專利名稱:用于施涂聚合物涂層至容器內(nèi)表面的方法
技術(shù)領(lǐng)域:
本發(fā)明涉及用于施涂聚合物涂層至容器內(nèi)表面的方法,和按照本發(fā)明方法涂有聚合物的容器。尤其是,本發(fā)明涉及施涂聚合物涂層至容器內(nèi)表面的方法,所述容器用于儲(chǔ)存藥物,以防止藥物的污染和防止藥物粘著所述容器。
近年來,Teflon(PTFE)和全氟乙烯丙烯已經(jīng)用于涂布鋁容器的內(nèi)表面,以用于貯存和給藥肺的藥物(參見EP 0 642 992)。Khaladar,Mat.Performance 1994,第33卷,部分2,35-9,公開了用作襯層的氟聚合物涂層,同時(shí)國(guó)際專利申請(qǐng)WO 96/32150公開了在藥物貯存和給藥中用作襯層的氟聚合物涂層。上述涂層用以利用選擇性的推進(jìn)物體系,同時(shí)防止例如鋁對(duì)藥物的污染。
在EP 0 64 2992中描述的方法和產(chǎn)品中,用于施涂所述涂層的方法仍然需要改進(jìn),以降低所述涂層的粗糙度。公開于WO 96/32150的優(yōu)選的含氟聚合物和粘合劑的聚合物共混物是溶劑基體系,而非含水體系。因此,同樣希望降低用于涂覆工藝的可抽出的有機(jī)化合物(例如溶劑)的量,其可能污染所述容器的包含物。使用易燃的有機(jī)溶劑的另一個(gè)缺點(diǎn)是用于涂布的設(shè)備需要是防火處理的。同樣,這些涂層需要將粘合劑加入聚合物,否則涂層不能充分地粘附于所述表面。這種粘合劑可能是昂貴的和施涂耗時(shí)的,并且也可能是藥品的污染源。
因此,本發(fā)明的目的是解決與現(xiàn)有技術(shù)有關(guān)的問題。本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供用于涂布藥物貯藏容器內(nèi)表面的改進(jìn)方法,所述方法使用含氟聚合物,提供更精細(xì)、更均勻和無瑕疵的涂層,該涂層具有改進(jìn)的保護(hù)性能,不需要粘合劑或底膠,并且包含最少量的可抽出有機(jī)化合物。本發(fā)明的再一個(gè)目的是提供使用水性聚合物懸浮液涂布容器和克服與從沒有使用有機(jī)溶劑的水懸浮液產(chǎn)生好的涂層有關(guān)的困難的方法。
發(fā)明簡(jiǎn)述因此,本發(fā)明提供用于施涂聚合物涂層至容器內(nèi)表面的方法,該方法包括(a)加熱要被涂布的所述容器的內(nèi)表面;(b)在所述表面上噴涂含氟聚合物的水懸浮液以在該表面上形成涂層;和(c)熔結(jié)所述涂層;其中,所述容器包括底部和一個(gè)或多個(gè)限定容器開口的側(cè)壁并且適于儲(chǔ)存藥物,和其中所述噴涂步驟使用第一噴涂設(shè)備進(jìn)行,該設(shè)備設(shè)置成能產(chǎn)生軸向的噴涂形式,其基本上是圍繞垂直于所述容器底部的軸的圓錐形。
因此,在本發(fā)明中以避免涂層添加劑長(zhǎng)期抽提到藥品劑型的方式選擇和加工聚合物材料。所述襯層是光學(xué)上透明、無色、無微細(xì)龜裂和化學(xué)上穩(wěn)定的。所述涂層可以施涂在以工業(yè)方式制造的金屬罐上。通過對(duì)所述容器進(jìn)行特別的表面處理,通過特定地施涂所述聚合物涂層,包括所述聚合物的量和分配,通過特定的聚合物改性和通過特定的施涂設(shè)備和測(cè)試協(xié)議的改進(jìn),可以獲得高級(jí)的涂層;所有這些是本發(fā)明的主題。發(fā)明詳述以下將僅僅通過實(shí)施例方式更詳細(xì)地描述本發(fā)明,其中參考以下附圖
圖1顯示用于本發(fā)明的優(yōu)選容器,包括其優(yōu)選的形式和尺寸;圖2顯示用于本發(fā)明方法的軸向的噴涂形式-α是所述噴涂形式的圓錐角和d1是自噴涂設(shè)備的尾部至所述容器底部的距離;圖3顯示用于本發(fā)明方法的徑向噴涂形式-α是所述噴涂形式的圓錐角,b是所述徑向噴涂形式的軸的傾角和d2是自所述噴涂設(shè)備尾部至所述容器底部的距離;和圖4顯示可用于本發(fā)明的噴涂槍。
以下將更詳細(xì)地描述本發(fā)明的方法。所述聚合物涂層優(yōu)選地通過利用可調(diào)的壓力輸送、氣動(dòng)噴涂槍施涂。單獨(dú)的空氣和流體壓力流在這些噴槍的輸出端混合,每個(gè)物流分開地控制,但以協(xié)同的方式混合以提供控制的流體噴涂形式、輸送角和輸送速度。所述噴槍備有氣動(dòng)的活塞,其使他們可以控制方式開和關(guān),以開始噴涂和持續(xù)噴涂。需要大量的市售可得的設(shè)備的改進(jìn)以防止所述水性聚合物懸浮液(例如PFA懸浮液)在所述噴槍內(nèi)膠凝化,以使其以高度控制的、穩(wěn)定的方式施涂,否則是不可能的。這類改進(jìn)包括用不銹鋼(優(yōu)選316型)替換全部非不銹鋼部件。在所述聚合物液體流動(dòng)控制路徑中的針和支座的角度優(yōu)選地是高度精制的,具有控制的熱處理以防止磨損和提供用于低粘度聚合物的長(zhǎng)期穩(wěn)定的流動(dòng)控制。優(yōu)選地將分段的、PTFE導(dǎo)管襯套加入,以強(qiáng)制所述針在其閥座上同心定位。所述針的軸向驅(qū)動(dòng)機(jī)構(gòu)一般包含非常精細(xì)的螺紋螺距和滑動(dòng)離合機(jī)構(gòu),以提供精細(xì)流體控制,同時(shí)防止針和/或閥座由于過大的嵌入力而損傷。所述閥座通常是可移動(dòng)的,以便檢查和更換。
所述聚合物懸浮液優(yōu)選地首先被引入不銹鋼加壓貯器,在進(jìn)料單個(gè)噴槍時(shí)其保持在86.2×103-89.7×103Pa(12.5-13.0psi)的壓力下,在同時(shí)地進(jìn)料六個(gè)噴槍噴涂時(shí)保持在86.2×103-89.7×103Pa(12.5-13.0psi)壓力下。優(yōu)選所述壓力控制在±0.69×103-1.38×103Pa(±0.1-0.2psi)內(nèi)以保持更均勻的涂層。所述貯器不應(yīng)該包含任何與所述懸浮液接觸的鋁部件。所述貯器優(yōu)選地裝有電驅(qū)動(dòng)聚合物槳,其用于保持在工藝期間和在沒有進(jìn)行噴涂的期間的均勻懸浮。所述槳旋轉(zhuǎn)的速度優(yōu)選地在20-50rpm范圍之內(nèi)、優(yōu)選20-22rpm。在所述儲(chǔ)罐中壓力控制是重要的過程控制,并且其優(yōu)選地通過利用兩級(jí)、連續(xù)放氣壓力調(diào)節(jié)系統(tǒng)完成,該系統(tǒng)具有的分辨率為±0.69×103Pa(±0.1psi)??梢詫?shù)字應(yīng)變儀-基壓力計(jì)體系聯(lián)接于所述過程控制器以連續(xù)地檢驗(yàn)壓力穩(wěn)定性。所述壓力調(diào)節(jié)器優(yōu)選地是連續(xù)下游放液設(shè)計(jì),以便可以釋放由于在周圍的加熱期間空氣膨脹引起的內(nèi)壓力。
所述聚合物懸浮液優(yōu)選地通過氟聚合物管轉(zhuǎn)入所述噴涂槍,所述管一般地由氟化乙烯丙烯(FEP)組成,具有3mm或以上的內(nèi)徑。不銹鋼或聚合物配件優(yōu)選地在整個(gè)期間使用以防止所述懸浮液的膠凝化。可以安裝在線截止閥以便于從所述聚合物進(jìn)料管清除空氣。空氣的滯留促進(jìn)所述聚合物懸浮液的膠凝化,導(dǎo)致通過所述噴槍的不穩(wěn)定的流體流動(dòng)。不銹鋼過濾器可以用于管線以保護(hù)所述罐和噴涂槍頭被污染。
所述水性聚合物涂層在噴涂后迅速地干燥,導(dǎo)致干燥粉形式的施涂薄膜。對(duì)非處理金屬罐表面的粘附力是很差的,如果將沒有預(yù)熱的罐涂布。使用改性的表面、例如陽(yáng)極氧化鋁能夠改進(jìn)所述干膜的表面粘附力,然而其仍然非常脆和在正常的處理和在工業(yè)設(shè)備上轉(zhuǎn)輸期間受沖擊時(shí)易于剝落。進(jìn)一步地,所述涂層對(duì)于第二層的施涂是很敏感的,因?yàn)闅鈮簝A向于剝落前面施涂的涂層。所述非熔結(jié)聚合物的改進(jìn)的物理穩(wěn)定性可以通過此處強(qiáng)調(diào)的劑型加入來獲得。
因此,所述工藝的主要成分包括所述容器的預(yù)熱。在加熱表面上的噴涂提供改進(jìn)的膜厚度和構(gòu)造控制連同重要改進(jìn)的粘附力。優(yōu)選的溫度范圍為60-95℃,更優(yōu)選的范圍為70-85℃。
所述涂層優(yōu)選地通過二個(gè)噴槍施涂,其中每個(gè)具有特定的構(gòu)型。這些噴槍的一個(gè)設(shè)計(jì)和調(diào)節(jié)成產(chǎn)生圓錐的噴涂形式,軸向地從所述噴槍的末尾噴射,以便可以覆蓋所述罐的底部?jī)?nèi)表面。所述軸向噴槍優(yōu)選地包括直徑為0.3-1.0mm、更優(yōu)選0.5-0.7mm的油漆管和優(yōu)選直徑為7-10mm的空氣管。在優(yōu)選的實(shí)施方案中,所述噴槍固定在其支架上,因此所述管的末尾優(yōu)選地在所述罐底部之上約15mm。所述優(yōu)選范圍為10-30mm、更優(yōu)選10-20mm和最優(yōu)選12-15mm(在圖2中的尺寸d1)。優(yōu)選地調(diào)節(jié)所述噴涂形式以使圓錐角度在10和18°之間、優(yōu)選14至16°(在圖2中的尺寸α),使形式僅僅覆蓋所述罐內(nèi)部的底部。所述噴槍可以在所述罐的開口端上居中,優(yōu)選公差為±0.5mm。所述噴霧(分散)氣壓優(yōu)選地保持在0.28×106-0.55×106Pa(40-80psi)、更優(yōu)選地0.41×106-1.04×106Pa(60-75psi)。最優(yōu)選范圍是0.45×106-0.48×106Pa(65-70psi)。所述聚合物流體流動(dòng)速度通過調(diào)節(jié)所述噴槍流體控制針形閥來確定,以使所述速度優(yōu)選地是10-20ml/min、更優(yōu)選15-20ml/min,基于控制閥調(diào)整到連續(xù)流體流動(dòng)、而所述噴霧氣流被關(guān)閉時(shí)填充容積測(cè)量容器。所述優(yōu)選的液體流量范圍為約15-18ml/min。為獲得均勻的、step-free噴涂形式,所述噴槍噴涂定時(shí)優(yōu)選地裝置成使得當(dāng)所述噴槍從其最接近的沖程位置收回時(shí)開始噴涂。所述噴涂循環(huán)的末尾優(yōu)選地調(diào)整到對(duì)應(yīng)于沿著所述罐的內(nèi)部側(cè)壁向上噴射大約10mm的噴涂。
可以使用第二噴槍,其設(shè)計(jì)和調(diào)節(jié)使得可以產(chǎn)生徑向噴涂形式,用于復(fù)蓋內(nèi)部側(cè)面和所述罐的頸口范圍,如圖3所示。所述徑向噴槍優(yōu)選地包括直徑為0.3-1.0mm、更優(yōu)選地0.5-0.7mm的油漆管和優(yōu)選直徑為7-10mm的空氣管。所述噴槍可以在所述罐的開口端上居中,優(yōu)選公差為±0.5mm。所述噴槍優(yōu)選軸向地在其固定件內(nèi)定位以使所述沖程底部自所述容器的底部是10-30mm、更優(yōu)選地自所述容器的底部12-16mm(在圖3中的尺寸d2)??梢哉{(diào)節(jié)所述噴槍提供特定的噴涂形式和這些噴涂形式與所述空氣管的偏轉(zhuǎn)角。
這些結(jié)構(gòu)示于圖3。所述噴霧氣壓優(yōu)選地調(diào)整到0.14×106-0.41×106Pa(20-60psi)、更優(yōu)選0.14×106-0.21×106Pa(20-30psi)。所述聚合物液體流量速度設(shè)置為優(yōu)選4.0-20.0ml/min、更優(yōu)選5.0-15.0ml/min和最優(yōu)選6.0-14.0ml/min。可能需要所述空氣管相對(duì)于所述油漆管的軸向位置的手調(diào),以獲得優(yōu)選20-40°、更優(yōu)選地25-30°的偏向角(在圖3中的b)。所述噴霧錐角(在圖3中的a)通過所述噴霧氣壓的精細(xì)變化來調(diào)節(jié),優(yōu)選的角度為20-35°、更優(yōu)選25-30°。
所述涂覆工藝的變體使用單個(gè)涂層施涂,使用用于軸向噴涂輸送設(shè)置的噴槍。示于圖2的構(gòu)型是優(yōu)選的,并且所述角條件、噴霧氣壓和聚合物液體流量速度條件如上所述。所述沖程定時(shí)被延長(zhǎng)以提供所述內(nèi)表面的完全覆蓋,直到和穿過所述罐頸口上切邊的上表面,而不使飛漆達(dá)到所述頸口的外表面。
所述噴槍優(yōu)選地被固定在連接的托架上,使它們可以相對(duì)于所述容器出入動(dòng)作,其后者以其開口端面對(duì)所述噴槍。所述噴槍可以相對(duì)于所述設(shè)備具有固定的角度關(guān)系,或它們可以通過限制的角位移連接,以使其當(dāng)所述容器連續(xù)地在傳送帶上移動(dòng)時(shí)與它們同步動(dòng)態(tài)動(dòng)作。每個(gè)容器可以使用筒夾支持在其外表面上。所述容器優(yōu)選地在噴涂期間以600-900rpm連續(xù)地繞其長(zhǎng)軸自旋。
所述聚合物涂層的噴涂可以通過進(jìn)入所述旋轉(zhuǎn)罐和從中出來的噴槍聯(lián)接和仔細(xì)地控制噴涂動(dòng)作的定時(shí)和協(xié)調(diào)聚合物流速和噴涂輸送持續(xù)時(shí)間的結(jié)合來完成。涂布可以利用所述軸向噴槍開始。所述底部?jī)?nèi)表面被噴涂,并且利用該噴槍自所述底部向上噴射的涂層沿著所述內(nèi)側(cè)壁向上延伸。然后該噴槍被關(guān)掉并且退出,使所述罐輸送給徑向噴槍。其被引入和降入到所述罐中,如上所述,和涂布在前面的層部分干燥后開始。在用每個(gè)噴槍施涂的涂層之間可以有一定程度的有意重疊。當(dāng)該噴槍退回時(shí)徑向噴涂動(dòng)作開始,并且持續(xù)至該噴槍剛好退出所述罐。
所述施涂的涂層在熔結(jié)之前是非常脆的。優(yōu)選采取特別的預(yù)防以避免對(duì)所述容器的沖擊破壞,其可能導(dǎo)致涂層從任何表面損失。低回彈、熱穩(wěn)定的沖擊吸收膠墊可以安裝于每個(gè)在線上的點(diǎn),其中在所述涂布容器和金屬表面之間可能發(fā)生任何沖擊。Viton,氟聚合物彈性體,被用作優(yōu)選的選擇,而其它彈性體,例如聚氨酯、乙烯-丙烯及其他是可用的。
所述涂層通過熱熔結(jié)處理而永久化。所述容器優(yōu)選地在其外表面支持在對(duì)流烘箱中,于320-400℃、優(yōu)選地350-390℃和最優(yōu)選地在370-380℃持續(xù)大約10.0±0.5分鐘。該受熱引起所述聚合物粒子熔化和融合形成連續(xù)的很高質(zhì)量和平滑度的表面涂層。
對(duì)所述涂層完整性的檢查可以通過浸漬試驗(yàn)方法在統(tǒng)計(jì)學(xué)的基礎(chǔ)上確定。對(duì)于該步驟,使用酸化硫酸銅的溶液。其通過溶解硫酸銅在蒸餾水中至15wt%的濃度制備,繼之以用鹽酸(38重量%)酸化至2重量%的濃度。被檢查的所述罐的內(nèi)部在室溫下用該溶液充滿。其被放置60±5秒,然后除去所述溶液。進(jìn)行所述內(nèi)表面的目測(cè)檢查,并且涂層完整性被破壞的范圍呈紅-黑色,由于在鋁和硫酸銅之間的化學(xué)反應(yīng)。
對(duì)于陽(yáng)極氧化鋁罐表面的檢查,可以使用該步驟的特別改進(jìn)方法。制備氫氧化鈉在蒸餾水中的2重量%的溶液。所述罐的內(nèi)部首先用該溶液裝滿直到剛好低于所述頸口的水平。該溶液放置60±5秒,然后除去并且用蒸餾水洗滌。該處理分解氧化鋁的外露面積,否則將不被所述標(biāo)準(zhǔn)酸化硫酸銅溶液腐蝕。清洗之后,酸化硫酸銅溶液,如上所述,被引入所述罐60±5秒,繼之以對(duì)所述內(nèi)部進(jìn)行目視檢驗(yàn),以證明化學(xué)侵蝕(紅-黑色反應(yīng)產(chǎn)物的存在)。
使用此處描述的步驟,可以獲得對(duì)上述化學(xué)試驗(yàn)方法任何一項(xiàng)顯示零腐蝕的涂層。
涂層完整性和質(zhì)量可以進(jìn)一步地通過利用Wilkens AndersonCompany(WACO)Enamel RaterII電解試驗(yàn)方法評(píng)定。該體系在所述罐上通過不銹鋼電極施加6.3V DC,所述罐用電解質(zhì)(1.0重量%氯化鈉在蒸餾水中的溶液)裝滿。所述罐的外表面與電極和試樣測(cè)量電橋串聯(lián)連接。利用6.3V的外加電勢(shì)和4秒的穩(wěn)定時(shí)間,通過非表面處理的、聚合物涂布的罐的電流可以為5-100mA、優(yōu)選地10-80mA,在使用上述材料和工藝涂層布時(shí)。當(dāng)在陽(yáng)極氧化處理的罐表面上施加時(shí),所述WACO測(cè)試電流可以為小于5.0mA(0-5.0mA)、優(yōu)選地小于1.0mA(0-1.0mA)。
所述容器可以是使用深拉操作產(chǎn)生的金屬罐。優(yōu)選使用鋁合金5052以便于隨后的陽(yáng)極氧化。不銹鋼罐也是可用的,并且可以涂有此處描述的所述聚合物。深拉之后,用脂肪族烴脫脂劑和表面活性劑凈化罐,然后用去離子的水進(jìn)行一系列洗滌。在優(yōu)選工藝中,所述罐隨后被輕微地陽(yáng)極化處理,以產(chǎn)生特定表面條件和極高的清潔度,沒有痕量的可抽出的有機(jī)化合物。
陽(yáng)極氧化優(yōu)選地使用電化學(xué)硫酸Forest Products Laboratory(FPL)工藝?yán)锰茧姌O進(jìn)行。通常,所述容器首先暴露于混酸浴(例如,硫酸、硝酸和鉻酸類)進(jìn)行表面清洗。然后將所述罐通過固定至所述頸口外表面的鈦彈簧夾連接到交流電源。陽(yáng)極氧化可以在浸漬在硫酸中利用10V AC外加電流進(jìn)行5分鐘,至產(chǎn)生具有特定顯微結(jié)構(gòu)的大約0.8μm厚的氧化層。所述優(yōu)選范圍是0.6-0.9μm。然后將所述罐通過浸漬到90℃水浴中加熱-密封,然后通過在控制的純凈水中的幾個(gè)步驟進(jìn)行清洗,然后進(jìn)行純水最終噴淋清洗,然后利用強(qiáng)制熱風(fēng)對(duì)流干燥。通過測(cè)定烘箱排氣流露點(diǎn)的溫差探針和聯(lián)合軟件可以保證和控制干燥。陽(yáng)極化處理的層的厚度可以通過紫外線/可見光光譜吸光度測(cè)量,其對(duì)樣本陽(yáng)極化處理的罐橫向切片進(jìn)行金相檢驗(yàn)來校準(zhǔn)。
如果所述陽(yáng)極化處理的層太厚,可能在所述聚合物熔結(jié)過程期間發(fā)生隨后的裂縫。如果太薄,所述工藝可能不能按照要求控制并且可能犧牲粘附力和表面清潔度。
因?yàn)樗鼍酆衔锿繉拥娜劢Y(jié)過程需要在5052鋁合金退火溫度范圍的溫度,因此所述罐的設(shè)計(jì)已經(jīng)對(duì)標(biāo)準(zhǔn)條件進(jìn)行改進(jìn)以具有較厚的壁。
所述襯層可以包括專利的全氟烷氧基(PFA)聚合物,其以精細(xì)粉碎的PFA聚合物的水懸浮液形式制備。所述PFA聚合物可以在水性聚合工藝中制備。在該懸浮液中PFA顆粒尺寸優(yōu)選地為0.1-100μm。所述水相可以包括非離子型表面活性劑例如辛基酚氧基聚乙氧基乙醇。所述懸浮液優(yōu)選地具有2-10、優(yōu)選地2-5(非緩沖的)pH,其源于來自所述聚合工藝的殘余酸式化合物。所述聚合物可以通過加入作為施涂增效劑的聚乙二醇(PEG)來改性。所述聚合物可以噴涂在所述罐的內(nèi)表面上,使用單一的或雙路徑噴涂固化周期,隨后進(jìn)行干燥和熔結(jié)過程,如此處描述的。在熔結(jié)之前,所述表面涂層具有干燥粉的形式,其薄弱地附著于所述罐表面。成品的特征是具有均勻平滑、無色、透明的PFA薄膜,厚度為1-10μm、優(yōu)選地復(fù)蓋總體內(nèi)表面區(qū)域和內(nèi)剖面和所述罐頸口的上緣。
所述聚合物可能在處理中需要某些預(yù)防措施,因?yàn)槠渚哂谐恋淼膬A向,在固體物料的凈濃度增加到高于大約65重量%時(shí)形成凝膠狀的狀態(tài)。所述聚合物非常不利地與鋁和鋁合金反應(yīng),與包含鋅的金屬合金反應(yīng)的程度較小。其包括黃銅和鍍鋅鋼。在這種情況下,所述反應(yīng)產(chǎn)物是難處理的固體,其不能重新懸浮。該反應(yīng)的結(jié)果是,全部貯存和運(yùn)輸設(shè)備,包括所述噴涂設(shè)備,應(yīng)該用非-反應(yīng)性金屬例如不銹鋼和無可浸出添加劑的聚合物制造??山邮艿木酆衔镌习ǚ蚁┍?FEP)和聚四氟乙烯(PTFE)。
PFA懸浮液的穩(wěn)定可以通過增加pH至中和狀態(tài)來獲得。其可以通過加入大量的緩沖劑完成,其包括但不限于氫氧化銨。
進(jìn)一步的穩(wěn)定和改進(jìn)的預(yù)熔結(jié)PFA懸浮液的粘附力可以通過添加聚乙二醇(PEG)獲得。這種填加通過使用USP級(jí)材料進(jìn)行,首先加入至蒸餾水,然后加入至PFA懸浮液。所述PEG分子量為400至20,000、優(yōu)選5,000到7,000。PEG的濃度為0.2-1.5重量%、優(yōu)選0.5-1.0重量%。PEG在所述熔結(jié)操作期間從最后涂層蒸發(fā)。
在本發(fā)明中已經(jīng)開發(fā)了一種特別的計(jì)量劑量吸入器(MDI)用于活性的肺或鼻內(nèi)給藥的控制輸送。所述容器包括襯層的容器,其可使用如上所述本發(fā)明的工藝獲得。所述吸入器因此優(yōu)選地由深拉鋁合金圓筒組成,其襯有加入的特別加工的全氟烷氧基(PFA)聚合物,以限制藥品粘附、附聚、潛在地與所述鋁罐和用于其生產(chǎn)的殘余材料不利的相互作用。
本發(fā)明也提供用于儲(chǔ)存藥物的容器,其可以通過本發(fā)明工藝生產(chǎn)。所述容器包括在至少內(nèi)部側(cè)壁或底部表面上由所述含氟聚合物形成的襯層。優(yōu)選所述襯層在側(cè)壁上具有的粗糙度系數(shù),Ra,為0.75或更小。當(dāng)所述容器是內(nèi)表面已經(jīng)陽(yáng)極化處理的鋁容器時(shí),優(yōu)選所述含氟聚合物襯層在側(cè)壁上具有的粗糙度系數(shù),Ra,為0.75或更小。所述襯層在底部的粗糙度系數(shù)在標(biāo)準(zhǔn)罐情況下優(yōu)選地是1.40,在陽(yáng)極化處理罐情況下也是1.40。
所述粗糙度系數(shù)Ra可以使用Microfocus Compact測(cè)量系統(tǒng)測(cè)量。其是用于非接觸測(cè)量和表面分析的光電的三維(3D)測(cè)量系統(tǒng)。低強(qiáng)度的激光束掃描所述表面,定量峰和谷(例如以μm表示)和平均所述數(shù)字以得到Ra值。
現(xiàn)在參考以下特定的實(shí)施方案僅僅用實(shí)施例的方式進(jìn)一步地詳細(xì)描述本發(fā)明。
所述表面形貌使用Microfocus Compact測(cè)量系統(tǒng)測(cè)量。測(cè)定是在所述罐的側(cè)壁上進(jìn)行。所述涂層在進(jìn)行測(cè)定之前用金濺涂(VG MicrotechModel SC7640濺涂機(jī))以改進(jìn)表面反射比。測(cè)量的面積是0.5毫米乘0.5毫米,點(diǎn)密度為100點(diǎn)/毫米。對(duì)于陽(yáng)極化處理罐和標(biāo)準(zhǔn)罐,單個(gè)罐的粗糙度系數(shù)以及平均、最大和最小粗糙度系數(shù),顯示在表1中。
表1
(使用上述的Microfocus Compact體系)測(cè)試在上述步驟中形成的選擇的罐以測(cè)定在其底部上聚合物襯層的粗糙度系數(shù)。獲得的值顯示在表2中。
表2
為了研究通過本發(fā)明方法施涂的涂層厚度,所述涂層厚度在兩批標(biāo)準(zhǔn)罐和一批陽(yáng)極化處理的罐的底部面和壁面上測(cè)量,所述罐按照如上所述進(jìn)行涂布。對(duì)于每個(gè)區(qū)域,所述平均、最小和最大值給出在以下表3中。
表3
上述結(jié)果表明,本發(fā)明的方法能夠生產(chǎn)具有高級(jí)(更小的粗糙度)襯層的容器。其得到以下優(yōu)點(diǎn)容器的內(nèi)容物例如藥物不附著于本發(fā)明的襯層。測(cè)試也表明可以施用相對(duì)薄的聚合物涂層以獲得該效果。
除上述測(cè)試之外,按照如上所述的浸漬試驗(yàn)方法測(cè)試了涂層完整性。所述罐內(nèi)部的目視檢驗(yàn)顯示沒有罐顯示任何的化學(xué)侵蝕跡象。這表明所述罐用于儲(chǔ)存藥物具有適配性。
權(quán)利要求
1.用于施涂聚合物涂層至容器內(nèi)表面的方法,該方法包括(a)加熱要被涂布的所述容器的內(nèi)表面;(b)在所述表面上噴涂含氟聚合物的水懸浮液以在該表面上形成涂層;和(c)熔結(jié)所述涂層;其中,所述容器包括底部和一個(gè)或多個(gè)限定容器開口的側(cè)壁并且適于儲(chǔ)存藥物,和其中所述噴涂步驟使用第一噴涂設(shè)備進(jìn)行,該設(shè)備構(gòu)造成能產(chǎn)生軸向的噴涂形式,其基本上是圍繞垂直于所述容器底部的軸的圓錐形。
2.權(quán)利要求1的方法,其中所述噴涂步驟使用附加的第二噴涂設(shè)備進(jìn)行,該第二噴涂設(shè)備設(shè)置成可以產(chǎn)生徑向噴涂形式,其基本上是圍繞一軸的圓錐形,其包括垂直于所述第一噴涂設(shè)備噴涂形式的軸的分量。
3.權(quán)利要求1或權(quán)利要求2的方法,其中重復(fù)步驟(b)和任選地步驟(c)以保證在所述表面上形成兩個(gè)或多個(gè)涂層。
4.任何前述權(quán)利要求的方法,其中在步驟(a)中所述表面在60-95℃加熱。
5.任何前述權(quán)利要求的方法,其中在步驟(c)中所述涂層在320-400℃熔結(jié)。
6.任何前述權(quán)利要求的方法,其中所述容器包括金屬罐。
7.權(quán)利要求6的方法,其中所述金屬包括鋁或不銹鋼。
8.權(quán)利要求7的方法,其中所述金屬包括鋁和所述要被涂布的表面首先經(jīng)過陽(yáng)極化處理,以在該表面上形成厚度為0.6-0.9μm的氧化物涂層。
9.權(quán)利要求8的方法,其中在所述表面施涂單一含氟聚合物涂層。
10.任何前述權(quán)利要求的方法,其中所述容器的體積是100ml或更小。
11.權(quán)利要求10的方法,其中所述容器的體積為5-25ml。
12.任何前述權(quán)利要求的方法,其中所述容器的底部部分位于所述容器開口的對(duì)面。
13.權(quán)利要求12的方法,其中所述容器進(jìn)一步包括低于所述容器開口的頸口部分。
14.權(quán)利要求12或權(quán)利要求13的方法,其中所述容器的橫截面基本上是圓的和所述底部部分具有1.0-3.0cm的直徑。
15.權(quán)利要求12-14任何一項(xiàng)的方法,其中所述容器的長(zhǎng)度從所述底部到所述開口為2.0-70.0cm。
16.權(quán)利要求12-15任何一項(xiàng)的方法,其中,在操作時(shí),所述含氟聚合物從中噴出的所述第一噴涂設(shè)備的出口位于距所述容器底部6.0-9.0cm處。
17.權(quán)利要求12-16任何一項(xiàng)的方法,其中所述軸向噴涂形式具有10-18°的圓錐角度。
18.權(quán)利要求12-17任何一項(xiàng)的方法,其中,在操作時(shí),所述含氟聚合物從中噴出的所述第二噴涂設(shè)備的出口位于距所述容器底部1.0cm或更遠(yuǎn)處。
19.權(quán)利要求12-18任何一項(xiàng)的方法,其中,在操作時(shí),所述含氟聚合物從中噴出的所述第二噴涂設(shè)備的出口位于距垂直于所述容器底部的軸不大于1.0cm的最小距離。
20.權(quán)利要求12-19任何一項(xiàng)的方法,其中所述徑向噴涂形式的軸的傾角為20-40°。
21.權(quán)利要求12-20任何一項(xiàng)的方法,其中所述徑向噴涂形式具有20-35°的圓錐角度。
22.權(quán)利要求2-21任何一項(xiàng)的方法,其中使用第一噴涂設(shè)備在所述容器底部的至少部分上形成涂層和使用第二噴涂設(shè)備在所述容器側(cè)壁的至少部分上形成涂層。
23.任何前述權(quán)利要求的方法,其中所述涂層基本上在所述容器的全部?jī)?nèi)表面上形成。
24.任何前述權(quán)利要求的方法,其中在所述表面上的所述聚合物涂層的厚度為1-10μm。
25.任何前述權(quán)利要求的方法,其中所述含氟聚合物包括全氟烷氧基(PFA)聚合物、四氟乙烯(TFE)和全氟丙基乙烯基醚(PPVE)的共聚物或TFE和全氟甲基乙烯基醚(PMVE)的共聚物。
26.任何前述權(quán)利要求的方法,其中所述含氟聚合物以包括30-70重量%所述含氟聚合物的水懸浮液形式提供。
27.權(quán)利要求26的方法,其中所述含氟聚合物在所述懸浮液中的平均粒度為0.1μm-100μm。
28.權(quán)利要求26或權(quán)利要求27的方法,其中所述懸浮液進(jìn)一步包括非離子型表面活性劑。
29.權(quán)利要求26-28任何一項(xiàng)的方法,其中所述懸浮液的pH為2-10。
30.任何前述權(quán)利要求的方法,其中所述含氟聚合物通過在所述懸浮液中添加聚乙二醇(PEG)改性。
31.任何前述權(quán)利要求的方法,其中所述第一噴涂設(shè)備和/或第二噴涂設(shè)備包括噴槍,所述噴槍設(shè)置成可以從其尾端的噴嘴產(chǎn)生圓錐形噴涂形式的噴射。
32.任何前述權(quán)利要求的方法,其中所述第一噴涂設(shè)備和/或第二噴涂設(shè)備包括內(nèi)部防護(hù)涂層以防止所述含氟聚合物在接觸所述噴涂設(shè)備的反應(yīng)性內(nèi)表面時(shí)發(fā)生膠凝化。
33.權(quán)利要求32的方法,其中所述防護(hù)涂層包括丙烯酸類改性環(huán)氧樹脂涂料、衛(wèi)生器材二氧化鈦-填充的環(huán)氧粘合劑、石蠟或蜂蠟。
34.權(quán)利要求33的方法,其中所述丙烯酸類改性環(huán)氧樹脂涂料包括ICI包裝涂料、(Glidden編碼640-C-552),或衛(wèi)生器材二氧化鈦-填充的環(huán)氧粘合劑包括Permabond4E96。
35.可以通過任何前述權(quán)利要求限定的方法獲得的用于儲(chǔ)存藥物的襯層容器。
36.用于儲(chǔ)存藥物的容器,其中所述容器包括由含氟聚合物在所述容器的至少一個(gè)側(cè)壁的內(nèi)表面上形成的襯層,所述襯層在所述側(cè)壁上的粗糙度系數(shù),Ra,為0.75或更小。
37.權(quán)利要求36的容器,其包括鋁,其中所述包括襯層的表面被陽(yáng)極化處理,和所述襯層在所述側(cè)壁上的粗糙度系數(shù),Ra,為0.75或更小。
38.用于儲(chǔ)存藥物的容器,其中所述容器包括由含氟聚合物在所述容器的至少底部的內(nèi)表面上形成的襯層,所述襯層在所述底部上的粗糙度系數(shù),Ra,為1.40或更小。
39.權(quán)利要求38的容器,其包括鋁,其中所述包括襯層的表面被陽(yáng)極化處理,和所述襯層在所述底部上的粗糙度系數(shù),Ra,為1.40或更小。
40.用于控制藥物輸送的體系,其包括在權(quán)利要求35-39任何一項(xiàng)中定義的襯層容器。
41.權(quán)利要求40的體系,其包括用于輸送活性的肺或鼻藥物的計(jì)量劑量吸入器(MDI)。
全文摘要
提供了用于施涂聚合物涂層到容器內(nèi)表面的方法,該方法包括(a)加熱要涂覆的所述容器的內(nèi)表面;(b)在所述表面上噴涂含氟聚合物的水懸浮液以在該表面上形成涂層;和(c)熔結(jié)所述涂層;其中所述容器包括一個(gè)底部和一個(gè)或多個(gè)限定容器開口的側(cè)壁并且適于儲(chǔ)存藥物,并且其中所述噴涂步驟使用第一噴涂設(shè)備進(jìn)行,該設(shè)備配置成可以產(chǎn)生軸向的噴涂形式,其實(shí)質(zhì)上是圍繞垂直于所述容器底部的軸的圓錐形。
文檔編號(hào)B05D7/24GK1395513SQ0180371
公開日2003年2月5日 申請(qǐng)日期2001年1月8日 優(yōu)先權(quán)日2000年1月14日
發(fā)明者J·H·格勒格爾, J·D·尼科爾, J·M·韋格爾茲恩 申請(qǐng)人:阿斯特拉曾尼卡有限公司