專利名稱：：pH調(diào)節(jié)的生物相容性單體和聚合物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及可用作生物醫(yī)學(xué)粘合劑、封閉材料、植入物和生物活性物質(zhì)釋放基質(zhì)的改良的組合物。本發(fā)明還涉及醫(yī)用、手術(shù)用和其他體內(nèi)應(yīng)用，在這些應(yīng)用中用生物相容性組合物連接或增強機體組織的表面。
背景技術(shù)：
：主要用于傷口閉合的產(chǎn)品有手術(shù)縫合線和U形釘(staple)?？p合線可提供足夠的傷口支持。然而，縫合線會導(dǎo)致傷口部位處的額外創(chuàng)傷(因為需要讓針和縫合線穿過組織)，而且放置費時，并且在皮膚上會造成不美觀的傷口閉合疤痕。已開發(fā)了手術(shù)U形釘以加快傷口的并置(apposition)。但是，手術(shù)U形釘也會造成額外的傷口外傷，而且需要使用輔助的且經(jīng)常昂貴的裝置來放置和施用U形釘。為了克服這些缺點，提出了快速發(fā)揮作用的手術(shù)用粘合劑。這種粘合劑中的一組是單體形式的α-氰基丙烯酸酯?？蓞⒁娎缑绹鴮＠鸑o.3,527,841(Wicker等人)；3,722,599(Robertson等人)；3,995,641(Kronenthal等人)和3,940,362(Overhults)，它們公開α-氰基丙烯酸酯可用作手術(shù)粘合劑。所有上述文獻在此引用作為參考。典型地，當(dāng)被用作粘合劑和封閉材料時，氰基丙烯酸酯以單體形式被施用于待連接或封閉的表面，然后通常在原位發(fā)生單體的陰離子聚合反應(yīng)，從而得到所需的粘附結(jié)合或封閉。植入物如桿、網(wǎng)狀物、螺絲和板等也可由氰基丙烯酸酯聚合物形成，典型地是通過自由基引發(fā)的聚合反應(yīng)形成的。然而，對于α-氰基丙烯酸酯單體和聚合物的體內(nèi)生物醫(yī)學(xué)用途而言存在缺點，即它們可造成不良的組織反應(yīng)。例如已報道，α-氰基丙烯酸甲酯會在施用部位導(dǎo)致組織炎癥。對α-氰基丙烯酸酯的不良組織反應(yīng)似乎是由聚合的α-氰基丙烯酸酯在體內(nèi)生物降解過程中釋放的產(chǎn)物造成的。據(jù)信，甲醛是造成不良組織反應(yīng)最主要的生物降解產(chǎn)物，尤其是在快速的聚合物生物降解過程中產(chǎn)生的高濃度甲醛。可參見例如F.Leonard等人，JournalofAppliedPolymerScience，Vol.10，pp.259-272(1966)；F.Leonard，AnnalsNewYorkAcademyofSciences，Vol.146，pp.203-213(1968)；Tseng，Yin-Chao等人，JournalofAppliedBiomaterials，Vol.1，pp.111-119(1990)；以及Tseng，Yin-Chao等人，JournalofBiomedicalMaterialsResearch，Vol.24，pp.1355-1367(1990)，這些文獻在此引用作為參考。出于這些原因，氰基丙烯酸酯還沒有廣泛用于生物醫(yī)學(xué)用途。增加α-氰基丙烯酸酯的組織相容性的措施包括對烷基酯基團進行改性。例如，增加烷基酯鏈長度以形成更高級的氰基丙烯酸酯類似物，例如2-氰基丙烯酸丁酯和2-氰基丙烯酸辛酯。已發(fā)現(xiàn)這樣可改善生物相容性，但是與氰基丙烯酸低級烷基酯相比，更高級的類似物的生物降解速度更緩慢。用于生物醫(yī)學(xué)用途的改性α-氰基丙烯酸酯的其他例子包括α-氰基丙烯酸烷氧羰基烷基酯(參見例如Kronenthal等人的美國專利No.3,995,641)、氟代氰基丙烯酸酯(參見例如Robertson等人的美國專利No.3,722,599)和2-氰基丙烯酸烷氧基烷基酯(參見例如Banitt等人的美國專利No.3,559,652)。其他措施包括將α-氰基丙烯酸酯與亞甲基丙二酸二甲酯和更高級的2-氰基丙烯酸酯進行混合(參見例如Hawkins等人的美國專利No.3,591,676)。在其他增加手術(shù)用α-氰基丙烯酸酯粘合劑組合物用途的措施中，已有將某些粘度改性劑與α-氰基丙烯酸烷基酯單體如α-氰基丙烯酸甲酯混合使用。參見例如Wicker等人的兩個美國專利No.3,564,078(其中粘度改性劑是聚(2-氰基丙烯酸乙酯))和3,527,841(其中粘度改性劑是聚(乳酸))。在1993年3月31日申請的相關(guān)申請U.S.S.N.08/040,618(美國專利5,328,687)中(其所有內(nèi)容在此引用作為參考)，提出使用甲醛清除劑來改善生物降解時會產(chǎn)生甲醛的α-氰基丙烯酸酯聚合物的生物相容性以供體內(nèi)應(yīng)用。已知道有許多種化合物可影響α-氰基丙烯酸酯單體的聚合，其中包括酸可抑制或減緩聚合反應(yīng)(如Leonard等人的美國專利3,896,077)而堿可加速聚合反應(yīng)(如Coover等人的美國專利3,759,264和Dombroski等人的美國專利4,042,442)。發(fā)明概述迄今還不知道，通過調(diào)節(jié)生物相容性組合物的直接體內(nèi)環(huán)境的pH，可以調(diào)節(jié)聚合物的生物降解。這種調(diào)節(jié)可通過控制有害副產(chǎn)物(如甲醛)的釋放速度和控制原位處聚合物的降解速度來改善例如1，1-二取代乙烯聚合物體內(nèi)應(yīng)用的生物相容性。將單體組合物與能有效地調(diào)節(jié)原位聚合物的直接環(huán)境處pH的生物相容性pH調(diào)節(jié)劑組合起來，可以大大改善用這些單體形成的聚合物的應(yīng)用性，尤其是與甲醛清除劑的使用相結(jié)合時。本發(fā)明還涉及出于生物醫(yī)學(xué)目的使用上述單體、用其制備的共聚物和聚合物的方法。本發(fā)明的單體組合物和用其形成的聚合物可用作防止出血或覆蓋暴露的傷口的組織粘合劑、封閉材料，用于治療劑或其他生物活性物質(zhì)的給藥系統(tǒng)，以及其他生物醫(yī)學(xué)用途。它們可在例如下列方面找到應(yīng)用并置手術(shù)切開或外傷劃破的組織；固定骨折的骨結(jié)構(gòu)；阻止傷口出血；幫助活組織的修復(fù)和再生；以及作為輸送生物活性物質(zhì)的基質(zhì)和作為植入物。優(yōu)選例的詳細描述本發(fā)明的例子提供一種生物相容性的單體組合物，它含有有效量的至少一種具生物相容性的pH調(diào)節(jié)劑，該pH調(diào)節(jié)劑能有效地調(diào)節(jié)聚合物體內(nèi)直接環(huán)境的pH至某一pH范圍，在該pH范圍內(nèi)聚合物的體內(nèi)生物降解速度不同于生理pH下的生物降解速度。在另一例子中，本發(fā)明涉及一種生物相容性組合物，它含有在體內(nèi)生物降解時會產(chǎn)生甲醛的聚合物和上述的pH調(diào)節(jié)劑，還可任選地含有甲醛清除劑。用于本發(fā)明的單體是可聚合的，例如可陰離子式聚合或自由基式聚合，以形成可生物降解的聚合物。在某些例子中，它們在生物降解中會形成活性甲醛。本發(fā)明的單體組合物可在體內(nèi)用于待封閉的表面或者待與另一表面連接在一起的表面，而且通常在施用處發(fā)生單體的陰離子聚合，達到所需的粘附結(jié)合或封閉。有用的1，1-二取代乙烯單體包括(但并不限于)下式的單體(I)CHR＝CXY其中X和Y都是強吸電子基，R是H、-CH＝CH2、或者當(dāng)X和Y都為氰基時為C1-C4烷基。式(I)范圍內(nèi)的單體的例子包括α-氰基丙烯酸酯、亞乙烯基二氰、亞乙烯基二氰的C1-C4烷基同系物、2-亞甲基丙二酸二烷基酯、?；╇妗⑹紺H2＝CX′Y′的乙烯基亞磺酸酯和乙烯基磺酸酯，其中X′是-SO2R′或-SO3R′而Y′是-CN、-COOR′、COCH3、-SO2R′或-SO3R′，以及R′是氫或烴基。優(yōu)選用于本發(fā)明的式(I)單體是α-氰基丙烯酸酯。這些單體是本領(lǐng)域中已知的，具有下式其中R2是氫，而R3是烴基或取代烴基；式-R4-O-R5-O-R6的基團，其中R4是2-4個碳原子的1，2-亞烷基，R5是2-4個碳原子的亞烷基和R6是1-6個碳原子的烷基；或者式-R7-CO-O-R8基團，其中R7是-CH2-、-CH(CH3)-或-C(CH3)2-基團而R8是有機基。合適的烴基和取代烴基的例子包括1-16個碳原子的直鏈和支鏈烷基；用酰氧基、鹵代烷基、烷氧基、鹵素原子、氰基或鹵代烷基取代的C1-C16直鏈和支鏈烷基；2-16個碳原子的直鏈和支鏈鏈烯基；2-12個碳原子的直鏈和支鏈鏈炔基；環(huán)烷基、芳烷基、烷基芳基和芳基。在式(II)的氰基丙烯酸酯單體中，R3優(yōu)選1-10個碳原子的烷基或式-AOR9的基團，其中A是二價的2-8個碳原子的直鏈或支鏈亞烷基或氧代亞烷基，而R9是1-8個碳原子的直鏈或支鏈烷基。式-AOR9表示的基團的例子有1-甲氧基-2-丙基、2-丁氧基乙基、2-異丙氧基乙基、2-甲氧基乙基、2-乙氧基乙基和3-甲氧基丁基。用于本發(fā)明的特別有利的α-氰基丙烯酸酯單體是α-氰基丙烯酸甲酯、α-氰基丙烯酸丁酯、α-氰基丙烯酸2-辛酯、氰基丙烯酸1-甲氧基-2-丙酯、氰基丙烯酸2-丁氧基乙酯、氰基丙烯酸2-異丙氧基乙酯和氰基丙烯酸3-甲氧基丁酯。同樣有利的是2-亞甲基丙二酸酯如2-亞甲基丙二酸二甲酯。R3是烴基或取代烴基的式(II)的α-氰基丙烯酸酯可用本領(lǐng)域已知的方法制備?？蓞⒁娎缑绹鴮＠鸑o.2,721,858和3,254,111，它們都在此引用作為參考。例如α-氰基丙烯酸酯的制備可通過將氰基乙酸烷基酯與甲醛在非水有機溶劑和堿性催化劑存在下反應(yīng)，隨后在聚合抑制劑存在下高溫分解無水中間體聚合物。制備的含水量低且基本上不含雜質(zhì)的α-氰基丙烯酸酯單體可優(yōu)選用于生物醫(yī)學(xué)用途。R3是-R4-O-R5-O-R6基團的式(II)的α-氰基丙烯酸酯可用美國專利No.4,364,876(Kimura等人)中公開的方法制備，該文獻在此引用作為參考。在Kimura等人的方法中，α-氰基丙烯酸酯是這樣制備的通過用醇酯化氰基乙酸或?qū)η杌宜嵬榛ズ痛歼M行酯基轉(zhuǎn)移反應(yīng)而生成氰基乙酸酯；在催化劑存在下，按摩爾比0.5-1.5∶1，較佳地為0.8-1.2∶1縮合氰基乙酸酯和甲醛或仲甲醛，獲得縮合物；或者直接或者在去除縮合反應(yīng)催化劑后對縮合反應(yīng)混合物進行解聚，產(chǎn)生粗氰基丙烯酸酯；蒸餾粗氰基丙烯酸酯，形成高純度的氰基丙烯酸酯。R3是-R7-CO-O-R8基團的式(II)的α-氰基丙烯酸酯可用美國專利No.3,995,641(Kronenthal等人)中公開的方法制備，該文獻在此引用作為參考。在Kronenthal等人的方法中，這種α-氰基丙烯酸酯單體是這樣制備的將α-氰基丙烯酸的烷基酯與環(huán)1，3-二烯反應(yīng)形成Diels-Alder加成物，隨后進行堿性水解，再酸化形成對應(yīng)的α-氰基丙烯酸加成物。α-氰基丙烯酸加成物優(yōu)選用溴乙酸烷基酯進行酯化，以產(chǎn)生相應(yīng)的α-氰基丙烯酸烷氧羰基甲酯加成物?；蛘?，α-氰基丙烯酸加成物可通過與亞硫酰二氯的反應(yīng)而轉(zhuǎn)變成α-氰基丙烯酰鹵加成物。α-氰基丙烯酰鹵加成物接著與羥基乙酸烷基酯或用甲基取代的羥基乙酸烷基酯反應(yīng)，分別產(chǎn)生相應(yīng)的α-氰基丙烯酸烷氧羰基甲酯加成物或α-氰基丙烯酸烷氧羰基烷基酯加成物。環(huán)1，3-二烯保護基團最后被去除，通過在量稍不足的馬來酸酐存在下加熱加成物從而使α-氰基丙烯酸烷氧羰基甲酯加成物或α-氰基丙烯酸烷氧羰基烷基酯加成物轉(zhuǎn)變成相應(yīng)的α-氰基丙烯酸烷氧羰基烷基酯。式(II)的單體的例子包括下式氰基戊二烯酸酯和α-氰基丙烯酸酯其中Z是-CH＝CH2，而R3的定義如上。當(dāng)R3是1-10個碳原子的烷基時的式(III)的單體，即2-氰基戊-2，4-二烯酸酯，可通過在催化劑如氯化鋅存在下將合適的2-氰基乙酸酯與丙烯醛反應(yīng)而制得。這種制備2-氰基戊-2，4-二烯酸酯的方法公開于例如美國專利No.3,554,990中，該文獻在此引用作為參考。本發(fā)明的組合物含有有效量的生物相容性pH調(diào)節(jié)劑，該pH調(diào)節(jié)劑能有效地調(diào)節(jié)聚合物原位直接環(huán)境的pH至某一pH水平，在該pH水平下聚合物的體內(nèi)生物降解速度不同于其在生理pH下的生物降解速度(“有效量”)。能夠有效地實現(xiàn)原位pH調(diào)節(jié)的pH調(diào)節(jié)劑的有效量取決于所用化合物的酸性或堿性(pKa或pKb)、原位使用的聚合物組合物的pH、體內(nèi)環(huán)境的生理pH、以及因pH調(diào)節(jié)的生物降解速度而造成的生物降解產(chǎn)物的釋放速度。對于任何甲醛清除劑或加入以控制所釋放的生物降解產(chǎn)物水平的其他組份，可以選擇有效量的pH調(diào)節(jié)劑。此外，優(yōu)選使用無毒性的pH調(diào)節(jié)劑(如酸)，或者pH調(diào)節(jié)劑按有效量進行使用以降低潛在的毒性效應(yīng)。例如在本發(fā)明的例子中，未被包囊的、酸性pH調(diào)節(jié)劑可以大于組合物1％(重量)的有效量存在。加入的微囊形式的pH調(diào)節(jié)劑的數(shù)量可在最低有效量至最大負荷之間，其中最大負荷由微囊和毒性限制所決定，加入量取決于特定的單體或聚合物組合物以及用途。同時，pH調(diào)節(jié)劑應(yīng)該不顯著抑制單體組合物的體內(nèi)聚合，也不干擾組合物醫(yī)學(xué)或手術(shù)應(yīng)用的效果。可以根據(jù)原位聚合或交聯(lián)的粘合劑組合物直接環(huán)境中希望達到的體內(nèi)pH范圍，選擇酸性或堿性pH調(diào)節(jié)劑及其在組合物中的濃度。所需的原位pH水平取決于所用的特定單體或聚合物，還取決于在特定的體內(nèi)應(yīng)用中希望聚合物體內(nèi)生物降解速度比其在生理pH下減慢還是加快。生物相容性單體和聚合物領(lǐng)域的技術(shù)人員能夠在閱讀本公開內(nèi)容后，通過一些常規(guī)試驗來選擇最適合某一聚合物或單體組合物及其特定應(yīng)用的pH調(diào)節(jié)劑?？蛇x擇pH調(diào)節(jié)劑用于在體內(nèi)調(diào)節(jié)聚合物直接原位環(huán)境的pH至某一pH水平，在該pH水平下原位聚合物(以及組合物中低分子量材料)的體內(nèi)生物降解進行得比其在生理pH下更慢。這可導(dǎo)致甲醛和其他降解產(chǎn)物釋放速度的減緩，從而降低它們的毒性效應(yīng)，因為比如可以在原位出現(xiàn)有毒的較大濃度之前更充分地清除甲醛。在這些實例中，pH調(diào)節(jié)劑包括，但不局限于，如酸性化合物或其無水前體或化學(xué)上受保護的酸。例如，pH調(diào)節(jié)劑包含至少一種選自下組的物質(zhì)氨基酸；羧酸及其鹽；二元酸及其鹽；多元酸及其鹽；在體內(nèi)易水解的酯；在體內(nèi)易水解的內(nèi)酯；有機碳酸酯；烯醇化合物；酸性的酚類；多酚化合物；芳香醇；銨化合物及其鹽；含硼化合物；磺酸及其鹽；亞磺酸及其鹽；含磷化合物；酰鹵；氯甲酸酯；酸性氣體；酸酐；無機酸及其鹽和含至少一個上述物質(zhì)的官能團的聚合物。例如本發(fā)明的pH調(diào)節(jié)劑包含至少一種選自下組的物質(zhì)甘氨酸；丙氨酸；脯氨酸；賴氨酸；戊二酸；D-半乳糖醛酸；琥珀酸；乳酸；乙醇酸(glycolicacid)；聚(丙烯酸)；乙酸鈉；二乙醇酸酐；琥珀酸酐；檸康酸酐；馬來酸酐；丙交酯；草酸二乙酯；Meldrum酸；碳酸二乙酯；碳酸二丙酯；焦碳酸二乙酯；焦碳酸二烯丙酯；二碳酸二叔丁酯(di-tert-butyldicarbonate)；抗壞血酸；兒茶素；氯化銨；氫氯化D-葡糖胺；氫氯化4-羥基麻黃堿；硼酸；硝酸；鹽酸；硫酸；乙烷磺酸；對甲苯磺酸；2-氨基乙基磷酸；甲基膦酸；二甲基次膦酸；氯甲酸甲酯；二氧化硫和二氧化碳。在本發(fā)明的實例中，戊二酸和碳酸二乙酯是特別好的?；蛘?，選擇pH調(diào)節(jié)劑以在體內(nèi)改變聚合物在體內(nèi)的直接環(huán)境的pH達某一pH值，在該值下聚合物在體內(nèi)原位進行的生物降解比它在生理pH下進行的生物降解更快。堿性pH調(diào)節(jié)劑允許使用在其它情況下在體內(nèi)緩慢或完全不降解的聚合物材料，例如α-氰基丙烯酸丁酯或α-氰基丙烯酸2-辛酯。加入的pH調(diào)節(jié)劑的量足以加速聚合物的生物降解，但生物降解產(chǎn)物(如甲醛)的加速釋放必須保持在生理上可接受的范圍。對此，也可如相關(guān)申請U.S.S.N.08/040,618中所述的方式加入甲醛清除劑以保持甲醛的量在可接受的范圍之內(nèi)。在這些實例中，pH調(diào)節(jié)劑可以包括堿性化合物或其無水前體，和/或化學(xué)上受保護的堿。例如，pH調(diào)節(jié)劑包含至少一種選自下述的物質(zhì)氫氧化物；醇鹽；堿式碳酸鹽；含氮化合物；胺；生物堿；氫化物；有機鋰化合物；格利雅試劑；負碳離子和含至少一個上述物質(zhì)的官能團的聚合物。pH調(diào)節(jié)劑(不管單獨或結(jié)合起來使用)可選自下述物質(zhì)如氫氧化鈉；氫氧化鉀；甲醇鈉；叔丁醇鉀；碳酸鈉；碳酸鈣；二丁胺；色胺；氫化鈉；氫化鈣；丁基鋰和溴化乙基鎂。本發(fā)明包括甲醛在生物相容性(biocompatible)聚合物原位生物降解時作為副產(chǎn)物釋放的情況。如在此引用而包括的相關(guān)申請U.S.S.N.08/040,618中所披露的，可在本發(fā)明的組合物和方法中加入甲醛減濃劑或甲醛清除劑(例如亞硫酸氫鈉)以控制甲醛原位釋放并最大程度地減少由它產(chǎn)生的不利影響。然而，在此披露的含酸性pH調(diào)節(jié)劑的組合物可以下述方式原位進一步最大程度地降低活性甲醛的濃度。pH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)原位聚合的組合物的直接pH環(huán)境，使聚合物的原位生物降解減慢，由此使甲醛濃度原位保持在可被生理處理以及在最初的突然發(fā)生時不會壓倒存在的任何甲醛清除劑的水平。本發(fā)明所用的pH調(diào)節(jié)劑可以是游離形式或是受保護的形式。例如，它可為在單體組合物的單體中不溶的形式(如游離酸或微囊化的形式)，或者它可為溶于或不溶于這種單體組合物的化學(xué)上受保護的形式。一旦在體內(nèi)，pH調(diào)節(jié)劑可以通過微囊擴散或通過微囊被生物侵蝕而釋放，原位進入聚合物中。可將微囊制成在聚合物的原位生物降解過程期間pH調(diào)節(jié)劑可以連續(xù)地從微囊釋放?；蛘?，視pH調(diào)節(jié)劑所希望具有的效果，可將微囊化的pH調(diào)節(jié)劑制成在滯后一段時間之后快速并瞬間釋放，或者相對于原位聚合物的壽命甚至是間歇釋放。例如，可能希望堿性pH調(diào)節(jié)劑滯后釋放，可在它經(jīng)過其有用壽命的很大一部分之后使聚合物開始快速降解。又，pH調(diào)節(jié)劑可以結(jié)合起來使用，例如使酸性pH調(diào)節(jié)劑快速釋放隨后再釋放堿性pH調(diào)節(jié)劑，以便更精確地控制聚合物的生物降解。為了本發(fā)明的目的，微囊化形式的pH調(diào)節(jié)劑是較好的，原因是這種形式防止或大大降低了pH調(diào)節(jié)劑(如堿性pH調(diào)節(jié)劑)在使用前起作用，從而提高了貯藏壽命并便于單體組合物在使用過程中的處理。可由許多已知的微囊化技術(shù)來實現(xiàn)pH調(diào)節(jié)劑的微囊化。例如，微囊化可這樣進行，將涂層聚合物溶于揮發(fā)性溶劑(如二氯甲烷)中，使聚合物的濃度達約6％(重量)；在攪拌下往涂層聚合物/溶劑溶液中加入顆粒狀的pH調(diào)節(jié)劑(按原位要達到的pH值選擇酸性或堿性)，使pH調(diào)節(jié)劑的濃度為2％-10％(重量)；在攪拌下將所得的聚合物分散體加至含相誘導(dǎo)劑(如硅油)的二氯甲烷溶液中；使混合物平衡約20分鐘；在快速攪拌下，進一步地將混合物緩慢加入非溶劑(如庚烷)中；在攪拌下使較易揮發(fā)的溶劑蒸發(fā)；移去攪拌器；從硅油和庚烷中分離出固體；洗滌并干燥微粒。微粒的大小為約0.001-約1000微米。微囊化的涂層聚合物應(yīng)能發(fā)生體內(nèi)的生物侵蝕或允許pH調(diào)節(jié)劑擴散，并且它應(yīng)具有低的固有濕含量。生物侵蝕較好地以大于或類似于主體聚合物降解速率的速率發(fā)生。由于包囊材料的物理或化學(xué)降解，例如在體液存在下包囊材料從固體變成溶質(zhì)，或者由體內(nèi)存在的物質(zhì)使包囊材料發(fā)生生物降解，都會發(fā)生這種“生物侵蝕”。可用作微囊化pH調(diào)節(jié)劑的涂層材料的例子包括，但不局限于聚酯，如聚乙醇酸，聚乳酸，聚乙醇酸和聚乳酸的共聚物，聚己內(nèi)酯，聚β-羥基丁酸酯，ε-己內(nèi)酯和δ-戊內(nèi)酯的共聚物，ε-己內(nèi)酯和DL-二丙交酯(DL-dilactide)的共聚物和聚酯水凝膠；聚乙烯基吡咯烷酮；聚酰胺；明膠；清蛋白；蛋白質(zhì)；膠原；聚(原酸酯)；聚(酸酐)；聚(2-氰基丙烯酸烷基酯)；聚(二氫吡喃)；聚(縮醛)；聚(膦嗪)；聚(氨酯)；聚(二噁英酮(dioxinones))；纖維素和淀粉?？杉尤氲南嗾T導(dǎo)劑的例子包括硅油，礦物油，聚乙烯，聚異丁烯和聚丁二烯。本發(fā)明的組合物可進一步地包含穩(wěn)定劑和/或一種或多種如增稠劑，增塑劑之類的輔助劑，以改進其在特定醫(yī)學(xué)應(yīng)用中的醫(yī)學(xué)用途。合適的穩(wěn)定劑的例子包括二氧化硫，磺酸，內(nèi)酯，三氟化硼，氫醌，氫醌一甲醚，兒茶酚，焦棓酚，苯醌，2-羥基苯醌，對甲氧基苯酚，叔丁基兒茶酚，有機酸，丁基化的羥基茴香醚，丁基化的羥基甲苯，叔丁基氫醌，硫酸烷基酯，亞硫酸烷基酯，3-sulfolene，烷基砜，烷基亞砜，硫醇和烷基硫化物。合適的增稠劑包括如，聚氰基丙烯酸酯，聚乳酸，聚乙醇酸，乳酸-乙醇酸共聚物，聚己內(nèi)酯，乳酸-己內(nèi)酯共聚物，聚-3-羥基丁酸，聚原酸酯，聚丙烯酸烷基酯，丙烯酸烷基酯和乙酸乙烯酯的共聚物，聚甲基丙烯酸烷基酯，以及甲基丙烯酸烷基酯和丁二烯的共聚物。合適的增塑劑的例子包括鄰苯二甲酸二辛酯，癸二酸二甲酯，磷酸三乙酯，磷酸三(2-乙基己)酯，磷酸三(對羥甲苯基)酯，三乙酸甘油酯，三丁酸甘油酯，癸二酸二乙酯，己二酸二辛酯，肉豆蔻酸異丙酯，硬脂酸丁酯，月桂酸，鄰苯二甲酸二丁酯，1，2，4-苯三酸三辛酯和戊二酸二辛酯。為了改善由本發(fā)明組合物形成的粘合劑的粘合強度，可在組合物中加入或在體內(nèi)或離體使用本發(fā)明方法時使用二官能團單體交聯(lián)劑。這種交聯(lián)劑是已知的。例如可參考美國專利3,940,362(Overhults)，其內(nèi)容引用并包括在此。合適的交聯(lián)劑的例子包括二(2-氰基丙烯酸)烷基酯，異氰尿酸三烯丙酯，二丙烯酸亞烷基酯，二甲基丙烯酸亞烷基酯，三丙烯酸三羥甲基丙酯和二(2-氰基丙烯酸)烷基酯。當(dāng)離體使用時，加入催化量的自由基引發(fā)劑以引發(fā)氰基丙烯酸酯單體/交聯(lián)劑混和物的聚合。這種組合物可被模塑或以其它方式制成外科使用的預(yù)成型植入物和假體裝置，如桿，網(wǎng)狀物，板，螺絲和緊固件。本發(fā)明的組合物可進一步地包含纖維狀增強劑和著色劑，如染料和顏料。合適的纖維狀增強劑的例子包括PGA微纖維，膠原微纖維，纖維素微纖維和烯屬微纖維。合適的著色劑的例子包括1-羥基-4-〔4-甲基苯基氨基〕-9，10-蒽二酮(FD&amp;C紫色No.2)；6-羥基-5-〔(4-磺基苯基)偶氮〕-2-萘磺酸二鈉鹽(FD&amp;C黃色No.6)；9-(鄰羧基苯基)-6-羥基-2,4,5，7-四碘-3H-呫噸-3-酮二鈉鹽-水合物(FD&amp;C紅色No.3)；2-(1，3-二氫-3-氧代-5-磺基-2H-吲哚-2-亞基)-2，3-二氫-3-氧代-1H-吲哚-5-磺酸二鈉鹽(FD&amp;C藍色No.2)；和〔酞菁根(2-)〕合銅。通過將組合物施加到至少一個表面上，本發(fā)明的生物相容性粘合劑組合物可用于如將兩個表面連接在一起，其中至少一個表面是機體或活組織。視使用者的特別需要，本發(fā)明的組合物可通過已知的手段來施加，例如采用玻璃攪拌棒，無菌刷，醫(yī)用滴管，噴霧瓶或其它非氣溶膠的手段。然而，在許多情況中，加壓氣溶膠配料包裝是較好的，其中粘合劑組合物存在于含可相容的無水或其它氣溶膠發(fā)射劑的溶液中。單體以氣溶膠涂敷在止血時應(yīng)用是特別好的。本發(fā)明的組合物也可貯存在兩相容器中并用其進行配制，在兩相容器中，pH調(diào)節(jié)劑保持與單體組合物分開，直至將粘合劑組合物即將施加到原位待粘合的體內(nèi)表面之前或施加時。若也存在甲醛減濃劑的話，它也可存在于上述兩相中，或存在于多相容器分開的第三相中。在一個實例中，本發(fā)明涉及一種在體內(nèi)將兩個表面連接在一起的方法，兩個表面中的一個或兩個可以是機體組織，所述方法包括(a)將本發(fā)明的生物相容性組合物施加到至少一個所述的表面上，和(b)使兩表面保持接觸直至所述組合物將兩個表面連接在一起(例如，通過單體組合物的聚合)。所述表面中的一個可為機體組織，而另一個表面則為假體裝置或類似物，或者兩個表面都為機體組織。作為一個實施此方法的組合物的例子，該組合物包含(1)至少一種單體(例如式(I)的單體)，該單體形成的聚合物在體內(nèi)生理pH下能進行生物降解(可能釋放甲醛)；和(2)有效量的生物相容的pH調(diào)節(jié)劑，該pH調(diào)節(jié)劑能有效地調(diào)節(jié)生物相容性聚合物原位的直接環(huán)境的pH值達到所述聚合物以不同于其在所述生理pH下的速率進行生物降解的pH值。pH調(diào)節(jié)劑可以選擇減緩或加快聚合物的生物降解。有各種使用本發(fā)明組合物修復(fù)或增強受損的活組織以防止體液從中流失的方法。例如，修復(fù)或敷裹(dressing)活組織的方法包括(a)將包含含本發(fā)明的pH調(diào)節(jié)劑的生物相容性組合物的外科封閉材料施加到組織上；和(b)使組合物聚合。阻止小血管中血液流出的方法包括將包含含pH調(diào)節(jié)劑的生物相容性單體組合物的外科封閉材料或止血劑施加到所述血管上。敷裹燒傷部位以促進其愈合的方法包括(a)用本發(fā)明的生物相容性組合物覆蓋所述的燒傷部位；和(b)使組合物原位聚合；敷裹傷口以促進其愈合的方法包括(a)用本發(fā)明的生物相容性組合物覆蓋所述的傷口和(b)使該組合物聚合。修復(fù)損傷組織(例如控制出血)可包括，如用海綿揩去表面體液，隨后將本發(fā)明的組合物施加到暴露的組織上。例如，當(dāng)與組織表面接觸時，單體組合物聚合成聚合物的薄膜。為了粘合人體組織的分離的表面，將單體施加到至少一個表面上，當(dāng)與兩個表面接觸的單體聚合時，表面就快速地粘合在一起。在另一個實例中，本發(fā)明可用于有效地在體內(nèi)進行生物活性物質(zhì)的給藥的方法，它包括將本發(fā)明的組合物引入體內(nèi)，所述組合物包含(a)在體內(nèi)進行生物降解時會或不會釋放甲醛的聚合物；(b)有效量的生物相容的pH調(diào)節(jié)劑；和(c)生物有效量的生物活性物質(zhì)，其中聚合物的生物降解或生物活性物質(zhì)的擴散可使其在體內(nèi)進行釋放。生物活性物質(zhì)可以用能控制生物活性物質(zhì)釋放的合適的可生物降解材料包囊。聚合物可為一種在體內(nèi)生理pH下緩慢降解或完全不降解或?qū)λ饷舾械木酆衔?。在前一種情況中，可加入堿性pH調(diào)節(jié)劑以促進聚合物的生物降解。組合物也可包含有效量的至少一種能有效減少活性甲醛濃度的生物相容的物質(zhì)，如甲醛清除劑。進一步在向人體內(nèi)給予治療劑時也可使用組合物。組合物可形成治療劑的基質(zhì)，在一段時間內(nèi)通過擴散或聚合物生物降解，治療劑在體內(nèi)從基質(zhì)中釋放。例如將包含單體(或單體的聚合物形式，由于在這種應(yīng)用中不需要原位發(fā)生聚合)，本發(fā)明中生物相容的pH調(diào)節(jié)劑，任選的生物相容的甲醛清除劑和治療劑的組合物引入體內(nèi)，聚合物在那里發(fā)生降解，逐漸地釋放治療劑?；蛘?，在聚合物生物降解結(jié)束或甚至開始之前，治療劑可從組合物擴散到機體。單體易于聚合成加成型的聚合物和共聚物。在大部分使用本發(fā)明組合物的粘合應(yīng)用中，可由在粘合劑表面存在的少量水分催化單體的聚合。因此，所需的組織粘合和止血在血液和其它體液存在下能很好地進行。形成的粘合具有能承受組織通常移動所需的合適的柔韌性和強度。另外，由于在聚合物同化的同時天然的組織發(fā)生愈合，粘合強度被保留?？捎脡簾釡缇骰驘o菌過濾技術(shù)等常規(guī)方法使本發(fā)明所用的組合物滅菌。本發(fā)明將由下述不受限制的實施例作進一步的說明。實施例在下述實施例中，下述術(shù)語的定義如下IPECA-氰基丙烯酸2-異丙氧基乙酯DMM-2-亞甲基丙二酸二甲酯3MBCA-氰基丙烯酸3-甲氧基丁酯20CA-氰基丙烯酸2-辛酯單體-一般指IPECA，DMM，3MBCA和/或20CA。實施例1-18和參照實施例1C-18C實施例1-18和參照實施例1C-18C說明了生物相容性的pH調(diào)節(jié)劑對原位聚合的1，1-二取代乙烯單體的生物降解所起的作用。實施例1-18的組合物均包含pH調(diào)節(jié)劑(游離的或微囊化的形式)，而參照實施例1C-18C的組合物則包含氯化鈉(NaCl)，聚己內(nèi)酯微囊或不含添加劑。實施例1-18和參照實施例1C-18C制備的組合物的配方分別列于表IA和IB中。實施例的組合物按下述方法制備。通過振蕩使合適重量比的單體和添加劑充分地混和。(在混和前將固體pH調(diào)節(jié)劑和氯化鈉研磨或粉碎成細顆粒的大小。)將所得的混合物快速倒在附有4cm×8cm邊緣的玻璃板上。玻璃板用氯三甲基甲硅烷預(yù)處理，邊緣由填隙繩索(caulkingcord)材料制成。將混合物均勻地散布在所有的邊緣上。然后用1％碳酸氫鈉水溶液(實施例1-3，5，9-18，1C-3C，5C和9C-18C)或1∶2∶97的三乙胺/甲醇/庚烷混合物(實施例4，6-8，4C和6C-8C)噴霧來加快單體混合物的聚合。輕輕地從玻璃板上刮下硬化的聚合物膜，切去邊緣，并干燥。為了重復(fù)操作，將之進一步地切成各為2cm×8cm的兩半。在實施例13-15中，將添加劑均勻地噴到玻璃板上，然后小心地加入單體，以代替將兩者直接混和。然后按下述方法進行每一2cm×8cm聚合物膜的體外生物降解(模擬體內(nèi)生物降解)。將夾在鋁網(wǎng)中的聚合物膜置于pH為7.4的緩沖液(例如磷酸二氫鉀和磷酸氫二鉀)中。在37±2℃下進行生物降解168小時(實施例1-9，13-18，1C-9C和13C-18C)或在37±2℃下進行生物降解192小時(實施例10-12和10C-12C)。從緩沖液中分離出部分降解的膜，干燥。對緩沖液測定其甲醛的量。按相關(guān)申請U.S.S.N.08/040,618(美國專利5,328,687)中所述的方法來測定聚合物膜生物降解過程中產(chǎn)生的甲醛的量。在下表中，術(shù)語“每g聚合物測得的μg甲醛”是指以微克表示的甲醛的量除以以克表示的最初聚合物重量(不包括pH調(diào)節(jié)劑或參照添加劑的重量)。表IA實施例1-18</tables></tables>表IB參照實施例1C-18C</tables>在70℃時以偶氮異丁腈(AIBN)使單體IPECA進行聚合獲得分子量為約25,000的聚合物。在下述實施例中，聚合物一般是指這樣制得的IPECA聚合物。實施例19-20和參照實施例19C-20C實施例19-20和參照實施例19C-20C說明了生物相容的pH調(diào)節(jié)劑對1，1-二取代乙烯聚合物的生物降解所起的作用。實施例19-20的組合物均包含pH調(diào)節(jié)劑，而參照實施例19C-20C的組合物包含氯化鈉(NaCl)。實施例19-20和參照實施例19C-20C制備的組合物的配方列于表II中。實施例的組合物按下述方法制備。將聚合物溶于二氯甲烷中使聚合物濃度為約15％。振搖使合適重量比的所得聚合物溶液和添加劑(pH調(diào)節(jié)劑或氯化鈉)充分地混和。(在混和前將固體pH調(diào)節(jié)劑和氯化鈉研磨或粉碎成細顆粒大小。)將所得的混合物快速倒到附有4cm×8cm邊緣的玻璃板上。玻璃板用氯三甲基甲硅烷預(yù)處理，邊緣由填隙繩索(caulkingcord)材料制成。用熔融的石蠟涂抹內(nèi)部邊界。將混合物均勻地散布到所有的邊緣。蒸發(fā)溶劑后，輕輕地從玻璃板上刮下聚合物膜，切去邊緣，并干燥。為了重復(fù)操作，將之進一步地切成各為2cm×8cm的兩半。使用與實施例1-9和13-18以及參照實施例1C-9C和13C-18C相同的步驟進行聚合物膜的體外生物降解(模擬體內(nèi)生物降解)并測定甲醛的量。實施例19-20和參照實施例19C-20C的結(jié)果列于下表II中。表II實施例19-20和參照實施例19C-20C</tables>權(quán)利要求1.一種方法，其特征在于，包括(a)將生物相容性組合物施用于體內(nèi)表面，該組合物含有(1)至少一種在生理pH下會在原位形成聚合物的單體；和(2)有效量的至少一種生物相容性pH調(diào)節(jié)劑，該pH調(diào)節(jié)劑能有效地調(diào)節(jié)該聚合物體內(nèi)直接環(huán)境的pH至某一pH范圍，在該pH范圍內(nèi)該聚合物的生物降解速度不同于生理pH下它的生物降解速度，而且該pH調(diào)節(jié)劑不顯著影響單體的原位聚合；(b)讓單體組合物在原位聚合。2.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，該組合物是粘合劑組合物，以及該表面與另一表面在體內(nèi)保持接觸直至單體組合物聚合。3.如權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于，一個表面是機體組織，而另一表面是假體裝置。4.如權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于，兩個表面都是機體組織。5.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，該組合物施用于受損或暴露的組織。6.如權(quán)利要求5所述的方法，其特征在于，該組織是血管，而且該方法通過向所述血管施用含有該組合物的止血劑而阻止血液從血管中流出。7.如權(quán)利要求5所述的方法，其特征在于，該組織被燒傷或者是暴露于傷口的活組織。8.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，未被包囊的酸性pH調(diào)節(jié)劑的有效量至少是組合物的1重量％。9.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，pH調(diào)節(jié)劑可溶于單體。10.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，聚合物的體內(nèi)生物降解進行得比其在生理pH下更快。11.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，聚合物的體內(nèi)生物降解進行得比其在生理pH下更慢。12.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，聚合物在生理pH下降解得緩慢或不降解，而且pH調(diào)節(jié)劑是堿性物質(zhì)。13.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，聚合物含有至少一種選自下組的物質(zhì)α-氰基丙烯酸丁酯和α-氰基丙烯酸辛酯，而且pH調(diào)節(jié)劑是堿性物質(zhì)。14.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，該組合物還含有(3)至少一種能有效降低活性甲醛濃度水平的生物相容性物質(zhì)。15.如權(quán)利要求10所述的方法，其特征在于，該組合物還含有(3)至少一種能有效降低活性甲醛濃度水平的生物相容性物質(zhì)。16.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，該單體是α-氰基丙烯酸酯或2-亞甲基丙二酸酯。17.如權(quán)利要求16所述的方法，其特征在于，α-氰基丙烯酸酯是氰基丙烯酸甲酯、氰基丙烯酸丁酯、氰基丙烯酸2-辛酯、氰基丙烯酸1-甲氧基2-丙酯、氰基丙烯酸2-丁氧基乙酯、氰基丙烯酸2-異丙氧基乙酯和氰基丙烯酸3-甲氧基丁酯。18.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，該pH調(diào)節(jié)劑以一種材料制成微囊，該材料的固有濕含量低且在體內(nèi)可發(fā)生生物侵蝕。19.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，該pH調(diào)節(jié)劑以一種材料制成微囊而且能夠透過該材料在體內(nèi)擴散。20.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，pH調(diào)節(jié)劑含有至少一種選自下組的物質(zhì)氨基酸；羧酸及其鹽；二元酸及其鹽；多元酸及其鹽；在體內(nèi)易水解的酯；在體內(nèi)易水解的內(nèi)酯；有機碳酸酯；烯醇化合物；酸性酚類；多酚化合物；芳香醇；銨化合物及其鹽；含硼化合物；磺酸及其鹽；亞磺酸及其鹽；含磷化合物；酰鹵；氯甲酸酯；酸性氣體；酸酐；無機酸及其鹽；化學(xué)保護的酸；和含至少一個上述物質(zhì)的官能團的聚合物。21.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，pH調(diào)節(jié)劑含有至少一種選自下組的物質(zhì)甘氨酸；丙氨酸；脯氨酸；賴氨酸；戊二酸；D-半乳糖醛酸；琥珀酸；乳酸；乙醇酸；聚(丙烯酸)；乙酸鈉；二乙醇酸酐；琥珀酸酐；檸康酸酐；馬來酸酐；丙交酯；草酸二乙酯；Meldrum酸；碳酸二乙酯；碳酸二丙酯；焦碳酸二乙酯；焦碳酸二烯丙酯；二碳酸二叔丁酯；抗壞血酸；兒茶素；氯化銨；鹽酸D-葡糖胺；鹽酸4-羥基麻黃堿；硼酸；硝酸；鹽酸；硫酸；乙烷磺酸；對甲苯磺酸；2-氨基乙基磷酸；甲基膦酸；二甲基次膦酸和氯甲酸甲酯。22.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，pH調(diào)節(jié)劑含有至少一種選自下組的物質(zhì)氫氧化物；醇鹽；堿式碳酸鹽；含氮化合物；胺；生物堿；氫化物；有機鋰化合物；格利雅試劑；負碳離子；化學(xué)保護的堿；和含至少一個上述物質(zhì)的官能團的聚合物。23.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，pH調(diào)節(jié)劑含有至少一種選自下組的物質(zhì)如氫氧化鈉；氫氧化鉀；甲醇鈉；叔丁醇鉀；碳酸鈉；二丁胺；色胺；氫化鈉；氫化鈣；丁基鋰和溴化乙基鎂。24.一種調(diào)節(jié)聚合物體內(nèi)生物降解速度的方法，該聚合物是在體內(nèi)用至少一種單體形成的，該單體可在生理pH下形成聚合物，其特征在于，該方法包括將所述的至少一種單體與有效量的至少一種生物相容性pH調(diào)節(jié)劑相混合，該pH調(diào)節(jié)劑能有效地調(diào)節(jié)該聚合物的原位直接環(huán)境的pH至某一pH范圍，在該pH范圍內(nèi)該聚合物的生物降解速度不同于生理pH下它的生物降解速度；讓聚合物在體內(nèi)形成；和在體內(nèi)維持這樣形成的聚合物一段足以實現(xiàn)聚合物生物降解的時間。25.如權(quán)利要求24所述的方法，其特征在于，聚合物是1，1-二取代乙烯。26.如權(quán)利要求24所述的方法，其特征在于，在體內(nèi)聚合物在生理pH下對水解是敏感的。27.如權(quán)利要求24所述的方法，其特征在于，聚合物在生理pH下降解得緩慢或不降解，而且pH調(diào)節(jié)劑是堿性物質(zhì)。28.如權(quán)利要求24所述的方法，其特征在于，聚合物含有至少一種選自下組的物質(zhì)α-氰基丙烯酸丁酯和α-氰基丙烯酸辛酯，而且pH調(diào)節(jié)劑是堿性物質(zhì)。29.一種生物相容性單體組合物，其特征在于，含有a)至少一種由1，1-二取代乙烯構(gòu)成的單體，該單體在體內(nèi)在生理pH下會形成聚合物；和b)有效量的生物相容性pH調(diào)節(jié)劑，在單體在體內(nèi)原位聚合后，該pH調(diào)節(jié)劑能有效地調(diào)節(jié)該聚合物體內(nèi)直接環(huán)境的pH至某一pH范圍，在該pH范圍內(nèi)該聚合物的體內(nèi)生物降解速度不同于生理pH下它的生物降解速度，而且該pH調(diào)節(jié)劑并不顯著影響單體的原位聚合。30.如權(quán)利要求29所述的組合物，其特征在于，該聚合物在體內(nèi)于生理pH下發(fā)生生物降解。31.如權(quán)利要求29所述的組合物，其特征在于，pH調(diào)節(jié)劑處于基本不溶于單體的形式。32.如權(quán)利要求29所述的組合物，其特征在于，pH調(diào)節(jié)劑可溶于單體。33.如權(quán)利要求29所述的組合物，其特征在于，該pH調(diào)節(jié)劑涂層聚合物制成微囊，該涂層聚合物固有濕含量低且在體內(nèi)可發(fā)生生物侵蝕。34.如權(quán)利要求33所述的組合物，其特征在于，該pH調(diào)節(jié)劑以涂層聚合物制成微囊而且能夠透過該材料在體內(nèi)擴散。35.如權(quán)利要求29所述的組合物，其特征在于，該pH調(diào)節(jié)劑可有效地促使聚合物比其在生理pH下更快地發(fā)生體內(nèi)生物降解。36.如權(quán)利要求29所述的組合物，其特征在于，該pH調(diào)節(jié)劑可有效地促使聚合物比其在生理pH下更慢地發(fā)生體內(nèi)生物降解。37.如權(quán)利要求29所述的組合物，其特征在于，其中未包裹的酸性pH調(diào)節(jié)劑至少為組合物的約1重量％。38.如權(quán)利要求29所述的組合物，其特征在于，其中至少一種單體是α-氰基丙烯酸酯或2-亞甲基丙二酸酯。39.如權(quán)利要求37所述的組合物，其特征在于，α-氰基丙烯酸酯是氰基丙烯酸甲酯、氰基丙烯酸丁酯、氰基丙烯酸2-辛酯、氰基丙烯酸1-甲氧基2-丙酯、氰基丙烯酸2-丁氧基乙酯、氰基丙烯酸2-異丙氧基乙酯或氰基丙烯酸3-甲氧基丁酯。40.如權(quán)利要求29所述的組合物，其特征在于，還含有有效量的至少一種能有效降低活性甲醛濃度水平的生物相容性物質(zhì)。41.如權(quán)利要求29所述的組合物，其特征在于，該pH調(diào)節(jié)劑是化學(xué)保護的酸或者是酸或其無水前體。42.如權(quán)利要求29所述的組合物，其特征在于，pH調(diào)節(jié)劑含有至少一種選自下組的物質(zhì)氨基酸；羧酸及其鹽；二元酸及其鹽；多元酸及其鹽；在體內(nèi)易水解的酯；在體內(nèi)易水解的內(nèi)酯；有機碳酸酯；烯醇化合物；酸性酚類；多酚化合物；芳香醇；銨化合物及其鹽；含硼化合物；磺酸及其鹽；亞磺酸及其鹽；含磷化合物；酰鹵；氯甲酸酯；酸性氣體；酸酐；無機酸及其鹽；和含至少一個上述物質(zhì)的官能團的聚合物。43.如權(quán)利要求29所述的組合物，其特征在于，pH調(diào)節(jié)劑含有至少一種選自下組的物質(zhì)甘氨酸；丙氨酸；脯氨酸；賴氨酸；戊二酸；D-半乳糖醛酸；琥珀酸；乳酸；乙二醇酸；聚(丙烯酸)；乙酸鈉；二乙醇酸酐；琥珀酸酐；檸康酸酐；馬來酸酐；丙交酯；草酸二乙酯；Meldrum酸；碳酸二乙酯；碳酸二丙酯；焦碳酸二乙酯；焦碳酸二烯丙酯；二碳酸二叔丁酯；抗壞血酸；兒茶素；氯化銨；鹽酸D-葡糖胺；鹽酸4-羥基麻黃堿；硼酸；硝酸；鹽酸；硫酸；乙烷磺酸；對甲苯磺酸；2-氨基乙基磷酸；甲基膦酸；二甲基次膦酸和氯甲酸甲酯。44.如權(quán)利要求29所述的組合物，其特征在于，該pH調(diào)節(jié)劑是化學(xué)保護的堿或者是堿或是無水前體。45.如權(quán)利要求29所述的組合物，其特征在于，pH調(diào)節(jié)劑含有至少一種選自下組的物質(zhì)氫氧化物；醇鹽；堿式碳酸鹽；含氮化合物；胺；生物堿；氫化物；有機鋰化合物；格利雅試劑；負碳離子；和含至少一個上述物質(zhì)的官能團的聚合物。46.如權(quán)利要求29所述的組合物，其特征在于，pH調(diào)節(jié)劑含有至少一種選自下組的物質(zhì)如氫氧化鈉；氫氧化鉀；甲醇鈉；叔丁醇鉀；碳酸鈉；二丁胺；色胺；氫化鈉；氫化鈣；丁基鋰和溴化乙基鎂。47.如權(quán)利要求29所述的組合物，其特征在于，聚合物在生理pH下降解得緩慢或不降解。48.如權(quán)利要求47所述的組合物，其特征在于，聚合物含有至少一種選自下組的物質(zhì)α-氰基丙烯酸丁酯和α-氰基丙烯酸辛酯。49.如權(quán)利要求47所述的組合物，其特征在于，還含有有效量的至少一種能有效降低活性甲醛濃度水平的生物相容性物質(zhì)。50.一種手術(shù)用粘合劑，其特征在于，它含有權(quán)利要求29所述的組合物。51.一種手術(shù)用封閉物質(zhì)，其特征在于，它含有權(quán)利要求29所述的組合物。52.一種在體內(nèi)將兩個表面連接在一起的方法，其中至少一個表面是機體組織，其特征在于，它包括將權(quán)利要求29所述的組合物施用于至少一個表面，以及維持兩表面處于接觸狀態(tài)直到該組合物在原位聚合。53.一種生物相容性組合物，其特征在于，含有(a)一種在體內(nèi)生物降解時產(chǎn)生甲醛的聚合物；和(b)有效量的至少一種生物相容性pH調(diào)節(jié)劑，該pH調(diào)節(jié)劑能有效地調(diào)節(jié)該生物相容性組合物原位直接環(huán)境的pH至某一pH范圍，在該pH范圍內(nèi)該聚合物的原位生物降解速度不同于生理pH下它的生物降解速度。54.如權(quán)利要求53所述的組合物，其特征在于，該pH調(diào)節(jié)劑是酸或其元水前體或化學(xué)保護的酸。55.如權(quán)利要求53所述的組合物，其特征在于，該pH調(diào)節(jié)劑是堿或其無水前體或化學(xué)保護的堿。56.如權(quán)利要求53所述的組合物，其特征在于，該聚合物是在體內(nèi)形成的。57.如權(quán)利要求53所述的組合物，其特征在于，該聚合物是在離體形成的。58.如權(quán)利要求53所述的組合物，其特征在于，該聚合物能在生理pH下生物降解，而且該pH調(diào)節(jié)劑是酸或其無水前體、或化學(xué)保護的酸。59.如權(quán)利要求53所述的組合物，其特征在于，該聚合物能在生理pH下生物降解得緩慢或根本不降解，而且該pH調(diào)節(jié)劑是堿或其無水前體、或化學(xué)保護的堿。60.如權(quán)利要求53所述的組合物，其特征在于，還含有至少一種能有效降低活性甲醛濃度水平的生物相容性物質(zhì)。61.一種治療劑的給藥系統(tǒng)，其特征在于，它包括(a)含有權(quán)利要求53所述的組合物的合適的載體或基質(zhì)；和(b)沉積于或包含于該載體或基質(zhì)的治療劑。62.用權(quán)利要求53所述的組合物模制成的植入物。63.如權(quán)利要求62所述的植入物，其特征在于，它包括一假體裝置。64.如權(quán)利要求63所述的植入物，其特征在于，它包括組織固定器(fastener)。全文摘要本發(fā)明公開了一種pH調(diào)節(jié)的單體和聚合物組合物，它們可用作生物醫(yī)學(xué)及手術(shù)粘合劑、封閉物質(zhì)、植入物和釋放生物活性劑的載體或基質(zhì)。它們含有單體或聚合物；以及有效量酸性或堿性的pH調(diào)節(jié)劑，該pH調(diào)節(jié)劑能有效地調(diào)節(jié)組合物的體內(nèi)直接環(huán)境的pH至某一pH范圍，在該pH范圍內(nèi)聚合物的生物降解速度不同于生理pH下它的生物降解速度。本發(fā)明還涉及其體內(nèi)用途，包括用這種pH調(diào)節(jié)的生物相容性組合物連接或處理表面。文檔編號C09J4/00GK1154129SQ95193904公開日1997年7月9日申請日期1995年6月26日優(yōu)先權(quán)日1995年6月26日發(fā)明者J·G·克拉克,J·C·洛恩申請人:三點醫(yī)藥有限公司