專利名稱：生產(chǎn)多層粒子、纖維和噴霧的系統(tǒng)和方法以及施用它們的方法
生產(chǎn)多層粒子、纖維和噴霧的系統(tǒng)和 方法以及施用它們的方法
相關(guān)申請的交叉引用例如在2003年，根據(jù)國立癌癥研究所(National Cancer Institute),每10000名女性中有12至13名罹患乳腺癌。盡管顯像和 早期診斷工具在過去二十多年一直不斷改進(jìn)，但目前乳腺癌早期檢測
遠(yuǎn)不是絕對可靠的，特別是在年輕女性中使用乳房X線照片時。雖然 已經(jīng)使用或者評價了磁共振成象(MRI和超聲波)以及基于激光的顯像 技術(shù)，但對任何顯像技術(shù)而言，健康組織和癌性組織之間最佳可能對比的問題是一個長期存在的問題。目前科學(xué)家面臨的挑戰(zhàn)是確定如何設(shè)計治療或顯像劑及 其介質(zhì)、介體或載體，以便使患者中的惡性癌癥的治療和顯像最大化， 同時使治療的不良作用最小化。此外，向身體需要的部分選擇性遞送 治療劑也是一個不小的問題。目前的治療可能導(dǎo)致治療劑不充分的腫 瘤分布，并且常常對患者造成不良作用。治療劑的全身性注射導(dǎo)致與 它們在身體內(nèi)的非特異性分散有關(guān)的后果，并且在整個靶向的惡性腫 瘤中只有有限的治療劑分布?？朔@些缺點(diǎn)的一種方法是通過制備含 有所需治療劑的小泡或膠嚢來設(shè)計有效的治療或顯像劑遞送介質(zhì)。形成小泡或膠嚢(它們小到足以通過吸入、注射或滲透穿 過皮膚的方式遞送到人體內(nèi))已經(jīng)得到重大關(guān)注。該小泡的外側(cè)表皮或 者殼可能與受體和其它物種化學(xué)性地官能化，以選擇性地靶向某些器 官。已有若千可以利用的方法，例如電噴射法和雙-毛細(xì)管射流系統(tǒng)以 制造小嚢泡。乳化-聚合技術(shù)，例如DC共軸電噴射、AC共軸電噴射以 及電流體力學(xué)(EHD)是可以生產(chǎn)微米級大小的膠嚢的公知方法。通常， 含有待包嚢的目標(biāo)化合物(也稱為"包囊物")的溶液被乳化到另一種流 體中成為溶液，該溶液具有至少一種能夠在包囊物分散的液滴的周圍 形成殼或包膜的物質(zhì)。盡管乳化-聚合方法是相對可放大的，但仍然有 若干與該方法相關(guān)的限制，例如不能以定量的方式包囊目標(biāo)物，并且 乳液的高剪切力生產(chǎn)可能損害力學(xué)上精致的包嚢物(例如生物學(xué)組分 如蛋白質(zhì)、遺傳物質(zhì)和其它生物來源的分子)的完整性。共軸電噴射(其基于應(yīng)用遞送含包嚢物的芯流體和形成殼 的流體前體的共軸毛細(xì)管裝置與集電極表面或反電極之間的DC電
勢)具有產(chǎn)生微米和亞微米范圍內(nèi)的小泡的能力。盡管DC共軸電噴 射對于生物學(xué)包囊物可能相對溫和，但其主要局限在于它在設(shè)備、設(shè) 計、放大能力以及成本有效性方面缺乏簡單性。簡而言之，在此方法中，兩種流體的化學(xué)和物理性質(zhì)以及 變量的取值例如電場強(qiáng)度和兩流體的流速可以確定收集到集電極上的 物質(zhì)的結(jié)構(gòu)，該集電極可位于遠(yuǎn)離雙-毛細(xì)管共軸布置出口區(qū)域的地 方。在該出口區(qū)域，化合物雙-流體結(jié)構(gòu)可形成帶電彎液面，其可采用 多種形狀，例如泰勒(Taylor)錐。兩種流體的化學(xué)和物理性質(zhì)可以受控制，以產(chǎn)生在收集區(qū) 域或集電極112處收集的多種結(jié)構(gòu)。例如，如果流體106通過溶劑蒸 發(fā)和固相沉淀而產(chǎn)生固體結(jié)構(gòu)，舉例來說，流體104可以被包嚢到例 如中空纖維、中空珠狀纖維或膠嚢的結(jié)構(gòu)中?；蛘?，在復(fù)合荷電結(jié)構(gòu) 從雙-流體帶電的彎液面運(yùn)行到收集區(qū)域112的時間期間，可以調(diào)節(jié)兩 種流體的化學(xué)和物理性質(zhì)，以使得流體104和流體106的無固化、兩 種流體中的一種固化或者兩種流體均固化。根據(jù)本發(fā)明的一方面，提供了生產(chǎn)含有至少一種被包嚢的 藥劑的膠嚢的方法。該方法可包括向中空管的內(nèi)部提供芯流體，提供 殼流體流，在所述中空管外壁產(chǎn)生殼流體流，使所述芯流體和所述殼 流體經(jīng)受電勢以便在中空管的頂部形成雙-流體帶電射流，并且在中空 管的頂部形成具有芯區(qū)域和殼區(qū)域的膠嚢。此外，該方法還可包括提 供集電極并使所形成的膠嚢沉積在該集電極的表面上。在再另一方面，所述方法可包括將至少一種光子敏感的納 米粒子分散在所述膠嚢的殼區(qū)域內(nèi)。該光敏感的納米粒子物類可具有 約1 nm至約50 nm范圍內(nèi)的大小。該種類的光子敏感的納米粒子可 包括銀、金、鈀及其任何組合。
0022]在進(jìn)一步的方面，所述芯流體可以以約0.005毫升/小時至 約5毫升/小時范圍內(nèi)的流速提供，并且特別是，以約0.025毫升/小時 的流速提供。該殼流體可以以約0.005毫升/小時至約5毫升/小時范圍內(nèi)的流速提供，并且特別是，以約0.75毫升/小時的流速提供。該陽性 電偏倚可具有約5 kV至約18 kV的電壓。該集電極可以處于接地電勢。0023]在一方面，所述方法可包括將官能團(tuán)分散在該膠嚢殼的外 周。該官能團(tuán)可以為實(shí)體例如羥基、氨基、羧基、羧酸酐基、巰基、 氫硅基、硫基、羧酸基、胺基及其任意組合。此外，該官能團(tuán)可以能 夠化學(xué)或物理性地與附著于胰腺癌細(xì)胞。該官能團(tuán)可以是一種或多種 化合物例如激酶受體、成纖維細(xì)胞生長因子受體、EGF、 TGF、 VEGF-A、尿激酶受體、白細(xì)胞介素-4受體、視黃酸受體、肝素結(jié)合 性EGF樣生長因子、HB-EGF、雙調(diào)蛋白、epireguin、神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白 及其功能等價物。該官能團(tuán)可具有的含量在約0 wt %至約1 wt %的 范圍內(nèi)。此外，該官能團(tuán)可以能夠結(jié)合亞細(xì)胞靶例如內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、線粒體、 高爾基體、液泡、細(xì)胞核、頂體(aerosome)、中心粒、纖毛、乙醛酸 循環(huán)體、溶酶體、黑素體、肌原纖維、核仁、過氧化物酶體、肌動蛋
白、^:管蛋白、質(zhì)膜和核糖體、小泡。在另一特別的方面，所述官能團(tuán)可以能夠化學(xué)或物理性地 與附著于乳腺癌細(xì)胞。該官能團(tuán)可以是雌激素及其功能等價物。另夕卜， 該官能團(tuán)可在所述膠嚢上的含量在約0.02 wt %至約0.4 wt %的范圍 內(nèi)。在再另一特別的方面，所述官能團(tuán)能夠化學(xué)或物理性地與 附著于淋巴瘤、骨髓瘤和白血病癌細(xì)胞中的至少一種。該官能團(tuán)可包 括以下中的一種或多種VEGR-2、托西莫單抗(tostumomab)、能夠 結(jié)合CD20受體的抗體、CD5、 CD7、 CD13、 CD19、 CD22、 CD33、 CD52、 CD61、抗髓過氧化物酶及其功能等價物。該官能團(tuán)在所述膠 嚢的殼上可以具有的含量在約0.0wto/。至約l，O wto/。的范圍內(nèi)。在另一方面，所述治療劑可適用于治療罹患病癥的患者。 該患者可罹患至少一種病癥例如乳腺癌、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、淋巴瘤、白血 病、前列腺癌、胰腺癌、癌、肉瘤、間皮瘤、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、生殖細(xì)胞 瘤和絨毛膜癌。在更特別的方面，所述流體源可以是流體槽。該流體源還 可是以多孔材料。該多孔材料可以是海綿。此外，該流體源可以是多 個管。根據(jù)本發(fā)明的一方面，提供了生產(chǎn)具有至少一種被包嚢的 藥劑的膠嚢的系統(tǒng)。該系統(tǒng)可包括多個中空管、環(huán)繞所述多個中空管 的套、被安排將所述芯流體供應(yīng)到所述多個中空管的內(nèi)部的芯流體供 應(yīng)管、被安排供應(yīng)所述殼流體的殼流體供應(yīng)管和電勢源，其使所述芯 流體和所述殼流體經(jīng)受電勢，以使所述流流體形成具有至少為雙-流體 帶電流體的射流。該系統(tǒng)還可包括集電極。此外，該系統(tǒng)還可包括提 取器本體。在一個特別的方面，所述多個中空管在所述套中可以是沿 四周安排的。該多個中空管還可線性安排在所述套中，該套包括至少 兩個板。該套可以被配置以接受和遞送該殼流體。該殼供應(yīng)管可以被 配置和安排以將所述殼流體供應(yīng)到所述多個中空管之間的空間。根據(jù)以下詳細(xì)的說明、附圖和權(quán)利要求的考慮，可以說明本發(fā)明的其它特征、益處和實(shí)施方案或者使之明顯。此外，應(yīng)當(dāng)理解， 上文的發(fā)明概述以及下文的詳述是示例性的，并且欲意提供進(jìn)一步的 解釋而非限制本發(fā)明所要求的范圍。
附圖簡述圖5是一示意圖，其顯示了根據(jù)本發(fā)明原理的使用單毛細(xì) 管以形成雙-流體帶電射流的下降液流電流體動力系統(tǒng)。圖6A是一示意圖，其描繪了根據(jù)本發(fā)明原理的使用多個 管或?qū)Ч芤赃f送所述殼流體的下降液流電流體動力系統(tǒng)。

圖11是根據(jù)本發(fā)明原理的上行流電流體動力系統(tǒng)的示意 圖，其中所述的芯流體貯存器可以旋轉(zhuǎn)。圖14顯示了由共聚焦顯微鏡獲得的照片。圖片I是未聚 焦的信號，圖片II顯示了膠嚢芯流體區(qū)域中的聚焦信號。圖15是顯示通過標(biāo)準(zhǔn)曲線將旋光度轉(zhuǎn)換成對等的D-(或 L-)谷氨酰胺濃度時，轉(zhuǎn)氨酶在包嚢中以及在游離溶液中的活性的圖。
發(fā)明詳述應(yīng)理解為，本發(fā)明不限于本文所述的具體方法、方案和試 劑等，正如本領(lǐng)域技術(shù)人員將會理解的，它們是可以變化的。還應(yīng)理 解，本文所用術(shù)語僅用于描述具體實(shí)施方案的目的，并非欲意限制本 發(fā)明的范圍。還要指出，正如本文及所附后權(quán)利要求中所用的，單數(shù) 形式"a"、 "an"和"the"包括復(fù)數(shù)關(guān)系，除非上下文另有清楚的說明。 此處，例如，提及"膠嚢，，是指一個或多個膠嚢以及它們的本領(lǐng)域技術(shù) 人員已知的同等物。除非另有定義，用于本文的全部技術(shù)和科學(xué)術(shù)語具有與本 發(fā)明有關(guān)的技術(shù)領(lǐng)域普通技術(shù)人員 一般理解的相同含義。本發(fā)明實(shí)施 方案以及它們的各種特征和益處的細(xì)節(jié)是參考非限制性實(shí)施方案更充分解釋的，和/或是在隨附圖示中說明的以及下文描述中詳述的。應(yīng)當(dāng) 指出，附圖中說明的特征無需繪刻度，并且一項(xiàng)實(shí)施方案的特征可以 用于其它實(shí)施方案，正如熟練技術(shù)人員將會理解的，即使未在本文明 確說明。本文引述的任何數(shù)值包括從較低值以一單位增量到較高 值的所有數(shù)值，條件是任何較低數(shù)值至任何較高數(shù)值之間有至少2個 單位的分隔。例如，如果指出組分的濃度或者方法變量的取值，例如 大小、溫度、壓力、時間等，例如是從1至90，特別是從20至80， 更特別是從30至70，其欲指例如15至85、 22至68、 43至51、 30 至32等的取值是在本說明書中清楚列舉了的。對于低于1的取值，適 當(dāng)?shù)氖牵?單位被認(rèn)為是0.0001、 0.001、 0.01或0.1。這些僅僅是特別 提及的實(shí)例，并且，所列舉的最低值和最高值之間的數(shù)值的所有可能 組合被考慮為在本申請中以類似方式清楚地說明了的。 BSA是牛血清白蛋白
CED是加強(qiáng)對流遞送
CFM是共焦熒光顯微法0068EHD是電流體動力學(xué)
PLGA是聚(乳酸-共-乙醇酸)類似地，如本文提供的，活性劑的"藥理學(xué)上可接受的" 鹽、酯或其它衍生物不是生物學(xué)或其它方面不希望的鹽、酯或其它衍 生物。術(shù)語"治療"和"治療"如用于本文的是指癥狀的嚴(yán)重度和/ 或頻率的減少、癥狀和/或潛在病因的消除、癥狀的出現(xiàn)和/或其潛在 病因的預(yù)防以及損傷的改善或愈合。因此，例如，"治療"癌癥個體的 該方法，如在本文使用的術(shù)語"治療"，包括臨床癥狀個體中癌癥的治 療。術(shù)語"病癥"、"疾病"和"障礙"在本文可互換使用，是指可 以通過施用本文所述治療劑而被檢測、預(yù)防或治療的生理學(xué)狀況。示 例性的疾病和病癥可包括，但不限于，癌癥例如乳腺癌、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、 月夷腺癌、白血病和淋巴瘤。術(shù)語"轉(zhuǎn)染"如用于本文的包括將DNA表達(dá)載體誘導(dǎo)到細(xì) 胞中的過程。各種轉(zhuǎn)染的方法者是可能的，包括顯微注射法或脂質(zhì)轉(zhuǎn) 染法。反義基因反義基因是由就其啟動子而言將基因的定向反 轉(zhuǎn)構(gòu)成的，以便該反義鏈被轉(zhuǎn)錄。反義RNA:—種附屬于特定RNA轉(zhuǎn)錄物的RNA分子，其 可雜交到該轉(zhuǎn)錄物并且阻斷其功能。"復(fù)合帶電流體射流"如用于本文的通常是指由至少兩個 不同流體層組成的流體的液流。例如，當(dāng)使用兩流體以通過EHD形 成復(fù)合帶電射流時，外部流體是膠嚢殼的流體前體，該膠囊是通過復(fù) 合帶電流體射流EHD方法制備的；并且內(nèi)部流體是膠嚢核心的前體。
0088根據(jù)本發(fā)明，當(dāng)所述的膠嚢在分層的結(jié)構(gòu)中具有至少一個芯區(qū)域以及至少一個粒子殼區(qū)域時，藥劑是被"包囊的"。該膠嚢可以 進(jìn)一步含有至少一種藥劑，例如治療劑或顯像劑。術(shù)語"癌瘤"如用于本文的通常是指來源于上皮細(xì)胞的惡 性肺瘤。該組可表示最普通的癌癥，包括普通形式的乳腺癌、前列腺 癌、肺癌和結(jié)腸癌。術(shù)語"肉瘤"如用于本文的通常是指來源于結(jié)締組織或間 充質(zhì)細(xì)胞的惡性胂瘤。術(shù)語"生殖細(xì)胞瘤"如用于本文的通常是指來源于生殖細(xì) 胞的腫瘤，該干細(xì)胞通常發(fā)現(xiàn)于睪丸和卵巢。 術(shù)語"官能團(tuán)"通常是指可以適用于使第一和第二分子
一起化學(xué)結(jié)合的化合物?；瘜W(xué)結(jié)合可以認(rèn)為是廣泛涵蓋的結(jié)合，其具 有某些共價特性，有或無極性結(jié)合，并且可以具有配體-金屬結(jié)合連同 不同程度的離子結(jié)合的特征。該官能團(tuán)可以指配體-受體結(jié)合關(guān)系，其 中共價結(jié)合是典型的締合?？梢愿鶕?jù)分子的組成選擇該官能團(tuán)。連接 體的另一官能團(tuán)可以適合于使第一和第二分子一起共價結(jié)合。共價結(jié)
合廣泛地指共價鍵與O鍵、7T鍵、氫鍵、其它離域共價鍵和/或其它共
價結(jié)合類型，并且可以是有或無離子結(jié)合組分等的極性鍵。共價連接 體包括官能化的有機(jī)分子。官能團(tuán)可包括羥基基團(tuán)、氨基基團(tuán)、羧基 基團(tuán)、羧酸肝基團(tuán)、巰基基團(tuán)和硅烷基基團(tuán)。本發(fā)明涉及制備藥劑例如治療劑或顯像劑的系統(tǒng)和方
法，該藥劑被包埋或包嚢在介質(zhì)、膠嚢、粒子、介體或載體中，以便 使惡性胂瘤的治療和/或顯像最大化，同時使治療和/或顯像的不良作 用最小化。特別地，本發(fā)明的系統(tǒng)和方法可以形成至少一個如圖1所 述的雙-流體帶電射流，其中使用單毛細(xì)管以制備具有包埋或包嚢的藥 劑的膠嚢。更特別地，本發(fā)明提供了以用于生產(chǎn)具有至少一種被包嚢 和/或被包埋的藥劑例如治療劑、顯像劑和其它組分的膠嚢和粒子的系
統(tǒng)和方法。 圖2是一示意圖，其描述了本發(fā)明的實(shí)施方案，顯示 了膠嚢200的一般結(jié)構(gòu)，該膠嚢200具有分離的芯區(qū)域202和殼區(qū)域 204。該核心202可以含有一種或多種藥劑例如生物或非生物來源的治 療劑。該殼可由一種或多種生物相容性聚合物制成，并且可以含有一 種或多種材料的包埋的區(qū)域206，其作用是在所述小泡基本上緊密接 近所述的耙部位或者在所述靶部位(該靶部位例如惡性細(xì)胞)內(nèi)時將該 殼打開。另外，該膠嚢200還可作為用于顯像目的的造影劑。非生物 或官能基團(tuán)208可經(jīng)化學(xué)或物理地嫁接到殼204的表面，其可通過受
如惡性細(xì)胞。特別是，例如，惡性細(xì)胞可以過表達(dá)某些受體，并且具 有官能基團(tuán)208(其在惡性細(xì)胞的表面選擇性結(jié)合該過表達(dá)的受體)的 該膠嚢200的表面修飾可以改善膠嚢200轉(zhuǎn)運(yùn)到和/或進(jìn)入該惡性細(xì) 胞。 本發(fā)明的膠嚢可具有分散在其中中低毒性磁性納米粒 子以用于該膠嚢的外部磁性定位。特別是，該磁性納米粒子可包括鐵 磁性材料例如金屬鐵和某些金屬氧化物例如過渡金屬氧化物，以及基 于稀土的磁性材料。特別是，該磁性納米粒子可以是磁鐵礦例如具有 約1 nm至約300 nm大小，并且特別是約10 nm的大小的Fe304。除 了磁性納米粒子，其它材料可以分散在該膠嚢中例如對光或電場敏感 的物質(zhì)例如金屬銀或者金，其可用于顯像作用。此外，金屬銀或者金 可用于與放射性發(fā)射體例如P、 y或a發(fā)射體組合以用于顯像作用。 如下文所述，通過制作一種包括一個以上如管310起 作用的管，可以增加過程的處理量。取決于殼流體308和通過管310 遞送的芯流體的物理和化學(xué)性質(zhì)、管310的開口端322與流體槽306 中的殼流體308的表面之間的高度差，可以改變在向上運(yùn)行的帶電流
體噴射中的芯流體和殼流體的比率。 此外，在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，集電極312可以以許 多種方向放置在流體槽306中的殼流體308的表面上方。例如，如果 平坦的金屬表面用作集電極312，則集電極的表面可以與流體槽306 中的殼流體308的表面平行或非-平行的定向，或者可以選擇不同類型 的集電極結(jié)構(gòu)，例如旋轉(zhuǎn)鼓。 羽狀流328可以含有相同電荷的液滴，它們相互排斥， 并且因此以不斷增加的橫斷面的面積向集電極312運(yùn)行。芯流體的電 勢和殼流體的電勢可以相同，原因是它們的緊密電接觸。電勢和電壓 是相關(guān)聯(lián)的量。電勢可以依賴于形成錐-射流區(qū)域例如區(qū)域326的點(diǎn)與 電極收集盤312之間的間隔。該間隔可以具有約1.5英寸至約15英寸 的范圍內(nèi)的距離。此外，所用的電壓可以為約0.5kV至約50kV的范 圍。 轉(zhuǎn)到圖4，其說明了本發(fā)明的另一實(shí)施方案，顯示了殼 流體408、管310、收集盤312、殼流體流424和提取器414。該提取 器414，其是一中間電極，可以被并入以助于雙-流體帶電射流的形成。 提取器414可以有制造在傳導(dǎo)體418上的孔口 416，并且可以置于離 管310的開口端422的短距離處。提取器本體可偏離于管310和收集 盤312之間的那些的中間電勢。
在另選的實(shí)施方案中，帶電的兩流體噴出的方向不需 要向上。類似于通過管或?qū)Ч艿拿?xì)管力潤濕，可以實(shí)現(xiàn)芯流體的遞 送以產(chǎn)生雙-流體帶電流體射流的下降流。在提取器之后的區(qū)域可以使 帶電流體或固體結(jié)構(gòu)經(jīng)歷全部或部分的放電。該構(gòu)造可以增加流體或 固體結(jié)構(gòu)從形成帶電彎液面或彎液面的區(qū)域到達(dá)收集區(qū)域的運(yùn)行時 間，原因是更小的電荷降低了遷移性。通過使用氣體流可以使全部或 部分放電的流體或固體結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)運(yùn)到收集區(qū)域。
00116潤濕用于遞送雙-流體帶電流體射流的芯流體的管或?qū)?管的外壁的思路可適用于其它構(gòu)造。關(guān)于圖5，其說明了本發(fā)明的實(shí) 施方案，顯示了用于遞送芯流體的管510、用于遞送殼流體的第二管 532和殼流體流524。除了流速以外，可以調(diào)節(jié)電場強(qiáng)度和其它變量因 素、管510外壁與管532開口端之間的間距和角度536，以確保充分 潤濕管510的外壁，形成需要的雙-流體帶電彎液面以及帶電的雙-流 體射流。加入兩個或多個管或?qū)Ч苡米鞴?32以遞送殼流體可以被考 慮為圖5所示系統(tǒng)的自然擴(kuò)展。通過重力的作用可以加強(qiáng)芯流體和殼 流體的流速，即，通過將它們各自的供應(yīng)貯存器置于高距離處，該高 距離處是就帶電兩流體彎液面形成的區(qū)域而言的，其中通過機(jī)械或數(shù) 字泵的作用形成所述的彎液面，或者如果一種流體或兩種流體均是磁 性的則通過磁場驅(qū)動所述的彎液面。 一旦角度536和用作管532目的 的管或?qū)Ч艿臄?shù)目取為平常的自由度以生產(chǎn)雙-流體帶電流體射流，則 可以實(shí)現(xiàn)圖5的許多其它自然擴(kuò)展。 可能希望并列裝填多個7A-7B所示的固定裝置以增加 產(chǎn)物處理量，以獲得用殼形成流體來潤濕遞送芯流體的導(dǎo)管或管的外 壁的一般原理的益處。同樣，可使用圖8A-8B中所示裝置的操作原理， 以在圓柱狀套之間夾入一個以上的遞送芯流體的管或?qū)Ч艿沫h(huán)層。圖 7A-7B和圖8A-8B因此是不受限的，正如可用于夾入多個遞送芯流體 的管的表面不需要是圓柱狀或扁平狀的，因?yàn)榫哂幸?guī)則或不規(guī)則形狀 的其它表面可以由本領(lǐng)域技術(shù)人員使用。 例如，在本發(fā)明的一個實(shí)施方案中，當(dāng)受控制時，硅 醇鹽溶膠-凝膠化學(xué)作用可在該膠嚢中產(chǎn)生約0.5 nm至約2.0 nm的孔 隙，其可足夠容許許多商業(yè)上重要的反應(yīng)物和產(chǎn)物擴(kuò)散，但是不會容 許例如約50 kDa至約60 kDa轉(zhuǎn)氨酶脫離出溶膠-凝膠衍生的殼。此 思路的自然擴(kuò)展是設(shè)計含有除蛋白質(zhì)例如但不限于DNA、DNA片段、 基因和細(xì)胞以外的生物來源物質(zhì)的芯流體制劑。 關(guān)于圖13A，其說明了本發(fā)明的實(shí)施方案，提供了本 發(fā)明電噴射法的示意圖。該電噴射法基于電噴射及其周圍氣相之間的化學(xué)反應(yīng)的組合。在圖13A中，描述了電噴射法噴嘴1302和云霧 1304。此外，顯示了入口 1306和出口 1308、對應(yīng)-電極1310、殼-形 成反應(yīng)區(qū)1312和高-電壓DC源1314。入口 1306可以用含有殼形成 單體的氣體填充該殼-形成區(qū)域或者空腔。本發(fā)明的電噴射法提供了簡 單的和可規(guī)模放大的單一-流體電噴射法，從而完全避免使用多重的共 軸毛細(xì)管噴嘴。由于電噴射法可以以低雷諾數(shù)即在低剪切條件下生產(chǎn)， 本發(fā)明的電噴射法生產(chǎn)了真正的核心-殼膠嚢，而無乳化-聚合法的低 產(chǎn)率和高剪切過程損失。此外，該方法還使產(chǎn)生比AC單一-流體電噴
射法所產(chǎn)生的膠嚢更小的膠嚢。 根據(jù)一個實(shí)施方案，例如，殼形成單體可包括氰基丙 烯酸酯家族中的化合物，例如烷基取代的氰基丙烯酸酯。此外，在電 噴射向?qū)?yīng)-電極的飛行時間期間，含有該包嚢物的制劑可以是容易與 氰基丙烯酸酯單體反應(yīng)得到殼的皮的化合物，而沒有在化學(xué)上改變該 包嚢物的預(yù)期功能。特別是，該包嚢物可以含有水。該包嚢物可以是 生物來源的，例如核苷酸、DNA、其DNA片段、RNA、其RNA片 段、蛋白質(zhì)、脂質(zhì)、碳水化合物及其組合和/或它們的任何修飾體。另外，該包嚢物可包括如下文所述的非生物學(xué)治療藥物。 根據(jù)另一實(shí)施方案，適用于本發(fā)明方法的芯流體可包 括具有緩沖鹽和聚電解質(zhì)例如磷酸鹽緩沖劑以使生物來源的治療劑的 溶液結(jié)構(gòu)穩(wěn)定的水相， 一種或多種治療劑例如，但不限于，腫瘤壞死 因子a (TNF-a)蛋白或TNF-a、用于TNF-a或Egr-TNF的編碼cDNA， 一種或多種能夠誘導(dǎo)Egr-TNF的作用的物質(zhì)例如，但不限于，替莫唑 胺或TMZ，以及化學(xué)治療劑例如，但不限于，吖啶基茴香胺(acridinyl anisidie)、別嘌醇、六甲蜜胺、氨魯米特、雄激素、三氧化二砷、天 門冬酰胺酶(asparaginase)、阿扎胞苷、血管生成抑制劑、博來霉素、 硼替佐米、白消安、卡培他濱、卡鉑、卡莫司汀、西妥昔單抗、苯丁 酸氮芥、順鉑、克拉屈濱、環(huán)磷酰胺、達(dá)卡巴溱、放線菌素D 、柔紅 霉素、己烯雌酚、多西他賽、多柔比星、表柔比星、雌莫司汀、依他 硝唑、依托泊苷、氟尿嘧啶脫氧核苷、氟達(dá)拉濱、5-氟尿嘧啶、fluosol DA、呋氟尿嘧啶、氟維司群、吉非替尼、吉西他濱、吉妥珠單抗、奧 佐米星、羥基脲、伊達(dá)比星、異環(huán)磷酰胺、干擾素a、白細(xì)胞介素-2、 伊立替康、左旋咪唑、洛莫司汀、氮芥、美法侖、美諾立爾、曱氨蝶 呤、甲基-CCNU、絲裂霉素、米托蒽醌、奧沙利鉑、紫杉醇、培美曲 塞、噴司他丁、光輝霉素、丙卡巴肼、雷替曲塞、鏈佐星、呋氟尿嘧啶、替莫唑胺、替尼泊苷、沙利度胺、硫鳥嘌呤、塞替派、托泊替康、 托西莫單抗、三甲曲沙、伐司樸達(dá)、長春堿、長春新堿、長春地辛、 長春瑞濱、它們的組合和它們的功能等價物。 在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，放射性同位素可以被摻入到 本發(fā)明膠嚢中，并且它們在醫(yī)學(xué)和相關(guān)領(lǐng)域中最常見的用途是鎘-109 用于一般癌檢測；錒-225和釷-229，后者是錒-225的母體和鉍-213的 祖父體，它們是用于癌癥方文射免疫療法的a發(fā)射體；鉍-212和釷-228， 后者是鉍-212母體，其是用于癌癥放射免疫療法的a發(fā)射體；鈷-60， 其是癌癥放射治療的放射源，用于食品和醫(yī)學(xué)材料供應(yīng)的輻照；銅-64 ， 一種用于癌癥治療的陽離子發(fā)射體；鏑-166，用于癌癥放射免疫療法； 鉺-169用于小關(guān)節(jié)類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎治療；銪-152和銪-154，用作醫(yī)學(xué) 材料供應(yīng)和食品輻照的放射源；用于骨質(zhì)疏松癥評價；金-198，用于前列腺癌和腦癌，以及用于卵巢癌的植埋和腔內(nèi)治療；鈥-166， 用于靶向骨骼治療中的骨髓瘤治療、骨髓的切除、癌癥的放射免疫療 法和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎治療；銥-192，用于脊髓和腦瘤治療、近程放射
治療和阻斷的血管的治療；镥-177，用于阻斷的血管的治療和癌癥放 射免疫療法；鉬-99，其是锝-99m的母體，其依次用于肝、腦、肺和 心顯像，以及深部靜脈血栓形成檢測；鋨-194，用于癌癥放射免疫療 法；鈀-103，用于前列腺癌治療；鉑-195m，用于順鉑的代謝和生物分 布研究；磷-32,用于白血病和真性紅細(xì)胞增多癥(血細(xì)胞疾病)治療， 骨癌治療和診斷，胰癌、結(jié)腸癌和肝癌的治療，阻斷的血管的治療和
腔內(nèi)治療，以及表面腫瘤的診斷；磷-33，用于白血病治療，骨疾病的 治療和診斷，阻斷的血管的治療，和放射性標(biāo)記；錸-188用于放射免 疫療法、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的治療、骨癌疼痛緩解和前列腺癌治療；銠 -105，用于癌癥放射免疫療法；釤-145,用于眼癌的治療；釤-153，用 于癌癥放射免疫療法和骨癌疼痛緩解；鈧-47，用于骨癌疼痛緩解和癌 癥放射免疫療法；硒-75，用于機(jī)能亢進(jìn)性甲狀旁腺的檢測、在腦評價 中作為放射性示蹤劑、通過y閃爍顯像對腎上腺皮質(zhì)顯像、甾體化合 物產(chǎn)生的肺瘤的檢測和胰臟掃描；鍶-85，用于腦掃描和骨癌檢測；鍶 -89用于多發(fā)性骨髓瘤的治療和骨癌疼痛緩解；銩-170，用作醫(yī)學(xué)裝置 植入劑的能源，并用作血液輻照器的y源；錫-117m，用于骨癌疼痛 緩解和癌癥免疫治療；鎢_188，其是錸-188的母體，其依次用于癌癥
治療和診斷、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎治療和阻斷的血管的治療以及骨癌疼痛 緩解；氙-127，用于肺功能評價、腦障礙顯像和腦血流分析；鐿-175， 用于癌癥放射免疫療法；以及釔-卯，其是從釔-89獲得的，并且用于 肝癌治療。金屬和非金屬納米粒子例如Ga和B(它們用于中子激活治 療)可以與治療劑共同包嚢。本發(fā)明的膠囊或粒子可任選含有化學(xué)治療 增強(qiáng)藥例如但不限于克西君，以及化學(xué)治療保護(hù)藥例如但不限于氨磷 汀。在另一實(shí)施方案中，該膠嚢可包括表面生物化學(xué)物質(zhì)， 其可化學(xué)或物理性地附著以增強(qiáng)該膠嚢對胰腺癌細(xì)胞的親和力，可以 是酪氨酸激酶受體，包括成纖維細(xì)胞生長因子受體(FGFR-1)， EGF， TGF, VEGF-A，尿激酶受體，白細(xì)胞介素4受體，視黃酸受體，肝素 結(jié)合性EGF樣生長因子，或HB-EGF，雙調(diào)蛋白，表皮調(diào)節(jié)素，神 經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白，及其功能等價物。這些生物化學(xué)物質(zhì)及其衍生物可以在 EHD處理之后或者在EHD處理期間作為殼流體前體的一部分摻入該 膠囊的表面。在該膠嚢和粒子中的這些表面受體的含量范圍為約0.0 至約1.0 wt。/。的范圍內(nèi)?？蓳饺氲皆撃z囊和粒子的表面中的其它表面 生物化學(xué)物質(zhì)和化學(xué)物質(zhì)可包括人表皮生長因子2 (HER-2)和家族成 員，erbB2和erbB 1受體家族，白細(xì)胞介素-13和家族衍生物，血小 板衍生的生長因子，尿激酶-型纖溶酶原激活劑，葉酸和葉酸衍生物， 神經(jīng)營養(yǎng)因子生長因子，生長抑素，它們的組合，及其功能等價物。 表面生物化學(xué)物質(zhì)可以是人、動物或重組來源的，并且可以在約0.0 至約1 wt。/。的含量范圍內(nèi)。
該殼流體溶液是通過將三種功能化生物聚合物混合在 氯仿中來制備的(a) COOH-聚(乙二醇)-b-聚丙交酯或PEG-b-PLA， 分子量為2000-b-1940 Da ， 其分別使用相同命名法，并且 Mw/Mn=1.2 ; (b)聚(己內(nèi)酯)-SH或PCSH，分子量為5,000 Da并且 Mw/Mn=l,5;以及(c) EGF-功能化聚(乙二醇)或EGFPEG,分子量為 5,000 Da。 PEG-b-PLA、 PCSH和EGFPEG的重量百分比含量分別 為約0.30 wt%、約0.30 wtVo和約0.10 wt%。 具有所加聚合物重量的約0.01至約11%范圍內(nèi)的 Np-Co荷栽的膠嚢可以通過調(diào)節(jié)芯流體溶液的濃度來制備。
具體實(shí)施例13:在殼上含有CD19官能團(tuán)的膠囊中的苯丁酸氮芥的包嚢
通過將苯丁酸氮芥溶解在約10 mM Bis-Tris丙烷水溶 液(其中含有約l wt。/。的異丙醇、約2 mM的CaCh和DMSO)中來制 備芯流體溶液。在該芯流體溶液中苯丁酸氮芥的終濃度在約2,000至 約500ng/mL的范圍內(nèi)。 通過將兩種功能化生物聚合物混合到氯仿中制備殼流 體溶液(a)COOH-聚(乙二醇)-b-聚丙交酯或PEG-b-PLA，分子量為 2000-b-1940 Da，其分別使用相同命名法，并且Mw/Mn=1.2;以及(b) 聚(己內(nèi)酯)-SH或PCSH，分子量為5,000 Da并且Mw/Mn=1.5。 PEG-b-PLA和PCSH的重量百分比含量分別為約0.05 wtVo和約0.05 wt%。將該殼流體溶液與含有溶解在二氯甲烷和聚氧化乙烯 (MW-400-1000)混合物中的CD19的溶液混合。[00212
制備具有約0.250 nm至約l nm范圍內(nèi)的平均直徑的 膠嚢，但是更小的膠嚢可通過調(diào)節(jié)工藝變量來制備。特別是，所用的 芯流體流速和殼流體流速分別為約0.050和約0.150毫升/小時，并且 外部電壓為約8 kV。 通過將苯丁酸氮芥和硫酸羥氯喹或HCQ溶解在約10 mM Bis-Tris丙烷水溶液(其中含有約1.0 wt。/。的異丙醇、2 mM的 CaCh和DMSO)中來制備芯流體溶液。在該芯流體溶液中苯丁酸氮芥 和HCQ的終濃度在約2,000至約500 pg/mL的范圍內(nèi)。 通過將兩種功能化生物聚合物混合到氯仿中制備殼流 體溶液(a)COOH-聚(乙二醇)-b-聚丙交酯或PEG-b-PLA，分子量為 2000-b-1940 Da，其分別使用相同命名法，并且Mw/Mn=1.2;以及(b) 聚(己內(nèi)酯)-SH或PCSH，分子量為5,000 Da并且Mw/Mn=1.5。 PEG-b-PLA和PCSH的重量百分比含量分別為0.05 wt。/。和0.05 wt%。 將該殼流體溶液與含有溶解在二氯甲烷和聚氧化乙烯 (MW-400-1000)混合物中的CD19和CD20的溶液混合。 制備具有約0.250 jim至約1 pm范圍內(nèi)的平均直4圣的 膠嚢，但是更小的膠囊可通過調(diào)節(jié)工藝變量來制備。特別是，所用的 芯流體流速和殼流體流速分別為約0.050和約0.300毫升/小時，并且 外部電壓為約8 kV。 具有所加聚合物重量的約0.01至約20,0%范圍荷載苯 丁酸氮芥和HCQ的膠嚢可以通過調(diào)節(jié)芯流體溶液的濃度來制備。具 有所加聚合物的每毫克約5至約100 p g范圍內(nèi)的CD19和CD20荷栽 的膠囊可以通過調(diào)節(jié)殼流體溶液的濃度來制備。
具體實(shí)施例16: 苯丁酸氮芥在含有CD19官能團(tuán)和高爾基復(fù)合體定 位載體的膠嚢中的包囊
00222
通過將苯丁酸氮芥溶解在約10 mM Bis-Tris丙烷水溶 液(其中含有約l wt。/。的異丙醇、約2 mM的CaCh和DMSO)中來制 備芯流體溶液。在該芯流體溶液中苯丁酸氮芥的終濃度為約2,000至 約500 ng/mL的范圍。[00223該殼流體溶液是通過將兩種功能化生物聚合物混合在 氯仿中來制備的(a) COOH-聚(乙二醇)-b-聚丙交酯或PEG-b-PLA, 分子量為2000-b-1940 Da ， 其分別 <吏用相同命名法，并且 Mw/Mn=1.2;以及(b)聚(己內(nèi)酯)-SH或PCSH，分子量為5,000 Da 并且Mw/Mn=1.5。 PEG-b-PLA和PCSH的重量百分比含量分別為約 0.05wt。/。和約0.05 wt%。將該殼流體溶液與含有溶解在二氯曱烷和聚 氧化乙烯(MW-400-1000)混合物中的CDW的溶液混合。 具有所加聚合物重量的約0.01至約20.0%范圍內(nèi)的苯 丁酸氮芥荷栽的膠嚢可以通過調(diào)節(jié)芯流體溶液的濃度來制備。具有所 加聚合物的每毫克約5至約100 yg范圍內(nèi)的CD19荷栽的膠嚢可以
通過調(diào)節(jié)殼流體溶液的濃度來制備。
具體實(shí)施例17: 含有碘-125和EGF官能團(tuán)的粒子 具有所加聚合物重量的約0.01至約25%范圍內(nèi)的碘 -125荷載的粒子可以通過調(diào)節(jié)芯流體溶液的濃度來制備。
具體實(shí)施例18: 苯丁酸氮芥在含有Ga/Fe納米粒子和表皮生長因 子受體的膠嚢中的包囊 具有所加聚合物重量的約0.01至約25%范圍內(nèi)的苯丁 酸氮芥荷載的粒子可以通過調(diào)節(jié)芯流體溶液的濃度來制備。
具體實(shí)施例20: 具有葉酸官能團(tuán)的含有紫杉醇的粒子 通過將兩種功能化生物聚合物混合到氯仿中制備生物 聚合物溶液(a)葉酸功能化聚(乙二醇)或葉酸-PEG，分子量為5,000 Da，和(b)聚(己內(nèi)酯)-SH或PCSH，分子量為5，000 Da并且 Mw/Mn=1.5。葉酸-PEG和PCSH的重量百分比含量分別為約0.30 wt。/o和約0.30 wt%。 具有所加聚合物重量的約0.01至約0.2%范圍荷載紫 杉醇的膠嚢是通過調(diào)節(jié)芯流體溶液的濃度來制備的。
具體實(shí)施例22: 紫杉醇的粒子 將治療劑溶液和生物聚合物溶液混合形成均勻的溶 液。制備具有平均直徑約0.250 jun至約lnm范圍內(nèi)的粒子，但是更 小的膠嚢可通過調(diào)節(jié)工藝變量來制備。特別是，流速為約0.050至約0.300毫升/小時的范圍，并且外部電壓為約7.5 kV。 通過將紫杉醇混合到DMSO和約10 wt。/。的^環(huán)糊精 中來制備芯流體溶液。該10 wt。/。的Y-環(huán)糊精是在約10 mM Bis-Tris 丙烷水溶液(其中含有約lwto/o的異丙醇和約2mM的CaCh)中。在該 芯流體溶液中的紫杉醇的終濃度為約20 ng/mL。 制備具有約0.250 至約1 nm范圍內(nèi)的平均直徑的 膠嚢，但是更小的膠嚢可通過調(diào)節(jié)工藝變量來制備。特別是，芯流體 流速和殼流體流速分別為約0.050和約0.300毫升/小時，并且外部電 壓為約7 kV。 具有所加聚合物重量的約0.01至約0.2%范圍內(nèi)的紫 杉醇荷載的膠嚢可以通過調(diào)節(jié)芯流體溶液的濃度來制備。
具體實(shí)施例24: 金納米粒子的包嚢 具有所加聚合物重量的約0.01至約11%范圍內(nèi)的金納 米粒子荷栽的膠嚢可以通過調(diào)節(jié)芯流體溶液的濃度來制備。
具體實(shí)施例25: 銀納米粒子的包嚢通過將紫杉醇混合到二氯甲烷中來制備治療劑溶液。 在該治療劑溶液中的紫杉醇的濃度為約1 ，000 ng/mL 。 通過將兩種功能化生物聚合物混合到氯仿中制備生物 聚合物溶液(a)雌二醇功能化聚(乙二醇)或EST-PEG,分子量為 5,000 Da;以及(b)聚(己內(nèi)酯)-SH或PCSH，分子量為5,000 Da并且 Mw/Mn=1.5。 EST-PEG和PCSH的重量百分比含量各自分別為約 0.30 wt%。 將治療劑溶液和生物聚合物溶液混合形成均勻的溶 液。制備具有平均直徑約0.250 nm至約1 nm范圍內(nèi)的粒子，但是更 小的膠嚢可通過調(diào)節(jié)工藝變量來制備。特別是，流速為約0.050至約0.300毫升/小時的范圍，并且外部電壓為約7.5 kV。 具有所加聚合物重量的約0.01至約25%范圍內(nèi)的紫杉 醇荷載的粒子可以通過調(diào)節(jié)芯流體溶液的濃度來制備。
具體實(shí)施例28: 具有紫杉醇和雌二醇官能團(tuán)的膠嚢 制備具有約0.250 pm至約1 jim范圍內(nèi)的平均直徑的 膠嚢，但是更小的膠嚢可通過調(diào)節(jié)工藝變量來制備。特別是，芯流體 流速和殼流體流速分別為約0.050和約0.150毫升/小時，并且外部電 壓為約8kV。
具體實(shí)施例29: 具有紫杉醇和表皮生長因子基團(tuán)的粒子 通過將嫁接到熒光素標(biāo)記的聚(乙二醇)-NHS生物聚合 物的EGF或F-PEG-EGF，其分子量為3，400 Da混合來制備殼流體溶 液。F-PEG-EGF在該殼流體溶液中的量為約0.317 wt% 具有所加聚合物重量的約0.01至約30%范圍內(nèi)的425 TNF-a DNA荷載的膠嚢可以通過調(diào)節(jié)芯流體溶液的濃度來制備。
具體實(shí)施例33: 替莫唑胺的包嚢 通過將替莫唑胺或TMZ混合到約0.1 M乙酸鹽緩沖溶 液中來制備芯流體溶液。在該芯流體溶液TMZ的終濃度為約10nM。 通過將兩種功能化生物聚合物混合到氯仿中制備殼流 體溶液(a)COON-聚(乙二醇)-b-聚丙交酯或PEG-b-PLA，分子量為 2000-b-1940 Da，其分別使用相同命名法，并且Mw/Mn=1.2;以及(b) 聚(己內(nèi)酉旨)-SH或PCSH，分子量為5,000 Da并且Mw/Mn-1.5。在殼 流體溶液中PEG-b-PLA和PCSH的含量分別為約0.080 wt%、約 0.086wt%。 具有所加聚合物重量的約0.01至約2.4%范圍內(nèi)的替 莫唑胺荷栽的膠嚢可以通過調(diào)節(jié)芯流體溶液的濃度來制備。
具體實(shí)施例34: TNF-a蛋白和牛血清白蛋白熒光素綴合物的包嚢 通過將TNF-a蛋白和牛血清白蛋白熒光素綴合物或 BSA-熒光劑594在約10 mM Bis-Tris丙烷水溶液(其中含有約1 wt% 的異丙醇和約2 mM的CaCl2)中混合來制備芯流體溶液。在芯流體溶 液中TNF-a蛋白和BSA-熒光劑的終濃度分別為約345 ng/mL和約200
[00295通過將兩種功能化生物聚合物混合到氯仿中制備殼流 體溶液(a)COOH-聚(乙二醇)-b-聚丙交酯或PEG-b-PLA，分子量為 2000-b-1940 Da，其分別使用相同命名法，并且Mw/Mn=1.2;以及(b) 聚(己內(nèi)酯)-SH或PCSH，分子量為5,000 Da并且Mw/Mn=1.5。將該 殼流體溶液摻入具有約15nm平均直徑的磁鐵礦粒子的溶液。在殼流體溶液中PEG-bPLA、 PCSH和磁鐵礦粒子的含量分別為約0.080 wt%、約0.086 wt。/o和約0.006。
[00296
制備了具有平均直徑約0.225 和約0.550 的膠 嚢，但是更小的膠嚢可通過調(diào)節(jié)工藝變量來制備。特別是，該芯流體 流速和殼流體流速分別為約0.050和約0,300毫升/小時，并且所用電 壓為約7.0 kV。
[00297
具有所加聚合物重量的約0.01至約23%范圍內(nèi)的 TNF-a蛋白荷栽的膠嚢可以通過調(diào)節(jié)芯流體溶液的濃度來制備。
[00298上文所給的實(shí)施例僅僅是說明性的，并不表示本發(fā)明 所有可能的實(shí)施方案、應(yīng)用或修飾的窮舉。因此，本發(fā)明所描述的方 法和系統(tǒng)的各種修飾和變體對于本領(lǐng)域技術(shù)人員而言將是明顯的，而 不會脫離本發(fā)明的范圍和精神。盡管本發(fā)明結(jié)合具體實(shí)施方式
進(jìn)行了 描述，應(yīng)當(dāng)理解，所要求的本發(fā)明不應(yīng)過分地局限于此類具體實(shí)施方 式。事實(shí)上，用于執(zhí)行本發(fā)明的所描述的方式的多種修飾對于聚合物 科學(xué)、分子生物學(xué)或相關(guān)領(lǐng)域的技術(shù)人員而言是明顯的，這些修飾將 落入所附權(quán)利要求的范圍內(nèi)。
清楚地并入到相同范圍，如同各自通過引用并入,
權(quán)利要求
1、生產(chǎn)膠囊的方法，該膠囊含有至少一種被包囊的藥劑，所述方法包括向中空管的內(nèi)部提供芯流體；提供殼流體流；在所述中空管的外壁產(chǎn)生殼流體流；使所述芯流體和所述殼流體經(jīng)受電勢以便在所述中空管的頂部形成雙-流體帶電射流；在所述中空管的頂部形成具有芯區(qū)域和殼區(qū)域的膠囊。
2、 權(quán)利要求l所述的方法，其中以約0.005毫升/小時至約5毫升 /小時范圍內(nèi)的流速提供所述的芯流體。
3、 權(quán)利要求2所述的方法，其中所述的芯流體流速是約0.025毫 升/小時。
4、 權(quán)利要求l所述的方法，其中以約0.005毫升/小時至約5毫升 /小時范圍內(nèi)的流速提供所述的殼流體。
5、 權(quán)利要求4所述的方法，其中所述的殼流體流速是約0.75毫升 /小時。
6、 權(quán)利要求l所述的方法，它進(jìn)一步包括以下步驟 提供集電極；以及使所形成的膠嚢沉積在該集電極的表面上。
7、 權(quán)利要求l所述的方法，其中所述的電勢是陽性電偏倚。
8、 權(quán)利要求7所述的方法，其中所述的陽性電偏倚具有約5 kV 至約18kV范圍內(nèi)的電壓。
9、 權(quán)利要求6所述的方法，其中所述的集電極處于接地電勢處。
10、 權(quán)利要求6所述的方法，它進(jìn)一步包括以下步驟 提供提取器本體，使得所述電勢在所述雙-流體帶電射流和所述集電極之間的電勢處產(chǎn)生偏壓。
11、 權(quán)利要求1所述的方法，它進(jìn)一步包括將至少一種磁鐵礦粒 子分散在所述膠嚢的殼區(qū)域內(nèi)的步驟。
12、 權(quán)利要求ll所述的方法，其中所述的磁鐵礦粒子物質(zhì)是Fe304。
13、 權(quán)利要求ll所述的方法，其中所述的至少一種磁鐵礦粒子具 有約1 nm至約300 nm范圍內(nèi)的大小。
14、 權(quán)利要求1所述的方法，它進(jìn)一步包括將至少一種光子敏感 的納米粒子分散在所述膠嚢的殼區(qū)域內(nèi)的步驟。
15、 權(quán)利要求14所述的方法，其中所述光子敏感的納米粒子的物 質(zhì)是選自銀、金、鈀及其任意組合的化合物。
16、 權(quán)利要求14所述的方法，其中所述的光敏感的納米粒子物質(zhì) 具有約lnm至約50 nm范圍內(nèi)的大小。
17、 權(quán)利要求1所述的方法，它進(jìn)一步包括將官能團(tuán)分散在所述 膠嚢殼的外周上的步驟。
18、 權(quán)利要求17所述的方法，其中所述的官能團(tuán)是選自羥基、氨 基、羧基、羧酸酐基、巰基、氫硅基、硫基、羧酸基、胺基及其任意組 合的實(shí)體。
19、 權(quán)利要求17所述的方法，其中所述的官能團(tuán)能夠化學(xué)或物理 性地附著于胰腺癌細(xì)胞。
20、 權(quán)利要求19所述的方法，其中所述的官能團(tuán)是一種或多種化 合物，該化合物選自激酶受體、成纖維細(xì)胞生長因子受體、EGF、 TGF、 VEGF-A、尿激酶受體、白細(xì)胞介素-4受體、視黃酸受體、肝素結(jié)合性 EGF樣生長因子、HB-EGF、雙調(diào)蛋白、epireguin、神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白及其 功能等價物。
21、 權(quán)利要求20所述的方法，其中所述的官能團(tuán)的含量在約Owt%至約1 Wt。/o的范圍內(nèi)。
22、 權(quán)利要求17所述的方法，其中所述的官能團(tuán)能夠化學(xué)或物理 性地附著于神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞。
23、 權(quán)利要求22所述的方法，其中所述的官能團(tuán)是表皮生長因子 及其功能等價物。
24、 權(quán)利要求23所述的方法，其中所述的官能團(tuán)在所述膠嚢上的 含量在約0wtVo至約0.02 wt。/。的范圍內(nèi)。
25、 權(quán)利要求17所述的方法，其中所述的官能團(tuán)能夠化學(xué)或物理 性地附著于乳腺癌細(xì)胞。
26、 權(quán)利要求25所述的方法，其中所述的官能團(tuán)是雌激素及其功能等價物。
27、 權(quán)利要求26所述的方法，其中所述的官能團(tuán)在所述膠嚢上的 含量在約0.02 wt。/。至約0.4 wt。/。的范圍內(nèi)。
28、 權(quán)利要求17所述的方法，其中所述的官能團(tuán)能夠化學(xué)或物理 性地附著于淋巴瘤、骨髓瘤和白血病癌細(xì)胞中的至少一種。
29、 權(quán)利要求28所述的方法，其中所述的官能團(tuán)是至少一種選自 VEGR-2、托西莫單抗、能夠結(jié)合CD20受體的抗體、CD5、 CD7、 CD13、 CD19、 CD22、 CD33、 CD52、 CD61、抗髓過氧化物酶及其功能等價物 的化合物。
30、 權(quán)利要求29所述的方法，其中所述的官能團(tuán)在所述膠嚢的殼 上的含量在約0.0 wt。/。至約1.0 wt。/o的范圍內(nèi)。
31、 權(quán)利要求1所述的方法，其中所述的殼流體是至少一種生物 相容性聚合物。
32、 權(quán)利要求31所述的方法，其中所述的至少一種生物相容性聚 合物是選自聚(乳酸)、聚(乳酸-共-乙醇酸)、殼聚糖、曱基丙烯酸烷基酯、 聚己內(nèi)酯、淀粉、聚乙二醇以及由其組合產(chǎn)生的共聚合物的聚合物。
33、 權(quán)利要求1所述的方法，其中所述的芯流體是治療劑和顯像 劑中的至少一種。
34、 權(quán)利要求33所述的方法，其中所述的治療劑是一種或多種選 自以下的生物學(xué)材料核酸、雙鏈DNA、單鏈DNA、雙鏈RNA、單鏈 RNA、肽核酸(PNA)、反義DNA、反義RNA、小干擾RNA、蛋白質(zhì)、脂類、碳水化合物及其組合。
35、 權(quán)利要求33所述的方法，其中所述的治療劑是至少一種非生 物學(xué)材料。
36、 權(quán)利要求33所述的方法，其中所述的治療劑適用于治療罹患 病癥的患者。
37、 權(quán)利要求36所述的方法，其中所述的患者罹患至少一種選自 以下的病癥乳腺癌、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、淋巴瘤、白血病、前列腺癌、胰腺 癌、癌、肉瘤、間皮瘤、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、生殖細(xì)胞瘤和絨毛膜癌。
38、 權(quán)利要求33所述的方法，其中所述的顯像劑適用于檢測患者 中的惡性癌癥。
39、 一種膠囊，其包含至少一種被包嚢的藥劑，該膠嚢由權(quán)利要 求1所述的方法生產(chǎn)。
40、 權(quán)利要求39所述的膠嚢，其中所述被包嚢的藥劑是治療劑和 顯像劑中的至少一種。
41、 權(quán)利要求39所述的膠嚢，其中所述的膠囊包括殼區(qū)域和芯區(qū)域。
42、 權(quán)利要求41所述的膠嚢，其中所述的磁性納米粒子被分散在 所述殼區(qū)域中。
43、 權(quán)利要求41所述的膠嚢，其中官能團(tuán)被分散在所述殼區(qū)域的 外表面上。
44、 權(quán)利要求43所述的膠嚢，其中所述的官能團(tuán)具有化學(xué)或物理 性地附著于靼細(xì)胞的親和力。
45、 權(quán)利要求44所述的膠嚢，其中所述的靶細(xì)胞是選自以下的惡 性癌癥細(xì)胞乳腺癌、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、淋巴瘤、白血病、前列腺癌、胰腺 癌、癌、肉瘤、間皮瘤、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、生殖細(xì)胞瘤和絨毛膜癌。
46、 權(quán)利要求41所述的膠囊，其中所述的殼區(qū)域包括孔隙。
47、 權(quán)利要求46所述的膠嚢，其中所述的孔隙具有約0.5 nm至約 2.0 nm范圍內(nèi)的大小。
48、 權(quán)利要求39所述的膠嚢，其中所述的治療劑是化學(xué)治療劑、 放射性同位素和化學(xué)治療增強(qiáng)藥中的至少一種。
49、 權(quán)利要求39所述的膠嚢，其中所述的治療劑是選自以下的化 合物抗炎化合物、抗變態(tài)反應(yīng)藥、糖皮質(zhì)激素類、抗感染劑、抗生素、 抗真菌劑、抗病毒劑、粘液溶解藥、防腐劑、血管收縮劑、創(chuàng)傷愈合劑、 局部麻醉劑、肽類和蛋白質(zhì)。
50、 權(quán)利要求17所述的膠嚢，其中所述的官能團(tuán)能夠靶向亞細(xì)胞靶。
51、 權(quán)利要求50所述的膠嚢，其中所述的亞細(xì)胞靶是一種或多種 選自以下的組分內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、線粒體、高爾基體、液泡、細(xì)胞核、頂體、 中心粒、纖毛、乙醛酸循環(huán)體、溶酶體、黑素體、肌原纖維、核仁、過 氧化物酶體、肌動蛋白、微管蛋白、質(zhì)膜和核糖體、小泡。
52、 一種膠嚢，其包含 芯區(qū)域；殼區(qū)域，使得該殼區(qū)域包括具有約0.5 nm至約2.0 nm范圍內(nèi)大小 的孔隙；至少一種被包埋的和/或被包嚢的藥劑；以及 分散在所述殼區(qū)域表面上的官能團(tuán)。
53、 權(quán)利要求52所述的膠嚢，其中所述被包囊和/或被包埋的藥劑 是治療劑和顯像劑中的至少 一種。
54、 權(quán)利要求52所述的膠嚢，其中所述的磁性納米粒子被分散在 所述殼區(qū)域中。
55、 權(quán)利要求52所述的膠囊，其中所述的官能團(tuán)具有化學(xué)或物理 性地附著于耙細(xì)胞的親和力。
56、 權(quán)利要求55所述的膠嚢，其中所述的靶細(xì)胞是選自以下的惡 性癌癥細(xì)胞乳腺癌、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、淋巴瘤、白血病、前列腺癌、胰腺 癌、癌、肉瘤、間皮瘤、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、生殖細(xì)胞瘤和絨毛膜癌。
57、 權(quán)利要求53所述的膠嚢，其中所述的治療劑是化學(xué)治療劑、 放射性同位素和化學(xué)治療增強(qiáng)藥中的至少一種。
58、 權(quán)利要求57所述的膠嚢，其中所述的治療劑是選自以下的化 合物抗炎化合物、抗變態(tài)反應(yīng)藥、糖皮質(zhì)激素類、抗感染劑、抗生素、 抗真菌劑、抗病毒劑、粘液溶解藥、防腐劑、血管收縮劑、創(chuàng)傷愈合劑、 局部麻醉劑、肽類和蛋白質(zhì)。
59、 權(quán)利要求52所述的膠嚢，其中所述的官能團(tuán)能夠靶向亞細(xì)胞靶。
60、 權(quán)利要求52所述的膠嚢，其中所述的亞細(xì)胞靶是一種或多種 選自以下的組分內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、線粒體、高爾基體、液泡、細(xì)胞核、頂體、 中心粒、纖毛、乙醛酸循環(huán)體、溶酶體、黑素體、肌原纖維、核仁、過 氧化物酶體、肌動蛋白、微管蛋白、質(zhì)膜和核糖體、小泡。
61、 生產(chǎn)具有至少一種被包囊的藥劑的膠嚢的電流體動力系統(tǒng)， 該系統(tǒng)包含具有被配置以接受芯流體的內(nèi)部的中空管； 環(huán)繞所述中空管的流體源；被安排將所述芯流體供應(yīng)到所述中空管的所述內(nèi)部的芯流體供應(yīng)管；被安排將所述殼流體供應(yīng)到所述殼流體源的殼流體供應(yīng)管；以及 電勢源，其使所述芯流體和所述殼流體經(jīng)受電勢，以使所述流體 形成包括至少雙-流體帶電流體的射流。
62、 沖又利要求61所述的系統(tǒng)， 的集電極。
63、 權(quán)利要求62所述的系統(tǒng)， 述集電極之間的提取器本體。
64、 權(quán)利要求61所述的系統(tǒng)， 顯像劑中的至少一種。其進(jìn)一步包含位于所述流體槽上方 其進(jìn)一步包含位于所述流體槽和所 其中所述被包嚢的藥劑是治療劑和
65、 權(quán)利要求61所述的系統(tǒng)，其進(jìn)一步包含芯流體貯存器。
66、 權(quán)利要求61所述的系統(tǒng)，其進(jìn)一步包含殼流體貯存器。
67、 權(quán)利要求61所述的系統(tǒng)，其中所述的流體源是流體槽。
68、 權(quán)利要求61所述的系統(tǒng)，其中所述的流體源是多孔材料。
69、 權(quán)利要求68所述的系統(tǒng)，其中所述的多孔材料是海綿。
70、 權(quán)利要求61所述的系統(tǒng)，其中所述的流體源包括多個管。
71、 生產(chǎn)具有至少一種被包嚢的藥劑的膠嚢的系統(tǒng)，該系統(tǒng)包含多個中空管；環(huán)繞所述多個中空管的套；被安排將所述芯流體供應(yīng)到所述多個中空管的內(nèi)部的芯流體供應(yīng)管；被安排供應(yīng)所述殼流體的殼流體供應(yīng)管；以及 電勢源，其使所述芯流體和所述殼流體經(jīng)受電勢，以使所述流流 體形成具有至少雙-流體帶電流體的射流。
72、 權(quán)利要求71所述的系統(tǒng)，其中在所述套中所述多個中空管中的至少一個是沿四周安排的。
73、 權(quán)利要求72所述的系統(tǒng)，其中所述的殼供應(yīng)管被配置和安排 以將所述殼流體供應(yīng)到所述多個中空管之間的空間。
74、 權(quán)利要求71所述的系統(tǒng)，其中所述的多個中空管在所述套中 是線性安排的，該套包括至少兩個板。
75、 權(quán)利要求74所述的系統(tǒng)，其中所述的殼供應(yīng)管被配置和安排 以將所述殼流體供應(yīng)到所述多個中空管之間的空間。
76、 權(quán)利要求71所述的系統(tǒng)，其被安排執(zhí)行上行流電流體力學(xué)。
77、 權(quán)利要求71所述的系統(tǒng)，安排執(zhí)行下降流電流體力學(xué)。
78、 權(quán)利要求71所述的系統(tǒng)，其進(jìn)一步包含集電極。
79、 權(quán)利要求71所述的系統(tǒng)，其中所述的系統(tǒng)進(jìn)一步包括提取器本體。
80、 權(quán)利要求71所述的系統(tǒng)，其中所述被包嚢的藥劑是治療劑和 顯像劑中的至少一種。
81、 權(quán)利要求71所述的系統(tǒng)，其進(jìn)一步包含芯流體貯存器。
82、 權(quán)利要求71所述的系統(tǒng)，其進(jìn)一步包含殼流體貯存器。
83、權(quán)利要求71所述的系統(tǒng)，其中所述的套被配置以接受和遞送所 述殼流體。
全文摘要
可通過電流體動力方法生產(chǎn)含有至少一種被包囊和/或包埋的藥劑例如治療劑、顯像劑和其它成分的膠囊和粒子。更特別的是，包囊在介質(zhì)、膠囊、粒子、介體或載體中的所述藥劑可以使惡性癌癥的治療和/或顯像最大化，同時使治療和/或顯像的不良作用最小化。
文檔編號B05D7/00GK101479051SQ200780023710
公開日2009年7月8日 申請日期2007年5月3日 優(yōu)先權(quán)日2006年5月3日
發(fā)明者D·弗, G·拉爾森, L·紐內(nèi)斯, R·弗拉吉-奧迪斯, R·斯普雷斯 申請人:細(xì)胞治療Ln公司