6?氨基青霉烷酸及其制備方法
【專利摘要】一種6?氨基青霉烷酸（6?APA）的制備方法，直接采用青霉素鉀的碳酸鉀反萃取液制取。所述6?APA的分子式為C8H12N2O3S，分子量為216.26。采用此種工藝可以省去結(jié)晶步驟，避免結(jié)晶收率損失。本發(fā)明的工藝過(guò)程中，對(duì)青霉素溶媒萃取、水洗工藝進(jìn)行了優(yōu)化。本發(fā)明采用了先進(jìn)制備工藝，有較高收率和較低成本。
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種青霉素，尤其是一種采用先進(jìn)工藝的6-氨基青霉烷酸及其制備方 法與用途。 6-氨基青霉焼酸及其制備方法
【背景技術(shù)】
[0002] 阿莫西林是一種最常用的青霉素類廣譜β-內(nèi)酰胺類抗生素，為一種白色粉末，半 衰期約為61.3分鐘。具溶菌作用，主治易感微生物所引起的細(xì)菌性感染。在酸性條件下穩(wěn) 定，胃腸道吸收率達(dá)90。阿莫西林殺菌作用強(qiáng)，穿透細(xì)胞壁的能力也強(qiáng)。是目前應(yīng)用較為廣 泛的口服青霉素之一，其制劑有膠囊、片劑、顆粒劑、分散片等等。
[0003] 6-氨基青霉烷酸(6-ΑΡΑ)是生產(chǎn)阿莫西林的重要中間體。6-氨基青霉烷酸(6-ΑΡΑ) 也稱作無(wú)側(cè)鏈青霉素，其分子式為C8H12N203S，分子量為216.26 A-APA不僅可用來(lái)生產(chǎn)阿 莫西林，也可生產(chǎn)多種半合抗青霉素類抗生素，例如氨芐鈉等抗生素氨芐鈉。在青霉素類抗 生素生產(chǎn)制造中有著重要作用。
[0004] 目前國(guó)際上生產(chǎn)6-ΑΡΑ普遍采用固體青霉素鉀鹽的酶催化裂解法，該法工藝成熟 但收率較低，成本偏高，同時(shí)有機(jī)溶媒使用量較大，環(huán)保方面投入較多。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明的主要目的在于提供一種6-氨基青霉烷酸，采用了先進(jìn)制備工藝，有較高 收率和較低成本。
[0006] 本發(fā)明的另一個(gè)目的在于提供一種6-氨基青霉烷酸的制備工藝，能夠提高收率， 降低成本。本發(fā)明的另一個(gè)目的在于提供一種上述采用先進(jìn)制備工藝的6-氨基青霉烷酸的 用途，能夠提高收率，降低成本。
[0007] 根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施例，一種6-氨基青霉烷酸(6-ΑΡΑ)，直接采用青霉素鉀的碳 酸鉀反萃取液制取。
[0008] 所述6-六?六的分子式為08!112吧035，分子量為216.26。
[0009] 所述青霉素鉀的碳酸鉀反萃取液進(jìn)行酶裂解反應(yīng)。
[0010]所述青霉素鉀易溶于水，生理鹽水，葡萄糖溶液。所述青霉素鉀分子式為 C16H17KN204S.分子量為372.49.分子結(jié)抝為
[0011]
[0012 ]所述青霉素酶裂解反應(yīng)可以以固定化酶來(lái)進(jìn)行催化裂解。
[0013]所述碳酸鉀反萃取液使被萃組分生成易溶于水的化合物。
[0014] 所述碳酸鉀反萃取液使被萃組分生成既不溶于水也不溶于有機(jī)相的沉淀。
[0015] 所述6-APA的分子結(jié)構(gòu)為
[0016] 所述6-APA的分子結(jié)構(gòu)為
[0017]根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施例，一種6-氨基青霉烷酸(6-APA)的制備方法，其特征在 于，包括以下步驟：
[0018] (1)把青霉素鉀浸入碳酸鉀反萃取液；
[0019] (2)直接采用青霉素鉀的碳酸鉀反萃取液制取得到6-APA，所述6-APA的分子式為 〇8!112吧035，分子量為216.26。
[0020] 所述青霉素鉀易溶于水，生理鹽水，葡萄糖溶液。所述青霉素鉀分子式為 C16H17KN204S，分子量為372.49，分子結(jié)構(gòu)為
[0021]
[0022] 所還首莓累鉀的候酸鉀反卒取m近仃職眾孵反吆。
[0023] 所述青霉素酶裂解反應(yīng)可以以固定化酶來(lái)進(jìn)行催化裂解。
[0024] 所述碳酸鉀反萃取液使被萃組分生成易溶于水的化合物，或所述碳酸鉀反萃取液 使被萃組分生成既不溶于水也不溶于有機(jī)相的沉淀。
[0025] 根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施例，一種上述采用先進(jìn)制備工藝的6-氨基青霉烷酸（6-APA)可生產(chǎn)多種青霉素類抗生素。
[0026] 所述6-APA有一定抑菌能力，可引入不同的側(cè)鏈，而獲得各種不同藥效的青霉素。
[0027] 本發(fā)明直接采用青霉素鉀的碳酸鉀反萃取液進(jìn)行酶裂解反應(yīng)制取6-APA。采用此 種工藝可以省去結(jié)晶步驟，避免結(jié)晶收率損失。
[0028] 缺少結(jié)晶精制工藝可能造成6-APA產(chǎn)率降低和質(zhì)量下降，同時(shí)RB液中醋酸丁酯殘 留量較大，可能影響固定化酶的活性。本發(fā)明的工藝過(guò)程中，對(duì)青霉素溶媒萃取、水洗工藝 進(jìn)行了優(yōu)化。
【附圖說(shuō)明】
[0029]圖1為根據(jù)本發(fā)明一個(gè)實(shí)施例的制備工藝流程示意圖。
[0030] 圖2為根據(jù)本發(fā)明一個(gè)實(shí)施例的制備工藝流程分子結(jié)構(gòu)示意圖。
[0031] 圖3為根據(jù)本發(fā)明一個(gè)實(shí)施例的制備工藝流程圖。
【具體實(shí)施方式】
[0032] 6-氨基青霉烷酸(6-APA)也稱作無(wú)側(cè)鏈青霉素，其分子式為C8H12N203S，分子量為 216.26〇
[0033] 根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施例，一種6-氨基青霉烷酸(6-APA)的結(jié)構(gòu)式如下圖所示：
[0034]
[0035]目前生產(chǎn)6-APA普遍采用固體青霉素鉀鹽的酶催化裂解法，該法工藝成熟但收率 較低，成本偏高。
[0036] 圖3為根據(jù)本發(fā)明一個(gè)實(shí)施例的制備工藝流程圖。參見圖3,本發(fā)明直接采用青霉 素鉀的碳酸鉀反萃取液進(jìn)行酶裂解反應(yīng)制取6-APA的工藝。催化裂解是碳正離子反應(yīng)機(jī)理 和自由基反應(yīng)機(jī)理共同作用的結(jié)果。采用酶催化裂解，酶可加速或減慢化學(xué)反應(yīng)的作用。本 發(fā)明通過(guò)酶來(lái)促成催化裂解，使浸潤(rùn)在碳酸鉀反萃取液中的青霉素鉀的碳正離子參加反 應(yīng)，在一定程度上可以加快反應(yīng)速度。
[0037] 青霉素鉀又名汴青霉素，其本品為白色晶體性粉末，無(wú)臭或微有特異性臭，有吸濕 性。青霉素鉀易溶于水，生理鹽水，葡萄糖溶液。水溶液在室溫放置易失效，遇酸，堿，氧化劑 等迅速失效。分子式為Cl 6H17KN204S，分子量為372.49。
[0038] 當(dāng)采用固體青霉素鉀鹽生產(chǎn)6-APA時(shí)，固體青霉素鉀鹽先溶化在液體中，需要結(jié)晶 才能完成生成。
[0039] 而本發(fā)明與現(xiàn)行工藝相比，直接采用青霉素鉀的碳酸鉀反萃取液進(jìn)行酶裂解反應(yīng) 制取6-APA。采用此種工藝可以省去結(jié)晶步驟，結(jié)晶是熱的飽和溶液冷卻后，溶質(zhì)以晶體的 形式析出。采用本發(fā)明的這種工藝，可以省去結(jié)晶步驟這一過(guò)程，避免10%左右的結(jié)晶收率 損失。
[0040] 本發(fā)明采用青霉素鉀的碳酸鉀反萃取液。
[0041] 所謂的萃取就是利用物質(zhì)在兩種互不相溶的溶劑中分配比不同來(lái)達(dá)到分離萃取 液。利用溶質(zhì)在互不相溶的溶劑里溶解度的不同，用一種溶劑把溶質(zhì)從另一溶劑所組成的 溶液里提取出來(lái)的操作方法。與萃取過(guò)程相反，被萃取物從有機(jī)相返回水相的過(guò)程。反萃取 過(guò)程是溶劑萃取分離工藝流程中的一個(gè)重要環(huán)節(jié)。反萃取可將有機(jī)相中各個(gè)被萃組分逐個(gè) 反萃到水相，使被分離組分得到分離;也可一次將有機(jī)相中被萃組分反萃到水相。
[0042] 根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施例，采用青霉素鉀的碳酸鉀反萃取液，青霉素鉀經(jīng)碳酸鉀 反萃取液溶劑萃取分離，從有機(jī)相中被萃組分反萃到水相。
[0043]碳酸鉀是白色結(jié)晶粉末。密度2.428g/cm3，熔點(diǎn)891°C，沸點(diǎn)時(shí)分解，相對(duì)分子量 138.21。碳酸鉀溶于水，水溶液呈堿性，不溶于乙醇、丙酮和乙醚。吸濕性強(qiáng)，暴露在空氣中 能吸收二氧化碳和水分，轉(zhuǎn)變?yōu)樘妓釟溻?，?yīng)密封包裝。水合物有一水物、二水物、三水物。 碳酸鉀水溶液呈堿性。
[0044] 經(jīng)過(guò)反萃取及所得反萃液經(jīng)過(guò)進(jìn)一步處理后，便得到被分離物的成品。反萃取過(guò) 程具有簡(jiǎn)單、便于操作和周期短的特點(diǎn)。碳酸鉀反萃取液使被萃組分生成易溶于水的化合 物，或生成既不溶于水也不溶于有機(jī)相的沉淀。
[0045] 本發(fā)明直接采用青霉素鉀的碳酸鉀反萃取液進(jìn)行酶裂解反應(yīng)制取6-APA。采用此 種工藝可以省去結(jié)晶步驟，避免結(jié)晶收率損失。
[0046] 但是，缺少結(jié)晶精制工藝可能造成6-APA產(chǎn)率降低和質(zhì)量下降，同時(shí)RB液中醋酸丁 酯(BA)殘留量較大，可能影響固定化酶的活性。
[0047]由于缺少結(jié)晶精制工藝可能造成6-APA產(chǎn)率降低和質(zhì)量下降等方面的問(wèn)題，本發(fā) 明對(duì)提取工藝過(guò)程進(jìn)行了全面優(yōu)化。根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施例，工藝過(guò)程中，對(duì)青霉素溶媒 萃取、水洗工藝進(jìn)行了優(yōu)化，篩選出萃取過(guò)程最佳的PH值控制點(diǎn)5-7,以及合理的濾液與醋 酸丁酯的比例，水洗過(guò)程青霉素 G的醋酸丁酯萃取液(一次BA)與水的比例為2:1。
[0048]圖1為本發(fā)明實(shí)施例的制備工藝流程示意圖。參見圖1，本發(fā)明的制備工藝流程以 青霉素鉀為原料，通過(guò)游離、分層、成鹽、干燥等一系列的工序分別制得。然后將它們按照一 定的比例定量混合來(lái)制備。本發(fā)明制備工藝中，青霉素鉀在碳酸鉀反萃取液，通過(guò)水洗，形 成原液，經(jīng)過(guò)青霉素酶裂解形成6-APA。根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施例，其中，青霉素酶裂解可以 以固定化酶來(lái)進(jìn)行催化裂解。酶催化多聚鏈從內(nèi)部或端部裂解。經(jīng)過(guò)精制后，直接制得6-APA 0
[0049]根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施例，按照?qǐng)D1的制備工藝，砂土孢子制成單菌落，再制成斜 面孢子，小米孢子，得到種子培養(yǎng)液，再制成發(fā)酵液，配成青霉素濾液，得到溶媒萃取液M， 再制成水洗BA，配成RB原液，加入青霉素固定化酶，經(jīng)過(guò)青霉素固定化酶裂解，最后得到6-APA 0
[0050] 采用冷凍和活性炭脫色工藝來(lái)控制水洗BA色級(jí)，減少BA液中有機(jī)雜酸和高分子蛋 白的含量以保證最終產(chǎn)品的質(zhì)量，調(diào)整K2_C0_3反萃取液中的濃度，增加減壓共沸蒸餾單元 以降低RB液中的醋酸丁酯含量。
[0051 ] 6-氨基青霉烷酸(6-APA)也稱作無(wú)側(cè)鏈青霉素，其分子式為C8H12N203S，分子量為 216.26〇
[0052]根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施例，一種6-氨基青霉烷酸(6-APA)的結(jié)構(gòu)式如下所示：
[0053]
[0054] 例如6-APA分于結(jié)構(gòu)式中的甲基一CH3是側(cè)鏈。6-APA有一定抑菌能力，可引入不同 的側(cè)鏈，而獲得各種不同藥效的青霉素。
[0055]根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施例，參見圖2,圖中將青霉素鉀浸在碳酸鉀反萃取液，其分 子式為
[0065] SP6-APA。
[0066] 6-APA熔點(diǎn)為208~209°C，性狀為白色晶體。6-APA微溶于水，不溶于一般有機(jī)溶 劑?？梢匀芙庥趬A性溶液。
[0067] 本發(fā)明公開了一套完整的直通工藝，并將其應(yīng)用于工業(yè)化生產(chǎn)中，使青霉素鉀提 取總收率提高到90% ,6-APA產(chǎn)率及質(zhì)量與傳統(tǒng)合成方法相同，同時(shí)生產(chǎn)成本大幅度下降， 取得可觀的經(jīng)濟(jì)效益和顯著的社會(huì)效益。
[0068] 同時(shí)，現(xiàn)有6-APA的生產(chǎn)工藝普遍采用固體青霉素鉀鹽，有機(jī)溶媒使用量較大，環(huán) 保方面投入較多。本發(fā)明直接采用青霉素鉀的碳酸鉀反萃取液進(jìn)行酶裂解反應(yīng)制取6-APA 的工藝，可以減少溶媒用量，大幅度地降低生產(chǎn)成本。
[0069] 實(shí)施例一
[0070] 原料配比：
[0071] 采用青霉素鉀，浸潤(rùn)在碳酸鉀反萃取液中。青霉素鉀又名汴青霉素，其本品為白色 晶體性粉末，無(wú)臭或微有特異性臭，有吸濕性。
[0072] 根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施例，原料可以采用精密稱取，"精密稱取"系指稱取重量應(yīng) 準(zhǔn)確至所稱取重量的千分之一。"精密量取"系指量取體積的準(zhǔn)確度應(yīng)符合國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)中對(duì)該 體積移液管的精度要求。
[0073] 本發(fā)明直接采用青霉素鉀的碳酸鉀反萃取液進(jìn)行酶裂解反應(yīng)制取6-APA。青霉素 鉀的碳正離子參加反應(yīng)，在一定程度上可以加快反應(yīng)速度。青霉素酶裂解可以以固定化酶 來(lái)進(jìn)行催化裂解。酶催化多聚鏈從內(nèi)部或端部裂解。
[0074]水洗過(guò)程青霉素 G的醋酸丁酯萃取液(一次BA)與水的比例為2:1。
[0075]經(jīng)過(guò)精制過(guò)程，例如通過(guò)游離、分層、成鹽、干燥等一系列的工序制得6-氨基青霉 烷酸(6-APAK6-氨基青霉烷酸(6-APA)也稱作無(wú)側(cè)鏈青霉素，其分子式為C8H12N203S，分子 量為 216.26。
[0076]根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施例，一種6-氨基青霉烷酸(6-APA)的結(jié)構(gòu)式如下所示：
[0077]
[0078]根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施例，具有如上所示的分子結(jié)構(gòu)的6-APA，可引入不同的側(cè) 鏈，而獲得各種不同藥效的青霉素。
[0079] 實(shí)施例二
[0080] 根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施例，生成具有如下所示的分子結(jié)構(gòu)的6-APA
[0081]
[0082] 6-APA可引入不同的側(cè)鏈，而獲得各種不同藥效的青霉素。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種6-氨基青霉燒酸(6-APA)的制備方法，其特征在于，包括w下步驟： (1) 把青霉素鐘浸入碳酸鐘反萃取液； (2) 直接采用青霉素鐘的碳酸鐘反萃取液制取得到6-APA。2. 如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，萃取過(guò)程PH值控制在5-7。3. 如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，還包括水洗過(guò)程，將步驟(2)中獲得的6- APA進(jìn)行水洗，水洗溶液中:醋酸下醋萃取液與水的比例為2:1。4. 如權(quán)利要求1所述的制備方法，所述6-APA的分子式為C8化2N203S，分子量為216.26， 所述青霉素鐘易溶于水，生理鹽水，葡萄糖溶液，所述青霉素鐘分子式為C16H17KN204S，分 子量為372.49,分子結(jié)構(gòu)為5. 如權(quán)利要求1所述的制備方法，所述青霉素鐘的碳酸鐘反萃取液進(jìn)行酶裂解反應(yīng)，所 述青霉素酶裂解反應(yīng)可W W固定化酶來(lái)進(jìn)行催化裂解。6. 如權(quán)利要求1所述的制備方法，所述碳酸鐘反萃取液使被萃組分生成易溶于水的化 合物，或所述碳酸鐘反萃取液使被萃組分生成既不溶于水也不溶于有機(jī)相的沉淀。7. 如權(quán)利要求1所述的6-APA，所述6-APA的分子結(jié)構(gòu)為8. 如權(quán)利要求1所述的6-APA，所述6-APA的分子結(jié)構(gòu)為
【文檔編號(hào)】C07D499/42GK106086151SQ201610425622
【公開日】2016年11月9日
【申請(qǐng)日】2016年6月14日
【發(fā)明人】燕立兵, 燕立波, 張明鶴, 楊生晉
【申請(qǐng)人】安徽賽諾制藥有限公司