嵌段共聚物、以及抗血栓涂層劑的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明提供成膜能力優(yōu)異、且與基材的粘接性也優(yōu)異、且具有不吸附蛋白質(zhì)的性質(zhì)的共聚物，特別是嵌段共聚物。另外，提供與現(xiàn)有的抗血栓涂層劑相比，在抗血栓性和對基材的粘接性這兩方面都表現(xiàn)出優(yōu)異特性的抗血栓涂層劑，以及將它們涂布而得到的醫(yī)療用具。由(甲基)丙烯酸酯系單體(a)的聚合物(A)和(甲基)丙烯酰胺系單體的聚合物(B)構(gòu)成的嵌段共聚物的皮膜形成能力優(yōu)異，且與基材的粘接性良好，通過提供該嵌段共聚物，上述問題得到解決。
【專利說明】嵌段共聚物、以及抗血栓涂層劑
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及由(甲基)丙烯酸酯系單體的聚合物和(甲基)丙烯酰胺系單體的聚合物構(gòu)成的嵌段共聚物。
[0002]另外，本發(fā)明涉及使用嵌段共聚物的具有優(yōu)異的抗血栓性的涂層劑、以及涂布有該抗血栓涂層劑的醫(yī)療用具。
【背景技術(shù)】
[0003]由不同的聚合物鏈段構(gòu)成的嵌段共聚物表現(xiàn)出各個(gè)聚合物鏈段的性質(zhì)并發(fā)揮功能，因此作為粘接劑、高分子表面活性劑、熱塑性樹脂等是有用的。例如公開了，包含如下的A-B型嵌段共聚物的粘合劑組合物對平滑的基材具有良好的粘合性和再剝離性，再剝離時(shí)粘合劑不會(huì)殘留于基材，所述A-B型嵌段共聚物由具有碳數(shù)4~12的烷基的(甲基)丙烯酸烷基酯系單體的聚合物A、和以選自乙酸乙烯酯、丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸甲酯、苯乙烯、和丙烯腈中的至少一種為主要成分的聚合物B構(gòu)成(專利文獻(xiàn)I)。
[0004]另外，公開了，含有由如下的A鏈段和B鏈段構(gòu)成的粉狀或粒狀的A-B型嵌段共聚物、以及熱塑性樹脂的組合物的流動(dòng)性優(yōu)異，得到的成型體的耐沖擊性和外觀優(yōu)異，所述A鏈段由玻璃化轉(zhuǎn)變溫度為-60~-20°C的乙烯基系聚合物構(gòu)成，所述B鏈段由玻璃化轉(zhuǎn)變溫度為50~130°C的乙烯基系聚合物構(gòu)成(專利文獻(xiàn)2)。
[0005]進(jìn)而，報(bào)道了，聚-N-異丙基丙烯酰胺-聚-N，N- 二甲基丙烯酰胺-聚-N-異丙基丙烯酰胺的A-B-A型嵌段共聚物通過在水中加熱至相變溫度(約32°C )以上，從而A鏈段由親水性轉(zhuǎn)變?yōu)槭杷裕簿畚镒跃奂?非專利文獻(xiàn)I)。
[0006]可以認(rèn)為，上述所示的A-B-A型嵌段共聚物在相變溫度以下為親水性，與基材之間不具有粘接性，但達(dá)到相變溫度以上時(shí)，A鏈段向疏水性轉(zhuǎn)變，表現(xiàn)出高的蛋白質(zhì)吸附性。此外，報(bào)道了，酰胺系嵌段共聚物作為以高效率透過血小板的除白血球過濾器用涂布劑是有效的，所述酰胺系嵌段共聚物由以下的嵌段構(gòu)成:由源自N，N-二甲基丙烯酰胺、N-甲基丙烯酰胺的重復(fù)單元構(gòu)成的嵌段；以及由源自具有羥基的(甲基)丙烯酸酯系單體或具有羥基的苯乙烯系單體的重復(fù)單元構(gòu)成的嵌段(專利文獻(xiàn)3)。
[0007]進(jìn)而，報(bào)道了如下方法:由(甲基)丙烯酸甲氧基乙酯和N-異丙基丙烯酰胺形成的星型嵌段共聚物在相變溫度以下為水溶性而在相變溫度以上為疏水性，利用這一性質(zhì)，將該嵌段共聚物的低溫的水溶液涂布在醫(yī)療器具上，然后形成為相變溫度以上，從而將該嵌段共聚物附著在醫(yī)療器具上，該方法已被用于抗血栓性材料(專利文獻(xiàn)4)。
[0008]另外，一直以來，作為醫(yī)療用具，具有優(yōu)異的機(jī)械物性(高強(qiáng)度、高彈性模量或柔軟性)和成型性的高分子(例如:聚丙烯、聚乙烯之類的聚烯烴系樹脂、聚氯乙烯、聚氨酯、聚苯乙烯、聚酯、聚砜、聚四氟乙烯等)以及陶瓷、金屬等原材料根據(jù)目的被用作主要部件、或連接用部件。其中，與血液直接接觸地使用的醫(yī)療用具(例如:導(dǎo)管類(導(dǎo)管、球囊導(dǎo)管的球囊、引導(dǎo)線等)、人工血管、血管搭橋管、人工瓣膜、血液過濾器、血漿分離用裝置、臟器(人工肺、人工腎臟、人工心臟等)、輸血用具、血液的體外循環(huán)回路、血袋、防粘連膜、創(chuàng)傷敷料等)中，具有可靠性高的血液相容性、尤其是防止凝血的抗血栓性是必不可少的。
[0009]但是，上述材料大多并沒有表現(xiàn)出血液相容性，因此在使用時(shí)必須與抗凝血?jiǎng)?例如:肝素)組合使用。但是，從對人體、血液的影響的方面來看，由于抗凝血?jiǎng)┑倪B續(xù)使用時(shí)間存在限制，因此能夠使用這些醫(yī)療用具進(jìn)行的醫(yī)療實(shí)踐具有受到時(shí)間上的限制的問題。為了解決這種問題，開發(fā)了表現(xiàn)出優(yōu)異的血液相容性的材料，作為其代表性的例子，可列舉出在醫(yī)療用具的與血液接觸的表面上固定肝素等抗血栓性材料的方法。
[0010]但是，使用肝素時(shí)，已知有以下的問題:由肝素的溶出導(dǎo)致抗血栓性降低；由于肝素通常來源于動(dòng)物，因而產(chǎn)生感染性疾病。因此，最理想的是，開發(fā)無肝素且表現(xiàn)出優(yōu)異的抗血栓性的材料。但是，作為醫(yī)療用具，需要活用各種原材料自身的特性，因此最理想的是開發(fā)對使用這些原材料的產(chǎn)品或部件的表面賦予抗血栓性的優(yōu)異的抗血栓涂層劑。
[0011]作為賦予抗血栓性的涂層劑，重要的因素有兩點(diǎn)。其一是涂層表面表現(xiàn)出優(yōu)異的抗血栓性，另一點(diǎn)是與原材料的密合性。對于前者，血液中的血小板、蛋白質(zhì)在醫(yī)療用具上附著/活化時(shí)，形成被稱為血栓的凝塊。該血栓隨著血流分散到腦、肺中，從而產(chǎn)生引發(fā)嚴(yán)重的腦梗塞、肺血栓癥等的危險(xiǎn)性。如何穩(wěn)定并在長時(shí)間內(nèi)抑制這種血栓形成反應(yīng)對抗血栓涂層劑而言成為重大課題。
[0012]作為通常不吸附血小板等的表現(xiàn)出抗血栓性的表面，表現(xiàn)出高潤濕性(低的水接觸角)的高能量表面被認(rèn)為是合適的，例如，迄今報(bào)道了，利用親水性高分子(例如:聚乙二醇丙烯酸酯與丙烯酸類丙烯酸酯的水溶性共聚物(專利文獻(xiàn)5))、疏水性單體與親水性單體的共聚物(例如:疏水性的有機(jī)硅(甲基)丙烯酸酯或(甲基)丙烯酸烷基酯與親水性(甲基)丙烯酸酯形成的(甲基)丙烯酸酯共聚物(專利文獻(xiàn)6))、或者親水性水凝膠(例如--聚(N，N-二甲基丙烯酰胺的化學(xué)交聯(lián)凝膠(專利文獻(xiàn)7))而形成的表面具有抑制血液成分的附著的效果。此外，報(bào)道了，作為以高效率透過血小板的除白血球過濾器用涂布劑，由以下的嵌段構(gòu)成的酰胺系嵌段共聚物是有效的:由源自N，N-二甲基丙烯酰胺、N-甲基丙烯酰胺的重復(fù)單元構(gòu)成的嵌段；以及由源自具有羥基的(甲基)丙烯酸酯系單體或具有羥基的苯乙烯系單體的重復(fù)單元 構(gòu)成的嵌段(專利文獻(xiàn)3)。
[0013]另一方面，作為表現(xiàn)出抗血栓性的涂層材料，長期以來報(bào)道了，表面具有不含羥基的像(甲基)丙烯酸甲氧基乙酯那樣的合成高分子的材料抑制血小板的附著/活化，表現(xiàn)出抗血栓性(專利文獻(xiàn)8、專利文獻(xiàn)9)，此外，作為除白血球過濾器(專利文獻(xiàn)10、專利文獻(xiàn)11)、人工肺(專利文獻(xiàn)12)是有效的。此外，作為上述包含丙烯酸甲氧基乙酯重復(fù)單元的材料，報(bào)道了丙烯酸甲氧基乙酯與N-異丙基丙烯酰胺的嵌段共聚物(專利文獻(xiàn)4)、丙烯酸甲氧基乙酯與甲基丙烯酸縮水甘油酯的嵌段共聚物(專利文獻(xiàn)13)、甲氧基聚乙二醇(甲基)丙烯酸酯與(甲基)丙烯酸烷基酯的共聚物(專利文獻(xiàn)14)等作為表現(xiàn)出抗血栓性的涂層劑。然而，即使是這些材料，作為抗血栓涂層劑的性能也不充分，市場上仍然在等待開發(fā)可無肝素地使用的新型的優(yōu)異的抗血栓材料。尤其渴望表現(xiàn)出優(yōu)于以往的抗血栓性、且兼具對各種基材牢固粘接的性質(zhì)的抗血栓涂層劑。
[0014]現(xiàn)有技術(shù)文獻(xiàn)
[0015]專利文獻(xiàn)
[0016]專利文獻(xiàn)1:日本特開平10-251609
[0017]專利文獻(xiàn)2:日本特開2 011-6555[0018]專利文獻(xiàn)3:日本特開2004-339165
[0019]專利文獻(xiàn)4:日本特開2008-194363
[0020]專利文獻(xiàn)5:日本特開平11-287802[0021 ]專利文獻(xiàn)6:日本特開2008-289864
[0022]專利文獻(xiàn)7:日本特開2008-220786
[0023]專利文獻(xiàn)8:日本特許第2806510號(hào)
[0024]專利文獻(xiàn)9:日本特許第4746984號(hào)
[0025]專利文獻(xiàn)10:日本特許第3459836號(hào)
[0026]專利文獻(xiàn)11:日本特許第4404445號(hào)
[0027]專利文獻(xiàn)12:日本特許第4317183號(hào)
[0028]專利文獻(xiàn)13:日本特開2007-289299
[0029]專利文獻(xiàn)14:日本特開2008-264268
[0030]非專利文獻(xiàn)
[0031]非專利文獻(xiàn)1:大分子化學(xué)與物理(Macromolecular Chemistry andPhysics), 209, 1389-1403(2008)

【發(fā)明內(nèi)容】

[0032]發(fā)明要解決的問題
[0033]因此，本發(fā)明要解決的第一課題是，提供皮膜形成能力優(yōu)異、且與基材的粘接性也優(yōu)異、且具有不吸附蛋白質(zhì)的性質(zhì)的共聚物，特別是嵌段共聚物。
[0034]進(jìn)而，本發(fā)明要解決的第二課題是，提供與現(xiàn)有的抗血栓涂層劑相比，在抗血栓性和對基材的粘接性這兩方面都表現(xiàn)出優(yōu)異特性的抗血栓涂層劑，以及將它們涂布而得到的醫(yī)療用具。
[0035]用于解決問題的方案
[0036]本發(fā)明人等為了解決上述第一課題而進(jìn)行了深入研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，由(甲基)丙烯酸酯系單體(a)的聚合物(A)和(甲基)丙烯酰胺系單體的聚合物⑶構(gòu)成的嵌段共聚物的皮膜形成能力優(yōu)異，且與基材的粘接性良好，由該嵌段共聚物形成的涂膜具有不吸附蛋白質(zhì)的性質(zhì)，從而完成了本發(fā)明。
[0037]即，本發(fā)明提供一種嵌段共聚物，其由包含下述通式(I)所示的單體(a)的單體的聚合物(A)、和包含下述式(2)~(7)所示的單體(b)的單體的聚合物(B)構(gòu)成。
[0038]
【權(quán)利要求】
1.一種嵌段共聚物，其由包含下述通式(1)所示的單體(a)的單體的聚合物(A)、和包含下述通式(2)~(7)所示的單體(b)的單體的聚合物(B)構(gòu)成，


2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的嵌段共聚物，其中，所述聚合物(A)與所述聚合物(B)的摩爾比(Α:Β)為 1:50 ~50:1。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的嵌段共聚物，其中，在所述嵌段共聚物中，聚合物(B)由單體(b)與單體(a)的共聚物構(gòu)成，并且單體(b)與單體(a)的比例為99:1~10:90的摩爾比。
4.根據(jù)權(quán)利要求1~3中任一項(xiàng)所述的嵌段共聚物，其中，嵌段共聚物為三嵌段型共聚物、二嵌段型共聚物、或多支鏈型嵌段共聚物。
5.根據(jù)權(quán)利要求1~4中任一項(xiàng)所述的嵌段共聚物，其中，在所述嵌段共聚物中，聚合物(A)的聚合度為30~3000，聚合物(B)的聚合度為20~20000。
6.一種涂膜，其為權(quán)利要求1~5中任一項(xiàng)所述的嵌段共聚物的涂膜。
7.—種抗蛋白質(zhì)吸附材料，其使用權(quán)利要求6所述的涂膜。
8.一種細(xì)胞培養(yǎng)基材，其使用權(quán)利要求7所述的涂膜。
9.一種抗血栓涂層劑，其包含嵌段共聚物，所述嵌段共聚物由包含下述通式(8)所示的單體(a)的單體的聚合物(A)、和包含下述通式(9)~(14)所示的單體(b)的單體的聚合物⑶構(gòu)成，
10.一種抗血栓涂層劑，其包含權(quán)利要求9所述的嵌段共聚物，所述嵌段共聚物由所述通式⑶所示的單體(a)的聚合物(A)、以及單體(a)和所述通式(9)~(14)所示的單體(b)的共聚物(B*)構(gòu)成。
11.根據(jù)權(quán)利要求9或10所述的抗血栓涂層劑，其中，在所述嵌段共聚物中，聚合物(A)在水中為不溶性，且聚合物(B)或共聚物(B*)為水溶性。
12.根據(jù)權(quán)利要求10所述的抗血栓涂層劑，其中，單體(b)/單體(a)的共聚比為99/1~10/90摩爾比。
13.根據(jù)權(quán)利要求9或10所述的抗血栓涂層劑，其中，所述嵌段共聚物中的聚合物(A)與聚合物(B)的摩爾比(A:B)或聚合物(A)與共聚物(B*)的摩爾比(A:B*)為1:50~50:1。
14.根據(jù)權(quán)利要求9~13中任一項(xiàng)所述的抗血栓涂層劑，其中，所述嵌段共聚物由三嵌段型共聚物、二嵌段型共聚物、多支鏈型嵌段共聚物中的任意者表示。
15.根據(jù)權(quán)利要求14所述的抗血栓涂層劑，其中，所述三嵌段型共聚物為由A-B-A或A-B1-A表示的嵌段共聚物，多支鏈型嵌段共聚物為由[B-A]p* [B*-A]p表示的嵌段共聚物，P為B或B*的支鏈數(shù)且為3~10的整數(shù)。
16.根據(jù)權(quán)利要求9~15中任一項(xiàng)所述的抗血栓涂層劑，其中，在所述嵌段共聚物中，共聚物(A)的聚合度為30~3000，共聚物(B)或共聚物(B*)的聚合度為20~20000。
17.根據(jù)權(quán)利要求9~15中任一項(xiàng)所述的抗血栓涂層劑，其由所述嵌段共聚物0.05~10質(zhì)量份、以乙醇、甲醇、異丙醇中任意者為主要成分的溶劑99.95~90質(zhì)量份構(gòu)成。
18.—種醫(yī)療用具，其涂布有權(quán)利要求9~17中任一項(xiàng)所述的抗血栓涂層劑。
【文檔編號(hào)】C09D153/00GK103781812SQ201280039648
【公開日】2014年5月7日 申請日期:2012年8月10日 優(yōu)先權(quán)日:2011年8月15日
【發(fā)明者】原口和敏, 久保田和臣, 武久敢, 高田哲生, 山東典子 申請人:一般財(cái)團(tuán)法人川村理化學(xué)研究所, Dic株式會(huì)社