一種萘酰亞胺-氨基酸化合物及其修飾的量子點的制備、應用的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明屬于藥物化學領域，具體涉及一種萘酰亞胺-氨基酸化合物及其制備、應用，同時涉及一種萘酰亞胺-氨基酸化合物修飾的量子點及其應用。該萘酰亞胺-氨基酸化合物具有通式：。本發(fā)明的萘酰亞胺-氨基酸化合物及其修飾的量子點，是具有生物靶向性和特異性高的納米材料，能實現(xiàn)抗腫瘤的靶向作用，為新藥發(fā)展做出了貢獻。
【專利說明】一種萘酰亞胺-氨基酸化合物及其修飾的量子點的制備、應用
[0001]【技術領域】
本發(fā)明屬于藥物化學領域，具體涉及一種萘酰亞胺-氨基酸化合物及其制備、應用，同時涉及一種萘酰亞胺-氨基酸化合物修飾的量子點及其應用。
[0002]【背景技術】 由于癌細胞與正常細胞DNA的差異性，將DNA作為抗腫瘤藥物的靶點是一種理想的選擇。DNA嵌入劑在治療腫瘤方面作用顯著，其中萘酰亞胺類衍生物可以作為切斷劑和嵌入劑，從而產生抗腫瘤活性。萘酰亞胺類衍生物絕大部分都具有DNA嵌入作用，嵌入DNA以后，可見DNA雙螺旋被拉長，DNA溶液粘度增加，從而進一步產生明顯的生物活性。天然產物的結構修飾及生理活性研究一直是新藥研發(fā)的重要途徑。由于結構上的特殊性以及本身具有的生物活性，以氨基酸為基礎的藥物合成以及新藥研發(fā)比較活躍。氨基酸是生物功能大分子蛋白質的基本組成單位，是構成動物營養(yǎng)所需蛋白質的基本物質。蛋白質是生物體內重要的活性分子，包括催化新陳代謝的酶。例如谷氨酸、精氨酸、天門冬氨酸、胱氨酸等氨基酸可以單獨作用治療一些疾病，主要用于治療肝病疾病、消化道疾病、腦病、心血管病、呼吸道疾病以及用于提高肌肉活力、兒科營養(yǎng)和解毒等。此外氨基酸衍生物在癌癥治療上也表現(xiàn)出比較好的功能。因此，在抗腫瘤藥物的結構中引入氨基酸結構，設計合成新型結構的萘酰亞胺衍生物，利用這些結構新穎的萘酰亞胺來實現(xiàn)抗腫瘤的靶向作用。
[0003]此外，用于生物分子和細胞上的一種重要的標志物——量子點(Quantum Dots,DQs)，也在腫瘤研究中有廣泛的應用。量子點(CdSe，CdS, ZnS等)作為一種新型的熒光材料，比起傳統(tǒng)的有機染料，更適合偶聯(lián)到生物分子上作為生物熒光探針應用于免疫生物學和臨床檢驗學等醫(yī)學領域，在生命科學研究中起到定性和定量標識生物分子和細胞的作用。量子點的這些特點，符合目前腫瘤研究的需要。并且現(xiàn)有技術中的腫瘤靶向性量子點還存在著有如發(fā)射光譜寬、尺寸分布不均勻、熒光量子產率低等。因此，功能化量子點的改進成為目前腫瘤研究的重要趨勢之一。
[0004]
【發(fā)明內容】

本發(fā)明提供一種靶向性抗腫瘤的萘酰亞胺-氨基酸化合物修飾的量子點及其制備方法和應用。
[0005]本發(fā)明采用以下技術方案:
【權利要求】
1.一種萘酰亞胺-氨基酸化合物，其特征在于，具有如下通式:
2.如權利要求1所述的萘酰亞胺-氨基酸化合物，其特征在于，所述量子點為CdSe、CdSe/CdS或CdSe/ZnS ;所述R為L-賴氨酸殘基、L-精氨酸殘基、a-氨基戊酰胺酸殘基或a-氨基丁酰胺酸殘基。
3.權利要求1或2任一項所述的萘酰亞胺-氨基酸化合物的制備方法，其特征在于包括以下步驟: (1)以1，8-萘二甲酰亞胺和二溴代烷烴為原料，在堿性物質、KI和十六烷基三甲基溴化銨的作用下，在有機溶劑中反應后經過柱層析得到化合物a ； (2)以氨基酸為原料，在NaHCO3作用下，與二碳酸二叔丁酯反應后經過萃取得到化合物b ； (3)將反應所得的化合物b溶于二甲基亞砜中，在堿性物質作用下，加入所得的化合物a反應，過濾、蒸懼得到化合物c ； (4)將得到的化合物c溶于甲醇中，加入二碳酸二叔丁酯反應，反應結束經萃取得到化合物d ； (5)將化合物d溶于乙醇中，加入鹽酸反應得到萘酰亞胺-氨基酸化合物e。
4.如權利要求3所述的萘酰亞胺-氨基酸化合物的制備方法，其特征在于，所述步驟(1)中，有機溶劑為丙酮，反應條件為20-45°C下反應2-3d;l，8-萘二甲酰亞胺與二溴代烷烴、十六烷基三甲基溴化銨、KI的摩爾比為1:2-5:0.25-0.5:0.1-0.3 ;堿性物質為K2CO3*Na2CO3，堿性物質的用量以調節(jié)溶液pH為8-10為準。
5.如權利要求3所述的萘酰亞胺-氨基酸化合物的制備方法，其特征在于，所述步驟(2)中，二碳酸二叔丁酯和氨基酸的摩爾比為1:1.5-3 ;反應時分別將氨基酸、二碳酸二叔丁酯溶于水、二惡烷中，-5_5°C將二碳酸二叔丁酯的二惡烷溶液加入氨基酸水溶液中，先在-5-5 °C反應I h，升溫至20-45 °C，在20-45 °C下反應12-24 h ;氨基酸為L-賴氨酸、L-精氨酸、a-氨基戊酰胺酸或a-氨基丁酰胺酸；NaHC03與氨基酸的摩爾比為1: 0.5-1 ； 所述步驟(3)中，化合物a和化合物b的摩爾比為3-5:5 ;堿性物質為K2CO3或Na2CO3,用量以調節(jié)溶液PH為8-10為準；反應時在40-60°C下反應12-24 h ； 所述步驟(4)中，化合物c與二碳酸二叔丁酯的摩爾比為1:3-6 ;反應時20-45 °C反應12-24 h ； 所述步驟(5)中，化合物d與鹽酸的摩爾比為1:20-30 ;反應時將化合物d溶于乙醇中，降溫至-5_5°C，加入鹽酸，然后升溫至20-45°C反應12-24 h。
6.一種由權利要求1萘酰亞胺-氨基酸化合物修飾的量子點，其特征在于，具有如下通式:
7.一種制備權利要求6萘酰亞胺-氨基酸化合物修飾的量子點的方法:將萘酰亞胺-氨基酸化合物e溶解于N，N- 二甲基甲酰胺中，加入含量子點的氯仿溶液，pH值大于10后進行反應，經過純化得到萘酰亞胺-氨基酸化合物修飾的量子點f。
8.如權利要求7所述的萘酰亞胺-氨基酸化合物修飾的量子點的制備方法，其特征在于，量子點為CdSe、CdSe/CdS或CdSe/ZnS，量子點的量與萘酰亞胺-氨基酸化合物的摩爾比為1:5-20 ;反應條件為超聲條件下20-45°C反應2-8 h。
9.權利要求1所述的萘酰亞胺-氨基酸化合物在制備靶向性抗腫瘤藥物上的應用。
10.權利要求6所述的萘酰亞胺-氨基酸化合物修飾的量子點在制備靶向性抗腫瘤藥物上的應用。
【文檔編號】C09K11/02GK103739549SQ201310691278
【公開日】2014年4月23日 申請日期:2013年12月17日 優(yōu)先權日:2013年9月3日
【發(fā)明者】趙美霞, 王超杰, 李洋 申請人:河南大學