一種索非布韋晶型6的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明公開(kāi)了一種新的索非布韋(sofosbuvir)晶型6的制備方法，包括下列步驟：步驟1:將索非布韋加入到醇類溶劑和水的混合溶劑中，加熱溶解；步驟2：將步驟1溶液進(jìn)行冷卻析晶；步驟3：將析晶所得固體進(jìn)行過(guò)濾和干燥，得到索非布韋晶型6。與原有的晶型6的制備方法相比，本發(fā)明的結(jié)晶工藝通過(guò)將索非布韋從醇/水體系中冷卻析晶制備，具有產(chǎn)率高、產(chǎn)品松散易干燥、溶劑使用量少，綠色環(huán)保，操作簡(jiǎn)便等優(yōu)點(diǎn)。
【專利說(shuō)明】
一種索非布韋晶型6的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明涉及一種索非布韋晶型6的制備方法，屬醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002] 索非布韋（又譯為索氟布韋，英文名Sofosbuvir)是由美國(guó)吉利德公司發(fā)明的HCV NS5B依賴性RNA聚合酶的抑制劑，規(guī)格400mg;商品名Sovaldi ;該產(chǎn)品于2013年12月6日在美 國(guó)上市。其分子結(jié)構(gòu)式如下：
[00031
[0004] 索非布韋是首個(gè)獲批可用于丙型肝炎全口服治療的藥物，在用于特定基因型慢性 丙型肝炎治療時(shí)，可消除對(duì)傳統(tǒng)注射藥物干擾素（IFN)的需求，其2014年全球銷售額超過(guò) 100億美元，具有廣闊的市場(chǎng)前景。2014年11月，美國(guó)FDA又批準(zhǔn)了含有400mg索非布韋和 90mgLedipasvir(另一種NS5B聚合酶抑制劑）的復(fù)方藥物Harvoni，其丙型肝炎的治療效果 更好，市場(chǎng)前景更為廣闊。
[0005] 藥物多晶型是固體藥物中普遍存在的現(xiàn)象，不同晶型藥物的理化性質(zhì)有所差異。 在對(duì)固體藥物原料和制劑加工過(guò)程中，應(yīng)該考慮晶型問(wèn)題。目前已知索非布韋存在多晶型 現(xiàn)象，而在以索非布韋為主要有效成分的上市藥品中，所使用的晶型均為晶型6。
[0006] 專利CN102858790A公開(kāi)了索非布韋的6種晶型及其制備方法。其中晶型2~5均會(huì) 轉(zhuǎn)為晶型1，而晶型1又可進(jìn)一步轉(zhuǎn)為晶型6。
[0007] 美國(guó)專利US8618076重點(diǎn)介紹和保護(hù)了晶型6的制備方法，包含兩種方法，均是從 晶型1轉(zhuǎn)化而得。方法1:將晶型1粉末置于室內(nèi)濕度下，數(shù)天后樣品可形成凝膠狀物，然后 將凝膠狀物研磨成粉，后置于開(kāi)口容器中2個(gè)月方可緩慢變成晶型6;方法2:將晶型1常溫下 加入50倍量的水中，一定溫度下攪拌數(shù)小時(shí)，晶型1可轉(zhuǎn)化為晶型6,轉(zhuǎn)化收率約75%。
[0008] 專利CN104829673公開(kāi)了一種新的制備方法，索非布韋在環(huán)戊基甲醚與苯甲醚混 合溶劑中重結(jié)晶可得到晶型6的索非布韋。
[0009] 上述的索非布韋晶型6的制備方法均存在一定的局限性。例如，US8618076公開(kāi)的 方法中，方法1步驟繁瑣，周期長(zhǎng)，不具備生產(chǎn)的可行性;方法2涉及在水中的非均相物態(tài)轉(zhuǎn) 化，過(guò)程難以控制，重復(fù)文獻(xiàn)工藝發(fā)現(xiàn)，轉(zhuǎn)晶時(shí)料液極其粘稠，攪拌阻力大，對(duì)設(shè)備要求高， 而且收率不足80%。專利CN104829673中公開(kāi)的方法涉及使用醚類溶劑，易燃易爆，生產(chǎn)過(guò) 程中安全隱患較大。
[0010] 綜上所述，急需找到一種全新的索非布韋結(jié)晶工藝以解決現(xiàn)有工藝的缺點(diǎn)，能夠 簡(jiǎn)單高效、環(huán)境友好、高收率、安全隱患低地產(chǎn)出索非布韋晶型6產(chǎn)品。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0011] 為解決現(xiàn)有技術(shù)中存在的問(wèn)題，本發(fā)明提供一種新穎的索非布韋晶型6的制備方 法，該結(jié)晶工藝簡(jiǎn)單高效，可重復(fù)性好，綠色環(huán)保，有效地解決了現(xiàn)有晶型及其制備方法的 不足。
[0012] 為實(shí)現(xiàn)上述技術(shù)目的，本發(fā)明提出了用于獲得索非布韋晶型6的制備方法，包括下 列步驟：
[0013] 步驟1:將索非布韋加入到醇類溶劑和水的混合溶劑中，加熱溶解，得澄清溶液；
[0014] 步驟2:將步驟1溶液進(jìn)行冷卻析晶；
[0015] 步驟3:將析晶所得固體進(jìn)行過(guò)濾和干燥，得到索非布韋晶型6。
[0016] 優(yōu)選地，步驟1所述溶劑中所述溶劑中醇類溶劑的占比為10~50wt%。
[0017]優(yōu)選地，步驟1所述的醇類溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇中的一種或多種。
[0018]優(yōu)選地，步驟1所述的索非布韋溶液中，索非布韋的質(zhì)量濃度為5~40%。更為優(yōu)選 地，所述的索非布韋溶液中，索非布韋的質(zhì)量濃度為10~30%。
[0019] 更為優(yōu)選地，在步驟2中，所述索非布韋溶液通過(guò)加熱溶解，然后通過(guò)降溫析晶，析 晶溫度為l〇°C-25°C。加熱溶解的目的是讓索非布韋完全溶解并消除可能存在的少量其他 晶型的晶核的影響。在步驟2中，在冷卻之后還包括保溫?cái)嚢璧牟襟E，所述保溫?cái)嚢钑r(shí)間為 1-4小時(shí)。
[0020] 所述步驟3中干燥溫度為40-70 °C，優(yōu)選為55 °C。
[0021] 本發(fā)明通過(guò)大量的實(shí)驗(yàn)和優(yōu)化，實(shí)現(xiàn)了索非布韋從醇/水體系中結(jié)晶獲得晶型6， 避免了原有晶型6制備方法中的晶型之間繁瑣的轉(zhuǎn)化步驟以及易燃易爆類溶劑的使用，產(chǎn) 品松散易干燥，收率高，可達(dá)90%以上，結(jié)晶工藝簡(jiǎn)單高效，可重復(fù)性好，環(huán)境友好，安全隱 患低。
【附圖說(shuō)明】
[0022] 圖1為實(shí)施例一所得樣品的XRro圖；
[0023] 圖2為原研晶型6的XRTO圖（專利US2011/0251152A1);
[0024] 圖3為本工藝所得的晶型6與原研晶型6的對(duì)比表。
【具體實(shí)施方式】
[0025] 以下結(jié)合附圖和實(shí)施例，對(duì)本發(fā)明進(jìn)行進(jìn)一步詳細(xì)說(shuō)明。應(yīng)當(dāng)理解，此處所描述的 具體實(shí)施例僅用以解釋本發(fā)明，并不用于限定本發(fā)明。
[0026] 實(shí)施例一
[0027]將15g索非布韋與25g甲醇及60g水混合，加熱使固體完全溶解;接著冷卻至20°C， 并保溫?cái)嚢?h;過(guò)濾，濾餅于55°C下鼓風(fēng)干燥，可得產(chǎn)品13.5g，收率90.0%。所得樣品的 XRH)圖如附圖1所示。
[0028] 實(shí)施例二
[0029]將15g索非布韋與20g乙醇及40g水混合，加熱使固體完全溶解，接著冷卻至15°C， 并保溫?cái)嚢?h，過(guò)濾，濾餅于55 °C下鼓風(fēng)干燥，可得產(chǎn)品13.81 g，收率92.07 %。
[0030] 實(shí)施例三
[0031] 將15g索非布韋與25g甲醇及80g水混合，加熱使固體完全溶解，接著冷卻至10°C， 并保溫?cái)嚢?h，過(guò)濾，濾餅于55 °C下鼓風(fēng)干燥，可得產(chǎn)品14.2g，收率94.7 %。
[0032]實(shí)施例四
[0033]將15g索非布韋與15g異丙醇及50g水混合，加熱使固體完全溶解，接著冷卻至25 °C，并保溫?cái)嚢鑜h，過(guò)濾，濾餅于55°C下鼓風(fēng)干燥，可得產(chǎn)品14.5g，收率96.7%。
[0034]對(duì)上述各實(shí)施例中獲得的樣品，進(jìn)行了粉末X射線衍射分析，測(cè)試結(jié)果均與文獻(xiàn)報(bào) 道索非布韋晶型6的特征譜圖相同，證實(shí)產(chǎn)品為索非布韋晶型6。
[0035]圖3為本工藝所得的晶型6與原研晶型6的對(duì)比表。
[0036]上述說(shuō)明示出并描述了本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施例，如前所述，應(yīng)當(dāng)理解本發(fā)明并非局 限于本文所披露的形式，不應(yīng)看作是對(duì)其他實(shí)施例的排除，而可用于各種其他組合、修改和 環(huán)境，并能夠在本文所述發(fā)明構(gòu)想范圍內(nèi)，通過(guò)上述教導(dǎo)或相關(guān)領(lǐng)域的技術(shù)或知識(shí)進(jìn)行改 動(dòng)。而本領(lǐng)域人員所進(jìn)行的改動(dòng)和變化不脫離本發(fā)明的精神和范圍，則都應(yīng)在本發(fā)明所附 權(quán)利要求的保護(hù)范圍內(nèi)。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種索非布韋晶型6的制備方法，其特征在于，包括下列步驟:步驟1:將索非布韋加 入到醇類溶劑和水的混合溶劑中，加熱溶解;步驟2:將步驟1溶液進(jìn)行冷卻析晶；步驟3:將 析晶所得固體進(jìn)行過(guò)濾和干燥，得到索非布韋晶型6產(chǎn)品。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟1所述的醇類溶劑為甲醇、乙醇、 異丙醇中的一種或多種。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟1所述的混合溶劑中醇類溶劑的 質(zhì)量占比為10~50%。4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟1所述的溶液中，索非布韋的質(zhì)量 濃度為5~40 %。5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述索非布韋溶液通過(guò)加熱溶解，然 后通過(guò)降溫析晶，析晶溫度不高于25°C。6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，冷卻析晶時(shí)間為不小于0.5小時(shí)。
【文檔編號(hào)】C07H19/10GK106083963SQ201610403845
【公開(kāi)日】2016年11月9日
【申請(qǐng)日】2016年6月8日
【發(fā)明人】嚴(yán)允兵, 于振鵬, 何康永, 張東亞, 譚興志, 萬(wàn)國(guó)盛, 陳婷婷
【申請(qǐng)人】上海現(xiàn)代制藥海門有限公司, 上?，F(xiàn)代制藥股份有限公司