具有壓敏粘合劑性質的可生物降解的組合物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種組合物，其包括以下物質的反應產(chǎn)物：(a)平均官能度至少為2的含異氰酸酯基團的組分；和(b)平均官能度至少為2的含活性氫基團的組分。組合物是可生物降解的，在22℃及以下為固體，溫度37℃、相對濕度100%時具有壓敏粘合劑性質。組合物可用于將聚合物網(wǎng)材或薄膜粘合至生物組織。
【專利說明】具有壓敏粘合劑性質的可生物降解的組合物
[0001]相關申請的交叉參考
[0002]本申請要求2010年11月15日提交的美國臨時專利申請第61/413，546號的優(yōu)先權,其全部內(nèi)容通過引用納入本文。
【技術領域】
[0003]本發(fā)明涉及用于生物組織相關應用的粘合劑。
【背景技術】
[0004]壓敏粘合劑是指一旦施加指端或手掌壓力能夠粘附于各種表面的發(fā)粘材料。它們通常能夠從光滑表面去除而不會留有殘留。
[0005]最常用壓敏粘合劑是基于丙烯酸類聚合物和共聚物的粘合劑。但是，丙烯酸類聚合物或共聚物對于涉及硬或軟的生物組織應用而言并非十分適合，因為它們對于體內(nèi)使用而言常常不具有足夠的生物降解和生物相容性。建議體內(nèi)使用的壓敏粘合劑的例子包括基于可生物降解的聚酯如聚羥基烷酸酯和源自聚乳酸的聚酯的粘合劑。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006]描述了一種組合物，其包括以下物質的反應產(chǎn)物:(a)平均官能度至少為2的含異氰酸酯基團的組分；和(b)平均官能度至少為2的含活性氫基團的組分。組合物是可生物降解的，在22°C及以下為固體，溫度37°C、相對濕度100%時具有壓敏粘合劑性質。
[0007]在一些實施方式中，異氰酸酯基團與活性氫基團的比例約為1:1，得到基本上不含未反應異氰酸酯基團的組合物。該組合物不是可濕固化的，永遠壓敏(即，在37°C和100%相對濕度下永久發(fā)粘)。在其他實施方式中，異氰酸酯基團與活性氫基團的比例大于1:1，得到包含未反應異氰酸酯基團的組合物。該組合物是一種緩慢固化、可濕固化的組合物，37°C和100%相對濕度下具有壓敏粘合劑性質一段時間直至完全固化。該段時間足以將諸如聚合物網(wǎng)材或薄膜的制品粘結至生物組織。
[0008]術語“組分”表示單一反應物，以及不同反應物的摻混物。
[0009]在一些實施方式中，包含異氰酸酯基團的組分選自:賴氨酸二異氰酸酯及其衍生物，賴氨酸三異氰酸酯及其衍生物，以及它們的組合。
[0010]在一些實施方式中，包含活性氫基團的組分選自:包含羥基基團的反應物，包含胺基團的反應物，包含巰基基團的反應物，包含羧酸基團的反應物，以及它們的組合。包含活性氫基團的組分可包括:包含單、雙和三個官能性氫基團的反應物，單獨使用或者相互組合使用，前提是組分的平均官能度至少為2。
[0011]在一些實施方式中，包含活性氫基團的組分選自:聚酯多元醇、聚醚多元醇以及它們的組合。包含活性氫基團的組分也可 包括C3-Cltl烴的羥烷基衍生物如三羥甲基丙烷。合適的包含活性氫基團的組分的其他例子包括羥烷基胺如三乙醇胺。其他例子還包括丙三醇及其烷氧基化衍生物。[0012]在一些實施方式中，組合物還包含催化劑、增粘劑(例如，松香酸、蔗糖苯甲酸酯及其組合)、穩(wěn)定劑、或它們的組合。
[0013]組合物可通過以下物質反應制備得到:(a)平均官能度至少為2的含異氰酸酯基團的組分；和(b)平均官能度至少為2的含活性氫基團的組分。在一些實施方式中，反應可以分多個階段進行。第一階段，包含異氰酸酯基團的組分與第一種官能度至少為2的包含活性氫基團的組分反應以形成具有未反應異氰酸酯基團的氨基甲酸酯反應產(chǎn)物。然后，氨基甲酸酯反應產(chǎn)物與第二種包含活性氫基團的反應物反應。
[0014]組合物可用于將各種材料粘合至硬或軟的生物組織。代表性的材料的例子包括聚合物網(wǎng)材或薄膜。組合物可應用于生物組織、網(wǎng)材或薄膜、或兩者。因為組合物具有壓敏粘合劑性質，在施用期間可以重新定位網(wǎng)材或薄膜。
[0015]下面的內(nèi)容中詳細描述了本發(fā)明的一種或多種實施方式。通過說明書和權利要求書，本發(fā)明的其它特征、目的和優(yōu)點將是顯而易見的。
[0016]發(fā)明詳述
[0017]組合物包括以下物質的反應產(chǎn)物:(a)平均官能度至少為2的含異氰酸酯基團的組分；和(b)平均官能度至少為2的含活性氫基團的組分。組合物是可生物降解的，在22°C及以下為固體，溫度37°C、相對濕度100%時具有壓敏粘合劑性質。
[0018]組合物可以永久發(fā)粘或者可以隨著組合物緩慢固化顯示壓敏性質一段時間。永久發(fā)粘組合物基本上不含未反應的異氰酸酯基團，因而不會濕固化。相反，緩慢固化的組合物具有游離的異氰酸酯基團，因此雖然緩慢，但仍然會固化。
[0019]包含異氰酸酯基團的組分的平均異氰酸酯官能度至少為2，并且可以至少為3。術語“平均”反映了以下事實，即如上文發(fā)明概述中所述，包含異氰酸酯基團的組分可包括多種類型的異氰酸酯，包括具有不同官能性的異氰酸酯。合適的異氰酸酯包括源自氨基酸和氨基酸衍生物的那些。具 體例子包括賴氨酸二異氰酸酯(“LDI”)及其衍生物(例如，烷基酯如甲酯或乙酯)和賴氨酸三異氰酸酯(“LTI”)及其衍生物(例如，烷基酯如甲酯或乙酯)。也可使用二肽衍生物。例如，賴氨酸可與另一氨基酸(如，纈氨酸或甘氨酸)組合形成二肽。
[0020]包含活性氫基團的組分包括一種或多種包含活性氫基團的反應物。該組分的平均官能度至少為2。同樣，術語“平均”反映了以下事實，即如上文發(fā)明概述中所述，包含活性氫基團的組分可包括多種類型的包含活性氫基團的反應物，包括具有不同官能性的反應物。例如，包含活性氫基團的組分可包括包含單、二和三個官能性活性氫基團的反應物的組
口 ο
[0021]合適的包含活性氫基團的組分的例子包括羥基-官能團組分、胺-官能團組分、巰基-官能團組分、羧酸-官能團組分以及它們的組合。在一些實施方式中，官能團中的一些或全部可以是伯基團。單一的反應物可包含超過一種的活性氫基團。
[0022]包含活性氫基團的組分的各個成員，包括活性氫基團的數(shù)量和類型，是基于組合物所需的流變性和親水性選擇的。通常，選擇包含活性氫基團的組分以優(yōu)化組合物的親水性，從而優(yōu)化其組織粘結能力。一類合適的包含活性氫基團的組分包括聚酯多元醇、聚醚多元醇以及它們的組合。合適的還包括多官能醇，選自甘油、二甘油、赤蘚醇、季戊四醇、木糖醇、阿拉伯糖醇、巖藻糖醇、核醣醇、山梨糖醇、甘露醇以及它們的組合。合適的還有這些醇中任一種的羥基烷基衍生物和酯，例如乙氧基化季戊四醇。合適的單官能醇的例子包括2-甲基丙醇。
[0023]另一種類型合適的包含活性氫基團的組分包括=C3-Cltl羧基或二羧酸的羥基烷基衍生物(例如，二羥甲基丙酸，二羥甲基丁酸以及它們的組合)和C3-Cltl烴的羥基烷基衍生物(如，三羥甲基丙烷)。
[0024]包含活性氫基團的組分也可以是羥烷基胺(例如，三乙醇胺)，二 _、三_、或四亞烷基二醇，或者它們的組合。包含活性氫基團的組分可包括帶電荷基團(例如鹵化銨和磺酸銨)和不帶電荷基團(例如烷基基團)。合適的還有羥基-官能性化合物，選自糖(例如，葡萄糖、果糖、蔗糖或乳糖)、寡糖、多糖、它們的酯及其組合。
[0025]組合物還包含一種或多種催化劑、增粘劑、穩(wěn)定劑或它們的組合。合適的催化劑的例子包括:叔胺(例如，脂族叔胺)和有機金屬化合物(例如，鉍鹽和鋯螯合物)。具體例子包括1，4- 二氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷(“DAB⑶”)，2，2’ 二嗎啉二乙醚(“DMDEE”)，2-乙基己酸鉍以及它們的組合。
[0026]聚氨酯聚合物固有發(fā)粘。然而，如果需要可加入增粘劑以調(diào)節(jié)組合物的粘度。合適的增粘劑的例子包括松香酸和蔗糖苯甲酸酯。
[0027]合適的穩(wěn)定劑的例子包括抗氧化劑(如，BHT和BHA)，水清除劑(如，?；头蓟u化物和酸酐)，布郎斯臺德酸等。
[0028]組合物可以通過一階段反應制備得到或者通過多階段反應制備，在一階段反應中反應物在“單一反應罐”中組合在一起，而在多階段反應中反應物相繼反應。例如，第一階段，異氰酸酯與一種或多種多官能性的包含活性氫的反應物反應，其中，活性氫基團與異氰酸酯基團的比例小于I (例如，約為0.6-0.85)，得到具有未反應異氰酸酯基團的中間體氨基甲酸酯產(chǎn)物。然后，這些異氰酸酯 基團與額外的活性氫反應物(多官能性、單官能性或它們的組合)反應。在任一種情況下，反應可以在溶劑、稀釋劑和/或穩(wěn)定劑的存在下進行。
實施例
[0029]分子量為530和2000的三羥甲基丙烷(TMP)、聚己內(nèi)酯二醇(PCl)，二氯甲烷(DCM)，新癸酸鉍，二甲亞砜(DMSO)，二甲基乙醇胺(DMEA)，2-甲基丙醇(2-MP)，和甲磺酸(MSA)購自艾爾德里奇化學品公司(Aldrich Chemicals C0.),直接使用。賴氨酸乙酯二-異氰酸酯(LDI，99.5%)購自SAFC (美國威斯康星州希博伊根(Sheboygan，WI))，無需純化直接使用。開始壓敏粘合劑合成之前制備濃度為0.lg/mL的新癸酸鉍/DMSO溶液。
[0030]實施例1
[0031]三羥甲基丙烷以及丙二醇或聚己內(nèi)酯與賴氨酸二異氰酸酯反應。[0H]/[NC0]比例為0.577-0.754，較高的值導致較高分子量的材料。然后，具有懸垂的異氰酸酯基團的所得氨基甲酸酯低聚物與低分子量的包含活性氫的反應物(2-甲基丙醇、乙醇胺或N，N-二甲基乙醇胺)反應，使剩余的異氰酸酯基團“封端”并得到壓敏粘合劑組合物。
[0032]實施例2
[0033]通過兩階段反應制備具有壓敏粘合劑性質的組合物。反應的第一階段，NCO基團與OH基團的比例為1.30。平均PCl分子量約為640。第二階段，對第一階段反應后存在的游離異氰酸酯基團封端，用DMEA封端約32%，用2-MP封端21%。因此，第二階段后所得產(chǎn)物包含一些游離的異氰酸酯基團。
[0034]階段1:將 1.4g TMP (31.3 毫摩爾 OH), 5.1lg PC1530 (19.3 毫摩爾 0H)和 1.61gPC12000 (1.61毫摩爾0H)與20mL DCM回流混合直到形成單一相。系統(tǒng)溫度設定為37° C，然后在攪拌的同時加入108.4μ L鉍溶液。此時，加入6.75mL(7.7g，68.1毫摩爾NC0)LDI，于是燒瓶中的溫度升高。當溫度冷卻回到37° C之后，加入162.6μ L鉍溶液。
[0035]階段2:90分鐘時，加入513 μ L DMEA (0.455g, 5.1毫摩爾)和30 μ L鉍溶液。30分鐘后，加入315 μ L (0.253g, 3.4毫摩爾)2-MP，混合物再攪拌3小時。然后，在20mL試管中加入5mL DCM和343 μ L MSA，輕柔攪拌10分鐘。然后將該溶液加入上述混合物中。真空下去除DCM，得到組合物。
[0036]如下所述測定組合物的抗張性。將組合物(?0.5g)施加到IOcm x2.5cm聚酯外科手術網(wǎng)材片(Parietex,泰科醫(yī)療(Tyco Healthcare))的2.5x4cm面積上,一端不含組合物。組合物溶解在DCM中，網(wǎng)材浸潰在該溶液中。真空下去除DCM。所得組合物在室溫下為固體、光滑、非發(fā)粘。同時，用異氰酸酯粘合劑將2.5cm x4cm的豬試驗材料(BrennenMedical 1-188)膠粘至不銹鋼試樣的一端(總長度=8cm)。然后將粘合劑網(wǎng)材構建物施用于豬材料并置于37° C、相對濕度100%的烘箱中保持2小時。期間，組合物產(chǎn)生壓敏性質，包括粘性，然后固化。
[0037]將上述組合件置于張力測試機(Mark-1O)的夾臂中，以Imm/分鐘十字頭速率測定最終強度；最終強度通常為15 - 20N。
[0038]實施例3`[0039]可以受控方式改變組合物的性質。例如，0H:NC0的比例可以在1.2和1.6之間變化，其中，下限得到的組合物具有較高`的彈性但軟化溫度較高，上限得到的組合物在較低溫度下具有較高的粘性，但彈性較低。
[0040]通過改變PC1530和2000的相對量可以改變PCl的平均分子量；較高的平均分子
量使得軟化溫度較高。
[0041]至于反應第2階段期間異氰酸酯基團的封端，DMEA相對于2_MP的用量比例較高得到了親水性較高的壓敏粘合劑。第2階段后保留一些異氰酸酯基團“未封端”得到的組合物在37°C、100%RH隨時間緩慢固化，但在完全固化之前在上述條件下具有壓敏粘合劑性質。另一方面，在第2階段封端所有的異氰酸酯基團得到的組合物永久發(fā)粘。
[0042]描述了本發(fā)明的許多實施方式。然而，應理解，可進行各種改進而不背離本發(fā)明的精神和范圍。因此，其他實施方式包括在下列權利要求書的范圍內(nèi)。
【權利要求】
1.一種組合物，其包含a)與b)的反應產(chǎn)物: (a)平均官能度至少為2的包含異氰酸酯基團的組分；和 (b)平均官能度至少為2的包含活性氫基團的組分； 其中，所述組合物是可生物降解的，在22°C及以下為固體，溫度37°C、相對濕度100%時具有壓敏粘合劑性質。
2.如權利要求1所述的組合物，其特征在于，所述異氰酸酯基團與活性氫基團的比例約為1:1。
3.如權利要求1所述的組合物，其特征在于，所述包含異氰酸酯基團的組分選自:賴氨酸二異氰酸酯及其衍生物，賴氨酸三異氰酸酯及其衍生物，以及它們的組合。
4.如權利要求1所述的組合物，其特征在于，所述包含活性氫基團的組分包括單-官能性包含活性氫基團的反應物。
5.如權利要求1所述的組合物，其特征在于，所述包含活性氫基團的組分選自:包含羥基基團的反應物，包含胺基團的反應物，包含巰基基團的反應物，包含羧酸基團的反應物，以及它們的組合。
6.如權利要求1所述的組合物，其特征在于，所述包含活性氫基團的組分包括包含羥基基團的反應物。
7.如權利要求1所述的組合物，其特征在于，所述包含活性氫基團的組分包括雙-官能性包含氫基團的反應物。
8.如權利要求1所述的組合物，其特征在于，所述包含活性氫基團的組分包括單-官能性包含氫基團的反應物和 雙-官能性包含氫基團的反應物。
9.如權利要求1所述的組合物，其特征在于，所述包含活性氫基團的組分包括三-官能性包含氫基團的反應物。
10.如權利要求1所述的組合物，其特征在于，所述包含活性氫基團的組分包括單-官能性包含氫基團的反應物和三-官能性包含氫基團的反應物。
11.如權利要求1所述的組合物，其特征在于，所述包含活性氫基團的組分包括雙-官能性包含氫基團的反應物和三-官能性包含氫基團的反應物。
12.如權利要求1所述的組合物，其特征在于，所述包含活性氫基團的組分包括單-官能性包含氫基團的反應物、雙-官能性包含氫基團的反應物和三-官能性包含氫基團的反應物。
13.如權利要求1所述的組合物，其特征在于，所述包含活性氫基團的組分選自:聚酯多元醇、聚醚多元醇以及它們的組合。
14.如權利要求1所述的組合物，其特征在于，所述包含活性氫基團的組分包括C3-Cltl烴的羥烷基衍生物。
15.如權利要求14所述的組合物，其特征在于，所述包含活性氫基團的組分包括三羥甲基丙燒。
16.如權利要求1所述的組合物，其特征在于，所述包含活性氫基團的組分包括羥烷基胺。
17.如權利要求16所述的組合物，其特征在于，所述包含活性氫基團的組分包括三乙醇胺。
18.如權利要求1所述的組合物，其特征在于，所述包含活性氫基團的組分包括丙二醇或其烷氧基化衍生物。
19.如權利要求1所述的組合物，其特征在于，所述組合物還包含催化劑。
20.如權利要求1所述的組合物，其特征在于，所述反應產(chǎn)物是固有發(fā)粘的氨基甲酸酯聚合物。
21.如權利要求1所述的組合物，其特征在于，所述組合物還包含增粘劑。
22.如權利要求21所述的組合物，其特征在于，所述增粘劑選自:松香酸、蔗糖苯甲酸酯以及它們的組合。
23.一種制備組合物的方法，該方法包括使a)和b)反應: (a)平均官能度至少為2的包含異氰酸酯基團的組分；(b)平均官能度至少為2的包含活性氫基團的組分，反應形成可生物降解的組合物，該組合物在22°C及以下為固體，溫度37°C、相對濕度100%時具有壓敏粘合劑性質。
24.如權利要求23所述的方法，其特征在于，所述方法包括: (i)使包含異氰酸酯 基團的組分與第一種官能度至少為2的包含活性氫基團的反應物反應以形成具有未反應異氰酸酯基團的氨基甲酸酯反應產(chǎn)物；和 (?)使氨基甲酸酯反應產(chǎn)物與第二種包含活性氫基團的反應物反應。
25.如權利要求24所述的方法，其特征在于，所述第二種包含活性氫基團的反應物包括單-官能性包含活性氫基團的反應物。
26.—種將聚合物網(wǎng)材或薄膜粘合至生物組織的方法，該方法包括: (a)將如權利要求1所述的組合物施加到聚合物網(wǎng)材或薄膜以形成具有壓敏粘合劑的網(wǎng)材或薄膜；和 (b)使所述具有壓敏粘合劑的網(wǎng)材或薄膜通過所述組合物粘合至生物組織。
27.一種將聚合物網(wǎng)材或薄膜粘合至生物組織的方法，該方法包括: (a)將如權利要求1所述的組合物施加到生物組織；和 (b)使聚合物網(wǎng)材或薄膜通過所述組合物粘合至生物組織。
【文檔編號】C09J5/00GK103429692SQ201180064641
【公開日】2013年12月4日 申請日期:2011年11月15日 優(yōu)先權日:2010年11月15日
【發(fā)明者】E·J·貝克曼, J·L·梅耶斯 申請人:科海拉醫(yī)學股份有限公司