍，優(yōu)選1~2倍，最優(yōu)選1.1~1.2倍。
[0023] 制備氫溴酸普拉格雷的反應(yīng)溫度和反應(yīng)時(shí)間根據(jù)試劑、溶劑等的不同而略有變 化。
[0024] 所述反應(yīng)溫度為-20~100°C，優(yōu)選10~60°C，最優(yōu)選20~40°C。
[0025] 所述反應(yīng)時(shí)間為lmin~24h，優(yōu)選30min~5h，最優(yōu)選2~3h。
[0026] 本發(fā)明的反應(yīng)方程式如下：
[0027]
[0028]本發(fā)明的有益效果如下：
[0029] 本發(fā)明能夠方便、快捷地合成氫溴酸普拉格雷，其操作簡(jiǎn)便、產(chǎn)物純度較高，適合 于工業(yè)化大生產(chǎn)。
【具體實(shí)施方式】
[0030] 以下結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明做進(jìn)一步描述。
[0031] 實(shí)施例1
[0032]氫溴酸普拉格雷的制備：
[0033] 250mL圓底燒瓶中將10.0g(26 · 8mmol)普拉格雷懸浮于100 · OmL丙酮，20°C下攪拌 完全溶解后加入3. lml (40.2mmol)異丙醇，然后緩慢滴加2.6mL(32. lmmol)乙酰溴，滴加完 畢保溫30min后，停止加熱，自然降溫，結(jié)晶。3h后過濾，20.0 mL丙酮洗滌，40°C下真空干燥 16h得 12.0g氫溴酸普拉格雷白色固體，HPLC純度99.1 % ; 1H NMR(400MHz，CDC13)δ 13.38(d， J=109.9Hz，lH)，7.97(d，J = 71.5Hz，lH)，7.55(d，J = 6.0Hz，lH)，7.38(t，J = 7.0Hz，lH)， 7.29-7.21(m,2H),6.38(s,1H),5.67(s,1H),4.63(s,1H),4.01(d,J=179.2Hz,2H),3.55 (s,lH),3.27(s,lH),2.89(s,lH),2.30(s,3H),1.81(s,lH),1.28(d,J=23.0Hz,lH),1.15 (s,1H),1.04(s,1H),0.89(s,1H).
[0034] 實(shí)施例2
[0035] 氫溴酸普拉格雷的制備：
[0036] 250mL圓底燒瓶中將10.(^(26.8111111〇1)普拉格雷溶于100.01^乙腈，40°(：下攪拌完 全溶解后加入5. lml (51. Ommol)水，然后緩慢滴加3.3mL(40.2mmol)乙酰溴，滴加完畢保溫 30min后，停止加熱，自然降溫，結(jié)晶。2h后過濾，20 . OmL乙腈洗滌，40°C下真空干燥16h得 1 〇. 7g氫溴酸普拉格雷白色固體，HPLC純度99.0 %。
[0037] 實(shí)施例3
[0038]氫溴酸普拉格雷的制備：
[0039] 250mL圓底燒瓶中將5.0g (13.4mmo 1)普拉格雷溶于100.0 mL四氫呋喃，60 °C下攪拌 完全溶解后加入3. lml (40.2mmol)異丙醇，然后緩慢滴加2.9mL(32. lmmol)丙酰溴，滴加完 畢保溫30min后，停止加熱，自然降溫，結(jié)晶。3h后過濾，20.0 mL四氫呋喃洗滌，40 °C下真空干 燥16h得5. lg氫溴酸普拉格雷白色固體，HPLC純度99.2%。
[0040] 實(shí)施例4
[0041] 氫溴酸普拉格雷的制備：
[0042] 250mL圓底燒瓶中將5.0g( 13.4mmol)普拉格雷溶于100.0 mLl，4_二氧六環(huán)，40°C下 攪拌完全溶解后加入2.3ml (40.2mmol)乙醇，然后緩慢滴加1.6mL(20. lmmol)乙酰溴，滴加 完畢保溫30min后，停止加熱，自然降溫，結(jié)晶。5h后過濾，20.0 mLl，4-二氧六環(huán)洗滌，40°C下 真空干燥16h得5. lg氫溴酸普拉格雷白色固體，HPLC純度98.8%。
[0043] 實(shí)施例5
[0044] 氫溴酸普拉格雷的制備：
[0045] 250mL圓底燒瓶中將10.0g(26.8mmol)普拉格雷溶于100.011^乙酸乙酯，40°(：下攪 拌完全溶解后加入3. lml (40.2mmol)異丙醇，然后緩慢滴加2.6mL(32. lmmol)乙酰溴，滴加 完畢保溫30min后，停止加熱，自然降溫，結(jié)晶。5h后過濾，20.0 mL乙酸乙酯洗滌，40 °C下真空 干燥16h得5.7g氫溴酸普拉格雷白色固體，HPLC純度96.8 %。
[0046] 實(shí)施例6
[0047] 氫溴酸普拉格雷的制備：
[0048] 250mL圓底燒瓶中將10.0g(26 · 8mmol)普拉格雷懸浮于100 · OmL丙酮，40°C下攪拌 完全溶解后加入2.7ml (67 . Ommol)甲醇，然后緩慢滴加2.8mL(32. lmmol)溴乙酰溴，滴加完 畢保溫30min后，停止加熱，自然降溫，結(jié)晶。lh后過濾，20.0 mL丙酮洗滌，40 °C下真空干燥6h 得10.5g氫溴酸普拉格雷白色固體，HPLC純度98.7%。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種氫溴酸普拉格雷的制備方法，其特征在于：先將普拉格雷溶于或懸浮于有機(jī)溶 劑中，加入質(zhì)子溶劑后，再滴加酰溴，最后結(jié)晶得到氫溴酸普拉格雷。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的氫溴酸普拉格雷的制備方法，其特征在于:有機(jī)溶劑為酮類溶 劑、腈類溶劑、酯類溶劑或醚類溶劑中的一種或多種。3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的氫溴酸普拉格雷的制備方法，其特征在于：酮類溶劑為丙酮、 丁酮或甲基叔丁基酮中的一種或多種;腈類溶劑為乙腈或丙腈中的一種或多種;酯類溶劑 為甲酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙酸丁酯或乙酸乙烯酯中的一種或多種;醚 類溶劑為四氫呋喃、1，4_二氧六環(huán)、乙醚或異丙醚中的一種或多種。4. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的氫溴酸普拉格雷的制備方法，其特征在于:有機(jī)溶劑為丙酮、 乙腈、乙酸乙酯、四氫呋喃或1，4_二氧六環(huán)，優(yōu)選丙酮。5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的氫溴酸普拉格雷的制備方法，其特征在于:質(zhì)子溶劑為含羥基 的化合物，包括水、脂肪族或芳香族醇、硅烷醇或能夠烯醇化的酮。6. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的氫溴酸普拉格雷的制備方法，其特征在于:質(zhì)子溶劑為水或C1 ~C6的烷基醇。7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的氫溴酸普拉格雷的制備方法，其特征在于：酰溴結(jié)構(gòu)式為 RICOBr，其中，R1為C1~C18烷基或含1~3個(gè)鹵素原子的C1~CIO鹵代烷基。8. 根據(jù)權(quán)利要求7所述的氫溴酸普拉格雷的制備方法，其特征在于:酰溴為乙酰溴或溴 乙酰溴。9. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的氫溴酸普拉格雷的制備方法，其特征在于:普拉格雷在有機(jī)溶 劑中的濃度為10~500毫摩爾/升，優(yōu)選50~400毫摩爾/升，最優(yōu)選100~300毫摩爾/升；質(zhì) 子溶劑用量為普拉格雷摩爾質(zhì)量的〇. 1~1 〇倍，優(yōu)選1~3倍，最優(yōu)選1.2~1.5倍;酰溴用量 為普拉格雷摩爾質(zhì)量的0.5~5倍，優(yōu)選1~2倍，最優(yōu)選1.1~1.2倍。10. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的氫溴酸普拉格雷的制備方法，其特征在于:反應(yīng)溫度為-20~ l〇〇°C，優(yōu)選10~60°C，最優(yōu)選20~40°C ;反應(yīng)時(shí)間為lmin~24h，優(yōu)選30min~5h，最優(yōu)選2~ 3h〇
【文檔編號(hào)】C07D495/04GK106083885SQ201610390528
【公開日】2016年11月9日
【申請(qǐng)日】2016年6月2日 公開號(hào)201610390528.3, CN 106083885 A, CN 106083885A, CN 201610390528, CN-A-106083885, CN106083885 A, CN106083885A, CN201610390528, CN201610390528.3
【發(fā)明人】顏世強(qiáng), 王小丹, 張寬, 張冬梅
【申請(qǐng)人】山東魯抗醫(yī)藥股份有限公司