專(zhuān)利名稱(chēng)：含磷酰膽堿基的化合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及含磷酰膽堿基的化合物及其制備方法。
本發(fā)明的含磷酰膽堿基的化合物是可用作塑料、金屬、玻璃等各種材料的表面處理劑或表面處理劑的原料物質(zhì)的化合物。
含有本發(fā)明化合物的表面改性劑可以使物體具有生物體適應(yīng)性、保濕性、親水性及其它各種有用的功能。
背景技術(shù)：
含磷酰膽堿基的化合物作為改善生物體適應(yīng)性等的表面處理劑使用。例如專(zhuān)利文獻(xiàn)1中，為了減少蛋白質(zhì)和細(xì)胞沉淀，可用作診斷裝置或隱形眼鏡的表面處理劑。
專(zhuān)利文獻(xiàn)1中，作為表面處理劑使用的含磷酰膽堿基的化合物是其權(quán)利要求1所述的式(I)化合物。該化合物由第5頁(yè)右下欄式(V)所示的羧基磷酰膽堿衍生物的反應(yīng)獲得。即，使用通式(V)的羧基磷酰膽堿衍生物中適當(dāng)?shù)幕衔铩?br> 式(V)所示的適當(dāng)?shù)聂然柞Ｄ憠A衍生物是將可用作用于制備表面處理劑的式(I)化合物的原料化合物、其化學(xué)結(jié)構(gòu)的化合物由廣義通式表示。滿(mǎn)足該通式的結(jié)構(gòu)最簡(jiǎn)單的化合物是第6頁(yè)右下欄所述下式(4)的化合物。這樣就可以理解式(V)的通式中，結(jié)構(gòu)最簡(jiǎn)單的化合物最為有用。但是，該反應(yīng)式(6)中，只是將在可制備作為表面處理劑的式(I)化合物的反應(yīng)中可以使用的理想化合物記為式(4)的化合物，并不是專(zhuān)利文獻(xiàn)1中實(shí)際合成的已有化合物，它并不是一個(gè)實(shí)際已經(jīng)合成出來(lái)的公知化合物。

(CH3)3NCH2CH2PO4C2H4COOH (4)作為式(V)的通式中包含的已有公知化合物，作為具有簡(jiǎn)單結(jié)構(gòu)的羧基磷酰膽堿，下式(5)的化合物可以購(gòu)自Molecular Probe(非專(zhuān)利文獻(xiàn)1)。但是，非專(zhuān)利文獻(xiàn)1中并未描述具體的合成例子，僅在Molecular Probe公司的網(wǎng)站上見(jiàn)到，并未見(jiàn)實(shí)物。
(CH3)3NCH2CH2PO4C5H10COOH (5)但是，從與生物體適應(yīng)性相關(guān)的磷酰膽堿基部分和與要被處理的材料結(jié)合的間隔基的關(guān)系(C5H10的部分)來(lái)看，式(5)的化合物并不是使這些材料最大限度表達(dá)生物體適應(yīng)性的優(yōu)選化合物。
另一方面，關(guān)于磷酰膽堿化合物的制備方法已經(jīng)有幾個(gè)合成例子的提案(專(zhuān)利文獻(xiàn)2～4、非專(zhuān)利文獻(xiàn)2)。
但是，這些方法是使用磷酰氯作為起始物質(zhì)的制備方法，該制備方法有繁雜的缺點(diǎn)。
例如該制備方法不可避免地要在嚴(yán)格的無(wú)水條件下進(jìn)行反應(yīng)。因此還必須排除反應(yīng)氣氛中的濕度。
目標(biāo)磷酰膽堿化合物的純化步驟繁雜，該純化極為困難。反應(yīng)收率也低。
并且反應(yīng)溶劑中使用有機(jī)溶劑，還必須嚴(yán)格地進(jìn)行反應(yīng)溶劑的純化(水分的除去)，還有伴隨著有機(jī)溶劑的使用所帶來(lái)的環(huán)境問(wèn)題。
如上所述，以往的以磷酰氯為起始物質(zhì)的磷酰膽堿化合物的制備方法作為工業(yè)化制備方法尚存很多問(wèn)題。
專(zhuān)利文獻(xiàn)1日本特表平5-505121號(hào)公報(bào)專(zhuān)利文獻(xiàn)2日本特開(kāi)昭63-222183號(hào)公報(bào)專(zhuān)利文獻(xiàn)3日本特開(kāi)平7-10892號(hào)公報(bào)專(zhuān)利文獻(xiàn)4美國(guó)專(zhuān)利5648442號(hào)公報(bào)非專(zhuān)利文獻(xiàn)1Journal of Protein Chemistry，117(10)1 1991非專(zhuān)利文獻(xiàn)2Polymer Journal，vol.22 355-360(1990)發(fā)明內(nèi)容發(fā)明所要解決的課題如上所述，作為式(V)的通式中所包含的化合物，其結(jié)構(gòu)最為簡(jiǎn)單的化合物極為有用。
本發(fā)明從所述觀點(diǎn)出發(fā)，可以提供新合成的羧基磷酰膽堿，可提供比上述專(zhuān)利文獻(xiàn)1的式(V)的羧基磷酰膽堿衍生物的理想化合物式(4)的化合物結(jié)構(gòu)更為簡(jiǎn)單的最理想的化合物。
其制備方法不是以往的使用磷酰氯作為起始物質(zhì)的方法，而是起始物質(zhì)中使用甘油磷酰膽堿的、在水系溶劑中的反應(yīng)(無(wú)需無(wú)水條件的反應(yīng))，可以很好地解決以往的方法所帶來(lái)的各種問(wèn)題。
本發(fā)明的化合物不僅作為制備專(zhuān)利文獻(xiàn)1的表面處理劑的式(I)化合物的原料化合物，還是已證實(shí)其本身作為表面處理劑具有有用性的化合物。本發(fā)明的化合物可用作表面處理劑，可以使賦予生物體適應(yīng)性的磷酰膽堿基部分存在于材料表面的最近的位置(間隔基部分為Cl的亞甲基)，可以在材料表面上最大限度地發(fā)揮以生物體適應(yīng)性為代表的磷酰膽堿基的各種表面改性功能。
用于解決課題的方法即，本發(fā)明提供下式(1)或(2)所示的含磷酰膽堿基的化合物。
(CH3)3N+CH2CH2PO4-CH2COOH (1)[化4](CH3)3N+CH2CH2PO4-CH2COONa (2)本發(fā)明還提供下式(1)或(3)所示的含磷酰膽堿基的化合物的制備方法，其特征在于使甘油磷酰膽堿、相對(duì)于甘油磷酰膽堿為3當(dāng)量以上的高碘酸和/或高碘酸鹽、三價(jià)釕化合物在水溶液中反應(yīng)。
(CH3)3N+CH2CH2PO4-CH2COOH (1)[化6]((CH3)3N+CH2CH2PO4-CH2COO-)nMn+(3)M表示陽(yáng)離子，n表示陽(yáng)離子的價(jià)數(shù)。
本發(fā)明又提供下式(1)或(3)所示的含磷酰膽堿基的化合物的制備方法，其特征在于使甘油磷酰膽堿、相對(duì)于甘油磷酰膽堿為3當(dāng)量以上的高碘酸和/或高碘酸鹽、二價(jià)釕化合物在水溶液中反應(yīng)。
(CH3)3N+CH2CH2PO4-CH2COOH (1)[化8]((CH3)3N+CH2CH2PO4-CH2COO-)nMn+(3)M表示陽(yáng)離子，n表示陽(yáng)離子的價(jià)數(shù)。
本發(fā)明還提供下式(1)或(3)的含磷酰膽堿基化合物的制備方法，其特征在于使甘油磷酰膽堿與高錳酸和/或高錳酸鹽在水溶液中反應(yīng)。
(CH3)3N+CH2CH2PO4-CH2COOH (1)[化10]((CH3)3N+CH2CH2PO4-CH2COO-)nMn+(3)
M表示陽(yáng)離子，n表示陽(yáng)離子的價(jià)數(shù)。
本發(fā)明又提供表面處理劑，該表面處理劑含有下式(1)或(3)所示的含磷酰膽堿基的化合物。
(CH3)3N+CH2CH2PO4-CH2COOH (1)[化12]((CH3)3N+CH2CH2PO4-CH2COO-)nMn+(3)M表示陽(yáng)離子，n表示陽(yáng)離子的價(jià)數(shù)。
發(fā)明效果本發(fā)明的新型化合物是具有最簡(jiǎn)單結(jié)構(gòu)的羧基磷酰膽堿，是應(yīng)用性高的化合物。其本身可用作表面處理劑，還可以使可賦予生物體適應(yīng)性的磷酰膽堿基部分存在于材料表面的最近的位置(間隔基部分為Cl的亞甲基)，可以在材料表面上最大限度地發(fā)揮以生物體適應(yīng)性為代表的磷酰膽堿基的表面改性功能。
利用本發(fā)明的新型化合物，通過(guò)與具有羧酸基以外的有用的反應(yīng)性基團(tuán)的化合物反應(yīng)，還可以得到新的表面處理劑。例如通過(guò)與氨基丙基三甲氧基硅烷反應(yīng)，可以簡(jiǎn)便地得到具有磷酰膽堿基的硅烷偶聯(lián)劑等。本發(fā)明的新型化合物是可用作表面處理劑的原料物質(zhì)(中間體)的化合物。
本發(fā)明的制備方法是以甘油磷酰膽堿為起始物質(zhì)的簡(jiǎn)便的制備方法(一步反應(yīng))。甘油磷酰膽堿以卵磷脂等天然存在的物質(zhì)作為原料，可以商業(yè)化、低成本大量獲得。
可以在水系溶劑中進(jìn)行制備。反應(yīng)定量性進(jìn)行，收率極高。并且純化步驟簡(jiǎn)便。
附圖簡(jiǎn)述

圖1是實(shí)施例中制備的本發(fā)明的化合物的NMR譜。
圖2是實(shí)施例中制備的本發(fā)明的化合物的質(zhì)譜。
圖3是制備方法1的反應(yīng)式。
實(shí)施發(fā)明的最佳方式本發(fā)明的新型化合物(1)和(2)的結(jié)構(gòu)如下所示。
[化14] 該化合物可如下制備將甘油磷酰膽堿、相對(duì)于甘油磷酰膽堿為3當(dāng)量以上的高碘酸和/或高碘酸鹽、三價(jià)和/或二價(jià)釕化合物在水溶液中(添加乙腈則反應(yīng)速度提高)攪拌并反應(yīng)。
甘油磷酰膽堿、高碘酸、高碘酸鹽、三價(jià)釕化合物、二價(jià)釕化合物、乙腈可以使用市售商品。高碘酸例如是原高碘酸或偏高碘酸以及它們的水合物等。高碘酸鹽例如是高碘酸鈉、高碘酸鉀、高碘酸鈣和它們的水合物等。三價(jià)釕化合物例如有三氯化釕、三溴化釕、三(乙酰丙酮)合釕以及它們的水合物等。二價(jià)釕化合物例如有二氯化六氨合釕、六氰合釕酸鉀以及它們的水合物等。
使用高碘酸鹽則可以制備下式(1)或式(3)的化合物。
式(3)中，M為與高碘酸鹽對(duì)應(yīng)的陽(yáng)離子，n表示陽(yáng)離子的價(jià)數(shù)。代表性的陽(yáng)離子為堿金屬離子、堿土金屬離子、銨離子等。
[化16] M表示陽(yáng)離子，n表示該陽(yáng)離子的價(jià)數(shù)。
高碘酸和/或高碘酸鹽的特征在于相對(duì)于甘油磷酰膽堿使用3當(dāng)量以上。優(yōu)選4當(dāng)量以上。如果是使用4當(dāng)量以上則收率幾乎為100％。如果是2當(dāng)量則即使較長(zhǎng)時(shí)間反應(yīng)收率仍很低，無(wú)法實(shí)際應(yīng)用。
三價(jià)和/或二價(jià)釕化合物以催化劑量左右(0.02mol％左右)添加即可。
反應(yīng)溶劑為水。由于不使用有機(jī)溶劑，因此作為工業(yè)制備方法，對(duì)環(huán)境的意義很大。向其中添加乙腈則反應(yīng)速度提高。對(duì)水和乙腈的混合比例沒(méi)有特別限定。向水中添加有機(jī)溶劑是任意的。
反應(yīng)溫度在室溫下即可充分進(jìn)行。
對(duì)反應(yīng)時(shí)間沒(méi)有特別限定，兩小時(shí)左右即足夠，反應(yīng)終止時(shí)可以達(dá)到幾乎100％的收率。
反應(yīng)終止后除去溶劑?？捎蓺埩艄腆w物質(zhì)中通過(guò)甲醇萃取本發(fā)明的化合物。接著除去甲醇，可得到上式(1)、式(3)的化合物。使用高碘酸鈉時(shí)，可得到本發(fā)明的式(1)、式(2)的化合物。
所得化合物通過(guò)靜置，從甲醇的濃溶液中重結(jié)晶，或者加入乙腈進(jìn)行重結(jié)晶等，可以得到純度更高的目標(biāo)化合物。
式(1)的化合物是2[[[(羧甲基)氧基]羥基磷?；鵠氧基]-N，N，N-三甲基-乙銨，式(2)的化合物是其鈉鹽。
式(1)、式(2)的化合物可通過(guò)公知的方法分離。例如用鹽酸等對(duì)式(1)和(2)的混合物進(jìn)行處理，由此可以只得到式(1)的化合物。再用氫氧化鈉等中和，則可以只得到式(2)的化合物。
式(1)和式(2)的混合物狀態(tài)也可用作表面處理劑，可用作制備其它化合物(表面處理劑等)的原料。
除上述方法之外，還可以使用鄰位二醇的氧化開(kāi)裂反應(yīng)得到式(1)的化合物。其中所述鄰位二醇的氧化開(kāi)裂反應(yīng)是使用四乙酸鉛或擔(dān)載高錳酸的硅膠、以及鎢、鐵、釩、鉬等作為催化劑。
式(1)或式(3)的化合物可以通過(guò)將甘油磷酰膽堿與高錳酸和/或高錳酸鹽在水溶液中攪拌并反應(yīng)來(lái)制備。高錳酸鹽例如有高錳酸鉀、高錳酸鈉以及它們的水合物等。
本發(fā)明的化合物可以使物體具有生物體適應(yīng)性、保濕性、親水性及其它各種有用的功能。是作為塑料、金屬、玻璃等各種材料的表面處理劑或表面處理劑的原料物質(zhì)極為有用的化合物。
實(shí)施例以下通過(guò)實(shí)施例具體說(shuō)明本發(fā)明。
“所使用的原料”下述制備方法中使用的原料是下述市售商品。
甘油磷酰膽堿(chemi公司制備)乙腈(和光純藥工業(yè)株式會(huì)社、試劑特級(jí))高碘酸鈉(和光純藥工業(yè)株式會(huì)社、試藥特級(jí))三氯化釕·n水合物(和光純藥工業(yè)株式會(huì)社、試劑特級(jí))二氯化六氨合釕(アルドリツチ公司制備)高錳酸鉀(和光純藥工業(yè)株式會(huì)社、試劑特級(jí))“制備方法1使用三價(jià)釕化合物的制備方法(權(quán)利要求2)”在200ml燒瓶?jī)?nèi)加入5g(19.4mmol)甘油磷酰膽堿、17g(79.7mmol，4.1eq)高碘酸鈉、81mg(0.39mmol、0.02mol％)三氯化釕·n水合物以及70g離子交換水、30g乙腈。在室溫下攪拌2小時(shí)，然后過(guò)濾，從濾液中除去溶劑。用甲醇從所得固體物質(zhì)中萃取目標(biāo)化合物，接著除去甲醇得到目標(biāo)化合物。反應(yīng)收率為幾乎100％。
圖1表示1H-NMR譜、圖2表示質(zhì)譜。由此可知制備了目標(biāo)式(1)、式(2)的化合物。圖3表示反應(yīng)式。
“制備方法2使用二價(jià)釕化合物的制備方法(權(quán)利要求3)”在200ml燒瓶?jī)?nèi)加入5g(19.4mmol)甘油磷酰膽堿、17g(79.7mmol，4.1eq)高碘酸鈉、107mg(0.39mmol、0.02mol％)二氯化六氨合釕以及70g離子交換水、30g乙腈。在室溫下攪拌2小時(shí)，然后過(guò)濾，從濾液中除去溶劑。用甲醇從所得固體物質(zhì)中萃取目標(biāo)化合物，接著除去甲醇得到目標(biāo)化合物。反應(yīng)收率為幾乎100％。
下述“表1”是上述制備方法中改變反應(yīng)溶劑的種類(lèi)、高碘酸鈉的當(dāng)量、三氯化釕的有無(wú)所得的結(jié)果。
“試驗(yàn)編號(hào)1、2”使用離子交換水作為反應(yīng)溶劑，使用高碘酸鈉作為氧化劑，不使用三氯化釕，未得到目標(biāo)化合物。
“試驗(yàn)編號(hào)3”使用離子交換水和乙腈的混合溶劑作為反應(yīng)溶劑，使用三氯化釕作為氧化劑，不使用高碘酸鈉，未得到目標(biāo)化合物。
“試驗(yàn)編號(hào)4、5”使用離子交換水和乙腈的混合溶劑作為反應(yīng)溶劑，使用高碘酸鈉作為氧化劑，再加入三氯化釕，高碘酸鈉的量為1當(dāng)量時(shí)未得到目標(biāo)化合物。高碘酸鈉的量為2當(dāng)量時(shí)雖然得到了一部分目標(biāo)化合物但仍不足夠。
“試驗(yàn)編號(hào)6本發(fā)明”反應(yīng)溶劑使用離子交換水和乙腈的混合溶劑，加入三氯化釕，高碘酸鈉的量為3當(dāng)量時(shí)，以75％的收率成功地獲得了目標(biāo)化合物。所得化合物通過(guò)靜置，從甲醇的濃溶液中重結(jié)晶，或者通過(guò)加入乙腈進(jìn)行重結(jié)晶等，可以得到純度更高的目標(biāo)化合物。
“試驗(yàn)編號(hào)7、8本發(fā)明”反應(yīng)溶劑使用離子交換水和乙腈的混合溶劑，加入三氯化釕，高碘酸鈉的量為4當(dāng)量時(shí)，以100％的收率成功地獲得了目標(biāo)化合物。反應(yīng)溶劑為離子交換水時(shí)也可以以100％的收率成功地獲得目標(biāo)化合物。所得化合物通過(guò)靜置，由甲醇的濃溶液中重結(jié)晶，或者通過(guò)加入乙腈進(jìn)行重結(jié)晶等，可以得到純度更高的目標(biāo)化合物。
“試驗(yàn)編號(hào)9、10本發(fā)明”將試驗(yàn)編號(hào)8的反應(yīng)時(shí)間縮短至1小時(shí)，以80％的收率得到目標(biāo)化合物。而將試驗(yàn)編號(hào)7的反應(yīng)時(shí)間縮短至1小時(shí)，以100％成功地獲得了目標(biāo)化合物。所得化合物通過(guò)靜置，由甲醇的濃溶液中重結(jié)晶，或者通過(guò)加入乙腈進(jìn)行重結(jié)晶等，可以得到純度更高的目標(biāo)化合物。


“制備方法3使用高錳酸鹽的制備方法(權(quán)利要求4)”將1.0g甘油磷酰膽堿溶解于20ml水中，加入1.85g高錳酸鉀，然后在60℃加熱攪拌3小時(shí)。將反應(yīng)液用鹽酸中和，減壓餾去溶劑，然后通過(guò)甲醇萃取目標(biāo)物，減壓干燥，得到目標(biāo)化合物。反應(yīng)收率為82％。
“作為表面處理劑的實(shí)施例”在氫和氮的存在下對(duì)石英基板進(jìn)行等離子體處理，得到表面具有氨基的石英基板。將該石英基板浸泡在水中，向其中添加化合物(1)，再加入N-乙基-N’-3-二甲基氨基丙基碳二亞胺、N-羥基琥珀酰亞胺，在室溫下攪拌5小時(shí)。用水洗滌石英基板，得到被磷酰膽堿基進(jìn)行表面改性的石英基板。
產(chǎn)業(yè)實(shí)用性本發(fā)明的含磷酰膽堿基的化合物是可用作塑料、金屬、玻璃等各種材料的表面處理劑或表面處理劑的原料物質(zhì)的新型化合物。
含有本發(fā)明的化合物的表面改性劑可以使物體具有生物體適應(yīng)性、保濕性、親水性及其它各種有用的功能。
本發(fā)明的制備方法是通過(guò)在水系溶劑中的一步反應(yīng)即可進(jìn)行的簡(jiǎn)便的制備方法，反應(yīng)定量進(jìn)行，收率極高。并且純化步驟簡(jiǎn)便，因此工業(yè)利用價(jià)值極高。
權(quán)利要求
1.含磷酰膽堿基的化合物，該化合物由下式(1)或(2)表示[化1](CH3)3N+CH2CH2PO4-CH2COOH (1)[化2](CH3)3N+CH2CH2PO4-CH2COONa (2)
2.含磷酰膽堿基的化合物的制備方法，該含磷酰膽堿基的化合物由下式(1)或(3)表示，其特征在于使甘油磷酰膽堿、相對(duì)于甘油磷酰膽堿為3當(dāng)量以上的高碘酸和/或高碘酸鹽、三價(jià)釕化合物在水溶液中反應(yīng)[化3](CH3)3N+CH2CH2PO4-CH2COOH (1)[化4]((CH3)3N+CH2CH2PO4-CH2COO-)nMn+(3)M表示陽(yáng)離子，n表示該陽(yáng)離子的價(jià)數(shù)。
3.含磷酰膽堿基的化合物的制備方法，該含磷酰膽堿基的化合物由下式(1)或(3)表示，其特征在于使甘油磷酰膽堿、相對(duì)于甘油磷酰膽堿為3當(dāng)量以上的高碘酸和/或高碘酸鹽、二價(jià)釕化合物在水溶液中反應(yīng)[化5](CH3)3N+CH2CH2PO4-CH2COOH (1)[化6]((CH3)3N+CH2CH2PO4-CH2COO-)nMn+(3)M表示陽(yáng)離子，n表示該陽(yáng)離子的價(jià)數(shù)。
4.含磷酰膽堿基的化合物的制備方法，該含磷酰膽堿基的化合物由下式(1)或(3)表示，其特征在于使甘油磷酰膽堿與高錳酸和/或高錳酸鹽在水溶液中反應(yīng)[化7](CH3)3N+CH2CH2PO4-CH2COOH (1)[化8]((CH3)3N+CH2CH2PO4-CH2COO-)nMn+(3)M表示陽(yáng)離子，n表示該陽(yáng)離子的價(jià)數(shù)。
5.表面處理劑，該表面處理劑含有下式(1)或(3)所示的含磷酰膽堿基的化合物[化9](CH3)3N+CH2CH2PO4-CH2COOH (1)[化10]((CH3)3N+CH2CH2PO4-CH2COO-)nMn+(3)M表示陽(yáng)離子，n表示該陽(yáng)離子的價(jià)數(shù)。
全文摘要
本發(fā)明是下式(1)或(2)所示的含磷酰膽堿基的化合物(CH
文檔編號(hào)C09K3/00GK101065387SQ20058004074
公開(kāi)日2007年10月31日 申請(qǐng)日期2005年11月28日 優(yōu)先權(quán)日2004年11月29日
發(fā)明者隅田如光, 宮澤和之 申請(qǐng)人:株式會(huì)社資生堂