專利名稱：：鼻腔鼻竇藥物遞送氣霧劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及藥用氣霧劑和適于產(chǎn)生所述氣霧劑的裝置。在其它方面中，本發(fā)明涉及氣霧劑的治療應(yīng)用以及產(chǎn)生氣霧劑和對患者投予氣霧劑的方法。所述氣霧劑適于將原料藥遞送到呼吸道內(nèi)的所選區(qū)域，包括鼻腔和鼻旁竇。
背景技術(shù)：
：在全世界許多國家和地區(qū)(包括歐洲和美國)，影響鼻旁竇或同時影響鼻腔和鼻旁竇的疾病和病狀、尤其急性和慢性鼻-鼻竇炎，發(fā)病率和患病率日益增加。這些病況可能存在明顯癥狀，并對生活質(zhì)量和日常生活能力具有不利影響。將藥物遞送到鼻腔最常用的方法有塑料擠瓶(squeezebottle)，或每次致動噴出50至Ij140微升體積的計量噴霧泵。然而，有關(guān)利用噴霧泵投予的液滴體內(nèi)(invivo)沉積模式的研究表明，主要局部分布在鼻腔前部，而留有大部分鼻腔尚未暴露于藥物(參看Suman^A"Comparisonofnasaldepositionandclearanceofaerosolgeneratedbyanebulizerandanaqueousspraypump，，，PharmaceuticalResearch，第16卷，第10期，1999)。此外，泵式鼻噴霧劑所施加的藥物很快從鼻中清除，而介于10分鐘與20分鐘之間的平均清除時間被視作正常(參看C.Marriott，“0nce-a-DayNasalDeliveryofSteroids:CantheNoseBeTricked？”RDDEurope2007，會刊第179-185頁)。Pennington等人(“Theinfluenceofsolutionviscosityonnasalspraydepositionandclearance",Intern.JournalofPharmaceutics，43，第221-224頁，1988)也描述了較快的鼻清除率以及通過增加溶液粘度來克服這些缺點的難處。然而，這些嘗試只成功改善了藥物在鼻中的滯留，將停留時間(清除50%劑量的時間)延長到長達(dá)2.2小時。因此，經(jīng)由增加停留時間的方法來有效治療鼻粘膜和鼻旁竇粘膜仍充滿挑戰(zhàn)。盡管鼻腔粘膜是調(diào)配成鼻噴霧劑的局部投藥藥物的可行目標(biāo)，但液體制劑不易接近鼻竇和竇口鼻道復(fù)合體(osteomeatalcomplex)。在氣霧劑相對較粗(例如常規(guī)鼻噴霧劑)的情況下，鼻竇粘膜上的沉積微不足道，而甚至較細(xì)的氣霧劑(例如由霧化器產(chǎn)生者)也展現(xiàn)極低程度的鼻竇沉積。吸入氣霧劑無法接近鼻竇的主要原因體現(xiàn)在解剖學(xué)方面相比鼻腔，竇口鼻道復(fù)合體和鼻竇都不是主動通氣的。鼻竇經(jīng)由很多稱為竇口(ostia)的小孔連接鼻道，竇口的直徑通常在僅約0.5毫米到2毫米的范圍內(nèi)。當(dāng)空氣經(jīng)由鼻吸入并通過鼻道進(jìn)入氣管中時，僅極少空氣對流到竇口中。為了滿足對能更有效地將氣霧劑遞送到竇口鼻道復(fù)合體和鼻旁竇的裝置和方法的需求，WO2005/023335中提出須達(dá)到一定的粒度和渦度特征，以使氣霧狀藥物制劑大部分能到達(dá)鼻腔深處和鼻竇。此外，WO2004/020029公開一種氣霧劑發(fā)生器，其包含霧化器和將振動空氣流遞送到霧化器的壓縮機(jī)。這篇文獻(xiàn)進(jìn)一步描述從霧化器放出的氣霧劑應(yīng)通過一個鼻孔經(jīng)適宜噴嘴(nos印iece)吸入，而另一個鼻孔應(yīng)利用適宜裝置封閉。然而，本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，取決于裝置的實際配置和氣霧劑特征，現(xiàn)有技術(shù)的這些教示實際上不能確保大部分活性劑沉積于鼻腔鼻竇粘膜上。通過EP1820493A2的教示進(jìn)一步取得了實質(zhì)性改進(jìn)，根據(jù)這一專利，如果能確保壓力波動保持某一幅度，例如至少約5毫巴(mbar)，則可明顯增加振動氣霧劑的鼻腔鼻竇沉積。盡管如此，由于通過當(dāng)前已知的方法，任何氣霧劑都仍只有一部分能被遞送到鼻腔鼻竇目標(biāo)區(qū)域，故還需要進(jìn)行技術(shù)改進(jìn)，以使沉積于鼻腔鼻竇粘膜上的活性劑部分增加，由此提供一種實現(xiàn)鼻腔鼻竇疾病和病狀的改善、高選擇性療法的手段。此外，還需要降低藥物在目標(biāo)位點的清除率和延長其停留時間。因此，本發(fā)明目的在于提供改進(jìn)的藥用氣霧劑，其適用于將活性化合物遞送到鼻旁竇粘膜或鼻腔和鼻旁竇粘膜。再者，本發(fā)明目的在于提供產(chǎn)生所述氣霧劑的方法。具體說來，本發(fā)明目的在于通過氣霧劑遞送增加沉積于鼻腔鼻竇粘膜上的活性劑部分，以及降低活性劑在所述目標(biāo)位點的清除率和延長其停留時間。根據(jù)以下描述和本專利的權(quán)利要求書將了解其它目的。
發(fā)明內(nèi)容一方面，本發(fā)明提供一種制造藥用氣霧劑的方法，所述藥用氣霧劑用于將活性化合物遞送到鼻、竇口鼻道復(fù)合體或鼻旁竇粘膜。所述氣霧劑包含分散液相和連續(xù)氣相。所述方法包含以下步驟(a)提供氣霧劑發(fā)生器，其用于放出有效流量小于約5升/分鐘的氣霧劑；(b)提供構(gòu)件，其用于實現(xiàn)頻率在約10赫茲到約90赫茲范圍內(nèi)的氣霧劑壓力脈動；(C)提供包含所述活性化合物的液體組合物，其中體積小于約5毫升的所述液體組合物中包含單位劑量的活性化合物；以及(d)同時操作所述氣霧劑發(fā)生器以將所述液體組合物霧化成有效流量小于約5升/分鐘的氣霧劑，和操作所述構(gòu)件以實現(xiàn)頻率在約10赫茲到約90赫茲范圍內(nèi)的氣霧劑壓力脈動。在一個特定實施例中，所述方法利用一種氣霧劑發(fā)生器實施，所述氣霧劑發(fā)生器放出有效流量不超過約3升/分鐘的氣霧劑。有用的氣霧劑發(fā)生器可包括霧化器，其選自由超聲波霧化器和電子振動膜霧化器(electronicvibratingmembranenebuliser)組成的群組。如果實現(xiàn)氣霧劑壓力脈動的構(gòu)件能夠維持至少約5毫巴或甚至至少約10毫巴的壓力脈動幅度，則其將特別有用。另一方面，本發(fā)明提供一種用于將活性化合物遞送到鼻、竇口鼻道復(fù)合體或鼻旁竇粘膜的藥用氣霧劑。所述氣霧劑包含分散液相和連續(xù)氣相。氣霧劑壓力以在約10赫茲到約90赫茲范圍內(nèi)的頻率脈動。此外，氣霧劑的特征還在于低有效流量。具體說來，有效流量低于約5升/分鐘。所述活性化合物可選自各種治療劑類型，例如選自任何消炎化合物、抗過敏藥、抗生素、抗體、抗真菌劑、抗感染劑、抗氧化劑、防腐劑(antiseptics)、抗病毒劑、細(xì)胞抑制劑、解充血藥、基因、糖皮質(zhì)激素、免疫調(diào)節(jié)劑、白三烯拮抗劑、局麻藥、化痰劑、低聚核苷酸、肽、植物提取物、蛋白質(zhì)、疫苗、維生素和創(chuàng)傷愈合劑。再一方面，本發(fā)明提供一種產(chǎn)生藥用氣霧劑的設(shè)備，所述藥用氣霧劑用于將活性化合物遞送到鼻、竇口鼻道復(fù)合體或鼻旁竇粘膜。所述設(shè)備包含氣霧劑發(fā)生器，其用于放出有效流量小于約5升/分鐘的氣霧劑；和構(gòu)件，其用于實現(xiàn)頻率在約10赫茲到約90赫茲范圍內(nèi)的氣霧劑壓力脈動。在一個特定實施例中，氣霧劑發(fā)生器用于放出有效流量不超過3升/分鐘的氣霧齊U。氣霧劑發(fā)生器任選包括選自由超聲波霧化器和電子振動膜霧化器組成的群組的霧化本發(fā)明的氣霧劑和設(shè)備可用于預(yù)防、管理或治療任何上下呼吸道疾病，或由任何上下呼吸道疾病弓I起的任何癥狀或病狀。本文描述的本發(fā)明方法、氣霧劑和設(shè)備都將實現(xiàn)活性化合物在鼻腔和/或鼻旁竇中的高沉積量。因此，其可用于預(yù)防、管理或治療影響鼻、鼻竇和/或竇口鼻道復(fù)合體的任何疾病，例如哮喘；急性和慢性鼻竇炎，例如過敏性鼻竇炎、季節(jié)性鼻竇炎、細(xì)菌性鼻竇炎、真菌性鼻竇炎、病毒性鼻竇炎、額竇炎、上頌竇炎、蝶竇炎、篩竇炎、真空性鼻竇炎；急性和慢性鼻炎，例如過敏性鼻炎、季節(jié)性鼻炎、細(xì)菌性鼻炎、真菌性鼻炎、病毒性鼻炎、萎縮性鼻炎、血管運動性鼻炎；鼻炎和鼻竇炎(即鼻_鼻竇炎)的任何組合；鼻息肉、鼻癤、鼻出血、鼻或鼻腔鼻竇粘膜創(chuàng)傷(例如損傷或術(shù)后創(chuàng)傷)；和鼻干燥綜合癥；由例如囊腫性纖維化等下呼吸道疾病引起的鼻或鼻腔鼻竇病狀。此外，其可用于投予疫苗、抗體和基因。具體說來，本發(fā)明通過降低藥物在目標(biāo)位點的清除率和增加其停留時間來改進(jìn)鼻和鼻旁側(cè)的治療。由于較大部分劑量可遞送到目標(biāo)位點，并且由于藥物將比當(dāng)前確立的治療方案清除更慢而致使給藥頻率降低，故這一方面極為有益。根據(jù)以下詳細(xì)描述、實例和權(quán)利要求書，將很容易了解本發(fā)明的其它實施例。無具體實施例方式一方面，本發(fā)明提供一種用于將活性化合物遞送到鼻、竇口鼻道復(fù)合體或鼻旁竇粘膜的藥用氣霧劑，其包含分散液相和連續(xù)氣相。氣霧劑壓力以在約10赫茲到約90赫茲范圍內(nèi)的頻率脈動。此外，氣霧劑的特征還在于低有效流量。具體說來，有效流量低于約5升/分鐘。氣霧劑是固相或液相于氣相中的分散體。分散相(也稱為不連續(xù)相)包含眾多固體或液體粒子。分散相的粒度通常小于約100微米，并且更常見的是比這低很多。一般說來，兩種基本物理類型的氣霧劑(即，氣相中的固體和液體分散體)可用作藥用氣霧劑。在氣相中呈現(xiàn)固體粒子的氣霧劑實例為干粉吸入器(drypowderinhaler,DPI)所放出的氣霧劑。相比之下，加壓定量吸入器和霧化器則遞送分散相為液體的氣霧劑。根據(jù)本發(fā)明，氣霧劑包含分散液相和連續(xù)氣相。此類氣霧劑有時稱為“液體氣霧劑”，或可能更適宜地稱為氣霧狀液體。應(yīng)注意，分散液相的要求不排除存在固相。具體說來，分散液相本身可為分散體，例如固體粒子于液體中的懸浮液。連續(xù)氣相可選自藥學(xué)上可接受的任何氣體或氣體混合物。舉例來說，氣相可只是空氣或壓縮空氣，這在使用霧化器作為氣霧劑發(fā)生器進(jìn)行的吸入療法中最為常見?；蛘撸墒褂闷渌鼩怏w和氣體混合物，例如富氧空氣，或氮氣和氧氣的混合物。最優(yōu)選使用空氣作為連續(xù)氣相。活性化合物是可用于診斷、預(yù)防、管理或治療動物、尤其人類疾病、病狀或癥狀的天然、生物技術(shù)來源或合成化合物，或者化合物的混合物。可用作活性化合物同義詞的其它術(shù)語包括例如活性成分、藥用活性成分、原料藥、藥物等。本發(fā)明的氣霧劑可用于將活性化合物遞送到鼻、竇口鼻道復(fù)合體或鼻旁竇粘膜。鼻旁竇是由顱骨和面骨內(nèi)的4對含氣空腔或間隔組成。將其再分亞類，根據(jù)所在骨骼命名如下(1)上頌竇(maxillarysinus/antra)，位于眼下方，上頌骨內(nèi)；(2)額竇，位于眼上方，前額骨內(nèi)；(3)篩竇，位于鼻與眼之間，向后伸入顱骨中；和(4)蝶竇，大致位于顱底中央。盡管所述各竇的主要功能尚未完全明了，但看起來它們能減小顱骨前側(cè)的相對重量；使吸入空氣在到達(dá)肺部之前溫暖而濕潤；增加聲音的共振；以及可能對面部的吹氣(blows)提供緩沖。鼻腔和鼻旁竇內(nèi)襯以粘膜。粘膜(Mucosae或mucousmembrane)是覆蓋有粘液的上皮內(nèi)襯。鼻腔和鼻旁竇的粘膜通常受例如過敏和感染等病狀的影響，并且本發(fā)明氣霧劑提供將治療上有用的活性劑遞送到這些膜的改進(jìn)手段。氣霧劑的一個關(guān)鍵特征在于，其以所選頻率脈動或振動。如本文所用，氣霧劑的脈動應(yīng)理解為壓力的周期性變化。脈動優(yōu)選是有規(guī)律的，即壓力峰之間的時間間隔大致恒定。壓力脈動的幅度也可能相對恒定，至少就氣霧劑發(fā)生器產(chǎn)生和放出脈動氣霧劑來說是如此。如本文所用，氣霧劑發(fā)生器是一種能夠產(chǎn)生和放出氣霧劑的裝置或裝置組合。根據(jù)本發(fā)明，所述裝置能夠?qū)⒁后w材料氣霧化成分散液相。此類裝置通常稱為霧化器。取決于裝置的類型和型號，本發(fā)明的氣霧劑發(fā)生器可能需要或包括壓縮機(jī)。換句話說，術(shù)語氣霧劑發(fā)生器用于指產(chǎn)生和放出氣霧劑并將氣霧劑投予動物(例如人類患者)所需的完整設(shè)備或組合件。根據(jù)本發(fā)明，氣霧劑壓力以在約10赫茲到約90赫茲范圍內(nèi)的頻率脈動。根據(jù)一些其它實施例，壓力也可分別以至少約15赫茲、至少約20赫茲、至少約25赫茲或至少約30赫茲的頻率脈動。同時，脈動頻率可分別選擇為不高于約80赫茲、約70赫茲、約60赫茲或約55赫茲。適用振動頻率的實例為約36赫茲、約40赫茲和約44赫茲。人們發(fā)現(xiàn)，倘若選擇適宜的粒度，則振動氣霧劑在鼻吸入后進(jìn)入鼻旁竇所到達(dá)的范圍，將遠(yuǎn)大于壓力實質(zhì)上恒定的常規(guī)氣霧劑。粒度較大將產(chǎn)生極少鼻竇沉積，但產(chǎn)生較多的鼻粘膜沉積，而極小的粒度會使氣霧劑液滴隨著壓力脈沖的壓力梯度進(jìn)入鼻竇，但也再次從鼻竇排出，而不會在其中沉積。舉例來說，EP0507707A1和WO2004/020029中已發(fā)現(xiàn)和描述產(chǎn)生和施用脈動或振動氣霧劑以增加鼻竇沉積的原理，所述專利的完整內(nèi)容按引用并入本文。正常情況下，鼻旁竇在呼吸期間通氣不良。各竇的空氣交換大多通過空氣經(jīng)由竇口擴(kuò)散進(jìn)行，而幾乎沒有觀察到對流。如果經(jīng)由鼻吸入氣霧劑，例如常規(guī)霧化器所產(chǎn)生的治療性氣霧劑，則在其包含適當(dāng)小直徑粒子的情況下，氣霧劑將流過鼻腔進(jìn)入下呼吸道。由于氣霧劑實質(zhì)上不主動流入鼻旁竇，故極少或幾乎不在其中沉積。相比之下，振動的氣霧劑產(chǎn)生周期性瞬時壓力梯度(從主動通風(fēng)鼻腔經(jīng)竇口延伸到鼻旁竇)，所述梯度使空氣和氣霧劑經(jīng)短時間對流進(jìn)入鼻旁竇，直到其中的壓力與鼻腔中的氣壓相等。如此進(jìn)入鼻旁竇的一部分氣霧劑液滴于其中沉積到粘膜上。氣霧劑沉積的范圍例如取決于液滴尺寸。舉例來說，太小的液滴(例如小于1微米的液滴)很可能會在隨后的脈動階段期間自鼻旁竇排出，其中氣霧劑壓力以及由此引起的鼻腔壓力低于鼻旁竇內(nèi)的壓力，并且在此期間，鼻旁竇與鼻腔間發(fā)生空氣對流。壓力振動可由本身已知的構(gòu)件產(chǎn)生。舉例來說，WO2004/020029中公開一種能夠借助于一側(cè)經(jīng)膜密封的壓力室產(chǎn)生所述振動的裝置。通過活塞的作用，膜來回移動，由此周期性增加和降低壓力室的內(nèi)容積，從而引起相應(yīng)的壓力波動。壓力波動可經(jīng)由出口例如傳遞到霧化器，在霧化器中，壓力波動可疊加到主氣霧劑流上。或者，壓力波動可與主氣霧劑流分開傳遞給患者，例如通過一根管子經(jīng)由噴嘴連接到一個鼻孔，而從霧化器放出的氣霧劑引入另一鼻孔，這也可以產(chǎn)生相同效果，即氣霧劑振動。在另一個實施例中，氣霧劑壓力以至少約5毫巴的幅度脈動。人們發(fā)現(xiàn)，取決于個人的個別鼻腔鼻竇解剖學(xué)，可實質(zhì)上減弱脈動氣霧劑的壓力變化幅度，例如因鼻竇容積較大。然而，根據(jù)這一特定實施例，使用一種實現(xiàn)壓力波動的構(gòu)件，其用于將所測量的鼻腔壓力變化幅度保持在至少5毫巴，而不考慮患者的個別解剖學(xué)。或者，振動幅度可保持在至少約10毫巴，或至少約15毫巴，或至少約20毫巴，或至少約25毫巴的水平。有用幅度的其它實例為約20毫巴到約50毫巴，或約30毫巴到約50毫巴，例如約40毫巴。對于某些患者和適應(yīng)癥，其中可能發(fā)現(xiàn)患者某種程度的不適是可接受的，例如竇粘膜的嚴(yán)重疾病和侵襲，甚至高于50毫巴的幅度也可能適用。為了將氣霧劑脈動有效傳遞到鼻腔，可指導(dǎo)個別患者遵守適當(dāng)?shù)奈爰夹g(shù)。具體說來，可經(jīng)噴嘴通過一個鼻孔引入氣霧劑，噴嘴將鼻孔密封，使其隔開外界空氣。如果主氣霧劑流本身振動，則可將例如適宜噴嘴或鼻塞等阻力構(gòu)件(resistancemeans)加到排氣鼻孔，以便保持脈動氣霧劑在鼻腔內(nèi)較高的壓力變化幅度，如WO2004/020029中所述?；蛘?，如果從霧化器放出的氣霧劑不振動，并且壓力波動是單獨傳遞給患者，則也可經(jīng)噴嘴來傳遞壓力波動，噴嘴將鼻孔密封，使其隔開外界空氣。由此，將氣霧劑引入一個鼻孔，而將壓力波動經(jīng)由另一鼻孔引入，從而產(chǎn)生在患者上呼吸道內(nèi)振動的氣霧劑。此外，建議接收氣霧劑的人關(guān)閉其軟顎，以防止氣霧劑進(jìn)入口腔。應(yīng)特別指導(dǎo)患者在投予振動氣霧劑期間保持其呼吸。本發(fā)明氣霧劑的另一特征在于，其展現(xiàn)小于約5升/分鐘的有效流量。本發(fā)明人意外地發(fā)現(xiàn)，選擇較低流量實質(zhì)上有助于呼吸系統(tǒng)鼻腔鼻竇區(qū)中的高氣霧劑沉積。具體說來，與投予常規(guī)形式的氣霧劑相比較，氣霧劑振動原理與使用低氣霧劑流量的組合將使鼻腔鼻竇沉積明顯增加。如本文所使用，有效氣霧劑流量應(yīng)理解為當(dāng)氣霧劑例如經(jīng)噴嘴通過鼻孔進(jìn)入患者呼吸系統(tǒng)時的流量。舉例來說，在正常呼吸期間，健康成人吸入空氣的典型平均流量在約1.5升/分鐘范圍內(nèi)。應(yīng)注意，大部分噴射式霧化器可能不適于提供低于約5升/分鐘的低氣霧劑有效流量。根據(jù)霧化器產(chǎn)生氣霧劑的原理，其需要應(yīng)高于某一操作閾值的空氣或氣體供應(yīng)。通常，此流量是由壓縮機(jī)供應(yīng)。在現(xiàn)有技術(shù)中，壓力波動是通過振動空氣流疊加到從噴射式霧化器放出的主氣霧劑流上，其中振動空氣流也具有正的凈流量以防止氣霧劑被吸進(jìn)傳遞振動的管中。空氣凈流量(其可在約2升/分鐘的范圍內(nèi))與主氣霧劑的流量相加，得到上文所定義的有效氣霧劑流量估計值。舉例來說，由PARISinus噴射式霧化器與壓縮機(jī)的組合所產(chǎn)生的有效氣霧劑流量為約7升/分鐘。(A.Boehm等人Investigatingdrugdeliverytothesinuses:Aninvitrodepositionstudyusinganasalcastmodel.ProceedingRespiratoryDrugDeliveryIX，2004，第601—604頁)。在本發(fā)明其它實施例中，有效氣霧劑流量分別選擇為不超過約4.5升/分鐘以及不超過約3升/分鐘。此外，有效空氣流量可在約0.5升/分鐘到約4.5升/分鐘，或約0.8升/分鐘到約4.5升/分鐘，或約0.8升/分鐘到約3升/分鐘的范圍內(nèi)，例如為約1、2、3或4升/分鐘。可利用霧化器來產(chǎn)生展現(xiàn)此類低有效流量的氣霧劑，霧化器不需要空氣流或氣體流來氣霧化液體。舉例來說，超聲波霧化器和電子振動膜霧化器是適合進(jìn)行本發(fā)明的裝置。在一個特定實施例中，氣霧劑是以不恒定的有效氣霧劑流量提供。非恒動氣霧劑流量(例如間歇性氣霧劑流量)是一種替代方式，它能夠協(xié)調(diào)兩種要求，即將氣霧狀藥劑遞送到例如鼻腔鼻竇區(qū)粘膜等目標(biāo)位點(此遞送本身需要某種氣霧劑流量)的要求，與氣霧劑到達(dá)上呼吸系統(tǒng)后保持較長停留時間以便其能夠進(jìn)入鼻竇并沉積于目標(biāo)組織上的要求。根據(jù)本實施例，以大于零的第一有效流量遞送氣霧劑，持續(xù)第一時間段，在隨后的時間段中使用第二流量，所述第二流量實質(zhì)上小于第一流量，或甚至約為零(即無流量)。在這一情形中，“第一”和“第二”流量的表述僅表示流量是獨立選擇的，因此其可能互不相同，但其未必指定次序；當(dāng)然也可能提供氣霧劑的初始階段為低流量階段，隨后為較高流量階段。然而，優(yōu)選低流量或零流量階段通常在較高流量階段后。舉例來說，可呈間歇形式提供氣霧劑流量，其中氣霧劑流量的階段中插有極低或甚至無氣霧劑流量的階段。根據(jù)本發(fā)明，需要至少低流量階段展現(xiàn)上文指定的有效流量，即小于約5升/分鐘，具體說來，小于約4.5升/分鐘，例如在約0.5升/分鐘到約4.5升/分鐘，或約0.8升/分鐘到約4.5升/分鐘，或約0.8升/分鐘到約3升/分鐘的范圍內(nèi)，例如為約1、2、3或4升/分鐘。另一方面，(較高)氣霧劑流量階段可任選展現(xiàn)任何有用的有效氣霧劑流量；甚至高于5升/分鐘的有效流量也是可能的。然而，在許多情況下，實質(zhì)上較小的流量就已足夠。在一個特定實施例中，氣霧劑交替展現(xiàn)實質(zhì)上無有效氣霧劑流量階段與約1升/分鐘到約10升/分鐘的有效氣霧劑流量階段。在非恒定氣霧劑流量的情況下，可分別獨立地選擇(較高)氣霧劑流量階段和低或無氣霧劑流量階段的持續(xù)時間。(較高)氣霧劑流量階段的持續(xù)時間應(yīng)能確保在每一氣霧劑流量階段或間隔后，鼻腔鼻竇區(qū)(成人鼻腔鼻竇區(qū)的容積通常為約15毫升到30毫升)充滿另一部分氣霧劑。為此，可考慮到此階段期間的有效流量來調(diào)整本階段的持續(xù)時間。舉例來說，如果有效流量為5升/分鐘，則在約0.3秒內(nèi)輸送25毫升氣霧劑。另一方面，如果有效流量為0.5升/分鐘，則此將耗時約3秒。當(dāng)然，也可能在一個流量階段期間輸送高于或低于15到30毫升的氣霧劑。較低或無氣霧劑流量階段的持續(xù)時間可例如在約1毫秒到約10秒或約10毫秒到約3秒的范圍內(nèi)。在其它實施例中，持續(xù)時間為約0.1秒到約2秒，或約0.5秒到約2秒。持續(xù)時間可與(較高)氣霧劑流量階段相同，或者更短或更長。在一個特定實施例中，較低或無氣霧劑流量階段的持續(xù)時間至少與(較高)氣霧劑流量階段一樣長。在非恒定氣霧劑流量的情況下，氣霧劑不必在低或無氣霧劑流量階段和較高氣霧劑流量階段期間都振動或脈動。然而，其至少在一些或全部低或無氣霧劑流量階段的某些部分期間振動看來是必要的。在一個特定實施例中，氣霧劑交替展現(xiàn)期間氣霧劑壓力脈動的實質(zhì)上無有效氣霧劑流量階段，和期間氣霧劑不脈動的實質(zhì)上不為零的有效氣霧劑流量階段。在另一特定實施例中，氣霧劑在兩個交替階段期間都脈動。.此外，本發(fā)明人還發(fā)現(xiàn)，盡管有效流量相對較低，或甚至是間歇性氣霧劑流量(如果使用此特征的話)，仍能有效遞送本發(fā)明的氣霧劑。這對于另一使用具有高密度氣霧劑的實施例特別適用。如本文中所了解，具有高密度的氣霧劑是分散液相含量較高的氣霧齊U，所述分散液相含量以每體積連續(xù)氣相的體積或重量表示。舉例來說，有用氣霧劑可選擇為密度至少約0.05微升/毫升，或至少約0.075微升/毫升，或至少約0.1微升/毫升，或甚至更高，例如在約0.1微升/毫升到約1微升/毫升的范圍內(nèi)。與此相比，對于借助于噴射式霧化器所產(chǎn)生的振動氣霧劑來進(jìn)行鼻腔鼻竇遞送的常規(guī)霧化作用，通常產(chǎn)生密度低于約0.03微升/毫升的氣霧劑。舉例來說，可使用利用振動沖孔篩或膜原理的某些現(xiàn)代電子霧化器(例如PARIeFlow)來產(chǎn)生高密度氣霧劑。某些其它類型的霧化器(例如超聲波霧化器)也能夠或可用于遞送此類高密度氣霧劑。根據(jù)另一個實施例，對包含單位劑量的液體的體積以及氣霧劑發(fā)生器的輸出率進(jìn)行選擇，以使單位劑量的投藥時間不超過約30分鐘，更優(yōu)選不超過約20分鐘。根據(jù)其它實施例，投藥時間分別不超過約15分鐘、不超過約12分鐘，不超過約10分鐘，和不超過約5分鐘。舉例來說，如果將液體組合物調(diào)配成在特別低的體積、優(yōu)選小于約2.5毫升(例如約2毫升)內(nèi)含有單位劑量，并且氣霧劑發(fā)生器的輸出率特別高，例如至少為約0.2克/分鐘，則可實現(xiàn)這些較短以及甚至更短的投藥時間，例如約3分鐘或更短。為避免誤解，應(yīng)指出在常規(guī)實踐中，歸因于氣霧劑發(fā)生器(例如噴射式霧化器)中通常存在死體積，故標(biāo)稱單位劑量并未完全經(jīng)空氣壓縮機(jī)所驅(qū)動的霧化器氣霧化。裝置中的殘余液體通常在約0.5毫升到約1毫升的范圍內(nèi)。因此，實際放出的氣霧狀液體的體積小于填充到裝置中的液體體積，而且根據(jù)常規(guī)實踐，實際放出的活性成分劑量小于填充到裝置中的標(biāo)稱劑量。因此，本文所提供投予單位劑量的優(yōu)選持續(xù)時間的時間值應(yīng)理解為指將實際放出的單位劑量制劑部分氣霧化的持續(xù)時間，而不包括作為裝置中的殘余物損失掉的液體和原料藥部分。當(dāng)使用電子網(wǎng)孔式和/或沖孔振動網(wǎng)孔式霧化器時，殘余物體積可保持接近于零，這就是為什么0.1毫升到2毫升且更通常0.3毫升到1.2毫升的較小體積填料可能為有利選擇的原因。在另一個實施例中，如利用激光衍射所測量，本發(fā)明的氣霧劑展現(xiàn)在約2.0到約6.0微米范圍內(nèi)的分散液相質(zhì)量中值直徑(massmediandiameter,MMD)0有多種適宜測定質(zhì)量中值直徑的分析設(shè)備為人所知并且在市面上有售，例如MalvernMasterSizerX或MalvernSprayTec0氣霧狀液體粒子或液滴的幾何分布可與質(zhì)量中值直徑同時測定，并代表液滴尺寸分布的寬度。盡管當(dāng)肺深部為氣霧劑遞送的目標(biāo)位點時，例如在需要經(jīng)肺進(jìn)行活性化合物的全身吸收的情況下，質(zhì)量中值直徑應(yīng)相當(dāng)小，例如小于約3微米，或甚至小于約2微米，但人們發(fā)現(xiàn)，在鼻腔和鼻旁竇中沉積氣霧劑的最有用直徑可略大。舉例來說，在3到3.5微米范圍內(nèi)的MMD值看來不很適合肺部遞送需要，但可能適于鼻竇遞送。此外，還提出能引起相對最大氣霧劑沉積的MMD值也可能取決于個別因素，具體說來，取決于鼻旁竇的幾何形狀，包括使氣霧劑到達(dá)鼻竇的竇口。舉例來說，鼻竇容積和竇口直徑實質(zhì)上隨個體不同而不同。據(jù)悉，竇口直徑較大將有利于較大氣霧劑液滴進(jìn)入鼻竇，即使竇口與液滴的直徑具有完全不同的量值也是如此。如果欲用氣霧劑治療的人的個別鼻腔鼻竇解剖學(xué)或由此得到的參數(shù)至少部分已知，則甚至可能選出特定MMD值來達(dá)到最佳的鼻或鼻腔鼻竇遞送。在一些實施例中，本發(fā)明氣霧劑的質(zhì)量中值直徑可為約2.5到4.5微米，在其它實施例中可分別為約3到約4微米，或約2.8微米到約3.5微米。在其它實施例中，MMD值為約(士0.2微米)2.8微米、3.0微米、3.2微米、3.4微米、3.6微米、3.8微米或4.0微米。在另一個實施例中，本發(fā)明氣霧劑MMD值的幾何標(biāo)準(zhǔn)差可選擇在小于2到約3，例如約2.3到2.7的范圍內(nèi)。本發(fā)明可利用包含適于吸入的活性化合物的任何可氣霧化液體來實施。此外，制劑應(yīng)設(shè)計和加工成藥學(xué)上可接受的。最優(yōu)選液體組合物當(dāng)從其包裝容器中取出時應(yīng)為無菌的。液體組合物中的無活性成分應(yīng)為藥學(xué)上可接受的?？蓪Ψ稚⒁合嗟捏w積進(jìn)行選擇，以致所含活性化合物的單位劑量不超過約5毫升。具體來說，包含單位劑量的體積可小于約2.5毫升，例如為約2毫升、約1.5毫升、約1毫升、約0.5毫升或約0.25毫升。人們發(fā)現(xiàn)，與并不少見投予5毫升液相的肺部氣霧劑療法相比，選擇相對較低的體積對于將氣霧劑中所含較高比例的藥物遞送到鼻腔和鼻旁竇粘膜而言，是一個較佳選擇。在不受理論束縛的情況下，相信此作用尤其與鼻旁竇粘膜保持所沉積氣霧劑的有限能力有關(guān)。換句話說，目標(biāo)粘膜所投予液相的體積越大，則相當(dāng)大部分氣霧劑在變?yōu)橛行е凹戳魇Щ蚺懦龅目赡苄栽礁?。因此，較高的體積可能改變所沉積氣霧劑的分布模式如果較小體積(例如1毫升)液相依據(jù)某種有用或合理的模式沉積于鼻腔鼻竇粘膜上，則當(dāng)體積增加到5毫升或更高時，所述模式可能發(fā)生實質(zhì)性改變。在其它優(yōu)選實施例中，分散液相的體積為約4毫升或更少、3.5毫升或更少、3毫升或更少、2.5毫升或更少，或在約0.25到約3毫升范圍內(nèi)，或在約0.5到約3毫升范圍內(nèi)，或為約1到約2.5毫升。應(yīng)注意，在計算被氣霧化的液相體積時，許多當(dāng)前可用的氣霧劑發(fā)生器都具有多達(dá)約1毫升的死體積，一些甚至超過1毫升，以致須將較大體積的液體填充到裝置的流體進(jìn)料中，以獲得某一體積的氣霧狀液體。當(dāng)然，液體組合物可包含其它賦形劑，例如一種或多種溶劑、助溶劑、酸、堿、緩沖齊IJ、滲透劑、穩(wěn)定劑、抗氧化劑、掩味劑、形成籠形包合物(clathrate)或絡(luò)合物的化合物、聚合物、調(diào)味劑、甜味劑、離子和非離子表面活性劑、增稠劑、著色劑、填充劑和膨脹劑。如果欲吸入投予組合物，則可能的話，應(yīng)避免除水外的其它溶劑和助溶劑。如果無法避免溶劑的并入，則應(yīng)考慮生理可接受性，小心地選擇賦形劑。舉例來說，如果指定將組合物用于治療危及生命的疾病，則使用一些有限量的乙醇、甘油、丙二醇或聚乙二醇作為非水性溶劑是可以接受的。然而，根據(jù)當(dāng)前較優(yōu)選的實施例，組合物實質(zhì)上不含這些溶劑，具體說來，不含甘油、丙二醇或聚乙二醇。為了提供耐受性良好的氣霧劑，應(yīng)將制劑調(diào)到正常水分性(eUhydriC)pH值。術(shù)語“正常水分性”已暗示藥學(xué)與生理學(xué)要求之間可能再次存在分歧，以致必須找到一個折衷點，即例如保證從經(jīng)濟(jì)學(xué)觀點看，制劑在儲存期間足夠穩(wěn)定，而另一方面，其耐受性基本良好。優(yōu)選PH值在略呈酸性到中性的區(qū)域內(nèi)，即pH值在約3.5到8.5的范圍內(nèi)。應(yīng)注意，偏向弱酸性環(huán)境的耐受性可能強(qiáng)于偏移至堿性區(qū)PH值的耐受性。特別優(yōu)選pH值在約4.5到約7.5的范圍內(nèi)。為了調(diào)整和任選緩沖pH值，可以使用生理學(xué)上可接受的酸、堿、鹽以及其組合。適用于降低PH值或適用作緩沖系統(tǒng)酸性組分的賦形劑為強(qiáng)無機(jī)酸，具體說來，硫酸和鹽酸。此外，還可使用中等強(qiáng)度的無機(jī)和有機(jī)酸以及酸式鹽，例如磷酸、檸檬酸、酒石酸、琥珀酸、富馬酸、甲硫氨酸、鈉或鉀的酸性磷酸氫鹽、乳酸、葡糖醛酸等。但最優(yōu)選硫酸和鹽酸。具體說來，適用于升高PH值或適用作緩沖系統(tǒng)堿性組分的賦形劑為無機(jī)堿，例如氫氧化鈉或其它堿金屬和堿土金屬氫氧化物和氧化物，具體說來，例如氫氧化鎂和氫氧化鈣；氫氧化銨和堿性銨鹽，例如乙酸銨；以及堿性氨基酸，例如賴氨酸；碳酸鹽，例如碳酸鈉或碳酸鎂、碳酸氫鈉；檸檬酸鹽，例如檸檬酸鈉等。在一個優(yōu)選實施例中，液體組合物含有由兩種組分組成的緩沖系統(tǒng)，并且一種優(yōu)選的緩沖系統(tǒng)含有檸檬酸和檸檬酸鈉。盡管如此，其它緩沖系統(tǒng)也可能是適合的。主要出于藥學(xué)原因而非生理學(xué)原因考慮，可能需要并入一種或多種賦形劑以實現(xiàn)化學(xué)穩(wěn)定作用。這主要取決于其中所含活性劑的種類。水性制劑中化學(xué)性質(zhì)確定的活性劑最常發(fā)生的降解反應(yīng)尤其包含水解反應(yīng)，此反應(yīng)主要受最佳PH值調(diào)節(jié)限制；以及氧化反應(yīng)?？山?jīng)受氧化侵蝕的活性劑實例為具有烯、醛、伯羥基或仲羥基、醚、硫醚、烯二醇、酮或氨基的試劑。因此，在所述氧化敏感性活性劑的情況下，添加抗氧化劑任選與增效劑的組合可能是明智的或必要的?？寡趸瘎┦欠乐够蛑袛嗷钚詣┭趸磻?yīng)的天然或合成物質(zhì)。這些試劑主要是本身可氧化或充當(dāng)還原劑的佐劑，例如乙酸生育酚、還原型谷胱甘肽、過氧化氫酶、過氧化物歧化酶、丁羥基茴香醚(BHA)。增效物質(zhì)例如是在氧化過程中不直接充當(dāng)反應(yīng)物，而是通過間接機(jī)制抵消氧化作用的物質(zhì)，所述間接機(jī)制例如在氧化反應(yīng)中起催化作用的金屬離子絡(luò)合作用，例如對于EDTA衍生物(EDTA:乙二胺四乙酸)即為此情形。其它適合的抗氧化劑為抗壞血酸、抗壞血酸鈉以及抗壞血酸的其它鹽和酯(例如棕櫚酸抗壞血酸酯)、富馬酸和其鹽、蘋果酸和其鹽、丁羥基茴香醚、掊酸丙酯，以及亞硫酸鹽，例如偏亞硫酸鈉。除EDTA和其鹽外，檸檬酸和檸檬酸鹽、蘋果酸和其鹽以及麥芽酚(3-羥基-2-甲基-4H-吡喃-4-酮)也可充當(dāng)螯合劑。在一個實施例中，所述組合物含有至少一種抗氧化劑。在另一個實施例中，其含有抗氧化劑和螯合劑。特別優(yōu)選維生素E衍生物(具體說來，乙酸維生素E)與EDTA衍生物(具體說來，EDTA二鈉鹽)的組合。在某些活性劑的情況下，此組合被證實特別有益于獲得組合物高化學(xué)穩(wěn)定性和耐久性。具體說來，在與活性劑布地縮松(budesonide)組合時，優(yōu)選這種賦形劑組合。為了獲得良好耐受性，氣霧劑應(yīng)盡可能具有生理性張力或滲摩爾濃度(osmolality)0因此，可能需要并入滲透活性賦形劑以控制氣霧劑的滲摩爾濃度。這一賦形劑(或當(dāng)使用物質(zhì)組合時為多種賦形劑)的含量應(yīng)加以選擇從而使氣霧劑滲摩爾濃度不會偏離生理性流體的值(即約290毫滲透摩爾/千克(mOsmol/kg))太多。然而，在個別情況下，仍須在一方面物理化學(xué)或藥學(xué)需求與另一方面生理學(xué)要求之間找到一個折衷點。此夕卜，相信就滲摩爾濃度而言，鼻腔鼻竇氣霧劑遞送不會像向肺深部遞送氣霧劑一樣存在問題。一般來說，在最高1200毫滲透摩爾/千克范圍內(nèi)的滲摩爾濃度是可以接受的。具體說來，優(yōu)選在約200到約600毫滲透摩爾/千克范圍內(nèi)的滲摩爾濃度。在其它實施例中，滲摩爾濃度甚至更接近生理值，即約220到約400毫滲透摩爾/千克。如果組合物中所含活性劑和表面活性劑提供低于必需或所需值的滲摩爾濃度，則可通過添加一種或多種適合的滲透活性賦形劑，將其調(diào)到所需值。具體說來，所述化合物是反應(yīng)基本呈中性(除非所述佐劑同時又調(diào)節(jié)或緩沖PH值)的無毒無機(jī)鹽，例如鈉、鈣或鎂的氯化物、硫酸鹽或磷酸鹽。這些賦形劑中一個特別優(yōu)選的成員是氯化鈉。用于此目的的其它優(yōu)選賦形劑為鎂和鈣的硫酸鹽和氯化物。生理學(xué)上安全的有機(jī)化合物也可替代中性無機(jī)鹽而用作等滲劑。分子量相對較低(例如分子量小于300或更佳地小于200)而滲透活性相對較高的水溶性物質(zhì)特別適合。所述賦形劑的實例為糖，例如海藻糖、乳糖、果糖、蔗糖、葡萄糖和糖醇，尤其是甘露糖醇、木糖醇、山梨糖醇和異麥芽酚。任選使用的賦形劑中有防腐劑(preservative)，而這對于供吸入的氣霧劑來說可能不太需要。因此，在一個實施例中，組合物實質(zhì)上不含防腐劑。然而，如果欲將組合物或包含組合物的藥物包裝于多單位劑量容器中，則為保持無菌性而有必要使用防腐劑。在一個優(yōu)選實施例中，用來獲得本發(fā)明氣霧劑的液體是以水性液體形式提供?；蛘?，其可提供為干燥固體材料形式，此形式適用于制備可作為氣霧劑投予的水性液體。如果活性劑和組合物的化學(xué)和物理穩(wěn)定性允許，則優(yōu)選提供液體形式的組合物。如果無法得到可接受的使用壽命，則須將組合物調(diào)配成干燥固體，例如待復(fù)水的粉末或凍干粉。如本文所用，水性液體是液體組合物，其中液體載劑或溶劑主要由水組成，或其至少50重量％為水。液態(tài)表示制劑是液體單相系統(tǒng)或多相系統(tǒng)，但具有連續(xù)液相。因此，本發(fā)明的水性液體呈水溶液、膠體溶液、懸浮液或乳液。雖然液體載劑主要是水，但在個別情況下，其也可能含有一種或多種至少部分與水混溶的液體，例如乙醇、甘油、丙二醇或聚乙二醇。然而，優(yōu)選組合物實質(zhì)上不含非水性液體。雖然乳液和懸浮液也可能被氣霧化，但根據(jù)本發(fā)明一些實施例，水性液體優(yōu)選呈溶液，或者膠體溶液或分散液。膠體溶液或分散液在本文中定義為單相系統(tǒng)，例如與含有分散固相的懸浮液不同。此定義的理論基礎(chǔ)在于，分散在膠體溶液或分散液(如本文所用，這兩個詞可以互換)內(nèi)的膠體材料不具有通常與固體材料相關(guān)的可測物理性質(zhì)；再者，其不提供實際的固-液相界面。在藥物遞送中，已使用膠體載劑系統(tǒng)，例如膠束、混合膠束、膠體復(fù)合物和脂質(zhì)體來作為弱水溶性活性化合物的載劑，或用于某些原料藥的靶向遞送。在膠體系統(tǒng)中，不是所有組分都以分子形式分散，其中至少有一種是呈膠體分散。如通常所理解的，一般認(rèn)為膠體結(jié)構(gòu)的尺寸范圍在約1微米以下，或如其它資料來源中所定義，介于1與約500納米之間(H.Strieker,PhysikalischePharmazie，第3版，第440頁)。因此，膠體結(jié)構(gòu)在光學(xué)顯微鏡下幾乎不可見，并且不會使溶液具有明顯混濁度，而是使溶液呈乳白色。然而，上文給出的尺寸范圍并不嚴(yán)格，因為其在一定程度上取決于所考慮的性質(zhì)。這一命名法可應(yīng)用于較粗的系統(tǒng)，尤其是在考慮性質(zhì)的逐漸轉(zhuǎn)變之時。根據(jù)本發(fā)明一個實施例，轉(zhuǎn)化成氣霧劑的液體組合物包含平均尺寸最多約1微米(通過光子相關(guān)光譜法測量)的膠體載劑系統(tǒng)。在其它實施例中，平均直徑為約10納米到約400納米。在另一個實施例中，平均直徑為約10納米到約250納米。膠體結(jié)構(gòu)優(yōu)選具有相對較窄的尺寸分布。舉例來說，如果組合物含有脂質(zhì)體，并且如果在組合物的制造過程中欲包括一個無菌過濾的步驟，則脂質(zhì)體的平均直徑優(yōu)選小于約200納米，而且尺寸分布相當(dāng)窄，以便進(jìn)行無菌過濾程序，而不會發(fā)生例如因較大部分的較大脂質(zhì)體滯留而引起的組合物藥物損失或改變等問題。描述膠體結(jié)構(gòu)直徑分布的一個適合參數(shù)是多分散指數(shù)。優(yōu)選多分散指數(shù)低于約0.5。更優(yōu)選多分散指數(shù)低于約0.4。在另一個實施例中，其低于0.3，或甚至低于0.2或0.1。多分散指數(shù)相對較小反映了較窄的尺寸分布，這可以通過所屬領(lǐng)域技術(shù)人員一般所知的方法實現(xiàn)。舉例來說，可將脂質(zhì)體溶液用聲波處理、均質(zhì)化(任選使用高壓)，或在適度壓力下將其擠壓通過膜。透析或離心可用作分離較窄膠體結(jié)構(gòu)部分的方法。個別組合物不僅以膠體結(jié)構(gòu)的存在為特征，而且還具有較大粒子含量低或甚至無較大粒子的特征。具體說來，優(yōu)選不存在能夠沉降的較大粒子，或固體材料粒子。如果液體組合物呈膠束溶液或混合膠束溶液，則膠束的平均尺寸優(yōu)選小于約200納米(利用光子相關(guān)光譜法測量)，例如為約10納米到約100納米。特別優(yōu)選平均直徑為約10納米到約50納米的膠束。所屬領(lǐng)域技術(shù)人員已知脂質(zhì)體和脂質(zhì)體制劑的制備和表征方法。當(dāng)兩親性脂質(zhì)水合時，經(jīng)常自發(fā)形成多層微脂粒(multilamellarvesicle)，而單層小微脂粒(smallunilamellarvesicle)的形成通常需要一個包含大量能量輸入的過程，例如超聲波處理或高壓均質(zhì)化。制備和表征脂質(zhì)體的其它方法例如描述于S.Vemuri等人的[Pr印arationandcharacterizationofliposomesastherapeuticdeliverysystems-.areview.Pharm-ActaHelv.1995,70(2):95_111]中。在已知的脂質(zhì)體中，根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選膠體尺寸占優(yōu)勢的脂質(zhì)體，即平均粒度小于約1微米并且更佳最大約500納米。特別優(yōu)選直徑小于約200納米。所述平均粒度通常允許經(jīng)由孔徑0.22微米的過濾器無菌過濾，這在組合物不夠穩(wěn)定以致無法經(jīng)受熱滅菌的情況下是一個明顯優(yōu)勢。為了獲得本發(fā)明適于鼻、鼻旁竇或鼻腔鼻竇遞送的氣霧劑，本發(fā)明組合物的表面張力優(yōu)選應(yīng)調(diào)到約25到80毫牛/米(mN/m)的范圍，并且優(yōu)選調(diào)到約30到75毫牛/米的范圍。在此情況下，須考慮到，在這一范圍的下限部分中，可能預(yù)期獲得制劑在粘膜上特別良好的鋪展性，但是氣霧劑質(zhì)量和霧化效率可能會受到不利影響。另一方面，如果并入表面活性劑以便使溶解性不良的活性劑以膠體形式溶解，則表面張力相當(dāng)明顯地降低到水或生理性緩沖液以下的情形將很難避免。因此，在各種情況下須取決于活性化合物和預(yù)期應(yīng)用而找到一個折衷點。本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，與例如WO01/02024等現(xiàn)有技術(shù)的發(fā)現(xiàn)相反，鼻腔鼻竇氣霧劑沉積不必要求表面張力低于水或水性緩沖液的表面張力。事實上，本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，如果遵守本發(fā)明的教示，則表面張力相對較高的液體組合物也可有效遞送到鼻腔和鼻旁竇粘膜表面。如果將表面活性原料藥或賦形劑并入待氣霧化的液體組合物中，則低表面張力無法避免，但如果不需要表面活性劑，并且如果原料藥本身不會引起表面張力明顯降低，則根據(jù)本發(fā)明，優(yōu)先選擇在約65到約80毫牛/米范圍內(nèi)，例如在約70毫牛/米范圍內(nèi)的表面張力。動力粘度也會影響霧化形成的氣霧劑的粒度分布以及霧化效率。優(yōu)選將其調(diào)到約0.8到約3毫帕秒的范圍內(nèi)。根據(jù)另一個實施例，動力粘度在約1.0到約2.5毫帕秒的范圍內(nèi)，或在約1.2到約2.0毫帕秒的范圍內(nèi)。本發(fā)明氣霧劑中所包含的活性化合物通常是可用于預(yù)防、管理或治療影響鼻、鼻竇和/或竇口鼻道復(fù)合體的任何疾病、癥狀或病狀的原料藥，例如急性和慢性鼻竇炎，例如過敏性鼻竇炎、季節(jié)性鼻竇炎、細(xì)菌性鼻竇炎、真菌性鼻竇炎、病毒性鼻竇炎、額竇炎、上頌竇炎、蝶竇炎、篩竇炎、真空性鼻竇炎；急性和慢性鼻炎，例如過敏性鼻炎、季節(jié)性鼻炎、細(xì)菌性鼻炎、真菌性鼻炎、病毒性鼻炎、萎縮性鼻炎、血管運動性鼻炎；鼻炎和鼻竇炎(即鼻-鼻竇炎)的任何組合；鼻息肉、鼻癤、鼻出血、鼻或鼻腔鼻竇粘膜創(chuàng)傷(例如損傷或術(shù)后創(chuàng)傷)；和鼻干燥綜合癥；由例如哮喘和囊腫性纖維化等下呼吸道疾病引起的鼻或鼻腔鼻竇病狀?；蛘?，其可為疫苗、抗原(例如抗體)或核酸(例如基因)。適用于一個所述目的的活性化合物例如是選自由以下組成的群組的物質(zhì)消炎化合物、糖皮質(zhì)激素、抗過敏藥、抗氧化劑、維生素、白三烯拮抗劑、抗感染劑、抗生素、抗真菌齊、抗病毒劑、化痰劑、解充血藥、防腐劑、細(xì)胞抑制劑、免疫調(diào)節(jié)劑、疫苗、創(chuàng)傷愈合劑、局麻藥、低聚核苷酸、肽、蛋白質(zhì)和植物提取物。可能有用的消炎化合物的實例為糖皮質(zhì)激素和非類固醇消炎劑，例如倍他米松(betamethasone)、倍氯米松(beclomethasone)、布地縮松、環(huán)索奈德(ciclesonide)、地塞米松(dexamethasone)、去氧米松(desoxymethasone)、丙酮化氟新龍(fluoconoloneacetonide)、醋酸氟輕松(flucinonide)、氟尼縮松(flunisolide)>氟替卡松(fluticasone)、艾卡米松(icomethasone)、羅氟奈德(rofleponide)、曲安奈德(triamcinoloneacetonide)、氣考丁酉旨(fluocortinbutyl)、氧化可的豐公(hydrocortisone)、輕基可的松-17-丁酸酉旨(hydroxycortisone-17-butyrate)、撥尼卡酯(prednicarbate)、6-甲潑尼龍醋丙酯(6-methylprednisoloneac印onate)、糠酸莫米他豐公(mometasonefuroate)、月兌氧表雄麗一硫酸酉旨(dehydroepiandrosterone—sulfate，DHEAS)、氨綸(elastane)、前列腺素(prostaglandin)、白三烯素(Ieukotriene)、緩激肽拮抗劑(bradykininantagonist)、非類固醇消炎藥(NSAID)(例如布洛芬(ibuprofen))，包括活性化合物的包含各自活性部分的任何藥學(xué)上可接受的鹽、酯、異構(gòu)體、立體異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、差向異構(gòu)體、溶劑化物或其它水合物、前藥、衍生物或者任何其它化學(xué)或物理形式。抗感染劑的種類或治療分類在本文中應(yīng)理解為包含對細(xì)菌、真菌和病毒感染有效的化合物，即涵蓋抗菌劑、抗生素、抗真菌劑、防腐劑和抗病毒劑，其實例為-青霉素類(penicillins)，包括芐基青霉素類(青霉素_G_鈉、克咪西林(clemizonepenicillin)、節(jié)星青霉素G(benzathinepenicillinG))、苯氧基青霉素類(青霉素V、苯丙西林(propicillin))、氨基芐基青霉素類(氨芐西林(ampicillin)、阿莫西林(amoxycillin)、巴氨西林(bacampicillin))、酰基氨基青霉素類(阿洛西林(azlocillin)、美洛西林(mezlocillin)、喊拉西林(piperacillin)、阿中白西林(apalcillin))、羧基青霉素類(羧芐西林(carbenicillin)、替卡西林(ticarcillin)、替莫西林(temocillin))、異噁唑基青霉素類(苯唑西林(oxacillin)、氯唑西林(cloxacillin)、雙氯西林(dicloxacillin)、氟氯西林(flucloxacillin))和脒青霉素類(amiidinepenicillin)(美西林(mecillinam))；-頭孢菌素類(cephalosporin)，包括頭孢唑林類(cefazolin)(頭孢唑林、頭孢西酮(cefazedone))、頭孢呋辛類(cefuroxime)(頭孢呋辛(cerufoxim)、頭孢孟多(cefamdole)、頭孢替安(cefotiam))、頭孢西丁類(cefoxitin)(頭孢西丁、頭孢替坦(cefotetan)、拉氧頭孢(Iatamoxef)、氟氧頭孢(flomoxef))、頭孢噻肟類(cefotaxime)(頭孢噻肟、頭孢曲松(ceftriaxone)、頭孢唑肟(ceftizoxime)、頭孢甲肟(cefmenoxime))、頭孢他定類(ceftazidime)(頭孢他定、頭孢匹羅(cefpirome)、頭孢吡肟(cef印ime))、頭孢氨芐類(cefalexin)(頭孢氨芐、頭孢克洛(cefaclor)、頭孢羥氨芐(cefadroxil)、頭孢拉定(cefradine)、勞拉頭孢(Ioracarbef)、頭孢丙烯(cefprozil))和頭孢克肟類(cefixime)(頭孢克肟、頭孢泊肟酯(cefpodoximproxetile)、頭孢呋肟酉旨(cefuroximeaxetil)、頭抱他美酉旨(cefetametpivoxil)、頭抱替安酉旨(cefotiamhexetil))、勞拉頭孢、頭孢吡肟(cef印im)、克拉維酸(clavulanicacid)/阿莫西林、頭孢比普酯(Ceftobiprole)；-增效劑，包括β-內(nèi)酰胺酶抑制劑，例如克拉維酸、舒巴坦(sulbactam)和三唑巴坦(tazobactam)；-碳青霉烯類(carbapenem)，包括亞胺培南(imipenem)、西拉培丁(cilastin)、美羅培南(meropenem)、多尼培南(doripenem)、泰比培南(tebipenem)、厄他培南(ertapenem)、利替培南(ritipenam)禾口比阿培南(biapenem)；-單環(huán)β-內(nèi)酰胺類(monobactam)，包括氨曲南(aztreonam)；-氨基糖苷類，例如安普霉素(apramycin)、慶大霉素(gentamicin)、阿米卡星(amikacin)、異中白米星(isepamicin)、阿貝卡星(arbekacin)、妥布霄素(tobramycin)>奈替米星(netilmicin)、大觀霉素(spectinomycin)、鏈霉素(str印tomycin)、卷曲霉素(capreomycin)、新霄素(neomycin)、巴龍霄素(paromoycin)禾口卡那霄素(kanamycin)；-大環(huán)內(nèi)酯類(macrolide)，包括紅霉素(erythromycin)、克拉霉素(clarythromycin)、羅紅霉素(roxithromycin)、阿奇霉素(azithromycin)>dithromycin、交沙霉素(josamycin)、螺方寵霉素(spiramycin)禾口泰禾丨J霉素(telithromycin)；-促旋酶抑制劑或氟化苯酚酮類(fluroquinolone)，包括環(huán)丙沙星(ciprofloxacin)、加替沙星(gatifloxacin)、諾氟沙星(norfloxacin)、氧氟沙星(ofloxacin)、左氧氟沙星(Ievofloxacin)、培氟沙星(perfloxacin)、洛美沙星(Iomefloxacin)、氟羅沙星(fleroxacin)、加雷沙星(garenoxacin)、克林沙星(clinafloxacin)、西他沙星(sitafloxacin)、普盧利沙星(prulifloxacin)、奧魯沙星(olamufloxacin)、卡德沙星(caderofloxacin)、吉米沙星(gemifloxacin)、巴洛沙星(balofloxacin)、ffi^^M(trovafloxacin)禾口貞胃^J^g(moxifloxacin)；-四環(huán)素類，包括四環(huán)素、羥四環(huán)素(oxytetracyclin)、氫吡四環(huán)素(rolitetracyclin)、米諾環(huán)素(minocyclin)、去氧環(huán)素(doxycycline)、替力口環(huán)素(tigecycline)禾口氨基環(huán)素(aminocycline)；-糖肽類，包括萬古霉素(vancomycin)、替考拉寧(teicoplanin)、利托菌素(ristocetin)、阿伏中白星(avoparcin)、奧禾萬星(oritavancin)、雷莫拉寧(ramoplanin)和肽4；-多肽類，包括菌絲霉素(plectasin)、達(dá)巴萬星(dalbavancin)、達(dá)托霉素(daptomycin)、奧禾丨J萬星(oritavancin)、雷莫拉寧(ramoplanin)、達(dá)巴萬星(dalbavancin)(telavancin)>|flifli(bacitracin)lif^(tyrothricin)>新霉素、卡那霉素、莫匹羅星(mupirocin)、巴龍霉素(paromomycin)、多粘菌素B(polymyxinB)和多粘菌素E(colistin)-磺酰胺類，包括磺胺嘧啶(sulfadiazine)、磺胺甲噁唑(sulfamethoxazole)、磺胺林(sulfalene)、復(fù)方石黃胺甲口惡唑(co-trimoxazole)>co~trimetrol>co-trimoxazine禾口co-tetraxazine；-唑類，包括克霉唑(clotrimazole)、奧昔康唑(oxiconazole)、咪康唑(miconazole)、酮康唑(ketoconazole)、伊曲康唑(itraconazole)、氟康唑(fluconazole)、甲硝唑(metronidazole)、替硝唑(tinidazole)、聯(lián)苯節(jié)唑(bifonazol)、拉夫康唾(ravuconazol)、泊沙康唾(posaconazol)、伏立康唾(voriconazole)禾口奧硝唑(ornidazole)，以及其它抗真菌劑，包括氟胞嘧啶(flucytosin)、灰黃霉素(griseofluvin)、托諾氟托(tonoftal)、萘替芬(naftifin)、特比萘芬(terbinafin)、阿莫羅芬(amorolfin)、環(huán)吡司胺(ciclopiroxolamin)、棘白霉素(echinocandin)(例如米卡芬凈(micafungin)、卡泊芬凈(caspofungin)、阿尼芬凈(anidulafungin))；-硝基呋喃類，包括硝化呋喃妥因(nitrofurantoin)和硝基糠腙(nitrofuranzone)；-多烯類，包括兩性霉素B(amphotericinB)、那他霉素(natamycin)、制霉菌素(nystatin)、氟胞啼唆(flucocytosine)；-其它抗生素，包括泰利霉素(tithromycin)、林可霉素(Iincomycin)、克林達(dá)霉素(clindamycin)、噁唑烷酮類(利奈唑酮(Iinzezolid))、雷本唑酮(ranbezolid)、鏈陽'性菌素A+B(streptogramineA+B)、普男β霄素aA+B(pristinamycinaA+B)、維吉霄%A+B(VirginiamycinA+B)>iitT(dalfopristin)/^&T(qiunupristin(.內(nèi)吉(Synercid))、氯霉素(chloramphenicol)、乙胺丁醇(ethambutol)、吡嗪酰胺(pyrazinamid)、特立齊酮(terizidon)、氨苯砜(dapson)、丙硫異煙胺(prothionamid)、磷霉素(fosfomycin)、夫西地酸(fucidinicacid)、利福平(rifampicin)、異煙胼(isoniazid)、環(huán)絲氨酸(cycloserine)、特立齊酮(terizidone)、安沙霉素(ansamycin)、溶葡球菌酶(Iysostaphin)、艾拉普林(iclaprim)、莫匹羅星B17(mirocinB17)、克來羅西汀(clerocidin)、非格司亭(filgrastim)和噴他脈(pentamidine)；-抗病毒劑，包括阿昔洛韋(aciclovir)、更昔洛韋(ganciclovir)、溴呋啶(birivudin)、伐昔洛韋(valaciclovir)、齊多夫定(zidovudine)、去羥肌苷(didanosin)、硫胞苷(thiacytidin)、司他夫定(stavudin)、拉米夫定(Iamivudin)、扎西他濱(zalcitabin)、利巴韋林(ribavirin)、奈偉拉平(nevirapirin)、地拉韋啶(delaviridin)、曲氟尿苷(trifluridin)、利托那韋(ritonavir)、沙奎那韋(saquinavir)、茚地那韋(indinavir)、膦甲酸(foscarnet)、金剛烷胺(amantadin)、鬼臼毒素(podophyllotoxin)、阿糖腺苷(vidarabine)、曲金剛胺(tromantadine)和蛋白酶抑制劑；-防腐劑，包括吖啶衍生物、聚維酮碘(iodine-povidone)、苯甲酸鹽、利凡落(rivanol)、氯己定(chlorhexidine)、季銨化合物、西曲溴銨(cetrimide)、對苯基苯酚(biphenylol)、氯芐酚(clorofene)和奧替尼啶(octenidine)；-植物提取物或成分，例如蘋果菊(chamomile)、金縷梅(hamamelis)、紫錐菊(echinacea)、金蓋菊(calendula)、百里香(thymian)、木瓜蛋白酶(papain)、天竺葵(pelargonium)、松樹的植物提取物，香精油、香桃木油(myrtol)、pinen、檸檬油精(Iimonen)、桉油精(cineole)、麝香草酚(thymol)、薄荷腦(mentol)、樟腦(camphor)、丹寧(tannin)、α-常春藤素(alpha-hederin)、沒藥醇(bisabolol)、石松堿(Iycopodin)、vitapherole；-創(chuàng)傷愈合化合物，包括右泛醇(dexpantenol)、尿囊素(allantoin)、維生素、透明質(zhì)酸、α“抗胰蛋白酶、無機(jī)和有機(jī)鋅鹽/化合物、鉍鹽和硒鹽；_干擾素(α、β、Y)、腫瘤壞死因子、細(xì)胞因子、白細(xì)胞介素；-免疫調(diào)節(jié)劑，包括甲氨蝶呤(methotrexat)、硫唑嘌呤(azathioprine)、環(huán)孢素(cyclosporine)、他克莫司(tacrolimus)、西羅莫司(sirolimus)、雷中白霄素(rapamycin)>霉酚酸(mofetil)、霉酚酸嗎啉乙酯(mofetil-mycophenolate)；-細(xì)胞抑制劑和癌轉(zhuǎn)移抑制劑；-烷化劑(alkylant)，例如尼莫司汀(nimustine)、美法侖(melphanlane)、卡莫司汀(carmustine)、洛莫司汀(Iomustine)、環(huán)磷酉先胺(cyclophosphosphamide)、異環(huán)磷酰胺(ifosfamide)、曲磷胺(trofosfamide)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、白消安(busulfane)、蘇消安(treosulfane)、潑尼莫司汀(prednimustine)、塞替派(thiot印a)；-抗代謝物，例如阿糖胞苷(cytarabine)、氟尿嘧啶(fluorouracil)、甲氨蝶呤(methotrexate)、巰口票呤(mercaptopurine)、硫鳥口票呤(tioguanine)；-生物堿，例如長春花堿(vinblastine)、長春新堿(vincristine)、長春地辛(vindesine)；-抗生素，例如阿柔比星(alcarubicine)、博來霉素(bleomycine)、更生霉素(dactinomycine)、道諾霉素(daunorubicine)、多柔比星(doxorubicine)、表柔比星(印irubicine)、伊達(dá)比星(idarubicine)、絲裂霉素(mitomycine)、普卡霉素(plicamycine)；-過渡族元素(例如Ti、Zr、V、Nb、Ta、Mo、W、Pt)的絡(luò)合物，例如卡鉬(carboplatinum)、順鉬(cis-platinum)和茂金屬化合物(例如二氯二茂鈦(titanocendichloride))；-安吖啶(amsacrine)、達(dá)卡巴嗪(dacarbazine)、雌莫司汀(estramustine)、依托泊昔(etoposide)、貝前列素(beraprost)、輕基服(hydroxycarbamide)、米托惠酉昆(mitoxanthrone)、丙卡巴月井(procarbazine)、替尼泊昔(temiposide)；-紫杉醇(paclitaxel)、易瑞沙(iressa)、澤替馬(zactima)、多聚ADP核糖聚合酶(PRAP)抑制劑、班氧曲酮(banoxantrone)、吉西他賓(gemcitabine)、培美曲塞(pemetrexed)、貝伐單抗(bevacizumab)、雷尼株單抗(ranibizumab)?？赡苡杏玫幕祫┑膶嵗秊镈NA酶；P2Y2激動劑(地紐福索(denufosol))；影響氯離子和鈉滲透的藥物，例如N-(3，5-二氨基-6-氯吡嗪-2-羰基)-N’_{4-[4-(2，3_二羥基丙氧基)_苯基]丁基}胍甲烷磺酸酯(PARI0N552-02)；類肝素(h印arinoid)；愈創(chuàng)甘油醚(guaifenesin)；乙酰半胱氨酸；羧甲半胱氨酸(carbocysteine)；氨溴素(ambroxol)；溴己新(bromhexine)；泰洛沙泊(tyloxapol)；卵磷脂(lecithin)；香桃木油，和重組表面活性蛋白?？赡苡杏玫倪m用于減少粘膜腫大的血管收縮劑和解充血藥的實例為去氧腎上腺素(phenyl印hrine)、萘甲唑林(naphazoline)、曲馬唑啉(tramazoline)、四氫唑林(tetryzoline)、羥甲唑啉(oxymetazoline)、非諾唑啉(fenoxazoline)、賽洛唑啉(xylometazoline)、腎上腺素(epinephrine)、異丙腎上腺素(isoprenaline)、海索那林(hexoprenaline)禾口麻黃素(ephedrine)?？赡苡杏玫木致樗幍膶嵗ū阶艨ㄒ?benzocaine)、丁卡因(tetracaine)、普魯卡因(procaine)、利多卡因(Iidocaine)和布比卡因(bupivacaine)?？赡苡杏玫目惯^敏劑的實例包括上述糖皮質(zhì)激素、色甘酸鈉(cromolynsodium)、奈多羅米(nedocromil)、西替利嗪(cetrizin)、氯雷他定(Ioratidin)、孟魯司特(montelukast)、羅氟司特(roflumilast)、齊留酮(ziluton)、奧馬珠單抗(omalizumab)、類肝素，和其它抗組胺劑，包括氮卓斯汀(azelastine)、西替利嗪、地氯雷他定(desloratadin)、依巴斯汀(ebastin)、非索非那定(fexofenadin)、左旋西替利嗪(Ievocetirizin)、氯雷他定(Ioratadin)。反義低聚核苷酸是與目標(biāo)序列(DNA、RNA)互補(bǔ)或反義的較短合成DNA鏈(或類似物)，其設(shè)計用于停止生物事件，例如轉(zhuǎn)錄、翻譯或剪接。所獲得的基因表達(dá)抑制使低聚核苷酸取決于其組成而適用于治療許多疾病，并且當(dāng)前臨床上已對多種化合物進(jìn)行評估，例如用于治療呼吸道合胞病毒的ALN-RSV01、用于治療哮喘和過敏的AVE-7279、用于治療過敏性哮喘的TPI-ASM8、用于治療癌癥的1018-ISS?？赡苡杏玫碾暮偷鞍踪|(zhì)的實例包括針對由微生物產(chǎn)生的毒素的抗體、抗菌肽(例如天蠶素(cecropin)、防御素(defensin)、硫素(thionin)和導(dǎo)管素(cathelicidin)。在這些和其它明確描述的可能對實施本發(fā)明有用的原料藥任一實例中，本文所給的化合物名稱應(yīng)理解為也指各自化合物的包含各自活性部分的任何藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或其它水合物、前藥、異構(gòu)體或者任何其它化學(xué)或物理形式。然而，本發(fā)明的實踐不限于這些化合物。對鼻腔和/或鼻旁竇粘膜可能具有有益作用的任何治療性或預(yù)防性物質(zhì)，或者物質(zhì)的混合物或組合都應(yīng)視為在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。在本發(fā)明的一個優(yōu)選實施例中，活性化合物包含濃度為10毫克/毫升到100毫克/毫升的大環(huán)內(nèi)酯，例如阿奇霉素或克拉霉素，并且液體組合物包含二價陽離子，二價陽離子的總摩爾濃度與大環(huán)內(nèi)酯的摩爾濃度的比率在約0.11到101的范圍內(nèi)，例如為0.11,0.51、11,1.51、21、51或101。優(yōu)選使用至少等摩爾量的二價陽離子(相對于大環(huán)內(nèi)酯的量)(即二價陽離子與大環(huán)內(nèi)酯的摩爾比至少為1)。二價陽離子優(yōu)選選自鈣和鎂的水溶性無機(jī)和有機(jī)鹽。意外發(fā)現(xiàn)，當(dāng)例如利用eFlow電子霧化器使供吸入的溶解阿奇霉素制劑氣霧化時，水溶性鎂鹽可實質(zhì)上改進(jìn)其味道。此外，還發(fā)現(xiàn)，包含水溶性鎂鹽或鈣鹽的阿奇霉素水溶液其溶解性和儲存穩(wěn)定性相比無鎂鹽和鈣鹽的制劑有所改進(jìn)。在本發(fā)明的另一優(yōu)選實施例中，活性化合物是比率在13到31范圍內(nèi)的阿奇霉素與氟喹諾酮(fluoroquinolone)或氨基糖苷的組合。在一個實施例中，活性化合物選自具有弱水溶性的原料藥，例如20°C下，在水中的溶解度小于約1重量％。在另一個實施例中，活性化合物或氣霧劑液相中存在的一種活性化合物的溶解度小于約1毫克/毫升。水溶性較弱的活性劑一般不太容易以氣霧狀液體形式投予，一個原因在于能以氣霧劑形式投予的液體體積有限。然而，本發(fā)明人意外發(fā)現(xiàn)，如果遵守本文公開的教示和優(yōu)先選擇，則甚至可能將所述化合物以氣霧狀形式遞送到鼻腔鼻竇粘膜。如果原料藥還需要相對較大的單位劑量，則水溶性較弱的問題就變得突出。單位劑量應(yīng)理解為當(dāng)在一次投藥事件中給予時適合且有效的活性化合物量。任選可根據(jù)某種方案，重復(fù)投予單位劑量或單次劑量，例如每天一次、每天兩次或每天三次，持續(xù)較長時間，例如數(shù)天、數(shù)周或甚至更長時間。舉例來說，如果單位劑量的原料藥不能溶解于5毫升水或水性載劑中，則口服或腸胃外輸注仍是可行的，因為有較大體積的水(或胃腸液)可用來溶解所述化合物并使其可吸收。相比之下，由于液體載劑的體積不能任意增加，使得很難將所述化合物調(diào)配成氣霧劑遞送。在鼻竇或鼻腔鼻竇氣霧劑遞送的情況下，本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，因為鼻和鼻竇粘膜只能用少量液體潤濕，所以體積大于5毫升的單位劑量會導(dǎo)致藥物的大量損失。盡管可能很難將所述化合物調(diào)配為可氣霧化液體組合物以供鼻和/或鼻竇遞送，但通過使用藥物納米粒子、將活性化合物與膠體載劑系統(tǒng)組合，或?qū)⑵淅迷鋈軇┗蛸x形劑溶解，將能夠克服這些問題。在一個實施例中，單位劑量的化合物在20°C下需要超過約5毫升的水溶解，并且以納米粒子形式并入用以獲得本發(fā)明氣霧劑的液體中，或以溶解形式并入膠體載劑內(nèi)或與膠體載劑結(jié)合，其中所述溶解形式是通過并入增溶劑得到。在其它實施例中，活性成分的水溶性仍比其單位劑量低，例如在20°C下需要至少約10毫升水溶解，或超過約50毫升，或甚至超過約100毫升。如本文所使用，納米粒子是直徑在最多約1微米范圍內(nèi)的半固體或固體材料的粒子。應(yīng)注意，固態(tài)可能難以觀察到所述小粒子，并且在包含所述納米粒子的液體系統(tǒng)中未檢測到固-液相界面。盡管如此，主要構(gòu)成納米粒子的材料在正常條件下是半固體或固體材料。納米粒子可具有各種形狀和結(jié)構(gòu)納米球、納米棒和納米囊只是不同納米粒子類型的幾個例子。在一個優(yōu)選實施例中，納米粒子的質(zhì)量中值直徑小于約800納米，并且在另一個實施例中，質(zhì)量中值直徑小于約600納米或甚至小于約500納米。在其它實施例中，質(zhì)量中值直徑在約150納米到約450納米的范圍內(nèi)。最優(yōu)選粒度小于200納米的粒子，其可利用標(biāo)準(zhǔn)過濾方法經(jīng)由約220納米過濾器滅菌。如果氣霧劑液相中存在納米粒子，則優(yōu)選利用至少一種賦形劑使其穩(wěn)定，所述賦形劑任選選自表面活性劑、聚電解質(zhì)和增稠劑或膠凝劑的群組。一種或多種穩(wěn)定劑的功能在于防止表面能特別高的納米粒子團(tuán)聚，或至少防止其不可逆團(tuán)聚。優(yōu)選納米粒子主要由活性化合物構(gòu)成，但覆蓋有至少一層穩(wěn)定劑分子。例如W096/25918中公開了可并入適于氣霧化的液體組合物內(nèi)的藥物納米粒子的其它任選特征，這篇專利的教示按引用并入本文。膠體載劑或膠體藥物載劑是尺寸在膠體尺寸范圍內(nèi)的結(jié)構(gòu)(即平均直徑通常小于約1微米)，其可主要由賦形劑分子構(gòu)成。在所述膠體構(gòu)造中，可并入原料藥，或可將活性成分與膠體載劑簡單結(jié)合。所述膠體載劑的非限制性實例包括脂質(zhì)體、脂質(zhì)復(fù)合物、膠束、混合膠束、脂質(zhì)納米粒子、納米粒子、納米囊、囊泡(niosome)和共軛聚合物(polymerconjugate)。上文已對所述膠體系統(tǒng)的其它方面進(jìn)行描述。氣霧劑的液相任選包含弱水溶性活性劑，和增溶賦形劑，例如表面活性劑、堿、酸或絡(luò)合劑(例如環(huán)糊精)。如本文所使用，增溶劑是存于水性液體組合物(例如本發(fā)明氣霧劑的液相)中能實質(zhì)上增強(qiáng)所并入活性成分的分子或膠體溶解性的賦形劑或賦形劑組合。具體說來，增溶劑或增溶賦形劑可使活性化合物的溶解性增加至少20%。在其它實施例中，溶解性分別增加(不管分子還是膠體)至少約50%、至少約100%以及至少約150%。優(yōu)選對增溶劑的質(zhì)量和數(shù)量進(jìn)行選擇，以使20°C下在不存在增溶劑時不能溶解于5毫升水中的單位劑量活性化合物現(xiàn)能溶解或以膠體形式溶解于不超過約5毫升的液體體積中，并且優(yōu)選溶解或以膠體形式溶解于體積不超過約4毫升的液相中。根據(jù)另一個實施例，活性劑可溶解或以膠體形式溶解于體積小于3毫升且優(yōu)選在約0.5毫升到約2毫升范圍內(nèi)的液體中。增溶劑任選將水性液體組合物的PH值調(diào)到活性化合物能較好溶解的值。在此情況下，增溶劑選自藥學(xué)上可接受的酸和堿的群組。如本文所使用，術(shù)語酸和堿包括酸式鹽和堿式鹽，或更一般的定義為，飽和水溶液展現(xiàn)實質(zhì)上不為7的pH值(例如，對于酸，低于約6；而對于堿，則高于約8)的化合物。藥學(xué)上可接受的酸和堿的實例包括無機(jī)賦形劑，例如銨鹽、氫氧化鈉、氫氧化鎂、氫氧化鈣、硫酸、鹽酸、磷酸；和有機(jī)化合物，例如賴氨酸、甲硫氨酸、精氨酸、檸檬酸和富馬酸?；蛘撸鋈軇┦撬帉W(xué)上可接受的表面活性劑。表面活性劑是兩親性的表面或界面活性物質(zhì)。此類化合物具有至少一個相對親水的分子區(qū)域以及至少一個相對疏水或親脂的分子區(qū)域。其在相界面積累并降低表面張力。通常會使用表面活性劑，尤其是為了使多相系統(tǒng)穩(wěn)定。非離子表面活性劑是在實質(zhì)上呈中性的PH值(例如介于pH4與10之間)下在水性介質(zhì)中不具有實際離子電荷而至多具有部分電荷的表面活性劑。表面活性劑也可稱為洗滌劑或清潔劑，或為表示其功能、尤其組成而稱為乳化劑或潤濕劑。具體說來，適合的非離子表面活性劑包括認(rèn)為對經(jīng)口或經(jīng)鼻吸入或者口腔粘膜投藥安全的表面活性劑。生理相容性看來似乎特別好的非離子表面活性劑實例為四丁酚醛(tyloxapol)、聚山梨醇酯(例如聚山梨醇酯80)、維生素E-TPGS以及聚乙二醇羥基硬脂酸酯(macrogolhydroxystearate)(例如聚乙二醇-15-羥基硬脂酸酯)。被氣霧化的液相中任選存在一種以上表面活性劑，例如聚山梨醇酯80與維生素E-TPGS的組合。據(jù)觀察，各表面活性劑對組合物性質(zhì)的影響，尤其對溶解性較弱的活性劑的增溶作用是相加的(additive)。這意味著通過并入兩種表面活性劑而非僅一種，可在較低的各表面活性劑濃度實現(xiàn)對制劑的所需作用，這有助于避免出現(xiàn)由僅一種特定表面活性劑的含量較高所引起的不利作用。離子性表面活性劑的一個實例是磷脂(phospholipid/phosphatide)。其可定義為含有磷的兩親性脂質(zhì)。磷脂在自然界中起有重要作用，具體說來，作為形成生物膜雙層的組分。廣泛存在由磷脂酸以化學(xué)方式得到的磷脂，并且也常用于藥用目的。磷脂酸是脂肪酸殘基長度不同的通常(雙)乙?；母视?3-磷酸。磷脂酸的衍生物包括例如磷酸膽堿，或磷酸酯基團(tuán)又經(jīng)膽堿酯化的磷脂酰膽堿，以及磷脂酰乙醇胺、磷脂酰肌醇等。卵磷脂是磷脂酰膽堿比例通常較高的各種磷脂的天然混合物。取決于特定卵磷脂的來源以及其提取和/或富集方法，這些混合物還可能包含大量固醇、脂肪酸、甘油三酯等物質(zhì)。適合的磷脂還有因生理學(xué)性質(zhì)而適于經(jīng)吸入投藥的磷脂。具體說來，這些磷脂包含從天然來源(例如大豆或雞蛋黃)提取的呈卵磷脂形式、優(yōu)選呈氫化形式和/或無溶血卵磷脂的磷脂混合物，以及經(jīng)純化、富集或部分合成制備的磷脂，優(yōu)選具有飽和脂肪酸酯。特別優(yōu)選的是經(jīng)純化、富集或部分合成制備的中鏈到長鏈兩性離子磷脂，其?；湸篌w上無不飽和度，并且其無溶血卵磷脂和過氧化物。在磷脂混合物中，特別優(yōu)選的是卵磷脂。富集或純化合物的實例為二肉豆蔻?；字Ｄ憠A(DMPC)、二硬脂?；字Ｄ憠A(DSPC)和二棕櫚酰基磷脂酰膽堿(DPPC)。其中DMPC通常更優(yōu)選?；蛘撸诒景l(fā)明一些實施例和應(yīng)用中，具有油烯基殘基和磷脂酰甘油而無膽堿殘基的磷脂是適合的?？捎米髟鋈軇┑钠渌x子性表面活性劑為例如月桂基硫酸鈉、鯨蠟硬脂基硫酸鈉、多庫酯鈉(或者鈣或鉀)、中鏈和長鏈脂肪酸等。其它增溶劑可選自各種化學(xué)族，例如助溶劑、離液鹽、尿素和絡(luò)合劑(例如二價陽離子)。其中特別優(yōu)選的是絡(luò)合劑，尤其是藥學(xué)上可接受的環(huán)糊精類的化合物。環(huán)糊精(⑶)是由α-D-吡喃葡萄糖單元通過(α-1，4)_連接而構(gòu)成的環(huán)狀低聚糖。其包含相對呈疏水性的中央腔和呈親水性的外部區(qū)域。由于單體單元在α-1，4_鍵聯(lián)不能自由旋轉(zhuǎn)，故分子的形狀更傾向于圓錐狀而非圓柱狀，其中伯羥基位于較小部分，而仲羥基位于圓錐的較大部分中。最常見的環(huán)糊精是分別具有6、7和8個吡喃葡萄糖單元的α-、β_和Y-環(huán)糊精。α-環(huán)糊精的中央腔直徑為約4.7到5.3埃(Α)，β_環(huán)糊精為6.0到6.5埃，而γ-環(huán)糊精為7.5到8.3埃。未衍生化環(huán)糊精在25°C下展現(xiàn)約145毫克/毫升(α-環(huán)糊精)、18.5毫克/毫升(β-環(huán)糊精)和232毫克/毫升(Y-環(huán)糊精)的水溶性。已知環(huán)糊精能與較小分子形成包合絡(luò)合物。如果主分子本身具有弱水溶性，則當(dāng)其成此類環(huán)糊精包合絡(luò)合物形式時，溶解性變強(qiáng)。已成功將數(shù)種藥劑調(diào)配成市售藥品，其中并入環(huán)糊精作為增溶劑?？赡苡杏玫沫h(huán)糊精的實例包括未衍生化環(huán)糊精，以及羥基經(jīng)烷基化或羥基烷基化的衍生物，例如2-羥丙基-β-環(huán)糊精、2-羥丙基-γ-環(huán)糊精；羥基經(jīng)酯化的衍生物，例如麥芽糖基_β_環(huán)糊精和甲基-y_環(huán)糊精；或羥基經(jīng)醚化的衍生物，例如β-和Y-磺基烷基醚環(huán)糊精(SAE-CD)，例如磺基丁基-β-環(huán)糊精、磺基丁基-γ-環(huán)糊精。目前特別優(yōu)選的是2-羥丙基-β-環(huán)糊精、SAE-⑶α-環(huán)糊精、β-環(huán)糊精和γ-環(huán)糊精。毒性較低的β-和Y-磺基烷基醚環(huán)糊精(SAE-CD)特別有用，其中就烷基和醚取代基而言其取代基的鏈長各自可在2到20個碳原子間不等。在后者情況中，最優(yōu)選的是每個經(jīng)醚化的環(huán)糊精分子具有7個烷基取代基的配置，包括磺基丁基-β-環(huán)糊精(Captisol)和磺基丁基-y-環(huán)糊精。根據(jù)另一個實施例，通過提供至少兩種增溶賦形劑，例如環(huán)糊精和表面活性劑，或非離子和離子性表面活性劑、表面活性劑和酸或堿，或環(huán)糊精和酸或堿，來增強(qiáng)弱溶解性化合物的溶解性。當(dāng)然，如果需要兩種以上增溶劑并且它們看起來是藥學(xué)上可接受的，則也可組合所述數(shù)量的賦形劑，并將其并入液體制劑中以獲得氣霧劑。在另一個實施例中，可使用二價陽離子，尤其鈣和鎂鹽，例如氯化鈣和/或氯化鎂，或有機(jī)鹽，例如鎂的天冬氨酸鹽和葡糖酸鹽，來改進(jìn)由屬于氟喹諾酮類和大環(huán)內(nèi)酯類的藥物制備的水性制劑的溶解性和味道。此外，當(dāng)選擇適合PH值時，這些鹽還能改進(jìn)水性制劑的溶解性和穩(wěn)定性。在儲存穩(wěn)定性不良的情況下，添加糖(例如乳糖、蔗糖、海藻糖)和/或糖醇(例如木糖醇、甘露糖醇、異麥芽酚)可有利于制備凍干粉(lyophilisate)。取決于液體組合物的物理和化學(xué)穩(wěn)定性，可能無法實現(xiàn)商業(yè)上有用的使用壽命。舉例來說，如果活性化合物易水解，則可能無法成功調(diào)配出使用壽命為至少兩年的水性液體制劑。在另一實例中，物理復(fù)合載劑系統(tǒng)，例如表面活性劑穩(wěn)定的納米顆粒系統(tǒng)或膠體藥物載劑(如脂質(zhì)體)等，可能不能在足夠長的時間內(nèi)保持物理上的穩(wěn)定性而確保所需使用壽命。在所述任一種情況中，開發(fā)出在投藥前能夠復(fù)水成液體組合物的固態(tài)制劑都是有益的。固體制劑至少包含活性化合物，或者如果氣霧劑液相欲包含一種以上活性化合物，則固體制劑包含至少一種活性化合物。因此，在本發(fā)明一個實施例中，提供包含活性化合物的液體組合物的步驟包含(a)提供包含所述活性化合物的固體組合物；(b)提供用于復(fù)水所述固體組合物的液體；和(c)用所述液體使所述固體組合物復(fù)水，以獲得包含所述活性化合物的液體組合物。取決于氣霧劑分散液相的設(shè)計和組成，待復(fù)水的固體組合物可包含其它成分，其可選自或可不選自上文所述的任何固體賦形劑。優(yōu)選賦形劑為滲透劑，例如無機(jī)鹽；調(diào)節(jié)或緩沖PH值的賦形劑，例如有機(jī)或無機(jī)鹽、酸和堿；膨脹劑和凍干助劑，例如蔗糖、乳糖、甘露糖醇、山梨糖醇、木糖醇和其它糖醇；穩(wěn)定劑和抗氧化劑，例如維生素E或維生素E衍生物、抗壞血酸、亞硫酸鹽、亞硫酸氫鹽、沒食子酸酯、丁羥基茴香醚和丁羥基甲苯；離子和非離子性表面活性劑，包括磷脂，例如上述表面活性劑；絡(luò)合劑，例如環(huán)糊精，尤其上述環(huán)糊精；以及掩味劑、崩解劑、著色劑、甜味劑和調(diào)味劑。待復(fù)水的固體組合物可為藥物試劑盒的一部分。此類試劑盒優(yōu)選包含無菌形式的固體組合物?？赏ㄟ^提供與待氣霧化的液體組合物類似的液體組合物，隨后例如利用凍干法將其干燥，來制備固體組合物。類似意味著，通過干燥來制備固體組合物的液體組合物可能不包含現(xiàn)成液體組合物中的所有固體成分，例如在復(fù)水用液體載劑被設(shè)計成包含一種或多種賦形劑的情況下。另外，兩種液體組合物中各成分的濃度不必要相同?；蛘?，可通過提供活性成分和任選提供至少一種賦形劑(都為粉末形式)，隨后將其混合形成粉末混合物，來制備待復(fù)水的固體組合物。優(yōu)選將固體組合物包裝于封閉容器中，各容器裝有一定量制劑，所述制劑含有體積在約0.25毫升到5毫升范圍內(nèi)的單位劑量活性化合物?；蛘?，一個容器裝有多個單位劑量，但因存在微生物污染的風(fēng)險，這種目前并不優(yōu)選。另外，所述試劑盒可包含用于使固體組合物復(fù)水并用于制備欲氣霧化的液體組合物的液體載劑，其中氣霧劑用于將活性化合物遞送到鼻、竇口鼻道復(fù)合體或者一個或多個鼻旁竇的粘膜。根據(jù)一個實施例，所述液體載劑可僅由水組成。在其它實施例中，載劑還包含一種或多種生理學(xué)上非活性的成分，例如一種或多種選自緩沖劑和PH值調(diào)節(jié)劑、鹽、表面活性劑等的賦形劑。液體載劑可提供于多個獨立包裝容器中，這些容器裝有使一定量含有一個單位劑量的固體制劑復(fù)水所需的液體量。如果將固體制劑包裝于裝有一個以上單位劑量的容器中，則液體載劑也可包裝于較大容器中。這種情況下，無論液體載劑或是固體組合物都還應(yīng)包含防腐劑，或防腐劑組合，以防止復(fù)水后微生物生長。包含液體載劑和待復(fù)水固體組合物的容器可包含一種構(gòu)件，其用于將二者彼此連接，從而便利其各自內(nèi)容物合并，而能夠使復(fù)水簡單便利地進(jìn)行。在一個實施例中，液體載劑和固體組合物填裝于一個雙室裝置的兩個獨立室中，由此分開儲存兩種組分，并視需要將其混合，而無需再將其從容器中取出。以此方式，復(fù)水將變得更為便利，并且能在無微生物污染的情況下進(jìn)行?；蛘?，試劑盒可包含一種或多種用于取出液體載劑或便利而有效地混合兩種組分的構(gòu)件或裝置。優(yōu)選試劑盒還含有印刷說明書，其說明如何復(fù)水制劑，以及如何氣霧化和投予復(fù)水的液體組合物，以便實現(xiàn)活性化合物向鼻腔和/或鼻旁竇粘膜的遞送。在另一個實施例中，可根據(jù)一種“旋轉(zhuǎn)鎖定原理(luerlockprinciple)”，將裝有溶解藥物的小瓶或容器插入霧化裝置中，這將不再需要首先打開小瓶，再將內(nèi)容物分配到霧化器的盛藥杯中。因此，小瓶可設(shè)計成能充當(dāng)獨特霧化器的盛藥儲器的形式，確保不會與不具有新穎氣霧劑遞送特征的其它霧化器弄混。在另一個實施例中，可對小瓶或容器進(jìn)行設(shè)計，以使其適合不同的保存環(huán)境，這使得在插入后液體能夠被氣霧劑發(fā)生器抽出并霧化。本發(fā)明的氣霧劑可用于預(yù)防、管理或治療鼻結(jié)構(gòu)或者鼻腔和/或鼻旁竇粘膜的病變、病狀、癥狀或疾病，或涉及鼻結(jié)構(gòu)或者鼻腔和/或鼻旁竇粘膜的病變、病狀、癥狀或疾病，例如急性和慢性鼻竇炎，例如過敏性鼻竇炎、季節(jié)性鼻竇炎、細(xì)菌性鼻竇炎、真菌性鼻竇炎、病毒性鼻竇炎、額竇炎、上頌竇炎、蝶竇炎、篩竇炎、真空性鼻竇炎；急性和慢性鼻炎，例如過敏性鼻炎、季節(jié)性鼻炎、細(xì)菌性鼻炎、真菌性鼻炎、病毒性鼻炎、萎縮性鼻炎、血管運動性鼻炎；鼻炎和鼻竇炎(即鼻_鼻竇炎)的任何組合；鼻息肉、鼻癤、鼻出血、鼻或鼻腔鼻竇粘膜創(chuàng)傷(例如損傷或術(shù)后創(chuàng)傷)；和鼻干燥綜合癥。氣霧劑且因此用來獲得氣霧劑的液體組合物特別優(yōu)選用于治療急性和慢性形式的鼻竇炎。優(yōu)選所述使用包含任選根據(jù)定期投藥方案進(jìn)行重復(fù)投藥，持續(xù)至少三天的時間，其中每天至少投藥一次。根據(jù)另一個實施例，投藥頻率為每天約2次或3次。任選所述治療包含更頻繁地投藥，例如一天4次或更高頻率。如果選擇每天投藥1次，則兩次連續(xù)投藥之間的時間間隔也宜選擇在約18小時到30小時的范圍內(nèi)，例如每天晚上、每天中午或每天早晨，以避免過長時間無藥物治療。在使用本發(fā)明設(shè)備進(jìn)行的Y-閃爍掃描研究中，意外地發(fā)現(xiàn)，當(dāng)將藥物遞送到鼻旁竇腔中時，藥物在上呼吸道中的停留時間是已發(fā)表的鼻噴霧劑和霧化器數(shù)據(jù)(Suman等人，PharmaceuticalResearch，第16卷，第10號，1999)的6到8倍，這表明其具有緩釋作用。這一出乎意料的作用使得給藥頻率可低于就鼻噴霧劑和其它鼻用藥物投藥途徑所推薦的方案(C.Marriott等人，RDDEurope2007，會刊第179-185頁)。因此，由于給藥頻率可低于當(dāng)前利用泵式鼻噴霧劑、鼻滴劑或霧化器處理的投藥頻率，故本發(fā)明的鼻腔鼻竇藥物遞送系統(tǒng)具有改善患者順應(yīng)性的潛力。在另一方面，本發(fā)明提供一種制備用于將活性化合物遞送到鼻、竇口鼻道復(fù)合體或鼻旁竇粘膜的藥用氣霧劑的方法，所述氣霧劑包含分散液相和連續(xù)氣相。所述方法包含以下步驟(a)提供氣霧劑發(fā)生器，其用于放出有效流量小于約5升/分鐘的氣霧劑；(b)提供構(gòu)件，其用于實現(xiàn)頻率在約10赫茲到約90赫茲范圍內(nèi)的氣霧劑壓力脈動；(c)提供包含所述活性化合物的液體組合物，其中體積小于約5毫升的所述液體組合物中包含單位劑量活性化合物；以及(d)同時操作所述氣霧劑發(fā)生器以將所述液體組合物霧化成有效流量小于約5升/分鐘的氣霧劑，和操作所述構(gòu)件以實現(xiàn)頻率在約10赫茲到約90赫茲范圍內(nèi)的氣霧劑壓力脈動。關(guān)于所述方法任選具有的特征、上文所述的本發(fā)明氣霧劑任選具有的特征，以及被描述為適于產(chǎn)生所述氣霧劑的裝置的特征和可用于在本發(fā)明情況下霧化的液體組合物的特征，都應(yīng)作必要修正而適用于本發(fā)明方法。具體說來，有效氣霧劑流量可分別選擇為不超過約4.5升/分鐘，或不超過約3升/分鐘，或不超過約2升/分鐘，或不超過約1升/分鐘，例如為約0.5或0.3升/分鐘。另外，據(jù)悉，某些類型的氣霧劑發(fā)生器很難用于產(chǎn)生有效流量小于約5升/分鐘，尤其不超過約3升/分鐘的氣霧劑。盡管過去曾將氣霧劑發(fā)生器(包含噴射式霧化器)與能夠遞送加壓空氣(壓力以約10赫茲到約90赫茲的頻率波動)的適當(dāng)壓縮機(jī)組合來用于放出脈動氣霧劑，但這些噴射式霧化器通常需要較大空氣或氣體流量來將液體轉(zhuǎn)化成霧狀氣霧劑?？衫貌恍枰諝饬骰驓怏w流以霧化液體的霧化器來產(chǎn)生展現(xiàn)所需有效流量的氣霧劑。舉例來說，超聲波霧化器和電子振動膜霧化器是適合實施本發(fā)明的裝置。所述方法包含同時操作適合的氣霧劑發(fā)生器將液體轉(zhuǎn)化成霧狀氣霧劑，和操作適合的構(gòu)件以實現(xiàn)氣霧劑的壓力脈動。在本發(fā)明上下文中，同時操作意思指，在一個氣霧劑投藥過程中，氣霧劑發(fā)生器和脈動構(gòu)件都被操作以達(dá)氣霧劑發(fā)生器所放出的氣霧劑脈動的效果。可通過連續(xù)而以實質(zhì)上同步的方式操作兩種裝置，持續(xù)一段指定的時間，例如數(shù)分鐘，來實現(xiàn)同時操作，以便投予氣霧劑；或可例如通過在較短的交替循環(huán)中，間歇性操作氣霧劑發(fā)生器與脈動構(gòu)件實現(xiàn)同時操作；或可例如通過在連續(xù)操作脈動構(gòu)件期間，使氣霧劑發(fā)生器間歇性放出氣霧劑一段時間，來實現(xiàn)同時操作。最基本的一條是由氣霧劑發(fā)生器放出的氣霧劑經(jīng)由脈動構(gòu)件的操作而振動。如上文所述，用于實現(xiàn)氣霧劑脈動的構(gòu)件可整合于氣霧劑發(fā)生器內(nèi)，尤其是欲將壓力波動疊加到主氣霧劑流上時。或者，脈動構(gòu)件可為獨立裝置，并且其產(chǎn)生的壓力波動可與主氣霧劑流分開傳遞給患者，例如通過一根管子經(jīng)由噴嘴連接到一個鼻孔，而從霧化器放出的氣霧劑引入另一鼻孔這種設(shè)置也可以產(chǎn)生相同效果，即氣霧劑振動。為了提供一種便利而有效的投予本發(fā)明氣霧劑的方法，可選擇適用于以每分鐘至少約0.1毫升分散液相的速率放出霧狀氣霧劑的氣霧劑發(fā)生器。根據(jù)另一個實施例，氣霧劑發(fā)生器用于在連續(xù)(非間歇)操作期間，每分鐘放出至少約0.15毫升，或每分鐘至少約0.175毫升、每分鐘至少約0.2毫升、每分鐘至少約0.3毫升，例如每分鐘約0.3到0.5毫升的分散相。如果進(jìn)行間歇操作模式，則取決于“開始”和“結(jié)束”間歇期的相對持續(xù)時間，平均總輸出率可能較低。在另一方面，本發(fā)明提供一種產(chǎn)生用于將活性化合物遞送到鼻、竇口鼻道復(fù)合體或鼻旁竇粘膜的藥用氣霧劑的設(shè)備。所述設(shè)備包含氣霧劑發(fā)生器，其用于放出有效流量小于約5升/分鐘的氣霧劑；和構(gòu)件，其用于實現(xiàn)頻率在約10赫茲到約90赫茲范圍內(nèi)的氣霧劑壓力脈動。如本文所用，設(shè)備應(yīng)理解為一起工作以實現(xiàn)所需作用(在本例中是具有低有效流量的振動氣霧劑)的一個或多個裝置。因此，設(shè)備的各個組件是否構(gòu)造成其相互機(jī)械連接的形式并不重要。關(guān)于設(shè)備和其組件任選具有的特征，參考上文就本發(fā)明氣霧劑所描述的相應(yīng)方面，在各個實施例中也會提供有關(guān)這些特征的細(xì)節(jié)。本發(fā)明使得可能使用較小體積的液體組合物(約0.25到2.5毫升或甚至0.5到1.5毫升)以高于現(xiàn)有技術(shù)所述的效率實現(xiàn)向鼻旁竇腔的氣霧劑遞送。以下各實例將進(jìn)一步說明本發(fā)明，這些實例不應(yīng)理解為限制本發(fā)明的范圍。實例實例1利用本發(fā)明的能產(chǎn)生具有低有效流量的脈動氣霧劑的裝置霧化左氧氟沙星水溶液。在人鼻造型體外(in-vitro)模型中評估其鼻腔鼻竇沉積。鼻腔鼻竇沉積模型。根據(jù)鼻腔和鼻道的解剖學(xué)形狀和尺寸，用塑料(聚甲醛(polyoxymethylen))建立人鼻造型模型。在此模型中，利用6個可更換的玻璃瓶模擬鼻旁竇，一邊3個，分別代表額竇、上頌竇和蝶竇。使用10毫米長的可更換人造竇口連接人造竇腔與鼻模型。此外，所述模型具有兩個代表人造鼻孔的開口，以及一個模擬咽的開口，咽經(jīng)氣管與鼻腔連接。沉積模型還在鼻腔內(nèi)裝備有壓力感應(yīng)器，以便測定氣霧劑壓力脈動幅度。本實驗中所用的配置包括各額竇7.5毫升的內(nèi)容積、各上頌竇23毫升的內(nèi)容積以及各蝶竇13毫升的內(nèi)容積。所有鼻竇的竇口直徑都為1毫米(左側(cè))和3毫米(右側(cè))。代表鼻竇的各玻璃瓶的內(nèi)部空間都內(nèi)襯以過濾材料。測試制劑。制備包含3重量％活性成分的左氧氟沙星水溶液。非活性成分為木糖醇(2重量％)、氯化鈉(0.029重量％)、七水硫酸鎂(1.33重量％)、羥丙基甲基纖維素(0.01重量％)和水。氣霧劑發(fā)生器和脈動構(gòu)件。原型電子振動篩霧化器經(jīng)過改進(jìn)，能接收外部空氣流，其經(jīng)由軟管和緊封噴嘴將氣霧劑輸送到鼻造型模型的一個人造鼻孔中。一個接頭噴嘴裝進(jìn)另一鼻孔，所述接頭包含帶限流器(flowresistor)的出口，以及將其與連接到振動發(fā)生器的軟管連接的進(jìn)口，所述振動發(fā)生器能以36赫茲的頻率提供約20毫巴(在本模型中測量)的壓力脈動，但無任何凈空氣流量。在此特殊設(shè)置中，由于振動發(fā)生器沒有添加額外凈流量，而且未出現(xiàn)流量的明顯損失或減少，故將氣霧劑輸送到模型的流量實質(zhì)上與上文所述的有效氣霧劑流量相同。測試程序。在各測試中，霧化器儲器中裝有0.5毫升左氧氟沙星溶液。隨后，在指定氣霧劑流量下，以連續(xù)模式操作霧化器，直到儲器變空并且裝置自動關(guān)閉。在霧化器操作的同時，以連續(xù)模式操作振動發(fā)生器。隨后，再向儲器中裝入0.5毫升左氧氟沙星溶液。此時，將用于將氣霧劑輸送到鼻造型模型的管子裝進(jìn)另一鼻孔，并再次同時操作霧化器和振動發(fā)生器，直到儲器變空。為了評估氣霧劑的沉積量，隨后拆開模型。用適當(dāng)溶劑沖洗相應(yīng)組件以提取活性成分，并利用HPLC定量。以類似方式分析霧化器的接觸區(qū)域、鼻造型模型剩余部分和限流器內(nèi)部過濾器的藥物含量。將在鼻造型模型剩余部分中發(fā)現(xiàn)的原料藥量與鼻竇中發(fā)現(xiàn)的原料藥量相加，估算出總鼻腔鼻竇沉積量。各流量進(jìn)行兩個完整的測試周期。結(jié)果。表1顯示在各種流量(以重量％表示)下左氧氟沙星的鼻竇沉積和總鼻腔鼻竇沉積。注意到，0.8,1.5、3.0和4.5升/分鐘的有效流量展現(xiàn)特別高的鼻竇和鼻腔鼻竇沉積程度，遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于本發(fā)明人在測試現(xiàn)有技術(shù)所提出的鼻竇或鼻腔鼻竇粘膜氣霧劑遞送方法和裝置時所發(fā)現(xiàn)的任何其它沉積值。在所有測試中，2X0.5毫升的霧化時間在3到3.5<table>tableseeoriginaldocumentpage29</column></row><table>使用實例1中所述的沉積模型，進(jìn)行實例1中所述本發(fā)明設(shè)備相對PARISINUS裝置的比較性研究，其中本發(fā)明設(shè)備以2升/分鐘的流量(在本例中，這也是有效流量)操作，而PARISINUS裝置(也放出振動氣霧劑)裝備有改進(jìn)的LCSPRINTJunior噴射式霧化器，有效流量為7升/分鐘。兩個裝置都用于產(chǎn)生平均液滴尺寸為約3微米的氣霧劑，兩個裝置的壓力振動幅度(在本模型中測量)都為20毫巴，并且頻率都設(shè)置為44赫茲。測試制劑。15毫克左氧氟沙星溶解于3毫升等滲生理鹽水中。低流量霧化器中裝入2X15毫升。結(jié)果。如下表2所示，在藥物裝載量相同的情況下，利用低流量原型設(shè)備可得到的藥物沉積量比PARISINUS裝置高得多。此外，利用本發(fā)明設(shè)備的投藥時間明顯比利用PARISINUS裝置的投藥時間短(6.7分鐘對8.0分鐘)。表2一鼻竇位置和尺寸鼻竇中的藥物沉積量丨微克1，取決于裝置類型位置鼻竇容積[亳升]竇口直徑[毫米]PARISINUS本發(fā)明設(shè)備右額竇13‘24188““左額竇7.5171251右上頌竇233145825左上頜竇23186284右蝶竇12353401左蝶竇_12__1_74_360_實例3測試制劑。使用阿奇霉素制劑研究本發(fā)明設(shè)備的霧化效率，所述制劑由5.0重量％阿奇霉素、2.0重量％六水氯化鎂、0.0125重量％薄荷醇、0.025重量％糖精鈉和2.5重量％木糖醇以及用于將PH值調(diào)到6.3的鹽酸組成。歸因于阿奇霉素的抗微生物、消炎和免疫調(diào)節(jié)作用，此制劑將特別適用于治療鼻和鼻旁竇炎癥和感染。此外，此藥物制劑在利用本發(fā)明設(shè)備遞送時，還適于治療鼻息肉。測試程序。首先，用各種氣霧劑發(fā)生器(噴霧頭(atomizinghead))霧化測試制齊U，并利用激光衍射法測量質(zhì)量中值直徑。選擇產(chǎn)生質(zhì)量中值直徑為3.0微米的氣霧劑的噴霧頭用于實例1所述的沉積量研究。所述裝置以1.0升/分鐘的恒定流量以及36赫茲的脈動頻率操作。在各測試中，霧化器儲器中裝有0.5毫升上述阿奇霉素溶液(50毫克/毫升)。隨后，在指定氣霧劑流量下，以連續(xù)模式操作霧化器，直到儲器變空并且裝置自動關(guān)閉。在霧化器操作的同時，以連續(xù)模式操作振動構(gòu)件。隨后，再向儲器中裝入0.5毫升阿奇霉素溶液。此時，將用于將氣霧劑輸送到鼻造型模型的管子裝進(jìn)另一鼻孔，并再次同時操作霧化器和振動構(gòu)件，直到儲器變空。為了評估氣霧劑的沉積量，隨后拆開模型。用適當(dāng)溶劑沖洗相應(yīng)組件以提取活性成分，并利用HPLC定量。以類似方式分析霧化器的接觸區(qū)域、鼻造型模型剩余部分和限流器內(nèi)部過濾器的藥物含量。將在鼻造型模型剩余部分中發(fā)現(xiàn)的原料藥量與鼻竇中發(fā)現(xiàn)的原料藥量相加，估算出總鼻腔鼻竇沉積量。實驗進(jìn)行4次。結(jié)果。表3顯示鼻竇中阿奇霉素的沉積量(以微克表示)。裝入的藥物量中有30%沉積于全部6個鼻竇腔中，并且32%沉積于鼻腔中。因此，鼻腔鼻竇沉積量為62%。在所有測試中，2X0.5毫升的霧化時間在3.2到3.4分鐘的范圍內(nèi)。表3位置鼻竇鼻容賣積^Tt竇口紐[毫ITV鼻寞中的阿奇霄素沉糖醜右額竇7.50.5214左額竇7.50.5312右上頜竇2325039左上頌竇2325568、右蝶竇1211661左蝶竇12_1____1908_實例4使用水性布地縮松制劑研究本發(fā)明設(shè)備的霧化效率，所述制劑由表4中所列的成分構(gòu)成。首先，用各種氣霧劑發(fā)生器(噴霧頭)霧化測試制劑，并利用激光衍射法測量質(zhì)量中值直徑。選擇產(chǎn)生質(zhì)量中值直徑為3.0微米的氣霧劑的噴霧頭用于實例1所述的沉積量研究。所述裝置以1.0升/分鐘的恒定流量以及36赫茲的脈動頻率操作。表4.測試制劑組成成分[重量％]布地縮松(劑量120微克/0.5毫升)0.0236Captisol3.57無水檸檬酸0.03二水檸檬酸鈉0.05氯化鈉0.57二水依地酸二鈉0.01_注射用水___補(bǔ)足到100.0_測試程序。在各測試中，霧化器儲器中裝有0.5毫升布地縮松溶液。隨后，在指定氣霧劑流量下，以連續(xù)模式操作霧化器，直到儲器變空并且裝置自動關(guān)閉。在霧化器操作的同時，以連續(xù)模式操作振動構(gòu)件。隨后，再向儲器中裝入0.5毫升布地縮松溶液。此時，將用于將氣霧劑輸送到鼻造型模型的管子裝進(jìn)另一鼻孔，并再次同時操作霧化器和振動構(gòu)件，直到儲器變空。為了評估氣霧劑的沉積量，隨后拆開模型。用適當(dāng)溶劑沖洗相應(yīng)組件以提取活性成分，并利用HPLC定量。以類似方式分析霧化器的接觸區(qū)域、鼻造型模型剩余部分和限流器內(nèi)部過濾器的藥物含量。將在鼻造型模型剩余部分中發(fā)現(xiàn)的原料藥量與鼻竇中發(fā)現(xiàn)的原料藥量相加，估算出總鼻腔鼻竇沉積量。實驗進(jìn)行3次。結(jié)果。表5顯示鼻竇中布地縮松的沉積量(以微克表示)。裝入的藥物量中有28%沉積于全部6個鼻竇腔中，并且33%沉積于鼻腔中。因此，鼻腔鼻竇沉積量為初始裝入藥物質(zhì)量的61%。在所有測試中，2X0.5毫升的霧化時間在3.3到3.5分鐘的范圍內(nèi)。表5<table>tableseeoriginaldocumentpage31</column></row><table>實例5對兩個健康志愿者利用經(jīng)99mTc-DTPA放射性標(biāo)記的色甘酸二鈉溶液(IsoCromPARIPharma,Munich,Germany)進(jìn)行閃爍掃描研究如下。測試程序。向霧化器儲器中裝入約1.0毫升標(biāo)記99mTc-DTPA(二乙三胺五乙酸)的等滲色甘酸鹽溶液。隨后，在ι.O升/分鐘的指定氣霧劑流量和36赫茲的脈動頻率下，以連續(xù)模式操作霧化器，每個鼻孔10秒。投藥后，立即使各志愿者站于Y相機(jī)前，以獲取沉積圖像。在投藥后長達(dá)24小時內(nèi)的不同時間段，再獲得圖像。將各圖像的衰變校正計數(shù)對時間作圖，并將指數(shù)回歸曲線對數(shù)據(jù)擬合。由回歸方程計算出半衰期(Tv2)和時間常數(shù)(τ)。數(shù)據(jù)顯示于表6中。以相同方式處理已發(fā)表的清除率數(shù)據(jù)(Suman等人，“Comparisonofnasaldepositionandclearanceofaerosolgeneratedbyanebulizerandanaqueousspraypump”，PharmaceuticalResearch，第16卷，第10號，1999)，獲得鼻噴霧劑(T1/2=0.75小時，τ=1.0小時)和霧化器(Τ1/2=1.0小時，τ=1.5小時)活性滯留的半衰期和時間常數(shù)。表6<formula>formulaseeoriginaldocumentpage32</formula>結(jié)果Τ1/2=6.3小時，τ=9.1小時Τ1/2=《8小時，τ=9.8小時在利用本發(fā)明設(shè)備投藥后獲得的藥物滯留時間約為適于投予鼻用藥物的霧化器的6倍(約6.5小時對1小時)，并且約為常用定量泵式鼻噴霧劑的8倍(約6.5小時對0.75小時)。實例6由兩種協(xié)同作用抗生素組成的治療由慢性鼻_鼻竇炎和/或囊腫性纖維化引起的鼻和鼻旁竇腔細(xì)菌感染的組合產(chǎn)品制劑，可由大環(huán)內(nèi)酯與氨基糖苷、氟喹諾酮或頭孢菌素或單環(huán)內(nèi)酰胺構(gòu)成。下文提供利用二價離子作為形成絡(luò)合物的賦形劑的一些實例。實例6-1。如下調(diào)配一水阿奇霉素乙醇化物與妥布霉素的組合產(chǎn)品。將5.0克阿奇霉素溶解于約82克含HC1(1摩爾濃度)的注射用水中。將等摩爾量的六水氯化鎂(約1.4克)添加到溶液中，并攪拌，直到完全溶解。再添加掩味劑海藻糖(2.0重量％)、糖精鈉(0.025重量％)和L-薄荷醇(0.025重量％)，并在攪拌下溶解，隨后用INNaOH將ρΗ值調(diào)到ρΗ6.3，并將體積補(bǔ)足到100毫升。接著，將10.0克妥布霉素添加到此溶液中。在層流空氣下無菌過濾最終的溶液，并將0.5毫升溶液填入吹瓶_灌裝_封口的聚乙烯小瓶中，隨后密封。在2-8°C下儲存3周后，測量此制劑的滲透壓為748毫滲透摩爾/千克。實例6-2。通過滴加INHCl使ρΗ值達(dá)到約6，將5.0克一水阿奇霉素乙醇化物和約2.5克六水氯化鎂溶解于約86克注射用水中。添加3.0克左氧氟沙星，并攪拌混合物，直到溶解。此后，用NaOH將ρΗ值調(diào)到ρΗ6.3，并且將體積調(diào)到100毫升。在層流空氣下，無菌過濾所得澄清溶液。隨后，將2毫升溶液填入通氮氣預(yù)先滅菌的吹瓶_灌裝_封口的聚丙烯小瓶中。實例7本實例描述制造包含75毫克/毫升氨曲南和75毫克/毫升阿奇霉素作為組合產(chǎn)品的凍干粉的方法，所述凍干粉經(jīng)由本發(fā)明設(shè)備霧化而用于治療由革蘭氏(gram)陰性和革蘭氏陽性細(xì)菌引起的鼻和鼻旁竇腔感染。將約7.5克氨曲南懸浮于約75毫升注射用水中。將90%計算量的一水賴氨酸溶解于約15%計算量的注射用水中(中和溶液I)。在恒定攪拌和pH控制(plU+)下，將一水賴氨酸溶液(中和溶液I)緩慢添加到氨曲南懸浮液中。將5.0克一水賴氨酸溶解于50.0毫升注射用水中(中和溶液II)。將此溶液(中和溶液II)添加到經(jīng)中和的氨曲南溶液中，直到獲得所需PH值(在恒定攪拌和pH控制下)。添加注射用水以獲得計算的最終體積(=凍干溶液)。向此氨曲南溶液中添加如下制備的阿奇霉素溶液(75毫克/毫升)。將7.6克一水阿奇霉素乙醇化物溶解于約90克含HC1(1摩爾濃度)的注射用水中。將3%甘露糖醇和約2.1克六水氯化鎂添加到溶液中，并攪拌，直到完全溶解。用INNaOH將PH值調(diào)到pH6.3，并通過添加注射用水將體積補(bǔ)足到100毫升。此后，將約90毫升兩種溶液以11比率混合在一起，并濾過0.22微米過濾器。將4毫升等分試樣填入預(yù)先滅菌的琥珀色玻璃小瓶中，并放入冷凍干燥器(ChristEpsilon2-6D)中，并且根據(jù)下述條件凍干。冷凍6小時，-40V，無真空一次干燥18小時，-10°C，0.25毫巴二次干燥18小時，+20°C，0.04毫巴干燥循環(huán)完成后，在冷凍干燥器內(nèi)封閉小瓶，隨后密封。將團(tuán)塊溶解于2毫升無菌水中，并利用新穎鼻旁竇藥物遞送系統(tǒng)以氣霧劑形式遞送溶液，以治療罹患由革蘭氏陰性和革蘭氏陽性細(xì)菌引起的感染并且無法用各類靜脈內(nèi)和口服抗生素有效治療的患者。權(quán)利要求一種制備用于將活性化合物遞送到鼻、竇口鼻道復(fù)合體或鼻旁竇粘膜的藥用氣霧劑的方法，所述氣霧劑包含分散液相和連續(xù)氣相，所述方法包含(a)提供氣霧劑發(fā)生器，其用于放出有效流量小于約5升/分鐘的氣霧劑；(b)提供構(gòu)件，其用于實現(xiàn)頻率在約10赫茲到約90赫茲范圍內(nèi)的氣霧劑壓力脈動；(c)提供包含所述活性化合物的液體組合物，其中體積小于約5毫升的所述液體組合物中包含單位劑量的所述活性化合物，以及(d)同時操作所述氣霧劑發(fā)生器以將所述液體組合物霧化成有效流量小于約5升/分鐘的氣霧劑，和操作所述構(gòu)件以實現(xiàn)頻率在約10赫茲到約90赫茲范圍內(nèi)的所述氣霧劑的壓力脈動。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述氣霧劑發(fā)生器放出有效流量不超過約3升/分鐘的所述氣霧劑。3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的方法，其中所述實現(xiàn)壓力脈動的構(gòu)件保持至少約5毫巴的壓力脈動幅度。4.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一權(quán)利要求所述的方法，其中所述氣霧劑發(fā)生器放出密度為每毫升連續(xù)氣相至少約0.05微升分散液相的所述氣霧劑。5.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一權(quán)利要求所述的方法，其中所述氣霧劑發(fā)生器包括選自由超聲波霧化器和電子振動膜霧化器組成的群組的霧化器。6.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一權(quán)利要求所述的方法，其中體積小于約2.5毫升的所述液體組合物中包含單位劑量的所述活性化合物。7.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一權(quán)利要求所述的方法，其中所述氣霧劑發(fā)生器在小于約10分鐘內(nèi)放出一些包含單位劑量所述活性化合物的氣霧劑。8.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一權(quán)利要求所述的方法，其中利用激光衍射測量，所述分散液相的質(zhì)量中值直徑為約2.0微米到約6.0微米。9.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一權(quán)利要求所述的方法，其中步驟(d)是以獲得非恒定有效氣霧劑流量的方式進(jìn)行。10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的方法，其中步驟(d)包括一個或多個實質(zhì)上無有效氣霧劑流量的階段。11.根據(jù)權(quán)利要求9所述的方法，其中所述氣霧劑以大于零的第一有效流量放出，持續(xù)第一時間段，隨后在第二時間段內(nèi)，所述氣霧劑以第二流量放出，所述第二流量實質(zhì)上小于所述第一流量。12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的方法，其中所述第二流量約為零。13.根據(jù)權(quán)利要求11所述的方法，其中所述第一時間段具有確保鼻腔鼻竇區(qū)充滿一部分新的所述氣霧劑的持續(xù)時間。14.根據(jù)權(quán)利要求11所述的方法，其中所述第二時間段的持續(xù)時間為約0.5秒到約2秒。15.根據(jù)權(quán)利要求10所述的方法，其中所述氣霧劑是在(i)所述氣霧劑壓力脈動的實質(zhì)上無有效氣霧劑流量和(ii)所述氣霧劑不脈動的實質(zhì)上不為零的有效氣霧劑流量的交替階段期間放出。16.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一權(quán)利要求所述的方法，其中所述提供所述包含所述活性化合物的液體組合物的步驟包含(a)提供包含所述活性化合物的固體組合物，(b)提供使所述固體組合物復(fù)水的液體，以及(c)利用所述液體使所述固體組合物復(fù)水，以獲得包含所述活性化合物的液體組合物。17.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一權(quán)利要求所述的方法，其中所述活性化合物選自由以下物質(zhì)組成的群組消炎化合物、抗過敏藥、抗生素、抗體、抗真菌劑、抗感染劑、抗氧化劑、防腐劑(antis印tics)、抗病毒劑、細(xì)胞抑制劑、解充血藥、基因、糖皮質(zhì)激素、免疫調(diào)節(jié)劑、白三烯拮抗劑、局麻藥、化痰劑、低聚核苷酸、肽、植物提取物、蛋白質(zhì)、疫苗、維生素和創(chuàng)傷愈合劑。18.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一權(quán)利要求所述的方法，其中所述活性化合物包含濃度為10毫克/毫升到100毫克/毫升的大環(huán)內(nèi)酯，并且所述液體組合物包含二價陽離子，并且其中二價陽離子的總摩爾濃度與所述大環(huán)內(nèi)酯的摩爾濃度的比率在約0.11到101的范圍內(nèi)。19.根據(jù)權(quán)利要求18所述的方法，其中所述大環(huán)內(nèi)酯是阿奇霉素(azithromycin)。20.根據(jù)權(quán)利要求18或19所述的方法，其中所述二價陽離子選自鈣和鎂的水溶性無機(jī)和有機(jī)鹽。21.根據(jù)權(quán)利要求1至17中任一權(quán)利要求所述的方法，其中所述活性化合物是比率在13到31范圍內(nèi)的阿奇霉素與氟喹諾酮(fluoroquinolone)或氨基糖苷的組合。22.一種藥用氣霧劑，其用于將活性化合物遞送到鼻、竇口鼻道復(fù)合體或鼻旁竇的粘膜，所述氣霧劑包含分散液相和連續(xù)氣相，其中所述氣霧劑的壓力以在約10赫茲到約90赫茲范圍內(nèi)的頻率脈動，并且其中所述氣霧劑展現(xiàn)小于約5升/分鐘的有效流量。23.根據(jù)權(quán)利要求22所述的氣霧劑，其中所述有效流量不超過約3升/分鐘。24.根據(jù)權(quán)利要求22或23所述的氣霧劑，其中所述壓力是以至少約5毫巴的幅度脈動。25.根據(jù)權(quán)利要求22至24中任一權(quán)利要求所述的氣霧劑，其密度為每毫升連續(xù)氣相至少約0.05微升分散液相。26.根據(jù)權(quán)利要求22至25中任一權(quán)利要求所述的氣霧劑，其中利用激光衍射測量，所述分散液相的質(zhì)量中值直徑為約2.0微米到約6.0微米。27.根據(jù)權(quán)利要求22至26中任一權(quán)利要求所述的氣霧劑，其中所述活性化合物選自由以下物質(zhì)組成的群組消炎化合物、抗過敏藥、抗生素、抗體、抗真菌劑、抗感染劑、抗氧化齊U、防腐劑、抗病毒劑、細(xì)胞抑制劑、解充血藥、基因、糖皮質(zhì)激素、免疫調(diào)節(jié)劑、白三烯拮抗齊U、局麻藥、化痰劑、低聚核苷酸、肽、植物提取物、蛋白質(zhì)、疫苗、維生素和創(chuàng)傷愈合劑。28.根據(jù)權(quán)利要求22至27中任一權(quán)利要求所述的氣霧劑，其中所述活性化合物包含濃度為10毫克/毫升到100毫克/毫升的大環(huán)內(nèi)酯，并且所述液體組合物包含二價陽離子，并且其中二價陽離子的總摩爾濃度與所述大環(huán)內(nèi)酯的摩爾濃度的比率在約0.11到101的范圍內(nèi)。29.根據(jù)權(quán)利要求28所述的氣霧劑，其中所述大環(huán)內(nèi)酯是阿奇霉素。30.根據(jù)權(quán)利要求28或29所述的氣霧劑，其中所述二價陽離子選自鈣和鎂的水溶性無機(jī)和有機(jī)鹽。31.根據(jù)權(quán)利要求22至27中任一權(quán)利要求所述的氣霧劑，其中所述活性化合物是比率在13到31范圍內(nèi)的阿奇霉素與氟喹諾酮或氨基糖苷的組合。32.—種活性化合物制備藥用氣霧劑的用法，所述氣霧劑用于將所述活性化合物遞送到鼻、竇口鼻道復(fù)合體或鼻旁竇粘膜以預(yù)防、管理或治療任何上下呼吸道疾病，其中所述氣霧劑包含分散液相和連續(xù)氣相，并且其中所述用法包含以下步驟(a)提供氣霧劑發(fā)生器，其用于放出有效流量小于約5升/分鐘的氣霧劑；(b)提供構(gòu)件，其用于實現(xiàn)頻率在約10赫茲到約90赫茲范圍內(nèi)的氣霧劑壓力脈動；(c)提供包含所述活性化合物的液體組合物，其中體積小于約5毫升的所述液體組合物中包含單位劑量的所述活性化合物，以及(d)同時操作所述氣霧劑發(fā)生器以將所述液體組合物霧化成有效流量小于約5升/分鐘的氣霧劑，和操作所述構(gòu)件以實現(xiàn)頻率在約10赫茲到約90赫茲范圍內(nèi)的所述氣霧劑的壓力脈動。33.根據(jù)權(quán)利要求32所述的用法，其中所述疾病是哮喘、囊腫性纖維化、急性或慢性鼻竇炎或鼻息肉。34.根據(jù)權(quán)利要求32或33所述的用法，其中所述氣霧劑的投予頻率為每周至少1次、2次或3次，或者每天一次持續(xù)至少3天。35.根據(jù)權(quán)利要求32至34中任一權(quán)利要求所述的用法，其中所述活性化合物包含濃度為10毫克/毫升到100毫克/毫升的大環(huán)內(nèi)酯，并且所述液體組合物包含二價陽離子，并且其中二價陽離子的總摩爾濃度與所述大環(huán)內(nèi)酯的摩爾濃度的比率在約0.11到101的范圍內(nèi)。36.根據(jù)權(quán)利要求35所述的用法，其中所述大環(huán)內(nèi)酯是阿奇霉素。37.根據(jù)權(quán)利要求35或36所述的用法，其中所述二價陽離子選自鈣和鎂的水溶性無機(jī)和有機(jī)鹽。38.根據(jù)權(quán)利要求32至34中任一權(quán)利要求所述的用法，其中所述活性化合物是比率在13到31范圍內(nèi)的阿奇霉素與氟喹諾酮或氨基糖苷的組合。39.一種產(chǎn)生用于將活性化合物遞送到鼻、竇口鼻道復(fù)合體或鼻旁竇粘膜的藥用氣霧劑的設(shè)備，其包含用于放出有效流量小于約5升/分鐘的氣霧劑的氣霧劑發(fā)生器，和用于實現(xiàn)頻率在約10赫茲到約90赫茲范圍內(nèi)的氣霧劑壓力脈動的構(gòu)件。40.根據(jù)權(quán)利要求39所述的設(shè)備，其中所述氣霧劑發(fā)生器用于放出有效流量不超過約3升/分鐘的氣霧劑。41.根據(jù)權(quán)利要求39或40所述的設(shè)備，其中所述實現(xiàn)壓力脈動的構(gòu)件用于保持至少約5毫巴的壓力脈動幅度。42.根據(jù)權(quán)利要求39至41中任一權(quán)利要求所述的設(shè)備，其中所述氣霧劑發(fā)生器包括選自由超聲波霧化器和電子振動膜霧化器組成的群組的霧化器。43.根據(jù)權(quán)利要求39至42中任一權(quán)利要求所述的設(shè)備，其中所述霧化器包含借以放出所述氣霧劑的第一噴嘴，并且其中所述實現(xiàn)壓力脈動的構(gòu)件包含借以傳遞所述壓力脈動的第二噴嘴。44.根據(jù)權(quán)利要求39至43中任一權(quán)利要求所述的設(shè)備，其中所述霧化器產(chǎn)生一種氣霧齊U，其可沉積于所述鼻旁腔，并且與沉積于所述鼻的所述氣霧劑相比，具有不同的清除機(jī)制以及更長的停留時間。45.根據(jù)權(quán)利要求39至44中任一權(quán)利要求所述的設(shè)備，其特征在于當(dāng)應(yīng)用人鼻造型模型時體外(in-vitro)鼻旁藥物沉積為至少8%，并且在2小時內(nèi)標(biāo)稱劑量的體內(nèi)(in-vivo)清除率低于50%。46.一種根據(jù)權(quán)利要求39至45中任一權(quán)利要求所述的設(shè)備的用途，其用于預(yù)防、管理或治療任何上下呼吸道疾病，或由任何上下呼吸道疾病引起的任何癥狀或病狀。47.根據(jù)權(quán)利要求46所述的用途，其中所述疾病是哮喘、囊腫性纖維化、急性或慢性鼻竇炎或鼻息肉。48.一種預(yù)防、管理或治療需要所述預(yù)防、管理或治療的個體任何上下呼吸道疾病或者由所述疾病引起的任何癥狀或病狀的方法，其中所述方法包含以下步驟(i)根據(jù)權(quán)利要求1至12中任一權(quán)利要求所述的方法制備藥用氣霧劑；和(ii)對所述個體投予所述氣霧劑。49.根據(jù)權(quán)利要求48所述的方法，其中所述疾病是哮喘、囊腫性纖維化、急性或慢性鼻竇炎或鼻息肉。50.根據(jù)權(quán)利要求48或49所述的方法，其中所述活性化合物包含濃度為10毫克/毫升到100毫克/毫升的大環(huán)內(nèi)酯，并且所述液體組合物包含二價陽離子，并且其中二價陽離子的總摩爾濃度與所述大環(huán)內(nèi)酯的摩爾濃度的比率在約0.11到101的范圍內(nèi)。51.根據(jù)權(quán)利要求50所述的方法，其中所述大環(huán)內(nèi)酯是阿奇霉素。52.根據(jù)權(quán)利要求50或51所述的方法，其中所述二價陽離子選自鈣和鎂的水溶性無機(jī)或有機(jī)鹽。53.根據(jù)權(quán)利要求48或49所述的方法，其中所述活性化合物是比率在13到31范圍內(nèi)的阿奇霉素與氟喹諾酮或氨基糖苷的組合。全文摘要本發(fā)明公開一種藥用氣霧劑，其適于將活性化合物遞送到鼻、竇口鼻道復(fù)合體或鼻旁竇粘膜。所述氣霧劑的壓力并不恒定，而是在約10赫茲到90赫茲的頻率波動。所述氣霧劑的另一特征在于，其展現(xiàn)小于約5升/分鐘的較低有效流量。所述氣霧劑特別適于預(yù)防、管理或治療影響鼻或鼻旁竇的疾病、癥狀或病狀，例如急性和慢性鼻竇炎。文檔編號B05C11/02GK101815503SQ200880103325公開日2010年8月25日申請日期2008年8月29日優(yōu)先權(quán)日2007年8月31日發(fā)明者烏爾·壽鑫,安隹爾斯·伯曼,曼福爾德·凱勒,約翰·斯莫滿,馬丁·路博申請人:帕銳制藥兩和公司