一種紅霉素6,9亞胺醚化合物的制備方法
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明涉及一種紅霉素6,9亞胺醚化合物的制備方法，該方法采用酸催化硫氰酸紅霉素與N?羥基酰胺的反應(yīng)，紅霉素的肟化反應(yīng)和紅霉素肟的重排反應(yīng)一步進(jìn)行，生成紅霉素6,9亞胺醚。該化合物的制備步驟為：取硫氰酸紅霉素、N?羥基酰胺和酸加入到有機(jī)溶劑中，加熱，反應(yīng)結(jié)束后萃取、蒸干、加水、調(diào)節(jié)溶液pH值至10～12、析出沉淀、過(guò)濾、干燥即得紅霉素6,9亞胺醚產(chǎn)物。本發(fā)明方法一步合成紅霉素6,9亞胺醚化合物，操作簡(jiǎn)單，經(jīng)濟(jì)高效，避免使用劇毒的磺酰氯試劑、環(huán)境污染較小、產(chǎn)率高，應(yīng)用前景廣闊。
【專(zhuān)利說(shuō)明】
一種紅霉素6,9亞胺醚化合物的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明屬于有機(jī)合成領(lǐng)域，具體涉及一種紅霉素6, 9亞胺醚化合物的合成方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 阿奇霉素是第二代紅霉素的代表品種，與紅霉素相比，它提高了血藥濃度，增強(qiáng)了療 效，延長(zhǎng)半衰期，減少用藥量和副作用，優(yōu)良的性價(jià)比使其成為當(dāng)前應(yīng)用最廣泛的抗生素之 一。目前阿奇霉素的生產(chǎn)工藝如下：1.硫氰酸紅霉素或紅霉素 B化反應(yīng)得到紅霉素 B;2. 紅霉素肟經(jīng)貝克曼重排反應(yīng)得到紅霉素6, 9亞胺醚;3.紅霉素6, 9亞胺醚還原反應(yīng)得 到二氫高紅霉素;4.二氫高紅霉素甲基化反應(yīng)得到阿奇霉素。其中，肟化反應(yīng)難以控制，使 用鹽酸羥胺過(guò)程中產(chǎn)生大量無(wú)機(jī)鹽，影響貝克曼重排產(chǎn)物的質(zhì)量和整體工藝，紅霉素肟的 含量，是阿奇霉素合成中關(guān)鍵質(zhì)量控制點(diǎn)。紅霉素肟的貝克曼重排反應(yīng)是阿奇霉素合成的 標(biāo)志性反應(yīng)，是其生產(chǎn)的關(guān)鍵技術(shù)。現(xiàn)在生產(chǎn)采用磺酰氯作酸性催化劑，低溫合成紅霉素肟 的重排產(chǎn)物紅霉素6, 9亞胺醚的工藝。紅霉素6, 9亞胺醚的合成都是分紅霉素肟化和重 排兩步，其總收率較低，需要使用劇毒的磺酰氯試劑，并且在低溫下操作麻煩，過(guò)程需多次 使用酸堿，對(duì)環(huán)境污染較大。因此發(fā)展紅霉素6, 9亞胺醚新的合成方法有重要的意義。目 前還未有文獻(xiàn)報(bào)道由硫氰酸紅霉素一步合成紅霉素6，9亞胺醚的新方法。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003] 本發(fā)明的目的在于提供一種新的紅霉素6, 9亞胺醚化合物的制備方法。
[0004] 基于上述目的，本發(fā)明采用了如下技術(shù)方案:取硫氰酸紅霉素、N-羥基酰胺和酸加 入到有機(jī)溶劑中，加熱，反應(yīng)結(jié)束后萃取、蒸干、加水、調(diào)節(jié)溶液pH值至10~12、析出沉淀、過(guò) 濾、干燥即得紅霉素6, 9亞胺醚產(chǎn)物。
[0005] 紅霉素6, 9亞胺醚化合物的合成路線如下：
所述紅霉素6, 9亞胺醚化合物的制備方法，進(jìn)一步地，所述的N-羥基酰胺優(yōu)選N-羥基 乙酰胺、N-羥基丙酰胺、N-羥基辛酰胺、N-羥基苯酰胺、N-羥基對(duì)甲基苯酰胺。
[0006] 所述紅霉素6, 9亞胺醚化合物的制備方法，進(jìn)一步地，所述的酸優(yōu)選為硫酸、甲 磺酸、苯磺酸、對(duì)甲基苯磺酸、三氟乙酸。
[0007] 所述紅霉素6, 9亞胺醚化合物的制備方法，進(jìn)一步地，所述的有機(jī)溶劑優(yōu)選為乙 腈、丙腈、二氧六環(huán)、二甲亞砜。
[0008] 所述紅霉素6, 9亞胺醚化合物的制備方法，進(jìn)一步地，所述硫氰酸紅霉素、N-羥 基酰胺和酸的摩爾比優(yōu)選為1:1~2:0.3~0.8，進(jìn)一步優(yōu)選為1:1.3~1.7:0.4~0.7，再進(jìn) 一步優(yōu)選為1:1.5:0.5。
[0009] 所述紅霉素6, 9亞胺醚化合物的制備方法，進(jìn)一步地，所述反應(yīng)溫度為80-120 °C，進(jìn)一步優(yōu)選為90-110°C，最優(yōu)選為100°C，反應(yīng)時(shí)間優(yōu)選為8-24h，進(jìn)一步優(yōu)選為12-18h， 再進(jìn)一步優(yōu)選為14 一 16小時(shí)，最優(yōu)選15小時(shí)。
[0010] 本發(fā)明方法利用酸催化硫氰酸紅霉素與N-羥基酰胺的反應(yīng)，紅霉素的肟化反應(yīng)和 紅霉素 B的重排反應(yīng)一步進(jìn)行，生成紅霉素6，9亞胺醚。該方法一步合成紅霉素6，9亞 胺醚化合物，操作簡(jiǎn)單，經(jīng)濟(jì)高效，避免使用劇毒的磺酰氯、僅使用催化劑量的酸對(duì)環(huán)境污 染較小、產(chǎn)率高，有利于工業(yè)化生產(chǎn)，應(yīng)用前景廣闊。
【具體實(shí)施方式】
[0011] 下面結(jié)合具體實(shí)施例，對(duì)本發(fā)明做進(jìn)一步說(shuō)明，以使本技術(shù)領(lǐng)域的技術(shù)人員進(jìn)一步的 理解本發(fā)明，而不構(gòu)成對(duì)本發(fā)明權(quán)利的限制： 實(shí)施例1 紅霉素6，9亞胺醚化合物的制備：在空氣氛圍中，向100 ml的二口燒瓶中加入10 mmol硫氰酸紅霉素、10 mmol N-羥基乙酰胺和50ml乙腈，室溫?cái)嚢?0分鐘后，滴加3 mmol的 濃硫酸，然后架上冷凝管在磁力攪拌下用油浴加熱至80°C，反應(yīng)8小時(shí)。去掉油浴，向反應(yīng)液 加20 ml水，用60 ml的乙酸乙酯萃取三次，合并有機(jī)相并用無(wú)水MgS〇4干燥30分鐘，過(guò)濾;濾 液用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器蒸干，加水、用NaOH溶液調(diào)節(jié)溶液pH值至10~12、析出沉淀、過(guò)濾、干燥即得 紅霉素6，9亞胺醚產(chǎn)物，產(chǎn)率86%。該產(chǎn)品的熔點(diǎn)129~130°C。核磁分析數(shù)據(jù)如下NMR (400MHz, CDCI3): δ〇·87 (t， 3H), 1.11 (d， 3H), 1.17 (d， 3H), 1.29 (d， 3H), 2.27 (s, 3H), 3.34 (s, 3H), 5.17 (d, 3Η)。]^ (FAB) m/z:731 (M+l)。
[0012] 實(shí)施例2 紅霉素6，9亞胺醚化合物的制備：在空氣氛圍中，向100 ml的二口燒瓶中加入10 mmol硫氰酸紅霉素、15 mmol N-羥基丙酰胺和50 ml丙腈，室溫?cái)嚢?0分鐘后，滴加5 mmol 的甲磺酸，然后架上冷凝管在磁力攪拌下用油浴加熱至l〇〇°C，反應(yīng)12小時(shí)。去掉油浴，向反 應(yīng)液加20 ml水，用60 ml的乙酸乙酯萃取三次，合并有機(jī)相并用無(wú)水MgS〇4干燥30分鐘，過(guò) 濾;濾液用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器蒸干，加水、用NaOH溶液調(diào)節(jié)溶液pH值至10~12、析出沉淀、過(guò)濾、干 燥即得紅霉素6, 9亞胺醚產(chǎn)物，產(chǎn)率83%。
[0013] 實(shí)施例3 紅霉素6，9亞胺醚化合物的制備：在空氣氛圍中，向100 ml的二口燒瓶中加入10 mmol硫氰酸紅霉素、16 mmol N-羥基苯酰胺和50 ml二氧六環(huán)，室溫?cái)嚢?0分鐘后，滴加4 mmol的苯磺酸，然后架上冷凝管在磁力攪拌下用油浴加熱至110°C，反應(yīng)24小時(shí)。去掉油浴， 向反應(yīng)液加20 ml水，用60 ml的乙酸乙酯萃取三次，合并有機(jī)相并用無(wú)水MgS〇4干燥30分 鐘，過(guò)濾;濾液用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器蒸干，加水、用NaOH溶液調(diào)節(jié)溶液pH值至10~12、析出沉淀、過(guò) 濾、干燥即得紅霉素6, 9亞胺醚產(chǎn)物，產(chǎn)率80%。
[0014] 實(shí)施例4 紅霉素6，9亞胺醚化合物的制備：在空氣氛圍中，向100 ml的二口燒瓶中加入10 mmol硫氰酸紅霉素、20 mmol N-羥基對(duì)甲基苯酰胺和50 ml二甲亞砜，室溫?cái)嚢?0分鐘后， 滴加8 mmol的三氟乙酸，然后架上冷凝管在磁力攪拌下用油浴加熱至120°C，反應(yīng)16小時(shí)。 去掉油浴，向反應(yīng)液加20 ml水，用60 ml的乙酸乙酯萃取三次，合并有機(jī)相并用無(wú)水MgS〇4 干燥30分鐘，過(guò)濾;濾液用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器蒸干，加水、用NaOH溶液調(diào)節(jié)溶液pH值至10~12、析出 沉淀、過(guò)濾、干燥即得紅霉素6, 9亞胺醚產(chǎn)物，產(chǎn)率85%。
[0015] 實(shí)施例5 紅霉素6，9亞胺醚化合物的制備：在空氣氛圍中，向100 ml的二口燒瓶中加入10 mmol硫氰酸紅霉素、12 mmol N-羥基乙酰胺和50 ml丙腈，室溫?cái)嚢?0分鐘后，滴加7 mmol 的對(duì)甲基苯磺酸，然后架上冷凝管在磁力攪拌下用油浴加熱至90°C，反應(yīng)12小時(shí)。去掉油 浴，向反應(yīng)液加20 ml水，用60 ml的乙酸乙酯萃取三次，合并有機(jī)相并用無(wú)水MgS〇4干燥30 分鐘，過(guò)濾;濾液用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器蒸干，加水、用NaOH溶液調(diào)節(jié)溶液pH值至10~12、析出沉淀、 過(guò)濾、干燥即得紅霉素6, 9亞胺醚產(chǎn)物，產(chǎn)率81%。
[0016] 實(shí)施例6 紅霉素6，9亞胺醚化合物的制備：在空氣氛圍中，向100 ml的二口燒瓶中加入10 mmol硫氰酸紅霉素、18 mmol N-羥基苯酰胺和50ml二氧六環(huán)，室溫?cái)嚢?0分鐘后，滴加6 mmol的濃硫酸，然后架上冷凝管在磁力攪拌下用油浴加熱至110°C，反應(yīng)20小時(shí)。去掉油浴， 向反應(yīng)液加20 ml水，用60 ml的乙酸乙酯萃取三次，合并有機(jī)相并用無(wú)水MgS〇4干燥30分 鐘，過(guò)濾;濾液用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器蒸干，加水、用NaOH溶液調(diào)節(jié)溶液pH值至10~12、析出沉淀、過(guò) 濾、干燥即得紅霉素6, 9亞胺醚產(chǎn)物，產(chǎn)率78%。
[0017] 實(shí)施例7 紅霉素6，9亞胺醚化合物的制備：在空氣氛圍中，向100 ml的二口燒瓶中加入10 mmol硫氰酸紅霉素、16 mmol N-羥基丙酰胺和50 ml乙腈，室溫?cái)嚢?0分鐘后，滴加6 mmol 的甲磺酸，然后架上冷凝管在磁力攪拌下用油浴加熱至80°C，反應(yīng)18小時(shí)。去掉油浴，向反 應(yīng)液加20 ml水，用60 ml的乙酸乙酯萃取三次，合并有機(jī)相并用無(wú)水MgS〇4干燥30分鐘，過(guò) 濾;濾液用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器蒸干，加水、用NaOH溶液調(diào)節(jié)溶液pH值至10~12、析出沉淀、過(guò)濾、干 燥即得紅霉素6, 9亞胺醚產(chǎn)物，產(chǎn)率84%。
[0018] 實(shí)施例8 紅霉素6，9亞胺醚化合物的制備：在空氣氛圍中，向100 ml的二口燒瓶中加入10 mmol硫氰酸紅霉素、20 mmol N-羥基乙酰胺和50 ml乙腈，室溫?cái)嚢?0分鐘后，滴加4 mmol 的苯磺酸，然后架上冷凝管在磁力攪拌下用油浴加熱至80°C，反應(yīng)12小時(shí)。去掉油浴，向反 應(yīng)液加20 ml水，用60 ml的乙酸乙酯萃取三次，合并有機(jī)相并用無(wú)水MgS〇4干燥30分鐘，過(guò) 濾;濾液用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器蒸干，加水、用NaOH溶液調(diào)節(jié)溶液pH值至10~12、析出沉淀、過(guò)濾、干 燥即得紅霉素6, 9亞胺醚產(chǎn)物，產(chǎn)率88%。
[0019] 實(shí)施例9 紅霉素6，9亞胺醚化合物的制備：在空氣氛圍中，向100 ml的二口燒瓶中加入10 mmol硫氰酸紅霉素、15 mmol N-羥基乙酰胺和50 ml二甲亞砜，室溫?cái)嚢?6分鐘后，滴加7 mmol的三氟乙酸，然后架上冷凝管在磁力攪拌下用油浴加熱至120 °C，反應(yīng)10小時(shí)。去掉油 浴，向反應(yīng)液加20 ml水，用60 ml的乙酸乙酯萃取三次，合并有機(jī)相并用無(wú)水MgS〇4干燥30 分鐘，過(guò)濾;濾液用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器蒸干，加水、用NaOH溶液調(diào)節(jié)溶液pH值至10~12、析出沉淀、 過(guò)濾、干燥即得紅霉素6, 9亞胺醚產(chǎn)物，產(chǎn)率78%。
[0020] 實(shí)施例10 紅霉素6，9亞胺醚化合物的制備：在空氣氛圍中，向100 ml的二口燒瓶中加入10 mmol硫氰酸紅霉素、13 mmol N-羥基乙酰胺和50 ml乙腈，室溫?cái)嚢?0分鐘后，滴加6 mmol 的對(duì)甲基苯磺酸，然后架上冷凝管在磁力攪拌下用油浴加熱至80°C，反應(yīng)24小時(shí)。去掉油 浴，向反應(yīng)液加20 ml水，用60 ml的乙酸乙酯萃取三次，合并有機(jī)相并用無(wú)水MgS〇4干燥30 分鐘，過(guò)濾;濾液用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器蒸干，加水、用NaOH溶液調(diào)節(jié)溶液pH值至10~12、析出沉淀、 過(guò)濾、干燥即得紅霉素6, 9亞胺醚產(chǎn)物，產(chǎn)率87%。
[0021] 實(shí)施例11 紅霉素6，9亞胺醚化合物的制備：在空氣氛圍中，向100 ml的二口燒瓶中加入10 mmol硫氰酸紅霉素、12 mmol N-羥基辛酰胺和50 ml乙腈，室溫?cái)嚢?0分鐘后，滴加5 mmol 的濃硫酸，然后架上冷凝管在磁力攪拌下用油浴加熱至80 °C，反應(yīng)16小時(shí)。去掉油浴，向反 應(yīng)液加20 ml水，用60 ml的乙酸乙酯萃取三次，合并有機(jī)相并用無(wú)水MgS〇4干燥30分鐘，過(guò) 濾;濾液用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器蒸干，加水、用NaOH溶液調(diào)節(jié)溶液pH值至10~12、析出沉淀、過(guò)濾、干 燥即得紅霉素6, 9亞胺醚產(chǎn)物，產(chǎn)率90%。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種紅霉素6, 9亞胺醚化合物的制備方法，其特征在于:取硫氰酸紅霉素、N-羥基 酰胺和酸加入到有機(jī)溶劑中，加熱，反應(yīng)結(jié)束后萃取、蒸干、加水、調(diào)節(jié)溶液pH值至10~12、 析出沉淀、過(guò)濾、干燥即得紅霉素6, 9亞胺醚產(chǎn)物。2. 如權(quán)利要求1所述紅霉素6, 9亞胺醚化合物的制備方法，其特征在于，所述的N-羥 基酰胺選自N-羥基乙酰胺、N-羥基丙酰胺、N-羥基辛酰胺、N-羥基苯酰胺、N-羥基對(duì)甲基苯 酰胺。3. 如權(quán)利要求1或2所述紅霉素6, 9亞胺醚化合物的制備方法，其特征在于，所述的酸 選自硫酸、甲磺酸、苯磺酸、對(duì)甲基苯磺酸、三氟乙酸。4. 如權(quán)利要求1或2所述紅霉素6, 9亞胺醚化合物的制備方法，其特征在于，所述的有 機(jī)溶劑選自乙腈、丙腈、二氧六環(huán)、二甲亞砜。5. 如權(quán)利要求1或2所述紅霉素6, 9亞胺醚化合物的制備方法，其特征在于，所述硫氰 酸紅霉素、N-羥基酰胺和酸的摩爾比為1:1~2:0.3~0.8。6. 如權(quán)利要求1或2所述紅霉素6, 9亞胺醚化合物的制備方法，其特征在于，所述反應(yīng) 溫度為80-120°(：，反應(yīng)時(shí)間8-2411。
【文檔編號(hào)】C07H1/00GK106083954SQ201610456052
【公開(kāi)日】2016年11月9日
【申請(qǐng)日】2016年6月22日
【發(fā)明人】徐晨, 王篤政, 謝建新, 王川民, 鄭曉斌
【申請(qǐng)人】連云港篤翔化工有限公司